ES3073490T3 - Steroidal compositions - Google Patents

Steroidal compositions

Info

Publication number
ES3073490T3
ES3073490T3 ES16166075T ES16166075T ES3073490T3 ES 3073490 T3 ES3073490 T3 ES 3073490T3 ES 16166075 T ES16166075 T ES 16166075T ES 16166075 T ES16166075 T ES 16166075T ES 3073490 T3 ES3073490 T3 ES 3073490T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
approximately
testosterone
pharmaceutical composition
less
dosage form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16166075T
Other languages
English (en)
Inventor
Chandrashekar Giliyar
Nachiappan Chidambaram
Mahesh V Patel
Srinivasan Venkateshwaran
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lipocine Inc
Original Assignee
Lipocine Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42312101&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES3073490(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lipocine Inc filed Critical Lipocine Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3073490T3 publication Critical patent/ES3073490T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Aquí se describen composiciones que contienen esteroides, adecuadas para proporcionar cantidades terapéuticamente efectivas de al menos un esteroide a los individuos. También se describen composiciones que contienen testosterona y/o derivados de testosterona, adecuadas para proporcionar cantidades terapéuticamente efectivas y seguras de testosterona durante periodos de tiempo. Asimismo, se describen métodos para tratar la deficiencia de andro y/o testosterona en individuos mediante la administración de las composiciones aquí descritas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Composiciones esteroideas
[0003] Antecedentes de la invención
[0004] La testosterona es un compuesto andrógeno crucial para la salud humana. Ciertas formas de realización de la invención y formas de realización de referencia descritas en el presente documento en general se refieren a composiciones para la administración de testosterona, análogos de testosterona, otros esteroides y compuestos relacionados.
[0005] Compendio de la invención
[0006] La presente invención se refiere a una composición farmacéutica formulada para administración oral que libera el 80% o menos de éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona después de 30 minutos en un medio acuoso y que comprende: (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona; y
[0007] (ii) un soporte farmacéuticamente aceptable que comprende un soporte hidrofílico, un soporte lipofílico y un agente solidificante,
[0008] en donde el agente solidificante es un polietilenglicol.
[0009] La invención, además, se refiere a dicha composición farmacéutica, en donde el éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona es undecanoato de testosterona.
[0010] La invención, además, se refiere a dicha composición farmacéutica, en donde el agente solidificante es polietilenglicol de alto peso molecular, preferiblemente PEG 8000.
[0011] La invención, además, se refiere a dicha composición farmacéutica, en donde el soporte hidrofílico es un aceite de ricino hidrogenado y polioxilado.
[0012] La invención, además, se refiere a dicha composición farmacéutica, en donde el soporte lipofílico es un monoglicérido, un diglicérido, un compuesto de vitamina E, o una combinación de los mismos, en donde el soporte lipofílico es preferiblemente un monoglicérido.
[0013] La invención, además, se refiere a dicha composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende de 10 mg a 1000 mg de éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona.
[0014] La invención, además, se refiere a dicha composición farmacéutica, que libera el 50% o menos del éster alquílico de testosterona después de 6 horas en un medio acuoso.
[0015] La invención, además, se refiere a dicha composición farmacéutica, en donde la composición se formula para proporcionar un sólido, un semisólido, un gel, una gelatina o una pasta.
[0016] La invención, además, se refiere a dicha composición farmacéutica para uso en el tratamiento de deficiencia de andrógenos en un individuo en necesidad de ello.
[0017] La invención, además, se refiere a dicha composición farmacéutica para uso, en donde la composición farmacéutica es para administración con una comida.
[0018] La invención, además, se refiere a dicha composición farmacéutica para uso, en donde el medicamento es para administración b.i.d. o q.d.
[0019] La presente invención, así como formas de realización de referencia divulgadas en el presente documento se describirá en más detalle a continuación.
[0020] Se divulga en ciertas formas de realización en el presente documento una forma posológica oral de liberación retrasada que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más éster alquílico de testosterona y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable, en donde una única dosis de la forma posológica oral de liberación retrasada proporciona una C<max>en plasma media de testosterona que es al menos el 5%, al menos el 10% o al menos el 15% menor que la C<max>en plasma media de testosterona que está proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona. En algunas formas de realización, en el presente documento se divulga una forma posológica oral de liberación retrasada, en donde una única dosis de la forma posológica oral de liberación retrasada proporciona una C<max>en plasma media de éster alquílico de testosterona que es al menos el 5%, al menos el 10% o al menos el 15% menor que la C<max>en plasma media de éster alquílico de testosterona que está proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona. En ciertas formas de realización, una única dosis de forma posológica oral de liberación retrasada descrita en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media de esa que es al menos el 5% menor que la C<max>en plasma media de dihidrotestosterona proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona. En algunas formas de realización, una forma posológica oral de liberación retrasada descrita en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media en estado estacionario de éster alquílico de testosterona que es al menos el 5%, al menos el 10% o al menos el 15% menor que la C<max>en plasma media de éster alquílico de testosterona en estado estacionario proporcionada por una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona. En ciertas formas de realización, una forma posológica oral de liberación retrasada descrita en el presente documento proporciona un índice de fluctuación de testosterona en estado estacionario que es al menos el 5% o al menos el 10% menor que un índice de fluctuación de testosterona en estado estacionario de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona. En algunas formas de realización, una forma posológica oral de liberación retrasada descrita en el presente documento proporciona un índice de fluctuación de éster alquílico testosterona en estado estacionario que es al menos el 5% o al menos el 10% menor que un índice de fluctuación de éster alquílico de testosterona en estado estacionario de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona. En algunas formas de realización, una única dosis de la forma posológica oral de liberación retrasada proporciona una concentración en plasma media de testosterona proporcionada 1 hora después de la administración oral de la forma posológica oral de liberación retrasada que es al menos el 20% menor que una concentración en plasma media de testosterona proporcionada 1 hora después de la administración oral de una dosis única de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona.
[0022] Se divulga en ciertas formas de realización en el presente documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más éster alquílico de testosterona y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, una única dosis de una composición farmacéutica descrita en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media de testosterona que es aproximadamente 15 ng/ml o menos; o aproximadamente 19 ng/ml o menos tras la administración oral. En ciertas formas de realización, una única dosis de una composición farmacéutica descrita en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media de dihidrotestosterona que es aproximadamente 4,5 ng/ml o menos, o aproximadamente 3,6 ng/ml o menos tras la administración oral. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media de testosterona en estado estacionario de aproximadamente 1300 ng/dl o menos. En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento proporciona una C<min>en plasma media de testosterona en estado estacionario de aproximadamente 200 ng/dl o más. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica proporciona con la administración a un individuo una proporción de dosis equivalente de testosterona del éster alquílico, respecto a una C<max>de testosterona en estado estacionario media, la proporción es aproximadamente 500 x 10<6>ml o menos. En ciertas formas de realización, la diferencia entre la C<max>en plasma media de testosterona en estado estacionario y la C<min>en plasma media de testosterona en estado estacionario proporcionada por una composición farmacéutica descrita en el presente documento es aproximadamente 11 ng/ml o menos, o aproximadamente 16 ng/ml o menos. En algunas formas de realización, la diferencia entre la C<max>en plasma media en estado estacionario y la C<min>en plasma media en estado estacionario de éster alquílico de testosterona proporcionado por una composición farmacéutica descrita en el presente documento es aproximadamente 275 ng/ml o menos; o aproximadamente 200 ng/ml o menos. En ciertas formas de realización, una única dosis de una composición farmacéutica descrita en el presente documento proporciona una concentración en plasma media de testosterona después de 1 hora que es aproximadamente 150 ng/dl o menos tras la administración oral. En algunas formas de realización, una única dosis de una composición farmacéutica descrita en el presente documento proporciona una concentración en plasma media de testosterona después de 2 horas que es aproximadamente 500 ng/dl o menos tras la administración oral.
[0024] En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento libera aproximadamente el 50% o menos del éster alquílico de testosterona después de 1 hora y/o aproximadamente el 80% o menos del éster alquílico de testosterona después de aproximadamente 30 minutos en un medio acuoso. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento libera aproximadamente el 20% o menos del éster alquílico de testosterona después de 30 minutos en un medio acuoso. En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento libera menos del 95% del éster alquílico de testosterona después de 3 horas en un medio acuoso. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento libera más del 80% del éster alquílico de testosterona en 12 horas en medio acuoso. En algunos casos, el medio acuoso está presente en un aparato USP de tipo II (paleta) con condiciones a 37 ± 0,5ºC y a 100 rpm. En casos más específicos, el medio acuoso es aproximadamente 1 l de agua DI que tiene el 8% p/v de Triton X-100.
[0026] En ciertas formas de realización, en el presente documento se describe una forma posológica oral de liberación retrasada que comprende un éster alquílico de testosterona (por ejemplo, éster alquílico de testosterona formulado en PEG sólido). En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento es una forma posológica oral de liberación retrasada. En ciertas formas de realización, la forma posológica oral de liberación retrasada se formula en cualquier forma adecuada. En algunas formas de realización, una única dosis de la forma posológica oral de liberación retrasada descrita en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media de testosterona que es al menos aproximadamente el 5%, al menos el 10% o al menos el 15% menor que la C<max>en plasma media de testosterona que está proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona. En ciertas formas de realización, una única dosis de la forma posológica oral de liberación retrasada descrita en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media de éster alquílico de testosterona que es al menos aproximadamente el 5%, al menos el 10% o al menos el 15% menor que la C<max>en plasma media de éster alquílico de testosterona que está proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona. En algunas formas de realización, una única dosis de la forma posológica oral de liberación retrasada descrita en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media de esa que es al menos el 5% menor que la C<max>en plasma media de dihidrotestosterona proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona. En ciertas formas de realización, una forma posológica oral de liberación retrasada descrita en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media en estado estacionario de éster alquílico de testosterona que es al menos aproximadamente el 5%, al menos el 10% o al menos el 15% menor que la C<max>en plasma media de éster alquílico de testosterona en estado estacionario proporcionada por una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona. En algunas formas de realización, una forma posológica oral de liberación retrasada descrita en el presente documento proporciona un índice de fluctuación de testosterona en estado estacionario que es al menos el 10% menor que un índice de fluctuación de testosterona en estado estacionario de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona. En ciertas formas de realización, una forma posológica oral de liberación retrasada descrita en el presente documento proporciona un índice de fluctuación de éster alquílico de testosterona en estado estacionario que es al menos el 10% menor que un índice de fluctuación de éster alquílico testosterona en estado estacionario de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona. En algunas formas de realización, una única dosis de una forma posológica oral de liberación retrasada descrita en el presente documento proporciona una concentración en plasma media de testosterona proporcionada 1 hora después de la administración oral de la forma posológica oral de liberación retrasada que es al menos el 20% menor que una concentración en plasma media de testosterona proporcionada 1 hora después de la administración oral de una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona.
[0027] En algunas formas de realización, el uno o más éster alquílico de testosterona proporcionado en cualquier composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento es o comprende undecanoato de testosterona. En ciertas formas de realización, cualquier composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de éster alquílico de testosterona. En algunas formas de realización, cualquier composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg de éster alquílico de testosterona. En ciertas formas de realización, cualquier composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 240 mg de éster alquílico de testosterona. En algunas formas de realización, cualquier composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 150 mg de éster alquílico de testosterona. En algunas formas de realización, cualquier composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento comprende aproximadamente 120 mg de éster alquílico de testosterona.
[0029] En ciertas formas de realización, el al menos un soporte farmacéuticamente aceptable de cualquier composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento comprende al menos un soporte hidrofílico. En algunas formas de realización, el al menos un soporte farmacéuticamente aceptable de cualquier composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento comprende al menos un soporte lipofílico. En ciertas formas de realización, el al menos un soporte farmacéuticamente aceptable de cualquier composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento comprende al menos un potenciador de viscosidad o agente solidificante. En algunas formas de realización, el al menos un soporte hidrofílico comprende un triglicérido hidrofílico. En formas de realización específicas, el triglicérido hidrofílico es un aceite de ricino polioxilado, o un aceite de ricino hidrogenado polioxilado.
[0031] En algunas formas de realización en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica, como se define en las reivindicaciones, para uso en tratar una deficiencia en andrógenos en un individuo en necesidad de ello administrando al individuo dicha composición farmacéutica. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica se administra b.i.d. En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica se administra con una comida.
[0033] En ciertas formas de realización en el presente documento se divulga una terapia de undecanoato de testosterona oral que proporciona a un humano en necesidad de terapia de andrógenos administrando por vía oral al humano una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de undecanoato de testosterona. En algunas formas de realización, la terapia de undecanoato de testosterona oral proporciona en un humano (por ejemplo, un humano macho), una C<max>media de testosterona que es menor de aproximadamente 15 ng/ml; o menor de aproximadamente 19 ng/ml después de una administración única de la composición. En ciertas formas de realización, la terapia de undecanoato de testosterona oral proporciona a un humano (por ejemplo, un humano macho), una C<max>en plasma media de dihidrotestosterona que es aproximadamente 3,6 ng/ml o menos; o aproximadamente 4,5 ng/ml o menos después de una administración única de la composición. En algunas formas de realización, la terapia de undecanoato de testosterona oral proporciona a un humano (por ejemplo, un humano macho), una C<max>en plasma media de testosterona en estado estacionario de aproximadamente 1300 ng/dl o menos. En ciertas formas de realización, la terapia de undecanoato de testosterona oral proporciona a un humano (por ejemplo, un humano macho), una C<min>en plasma media de testosterona en estado estacionario de aproximadamente 200 ng/dl o más. En algunas formas de realización, la terapia de undecanoato de testosterona oral proporciona a un humano (por ejemplo, un humano macho), una proporción de C<max>media de testosterona en estado estacionario respecto a la dosis de aproximadamente 15 o menos. En formas de realización específicas, la proporción es 15 o menos, o 13 o menos. En algunas formas de realización se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que proporciona con administración a un individuo una proporción de una dosis de éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona, en mg, respecto a una C<max>media de testosterona en estado estacionario, en mg/ml, la proporción de la dosis equivalente de testosterona del éster alquílico de testosterona respecto a una C<max>media de testosterona en estado estacionario, la proporción es aproximadamente 500 x 10<6>ml o menos (por ejemplo, con administración b.i.d. o q.d. a un individuo de otra forma deficiente en testosterona). En ciertas formas de realización, la terapia de undecanoato de testosterona oral proporciona a un humano (por ejemplo, un humano macho), una diferencia entre una C<max>en plasma media de testosterona en estado estacionario y C<min>en plasma media de testosterona en estado estacionario de aproximadamente 11 ng/ml o menos, o aproximadamente 16 ng/ml o menos. En algunas formas de realización, la terapia de undecanoato de testosterona oral proporciona a un humano (por ejemplo, un humano macho), una diferencia entre una C<max>en plasma media en estado estacionario y C<min>en plasma media en estado estacionario de éster alquílico testosterona de aproximadamente 200 ng/ml o menos; o aproximadamente 275 ng/ml o menos. En ciertos casos, cuando se utiliza una concentración en plasma media, el valor se obtiene de una población estadísticamente significativa de individuos.
[0035] Según la presente invención, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica formulada para administración oral que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona; y (ii) al menos un soporte farmacéuticamente aceptable que comprende un soporte hidrofílico, un soporte lipofílico y un agente solidificante, en donde el agente solidificante es un polietilenglicol; la composición farmacéutica libera el 80% o menos del éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona después de 30 minutos en un medio acuoso. En ciertos casos, el medio acuoso comprende octoxinol-9 al 8% p/v en agua a aproximadamente 37ºC. En algunas formas de realización, cualquier medio acuoso descrito en el presente documento es 1 l de agua desionizada que comprende Triton X-100 al 8% p/v (por ejemplo, condensado de octilfenol óxido de etileno; octoxinol-9; t-octilfenoxipolietoxietanol; t-oct-C<6>H<4>-(OCH<2>CH<2>)<x>OH, x = 9-10, No. CAS 9002-93-1; Triton X-100 era una marca registrada anteriormente propiedad de Rohm and Haas Co., pero ahora propiedad de Union Carbide) a 37 ± 0,5ºC y sometido a un método de paleta a 100 rpm y 37 ± 0,5ºC durante el periodo de tiempo designado (Ap 2 USP). En algunas formas de realización, el éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona es undecanoato de testosterona. En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona.
[0037] En algunas formas de realización, una única dosis de cualquier composición farmacéutica proporcionada en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media de testosterona que es aproximadamente 15 ng/ml o menos; o aproximadamente 19 ng/ml o menos tras la administración oral (por ejemplo, a un individuo deficiente en testosterona). En ciertas algunas formas de realización, una única dosis de cualquier composición farmacéutica proporcionada en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media de dihidrotestosterona que es aproximadamente 4,5 ng/ml o menos; o aproximadamente 3,6 ng/ml o menos tras la administración oral (por ejemplo, a un individuo deficiente en testosterona). En algunas formas de realización, cualquier composición farmacéutica proporcionada en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media de testosterona en estado estacionario de aproximadamente 1300 ng/dl o menos con administración oral (por ejemplo, con administración b.i.d. o q.d. a un individuo de otra manera deficiente en testosterona). En ciertas formas de realización, cualquier composición farmacéutica proporcionada en el presente documento proporciona una C<min>en plasma media de testosterona en estado estacionario de aproximadamente 200 ng/dl o más con administración oral (por ejemplo, con administración b.i.d. o q.d. a un individuo de otra manera deficiente en testosterona). En algunas formas de realización, cualquier composición farmacéutica proporcionada en el presente documento proporciona con administración oral a un individuo una proporción de dosis equivalente de testosterona del éster alquílico de testosterona respecto a una C<max>de testosterona en estado estacionario media, la proporción es aproximadamente 500 x 10<6>ml o menos (por ejemplo, con administración b.i.d. o q.d. a un individuo de otra forma deficiente en testosterona).
[0039] En algunas formas de realización, la diferencia entre la C<max>en plasma media de testosterona en estado estacionario y C<min>en plasma media de testosterona en estado estacionario es aproximadamente 11 ng/ml o menos, o aproximadamente 16 ng/ml o menos (por ejemplo, con administración b.i.d. o q.d. a un individuo de otra forma deficiente en testosterona). En ciertas formas de realización, la diferencia entre la C<max>en plasma media en estado estacionario y C<min>en plasma media en estado estacionario de éster alquílico de C<2>-C<13>testosterona es aproximadamente 200 ng/ml o menos; o aproximadamente 275 ng/ml o menos (por ejemplo, con administración b.i.d. o q.d. a un individuo de otra forma deficiente en testosterona). En algunas formas de realización, una única dosis de cualquier composición farmacéutica proporcionada en el presente documento proporciona una concentración en plasma media de testosterona después de 1 hora que es aproximadamente 150 ng/dl o menos tras la administración oral. En ciertas formas de realización, una única dosis de cualquier composición farmacéutica proporcionada en el presente documento proporciona una concentración en plasma media de testosterona después de 2 horas que es aproximadamente 500 ng/dl o menos tras la administración oral.
[0041] Como se describe anteriormente, el al menos un soporte farmacéuticamente aceptable de la composición farmacéutica proporcionada en el presente documento comprende al menos un soporte hidrofílico. En formas de realización específicas, el soporte hidrofílico es un triglicérido hidrofílico. En formas de realización más específicas, el triglicérido hidrofílico es un aceite de ricino polioxilado o un aceite de ricino hidrogenado polioxilado. En ciertas formas de realización, cualquier composición farmacéutica proporcionada en el presente documento comprende un soporte lipofílico y menos del 10% p/p o menos del 5% p/p de un soporte hidrofílico.
[0043] Se divulga en ciertas formas de realización en el presente documento una forma posológica oral de liberación retrasada que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona; y (ii) al menos un soporte farmacéuticamente aceptable; en donde una única dosis de la forma posológica oral de liberación retrasada proporciona una C<max>en plasma media de testosterona que es al menos el 5% menor; o al menos el 10% menor que la C<max>en plasma media de testosterona que está proporcionada por un una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona. En algunas formas de realización, el éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona es undecanoato de testosterona. En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona.
[0045] En algunas formas de realización, una única dosis de la forma posológica oral de liberación retrasada divulgada en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media que es al menos el 5%, al menos el 10% o al menos el 15% menor que la C<max>en plasma media de éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona que está proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona. En algunas formas de realización, una única administración a un humano de una dosis de la forma posológica oral de liberación retrasada proporciona una proporción de dosis equivalente de testosterona del éster alquílico de C<2>-C<13>presente en la dosis de la forma posológica oral de liberación retrasada respecto a la C<max>en plasma media de testosterona proporcionada por la administración única de la dosis de la forma posológica oral de liberación retrasada, la proporción es aproximadamente 500 x 10<6>ml o menos. En ciertas formas de realización, una única dosis de cualquier forma posológica oral de liberación retrasada divulgada en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media de esa que es al menos el 5% menor que la C<max>en plasma media de dihidrotestosterona proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona. En algunas formas de realización, una única administración a un humano de una dosis de la forma posológica oral de liberación retrasada proporciona una proporción de dosis equivalente de testosterona del éster alquílico de C<2>-C<13>respecto a la C<max>en plasma media de dihidrotestosterona proporcionada por la administración única de la dosis de la forma posológica oral de liberación retrasada, la proporción es aproximadamente 350 x 10<6>ml o menos. En algunas formas de realización, cualquier forma posológica oral de liberación retrasada divulgada en el presente documento proporciona una C<max>en plasma media en estado estacionario de éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona que es al menos 5% menor, o al menos el 10% menor que la C<max>en plasma media de éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona en estado estacionario proporcionada por una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona (por ejemplo, cuando se administra por vía oral a un individuo deficiente en testosterona b.i.d. o q.d.).
[0046] En ciertas formas de realización, cualquier forma posológica oral de liberación retrasada divulgada en el presente documento comprende al menos un soporte farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un soporte hidrofílico. En formas de realización específicas, el soporte hidrofílico es un triglicérido hidrofílico. En formas de realización más específicas, el triglicérido hidrofílico es un aceite de ricino polioxilado o un aceite de ricino hidrogenado polioxilado. En algunas formas de realización, cualquier forma posológica oral de liberación retrasada divulgada en el presente documento consiste esencialmente en un soporte lipofílico o combinación de soportes lipofílicos. En algunas formas de realización, un soporte lipofílico seleccionado del grupo que consiste en un monoglicérido, un diglicérido, un compuesto de vitamina E, un triglicérido, un ácido graso, ácido graso polioxilado, triglicérido polioxilado, aceite vegetal polioxilado, y una combinación de los mismos. En ciertas formas de realización, cualquier forma posológica oral de liberación retrasada divulgada en el presente documento comprende un soporte lipofílico y menos del 10% p/p o menos del 5% p/p de un soporte hidrofílico.
[0048] Se divulga en algunas formas de realización en el presente documento una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más éster alquílico de testosterona; y (ii) al menos un soporte farmacéuticamente aceptable; la composición farmacéutica libera de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 90%, de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 85%, o de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 80% de éster alquílico de testosterona después de 1 hora en un medio acuoso. En ciertos casos, el medio acuoso comprende octoxinol-9 al 8% p/v en agua a aproximadamente 37ºC.
[0050] Se divulga en ciertas formas de realización en el presente documento una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más éster alquílico de testosterona; y (ii) al menos un soporte farmacéuticamente aceptable; la composición farmacéutica libera aproximadamente el 50% o menos, aproximadamente el 45% o menos, o aproximadamente el 40% o menos de éster alquílico de testosterona después de 6 horas en un medio acuoso. En ciertos casos, el medio acuoso comprende octoxinol-9 al 8% p/v en agua a aproximadamente 37ºC.
[0051] Se proporciona en algunas formas de realización en el presente documento la composición farmacéutica según la invención para uso en tratar deficiencia en andrógenos en un individuo en necesidad de ello administrando al individuo dicha composición farmacéutica.
[0052] En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica se administra con una comida. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica se administra b.i.d. o q.d. En varias formas de realización, dicho uso tiene un perfil de liberación o farmacocinético como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, una terapia de undecanoato de testosterona oral divulgada en el presente documento proporciona a un humano una proporción de una dosis equivalente de testosterona del éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona respecto a una C<max>de testosterona en estado estacionario media, la proporción es aproximadamente 500 x 10<6>ml o menos.
[0053] También se divulga en algunas formas de realización en el presente documento una terapia de undecanoato de testosterona oral que proporciona a un humano en necesidad de terapia de andrógenos administrando por vía oral al humano una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de undecanoato de testosterona. En algunas formas de realización, la terapia proporciona al humano una C<max>media de testosterona que es menor de aproximadamente 15 ng/ml, o menor de aproximadamente 19 ng/ml después de una única administración de la composición. En ciertas formas de realización, la terapia de undecanoato de testosterona oral proporciona al humano una C<max>en plasma media de dihidrotestosterona que es aproximadamente 3,6 ng/ml, o menos; o aproximadamente 4,5 ng/ml, o menos después de una única administración de la composición. En algunas formas de realización, la terapia de undecanoato de testosterona oral proporciona al humano una C<max>en plasma media de testosterona en estado estacionario de aproximadamente 1300 ng/dl o menos después de una única administración de la composición. En ciertas formas de realización, la terapia de undecanoato de testosterona oral proporciona al humano una C<min>en plasma media de testosterona en estado estacionario de aproximadamente 200 ng/dl o más después de una única administración de la composición. En algunas formas de realización, la terapia de undecanoato de testosterona oral proporciona al humano una proporción de dosis equivalente de testosterona respecto a C<max>de testosterona en estado estacionario media de aproximadamente 500 x 10<6>ml o menos después de una única administración de la composición. En ciertas formas de realización, la terapia de undecanoato de testosterona oral proporciona al humano una diferencia entre una C<max>en plasma media de testosterona en estado estacionario y C<min>en plasma media de testosterona en estado estacionario de aproximadamente 11 ng/ml o menos; o aproximadamente 16 ng/ml o menos. En algunas formas de realización, la terapia de undecanoato de testosterona oral proporciona al humano una diferencia entre una C<max>en plasma media en estado estacionario y C<min>en plasma media en estado estacionario de éster alquílico de testosterona de aproximadamente 200 ng/ml o menos.
[0054] Se divulga en ciertas formas de realización en el presente documento una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más éster alquílico de testosterona; y (ii) un único (por ejemplo, uno y solo uno) componente lipídico que solubiliza el éster alquílico de testosterona. En algunas formas de realización, se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de undecanoato de testosterona; la composición farmacéutica proporciona un aumento en éster alquílico de testosterona en plasma comparado con una composición farmacéutica de otra forma idéntica que comprende un éster alquílico de testosterona diferente de undecanoato de testosterona. En ciertas formas de realización, se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más éster alquílico de testosterona; y (ii) al menos un soporte farmacéuticamente aceptable; la composición farmacéutica proporciona, cuando se administra como una dosis única a un individuo, una proporción de dosis de testosterona equivalente del éster alquílico de testosterona, respecto a AUC<0-∞>de estado estacionario media de aproximadamente 500 x 10<3>ml/h o menos.
[0055] Breve descripción de los dibujos
[0056] Las características novedosas de la invención se muestran con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se puede obtener un mejor entendimiento de las características y ventajas de la presente invención por referencia a la siguiente descripción detallada que muestra formas de realización ilustrativas, en las que los principios de la invención, en ciertas formas de realización, se utilizan, y los dibujos acompañantes de los que:
[0057] La figura 1 ilustra los perfiles de liberación de las cápsulas 1-4 sometidas del aparato 2 de USP a 37ºC y 100 rpm. La figura 2 ilustra las concentraciones de testosterona en plasma medias después de la administración de varias formas posológicas orales descritas en el presente documento y una dosis oral de liberación inmediata.
[0058] La figura 3 ilustra las concentraciones de undecanoato de testosterona en plasma medias después de la administración de varias formas posológicas orales descritas en el presente documento y una dosis oral de liberación inmediata.
[0059] La figura 4 ilustra las concentraciones de dihidrotestosterona en plasma medias después de la administración de varias formas posológicas orales descritas en el presente documento y una dosis oral de liberación inmediata.
[0061] Descripción detallada de la invención
[0063] En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas y composiciones farmacéuticas para uso, como se define adicionalmente en las reivindicaciones. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas se formulan para administración oral como una forma posológica oral. En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica divulgada en el presente documento comprende un compuesto esteroideo y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica divulgada en el presente documento es una forma posológica oral que comprende un compuesto esteroideo y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable. Las presentes reivindicaciones se dirigen específicamente a ésteres alquílicos de C2-C13 de testosterona y no abarcan otros análogos o profármacos de testosterona. La siguiente divulgación proporciona antecedentes generales sobre compuestos esteroideos. En formas de realización específicas, el compuesto esteroideo es un andrógeno esteroideo (por ejemplo, testosterona, dihidrotestosterona, análogos, o profármacos de los mismos). En ciertas formas de realización, los análogos o profármacos de testosterona incluyen, por ejemplo, ésteres de testosterona. En formas de realización específicas, los ésteres de testosterona incluyen, por ejemplo, ésteres alquílicos (por ejemplo, de cadena lineal, ramificados, cíclicos, insaturados, parcialmente saturados, completamente saturados y similares) de testosterona. Específicamente, los ésteres alquílicos de testosterona incluyen, a modo de ejemplo no limitante, ésteres alquílicos inferiores (por ejemplo, ésteres alquílicos de C<2>-C<13>de testosterona tal como propionato de testosterona, entanato de testosterona, o undecanoato de testosterona), o ésteres alquílicos superiores (por ejemplo, ésteres alquílicos de C<14+>de testosterona tal como palmitato de testosterona). En formas de realización adicionales, los ésteres alquílicos de testosterona incluyen, a modo de ejemplo no limitante, ésteres cicloalquilalquílicos (por ejemplo, cipionato de testosterona), ésteres cicloalquílicos, y ésteres alquilcicloalquílicos. En formas de realización más específicas, el éster alquílico de testosterona es undecanoato de testosterona. En ciertas formas de realización, los grupos alquilo de los ésteres alquílicos y/u otras posiciones del compuesto esteroideo (por ejemplo, éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona) descritos en el presente documento están opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con uno o más halógeno, grupo hidroxi, grupo amino, o similares, o combinaciones de los mismos.
[0065] En varias formas de realización, las composiciones farmacéuticas se formulan para terapia de andrógenos (por ejemplo, testosterona). En ciertos casos, la terapia de andrógenos es una terapia de reemplazo de andrógenos (por ejemplo, testosterona). En algunas formas de realización, la terapia de reemplazo de andrógenos se utiliza para tratar individuos que padecen deficiencia de andrógenos (por ejemplo, mujeres posmenopáusicas, mujeres menopáusicas, mujeres sexualmente disfuncionales, hombres andropáusicos, hombres hipogonádicos, y similares) o tratar individuos en necesidad de niveles de andrógenos aumentados. En algunas formas de realización, la terapia de reemplazo de andrógenos (por ejemplo, testosterona) se utiliza para el tratamiento de individuos diagnosticados con o que muestran síntomas de deficiencia en andrógenos (por ejemplo, testosterona) incluyendo, por ejemplo, en hombres que envejecen.
[0067] En ciertas formas de realización se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que proporciona una C<max>en plasma de testosterona que es menor de 1500 ng/dl en al menos el 85% de una población de individuos (después de la administración de una única dosis y/o en estado estacionario) cuando se administra a una población de individuos (por ejemplo, machos humanos adultos y/o pubescentes). En algunas formas de realización una composición farmacéutica descrita en el presente documento proporciona una C<max>en plasma de testosterona que es menor de 1800 ng/dl en al menos el 95% de una población de individuos (después de la administración de una única dosis y/o en estado estacionario) cuando se administra a una población de individuos (por ejemplo, machos humanos adultos y/o pubescentes). En algunas formas de realización, las formas posológicas orales proporcionan una C<max>en plasma de testosterona que es menor de 2500 ng/dl en todos los individuos (después de la administración de una única dosis y/o en estado estacionario) cuando se administra a una población de individuos (por ejemplo, machos humanos adultos y/o pubescentes). En algunas formas de realización, los individuos son humanos adultos. En formas de realización específicas, los humanos adultos son humanos macho adultos hipogádicos o de otra manera androdeficientes.
[0069] En ciertos casos, los testículos machos humanos normales producen de cuatro a ocho miligramos de testosterona a diario y las hembras humanas producen menos. En ciertos contextos de la invención descrita en el presente documento, los expertos en materia reconocerán en general que el intervalo “normal” fisiológico de testosterona total en hombres es de aproximadamente 250 a aproximadamente 1.100 nanogramos por decilitro (ng/dl) y en mujeres sanas es de aproximadamente 11 ng/dl a aproximadamente 78 ng/dl. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 85(7):2395-401.
[0071] En algunas formas de realización en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que proporcionan una C<min>que es aproximadamente 10 ng/dl o mayor y una C<max>que es aproximadamente 100 ng/dl o menor en al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 95% de humanos hembras adultas (por ejemplo, humanos hembras posmenopáusicas o de otra manera androdeficientes) cuando se administra a una población de humanos hembras adultas (después de administración de una única dosis y/o en estado estacionario). En algunas formas de realización en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que proporcionan una C<min>que es aproximadamente 12 ng/dl o mayor y una C<max>que es aproximadamente 82 ng/dl o menor en al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 95% de humanos hembras adultas (por ejemplo, humanos hembras posmenopáusicas o de otra manera androdeficientes) cuando se administra a una población de humanos hembras adultas (después de administración de una única dosis y/o en estado estacionario).
[0073] En algunas formas de realización, la composición farmacéutica divulgada en el presente documento es una forma posológica oral de liberación retrasada que comprende un compuesto esteroideo y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable. En ciertos casos, las formas posológicas orales de liberación retrasada liberan el activo en un medio acuoso (por ejemplo, agua, fluido gástrico, o una solución acuosa con un pH de aproximadamente 5,8) a una velocidad menor que una forma posológica oral de liberación inmediata o rápida (por ejemplo, medido por la cantidad de activo encontrado en el medio acuoso). En algunas formas de realización, las formas posológicas orales de liberación retrasada comprenden un compuesto esteroideo, al menos un soporte hidrofílico. En formas de realización adicionales, las formas posológicas orales de liberación retrasada comprenden un compuesto esteroideo, al menos un soporte hidrofílico, y al menos un soporte lipídico y/o lipofílico. En formas de realización aún adicionales, la forma posológica oral de liberación retrasada comprende al menos un compuesto esteroideo, al menos un soporte hidrofílico, al menos un soporte lipídico y/o lipofílico, y al menos un potenciador de viscosidad o agente solidificante. En formas de realización aún adicionales, la forma posológica oral de liberación retrasada comprende al menos un compuesto esteroideo y al menos un potenciador de viscosidad o agente solidificante. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica proporcionada en el presente documento se formula, por ejemplo, con el agente potenciador de viscosidad o agente solidificante, para proporcionar un sólido, un semisólido, un gel, una gelatina, una pasta, o similares. En formas de realización específicas, la forma posológica oral de liberación retrasada es una cápsula (por ejemplo, una cápsula de gel dura o blanda, un comprimido u otra forma posológica sólida). En algunas formas de realización, la forma posológica oral de liberación retrasada proporcionada en el presente documento comprende el activo (por ejemplo, uno o más éster alquílico de testosterona tal como undecanoato de testosterona) en diferentes fracciones de liberación (por ejemplo, una porción de liberación inmediata y una porción de liberación retrasada). En formas de realización específicas, las composiciones farmacéuticas o formas posológicas proporcionadas en el presente documento comprenden una o más porciones o fracciones de liberación inmediata, porciones o fracciones de liberación rápida, o combinaciones de las mismas y una porción o fracción de liberación entérica, porción o fracción de liberación sostenida, porción o fracción de liberación controlada, porción o fracción de liberación extendida, porción o fracción de liberación pulsátil, porción o fracción de liberación prolongada, o combinaciones de las mismas.
[0075] Composiciones farmacéuticas
[0077] En ciertas formas de realización, se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto esteroideo (por ejemplo, testosterona, dihidrotestosterona, estradiol, o análogos o profármacos de los mismos) y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable. En formas de realización específicas, el compuesto esteroideo es un andrógeno esteroideo (por ejemplo, testosterona, dihidrotestosterona, o profármacos de los mismos). En algunas formas de realización, el compuesto esteroideo es un esteroide natural alquilado, hidroxialquilado y/o hidroxialcoilado (por ejemplo, éster alquílico de testosterona, éster alquílico de dihidrotestosterona, éster alquílico de estradiol, o similares). En ciertas formas de realización, los análogos o profármacos de testosterona incluyen, por ejemplo, ésteres de testosterona. En formas de realización específicas, los ésteres de testosterona incluyen, por ejemplo, ésteres alquílicos (por ejemplo, de cadena lineal, ramificados, cíclicos, insaturados, parcialmente saturados, completamente saturados y similares) de testosterona. Específicamente, los ésteres alquílicos de testosterona incluyen, a modo de ejemplo no limitante, ésteres alquílicos inferiores (por ejemplo, ésteres alquílicos de C<2>-C<13>de testosterona tal como propionato de testosterona, entanato de testosterona, o undecanoato de testosterona), o ésteres alquílicos superiores (por ejemplo, ésteres alquílicos de C<14+>de testosterona tal como palmitato de testosterona). En formas de realización adicionales, los ésteres alquílicos de testosterona incluyen, a modo de ejemplo no limitante, ésteres cicloalquilalquílicos (por ejemplo, cipionato de testosterona), ésteres cicloalquílicos, y ésteres alquilcicloalquílicos. En formas de realización más específicas, el éster alquílico de testosterona es undecanoato de testosterona. En algunas formas de realización, el al menos un compuesto esteroideo comprende (1) un éster alquílico inferior de testosterona (por ejemplo, propionato de testosterona, entanato de testosterona, o undecanoato de testosterona); y (2) un éster alquílico superior de testosterona (por ejemplo, palmitato de testosterona). En general, como se usa en el presente documento, una composición farmacéutica que comprende un compuesto esteroideo incluye la divulgación de una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos esteroideos. Como se explica anteriormente, la composición farmacéutica según la invención comprende uno o más ésteres alquílicos de C<2>-C<13>de testosterona.
[0079] En ciertas formas de realización, cualquier composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto esteroideo (por ejemplo, un éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona). En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto esteroideo (por ejemplo, un éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona) se divide en una o más formas posológicas orales. En algunas formas de realización, la una o más formas posológicas orales descritas en el presente documento colectivamente comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona). Por tanto, en algunas formas de realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto esteroideo (por ejemplo, un éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona) en una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede variar cuando la composición farmacéutica se administra en combinación con otra terapia. Además, las cantidades terapéuticamente eficaces de una formulación pueden depender de la formulación específica en la que se encuentra el al menos un compuesto esteroideo. Por ejemplo, en algunas formas de realización, más de un compuesto esteroideo está presente en una composición farmacéutica descrita en el presente documento. Por tanto, cuando hay una combinación de compuestos esteroideos, en ciertos casos uno o ambos de los compuestos esteroideos presentes tiene una cantidad terapéuticamente eficaz que es menor de la que se requiere cuando los compuestos esteroideos se administran por separado o solos. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento, además, comprende un adyuvante, que, en ciertos casos, permite que se utilice una menor cantidad de un compuesto esteroideo como una cantidad terapéuticamente eficaz.
[0081] En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1,5 g, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 200 mg del éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona). En formas de realización específicas, una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 40 mg, aproximadamente 20 mg, a aproximadamente 30 mg, o aproximadamente 25 mg del éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona). En otras formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende de aproximadamente 70 mg hasta aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 80 mg hasta aproximadamente 140 mg, de aproximadamente 90 mg hasta aproximadamente 140 mg, de aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 130 mg, de aproximadamente 110 mg hasta aproximadamente 130 mg, o aproximadamente 120 mg del éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona). En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg del éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) por kg de un individuo al que se va a administrar la forma posológica oral. En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende una cantidad de éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) suficiente para proporcionar de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1 g, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 250 mg del éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) a un individuo tras una administración oral de una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, o cuatro veces al día.
[0082] En ciertas formas de realización, cualquier composición farmacéutica proporcionada en el presente documento comprende un soporte lipofílico y menos del 10% p/p o menos del 5% p/p de un soporte hidrofílico. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica que comprende un soporte (incluyendo un soporte hidrofílico y un soporte lipofílico), la composición farmacéutica es un sólido, un semisólido, un gel, una gelatina, una pasta, o similar. En ciertas formas de realización, por ejemplo, en donde una composición farmacéutica que comprende un soporte hidrofílico y un soporte lipofílico, un agente potenciador de la viscosidad o un agente solidificante se utiliza para dar una composición farmacéutica que es un sólido, un semisólido, un gel, una gelatina, una pasta, o similar. Por tanto, el al menos un soporte farmacéuticamente aceptable es o comprende un soporte hidrofílico (por ejemplo, un tensioactivo hidrofílico o aditivo hidrofílico), un soporte lipofílico (por ejemplo, un tensioactivo lipofílico o aditivo lipofílico), y un agente solidificante como se define adicionalmente en las reivindicaciones.
[0084] Los aditivos útiles en el presente documento incluyen sustancias químicas que generalmente son farmacológicamente inactivas. Además, el aditivo puede ser de naturaleza sólida, líquida o semisólida a aproximadamente temperatura ambiente. Además, el aditivo puede ser hidrofílico o lipofílico. En ciertos casos un “aditivo hidrofílico” es una sustancia que tiene al menos un grupo lateral polar en su estructura química que atraerá agua, mientras un “aditivo lipofílico” muestra una tendencia a repeler agua.
[0086] En algunas formas de realización, el aditivo hidrofílico o lipofílico está contenido en los componentes que forman una composición y/o forma posológica farmacéutica de la misma. En ciertas formas de realización, el aditivo hidrofílico o lipofílico está en una cubierta de encapsulación en composiciones. Alternativamente, los aditivos pueden estar comprendidos en la composición farmacéutica, pero no como parte de la composición misma. Se describen ejemplos específicos, no limitantes de aditivos a continuación.
[0088] Los aditivos adecuados incluyen cualquier aditivo que pueda facilitar los procesos que implican la preparación de una composición farmacéutica y/o forma posológica descrita en el presente documento. En algunos casos, tales aditivos incluyen los comúnmente utilizados para facilitar los procesos que implican la preparación de una composición y/o forma posológica farmacéutica descrita en el presente documento. Estos procesos incluyen aglomeración, enfriado en suspensión de aire, secado en suspensión de aire, embolamiento, coacervación, trituración, compresión, peletización, criopeletización, encapsulación, extrusión, granulación, homogenización, complejación de inclusión, liofilización, nanoencapsulación, fusión, mezclado, moldeo, recubrimiento, deshidratación de solvente, sonicación, esferonización, enfriado por rociado, congelado por rociado, secado por rociado, u otros procesos conocidos en la técnica. En ciertos casos, el aditivo opcionalmente se prerrecubre o encapsula. Los aditivos adecuados opcionalmente se utilizan para influir la liberación de fármaco de la composición y/o forma posológica farmacéutica.
[0090] Los aditivos adecuados utilizados en varias formas de realización descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitante, agentes de adsorción, antiadherentes, anticoagulantes, agentes antiespuma, antioxidantes, agentes antiaglomerantes, agentes antiestáticos, aglutinantes, ácidos biliares, tamponantes, agentes de carga, agentes quelantes, coagulantes, colorantes, cosolventes, opacantes, agentes de congelación, refrigerantes, criprotectores, diluyentes, agentes deshumidificantes, desecantes, desensibilizantes, disgregantes, agentes dispersantes, inhibidores de enzimas, deslizantes, rellenos, agentes hidratantes, superdisgregantes, gomas, mucílagos, agentes de formación de enlaces de hidrógeno, enzimas, saborizantes, humectantes, agentes humidificantes, aceites lubricantes, resinas de intercambio iónico, lubricantes, plastificantes, agentes modificadores del pH, conservantes, agentes solidificantes, solventes, solubilizantes, agentes dispersantes, edulcorantes, estabilizantes, agentes potenciadores de área superficial, agentes de suspensión, espesantes, agentes de aumento de viscosidad, ceras y mezclas de los mismos.
[0092] Algunos ejemplos no limitantes de los aditivos hidrofílicos o lipofílicos adecuados para la presente invención son como sigue:
[0094] Alcoholes y/o polioles (por ejemplo, etanol isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, glicerol, sorbitol, manitol, dimetilisosorbida, polietilenglicol, alcohol de ácido graso, alcohol vinílico, polipropilenglicol, alcohol polivinílico, tocoferoles, celulosa ciclodextrinas, otros derivados, formas, mezclas de los mismos, o similares); éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular medio de aproximadamente 200 a aproximadamente 20.000 (por ejemplo, éter PEG de alcohol, tetrahidrofurfurílico, metoxi PEG, o similares); amidas (por ejemplo, 2-pirrolidona, 2-piperidona, ε-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida, polivinilpirrolidona y similares); ésteres (por ejemplo, propionato de etilo, citrato de tributilo, trietilcitrato de acetilo, tributilcitrato de acetilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, ε-caprolactona e isómeros de la misma, δvalerolactona e isómeros de la misma, β-butirolactona es isómeros de la misma; y otros aditivos conocidos en la técnica, tal como dimetilacetamida, dimetilisosorbida, N-metilpirrolidonas, monooctanoína, éter monoetílico de dietilenglicol, o similares); aminoácidos (por ejemplo, P-aminobenzamidina, glicolato de sodio) mesilato; aminoácidos y aminoácidos modificados (por ejemplo, derivados de ácido aminoborónico y n-acetilcisteína; péptidos y péptidos modificados (por ejemplo, bacitracina, derivados dipeptídicos de ácido fosfínico, pepstatina, antipaína, leupeptina, quimostatina, elastina, bastatina, fosramidón, puromicina, citocalasina inhibidor de carboxipeptidasa de patata, amastatina, o similares); inhibidores de proteasas polipeptídicos; polímeros mucoadhesivos (por ejemplo, derivados de poliacrilato, quitosano, celulósicos, quitosano-EDTA, quitosano-EDTA-antipaína, ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa, etc.); o similares; o combinaciones de los mismos.
[0096] Algunos ejemplos más de aditivos adecuados para composiciones y/o formas posológicas descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitante, talco, estearato de magnesio, sílice (por ejemplo, sílice ahumada, sílice micronizada, silicato de magnesio y aluminio, etc.), y/o derivados, polietilenglicoles, tensioactivos, ceras, aceites, alcohol cetílico, alcohol polivinílico, ácido esteárico, sales de ácido esteárico, derivados de ácido esteárico, almidón, aceites vegetales hidrogenados, aceites de ricino hidrogenados, benzoato de sodio, acetato de sodio, leucina, PEG, sales alquilsulfato; monoglicéridos acetilados; alcoholes de cadena larga; derivados de silicona; hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), ácido gálico, galato de propilo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, 4-hidroximetil-2,6-di-tert-butil fenol, almidón anhidro, azúcares anhidros, polivinilpirrolidonas, pasta de almidón, copolímeros metacrílicos, bentonita, sacarosa, derivados de poliméricos de celulosa, laca, jarabe de azúcar, jarabe de maíz; polisacáridos, goma arábiga, tragacanto, goma guar, gomas xantanas; alginatos; gelatina; hidrolizado de gelatina; agar; sacarosa; dextrosa; PEG; copolímeros de vinilpirrolidona, poloxámeros; almidón pregelatinizado, sorbitol, glucosa); ácido acético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, y ácido úrico, vinagre, bases farmacéuticamente aceptables, tal como un aminoácido, un éster de aminoácido, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de magnesio y aluminio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina; sal de un catión y un anión farmacéuticamente aceptables; EDTA y sales de EDTA; dióxido de titanio, colorantes alimentarios, lacas, colorantes vegetales naturales, óxidos de hierro, silicatos, sulfatos, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; hidrocarburos halogenados, tricloroetano, tricloroetileno, diclorometano, fluorotriclorometano, éter dietílico, trehalosa, fosfatos, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, dextrano y manitol, lactosa, manitol, cloruro de sodio, cloruro de potasio, lactosa secada por rociado, almidones hidrolizados, almidón directamente comprimible, celulosa microcristalina, derivados celulósicos, sorbitol, sacarosa, materiales basados en sacarosa, sulfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, dextrosa, croscarmelosa de sodio, almidón, derivados de almidón, arcillas, gomas, celulosa, derivados de celulosa, alginatos, polivinilpirrolidona entrecruzada, glicolato sódico de almidón y celulosa microcristalina, óxido de magnesio, carbonatos de magnesio; desensibilizadores, sabores secados por rociado, aceites esenciales, etilvainillina, copolímeros de estireno/divinilbenceno, compuestos de amonio cuaternario, polietilenglicol, ésteres citrato (tal como citrato de trietilo, citrato de actil trietilo, citrato de acetilbutilo), monoglicéridos acetilados, glicerina, triacetina, propilenglicol, ésteres ftalato (por ejemplo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo), aceite de ricino, sorbitol y sebacato de dibutilo, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido sórbico, ácido benzoico, y sales de los mismos, parabenos, fenoles, alcohol bencílico, y compuestos de amonio cuaternario; alcoholes, cetonas, ésteres. Hidrocarburos clorados, agua; edulcorantes (por ejemplo, maltosa, sacarosa, glucosa, sorbitol, glicerina y dextrinas, aspartamo, sacarina, sales de sacarina, glicirricina), modificadores de viscosidad, azúcares, polivinilpirrolidona, celulósicos, polímeros, gomas y/o alginatos.
[0097] Los aditivos también pueden ser materiales tal como proteínas (por ejemplo, colágeno, gelatina, zeína, gluten, proteína de mejillón, lipoproteína); hidratos de carbono (por ejemplo, alginatos, carragenano, derivados de celulosa, pectina, almidón, quitosano); gomas (por ejemplo, goma xantana, goma arábiga); espermaceti; ceras naturales o sintéticas; cera carnauba; ácidos grasos (por ejemplo, ácido esteárico, ácido hidroxiesteárico); alcoholes grasos; azúcares; lacas, tal como las basadas en azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, dextrosa) o almidones; lacas basadas en polisacáridos (por ejemplo, maltodextrina y derivados de maltodextrina, dextratos, ciclodextrina y derivados de ciclodextrina); polímeros celulósicos (por ejemplo, etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, succinatos ácidos de HPMC, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, butirato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), lacas; inorgánicos, tal como fosfato dicálcico, hidroxiapatita, fosfato tricálcico, talco y titania; polioles, tal como manitol, xilitol y sorbitol; ésteres de polietilenglicol; y polímeros, tal como alginatos, poli(lactida-co-glicolida), gelatina, gelatina entrecruzada, y agar-agar.
[0099] Se debe apreciar que hay considerable solapamiento entre los aditivos enumerados anteriormente en uso común, puesto que un aditivo hidrofílico o lipofílico determinado con frecuencia se clasifica diferentemente por diferentes profesionales en el campo, o se usa comúnmente para cualquiera de funciones diferentes o solapantes. Por tanto, los aditivos hidrofílicos o lipofílicos enumerados anteriormente deben tomarse como simplemente ejemplares, y no limitantes, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en composiciones de la presente invención. En ciertas formas de realización, las cantidades de tales aditivos opcionalmente las ajusta y/o determina un experto en la materia, según las propiedades particulares deseadas.
[0101] El al menos un soporte farmacéuticamente aceptable comprende al menos un soporte hidrofílico (por ejemplo, tensioactivo hidrofílico). En algunas formas de realización, el soporte hidrofílico es un glicérido (por ejemplo, mono-, di-, o triglicérido) polioxilado, un aceite vegetal polioxilado, un aceite vegetal hidrogenado polioxilado, un ácido graso (mono- o disustituido) polioxilado, combinaciones de los mismos, o similares. El al menos un soporte farmacéuticamente aceptable comprende, además, un soporte lipofílico. Los soportes lipofílicos se seleccionan de, a modo de ejemplo no limitante, un tensioactivo lipofílico, un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de ricino), un ácido graso, un alcohol graso, un glicérido (por ejemplo, mono-, di-, o triglicérido), un aceite vegetal hidrogenado, un compuesto de vitamina E (por ejemplo, d,l-α-tocoferol), un triglicérido, un ácido graso, ácido graso polioxilado, triglicérido polioxilado, aceite vegetal polioxilado, o combinaciones de los mismos. En algunas formas de realización, los compuestos polioxilados incluyen compuestos polietoxilados.
[0103] En ciertas formas de realización, el al menos un soporte hidrofílico constituye de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 99% p/p, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 80% p/p, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 50% p/p, o de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 40% p/p de cualquier composición farmacéutica descrita en el presente documento. En algunas formas de realización, los soportes lipofílicos constituyen de aproximadamente el 1% p/p a aproximadamente el 99% p/p, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 80% p/p, de aproximadamente el 10% p/p a aproximadamente el 80% p/p, de aproximadamente el 30% p/p a aproximadamente el 80% p/p, o de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 80% p/p de cualquier composición farmacéutica descrita en el presente documento.
[0105] En formas de realización específicas, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica (por ejemplo, una forma posológica de liberación retrasada) que comprende un soporte hidrofílico. En formas de realización más específicas, el soporte hidrofílico es o comprende un aceite vegetal polioxilado (por ejemplo, un aceite vegetal hidrogenado polioxilado). En formas de realización aún más específicas, un aceite vegetal polioxilado es un aceite de ricino polioxilado (por ejemplo, un aceite de ricino hidrogenado polioxilado). En ciertas formas de realización, el soporte lipídico y/o lipofílico no es un ácido graso de C<6>-C<18>. En algunas formas de realización, el soporte lipofílico es un ácido graso de C<20->. En algunas formas de realización, el soporte lipídico y/o lipofílico no es un ácido graso o un aceite vegetal sin modificar (por ejemplo, no polioxilado). En formas de realización más específicas, el soporte lipídico y/o lipofílico no es ácido oleico o aceite de ricino. En ciertas formas de realización específicas se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica (por ejemplo, una forma posológica de liberación retrasada) que comprende un soporte anfifílico. En formas de realización más específicas, el soporte anfifílico es o comprende una colina dipolar (por ejemplo, fosfatidilcolina). En algunas formas de realización específicas se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica (por ejemplo, una forma posológica de liberación retrasada) que comprende un soporte lipofílico. En formas de realización más específicas, el soporte lipofílico es o comprende, a modo de ejemplo no limitante, un mono-, di-, o triglicérido (por ejemplo, monolinoleato de glicerol).
[0106] Según la invención, al menos un soporte hidrofílico, y al menos un soporte lipídico y/o lipofílico. Además, el al menos un soporte farmacéuticamente aceptable comprende al menos un soporte hidrofílico, al menos un soporte lipofílico, y al menos un agente solidificante, en donde el agente solidificante es un polietilenglicol (por ejemplo, un polietilenglicol de alto peso molecular, tal como PEG 8000). En formas de realización específicas, una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende, junto con el éster alquílico de testosterona, un aceite de ricino hidrogenado y polioxilado y un polietilenglicol. En formas de realización más específicas, la composición farmacéutica que comprende un aceite de ricino hidrogenado y polioxilado y un polietilenglicol, además, comprende un soporte lipídico y/o lipofílico adicional. En algunas formas de realización, el soporte lipídico y/o lipofílico adicional es un monoglicérido, un diglicérido, un compuesto de vitamina E, o una combinación de los mismos.
[0107] En ciertas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen formas posológicas orales o formas posológicas orales de liberación retrasada de cualquiera de las tablas A a Q. En las tablas A a Q, se proporcionan porcentajes en peso aproximados de las composiciones formuladas en las cápsulas.
[0108] El compuesto esteroideo de cualquiera de las cápsulas A1 a Q2 comprende un éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona). En ciertos casos, en la tabla se proporcionan calidades y/o fuentes no limitantes de componentes utilizados. La divulgación proporcionada en las tablas A a Q no está limitada a las calidades y/o fuentes descritas.
[0109] Tabla A
[0110] ComponenteCápsula A1 Cápsula A2
[0111] % p/p % p/p Compuesto esteroideo (~10-100 mg) 1-50 10-30 Soporte hidrofílico 1-90 10-30 Soporte lipofílico 1-90 40-70 Agente solidificante (aditivo) 1-20 5-10
[0112] Tabla B
[0113] ComponenteCápsula B1 Cápsula B2
[0114] % p/p % p/p Undecanoato de testosterona (~10-100 mg) 1-50 15
[0115] Aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, NF 1-90 16 Monolinoleato de glicerol, NF (Maisine 35-1) 30-90 63 Polietilenglicol 8000, USP 1-20 6
[0116] Tabla C
[0117] ComponenteCápsula C1 Cápsula C2
[0118] % p/p % p/p Undecanoato de testosterona (~10-100 mg) 1-50 25 Aceite de ricino polioxil 35, NF 1-90 21 Vitamina E, USP (d,l-α-tocoferol) 30-90 48 Polietilenglicol 8000, USP 1-20 6
[0119] Tabla D (referencia)
[0120] ComponenteCápsula D1 Cápsula D2
[0121] % p/p % p/p Compuesto esteroideo (~10-100 mg) 15 10-30 Glicérido de lauril macrogol (Gelucire 44/14) 51 20-90 Glicérido de estearoil macrogol (Gelucire 50/13) 34 10-90
[0122] Tabla E (referencia)
[0123] ComponenteCápsula E1 Cápsula E2
[0124] % p/p % p/p Compuesto esteroideo (~10-100 mg) 20 10-30 Glicérido de macrogol C8-C18 (Gelucire 43/01) 35 10-70 Poligliceril-3-oleato (Caprol 3GO) 45 5-60
[0125] Tabla F (referencia)
[0126] ComponenteCápsula F1 Cápsula F2
[0127] % p/p % p/p Compuesto esteroideo (~10-100 mg) 15 10-25 Glicérido de lauril macrogol (Gelucire 44/14) 40 5-80 Vitamina E 30 2-60 Hipromelosa (Methocel K100 M LV, CR) 15 5-25
[0128] Tabla G
[0129] ComponenteCápsula G1 Cápsula G2
[0130] % p/p % p/p Compuesto esteroideo (~10-100 mg) 15 10-30 Aceite de ricino hidrogenado PEG-40 (Cremophor® RH40) 60 5-80 Polietilenglicol 8000 15 5-40 Hipromelosa (Methocel K100 M LV, CR) 10 5-25
[0131] Tabla H (referencia)
[0132] ComponenteCápsula H1 Cápsula H2
[0133] % p/p % p/p Compuesto esteroideo (~10-100 mg) 15 10-30 Glicéridos de maíz (Maisina 35-1) 60 5-90 Polietilenglicol 8000 20 5-70
[0134] Tabla I
[0135] ComponenteCápsula I1 Cápsula I2
[0136] % p/p % p/p Compuesto esteroideo (~10-100 mg) 25 10-30 Aceite de ricino hidrogenado PEG-40 (Cremophor® RH40) 15 5-80 Vitamina E 20 2-60 Glicéridos de maíz (Maisina 35-1) 30 5-50 Polietilenglicol 8000 10 5-20
[0137] Tabla J (referencia)
[0138] ComponenteCápsula J1 Cápsula J2
[0139] % p/p % p/p Compuesto esteroideo (~10-100 mg) 15 10-30 Aceite vegetal hidrogenado 50 2-80 Polietilenglicol 8000 35 2-80
[0140] Tabla K (referencia)
[0141] ComponenteCápsula K1 Cápsula K2
[0142] % p/p % p/p Compuesto esteroideo (~10-100 mg) 50 30-60 Glicéridos de maíz (Maisina 35-1) 50 30-60
[0144] Tabla L (referencia)
[0145] ComponenteCápsula L1 Cápsula L2
[0146] % p/p % p/p Compuesto esteroideo (~10-100 mg) 40 30-60 Aceite de pescado 50 30-60 Vitamina E 10 3-15
[0147] Tabla M (referencia)
[0148] ComponenteCápsula M1 Cápsula M2
[0149] % p/p % p/p Compuesto esteroideo (~10-100 mg) 40 30-60 Ésteres de ácidos omega-3 50 30-60 Polietilenglicol 8000 5 3-15
[0150] Tabla N
[0151] ComponenteCápsula N1 Cápsula N2
[0152] % p/p % p/p Undecanoato de testosterona 5-30 10-20 Aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, NF 5-30 10-20 Monolinoleato de glicerol, NF (Maisine 35-1) 50-90 55-70 Polietilenglicol 8000, USP 1-15 3-8
[0153] Tabla O
[0154] ComponenteCápsula O1 Cápsula O2
[0155] % p/p % p/p Undecanoato de testosterona 10-40 20-30 Aceite de ricino polioxil 35, NF 10-30 15-25 Vitamina E, USP (d,l-α-tocoferol) 30-70 40-55 Polietilenglicol 8000, USP 1-15 3-8
[0157] Tabla P
[0158] ComponenteCápsula P1 Cápsula P2
[0159] % p/p % p/p Undecanoato de testosterona 10-40 20-25 Succinato de polietilenglicol vitamina E, NF 10-40 20-25 Vitamina E, USP (d,l-α-tocoferol) 15-60 30-40 Polietilenglicol 8000, USP 1-10 2-6 Hipromelosa (100 cP, K100 Premium LV) 5-40 15-25
[0161] Tabla Q
[0162] ComponenteCápsula Q1 Cápsula Q2
[0163] % p/p % p/p Undecanoato de testosterona 10-40 20-25 Succinato de polietilenglicol vitamina E, NF 10-40 20-25 Vitamina E, USP (d,l-α-tocoferol) 15-60 30-40 Polietilenglicol 8000, USP 1-10 2-6 Hipromelosa (4.000 cP, K4M) 5-40 15-25
[0165] En ciertas formas de realización, cualquier composición farmacéutica descrita en el presente documento, por ejemplo, una composición farmacéutica de cualquiera de las tablas A a Q se puede preparar (i) combinando y calentando todos los ingredientes hasta que se obtiene una mezcla fundida (por ejemplo, 50-70ºC); y (ii) encapsulando una cantidad de mezcla fundida que comprende una dosis seleccionada (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz o una dosis parcial de una cantidad terapéuticamente eficaz) de compuesto esteroideo para obtener una forma posológica oral. En ciertos casos, la mezcla fundida se congela por rociado para obtener perlas. En algunos casos, la mezcla fundida se rocía sobre núcleos inertes (por ejemplo, esferas de azúcar) para obtener núcleos recubiertos. En ciertas formas de realización, tales perlas, núcleos, o formas similares se encapsulan o formulan de otra manera para proporcionar una forma posológica oral. En algunos casos, la mezcla fundida se mezcla, dispersa uniformemente, o granula sobre un soporte y comprime a una forma posológica de comprimido. En ciertas formas de realización, antes de la compresión, la composición de mezcla fundida/soporte se mezcla, además, con una o más ayudas farmacéuticas que incluyen, a modo de ejemplo no limitante, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, o similares. En algunas formas de realización, el soporte es un soporte terapéuticamente inerte tal como, a modo de ejemplo no limitante, celulosa microcristalina, almidón, lactosa, o similares.
[0167] En algunas formas de realización, las composiciones descritas en el presente documento (por ejemplo, las composiciones mostradas en las tablas K a M), se cargan opcionalmente en una cápsula o cubierta, o se recubren o encapsulan de otra manera con un recubrimiento de liberación retrasada.
[0169] Farmacocinética y farmacodinámica
[0171] En ciertas formas de realización en el presente documento se proporcionan terapias de andrógenos (por ejemplo, terapias de undecanoato de testosterona), composiciones farmacéuticas y formas posológicas orales que proporcionan una C<max>en plasma de testosterona que es menor de 1500 ng/dl en al menos el 85% de una población de individuos (después de administración de una única dosis y/o en estado estacionario) cuando se administra a una población de individuos. En algunas formas de realización, las terapias de andrógenos (por ejemplo, terapias de undecanoato de testosterona), composiciones farmacéuticas o formas posológicas orales proporcionan una C<max>en plasma de testosterona que es menor de 1800 ng/dl en al menos el 95% de una población de individuos (después de administración de una única dosis y/o en estado estacionario) cuando se administra a una población de individuos (por ejemplo, machos humanos adultos y/o pubescentes). En algunas formas de realización, las terapias de andrógenos (por ejemplo, terapias de undecanoato de testosterona), composiciones farmacéuticas o formas posológicas orales proporcionan una C<max>en plasma de testosterona que es menor de 2500 ng/dl en todos o sustancialmente todos los individuos (después de administración de una única dosis y/o en estado estacionario) cuando se administra a una población de individuos (por ejemplo, machos humanos adultos y/o pubescentes). En algunas formas de realización, las terapias de andrógenos (por ejemplo, terapias de undecanoato de testosterona), composiciones farmacéuticas o formas posológicas orales proporcionan una C<max>en plasma de testosterona que es menor de 1500 ng/dl en al menos el 85% y menor de 1800 ng/dl en al menos el 95% de una población de individuos (después de administración de una única dosis y/o en estado estacionario) cuando se administra a una población de individuos (por ejemplo, machos humanos adultos y/o pubescentes). En ciertas formas de realización, las terapias de andrógenos (por ejemplo, terapias de undecanoato de testosterona), composiciones farmacéuticas o formas posológicas orales proporcionan una C<max>en plasma de testosterona que es menor de 1500 ng/dl en al menos el 85%, menor de 1800 ng/dl en al menos el 95% y menor de 2500 ng/dl en al menos el 99% de una población de individuos (después de administración de una única dosis y/o en estado estacionario) cuando se administra a una población de individuos (por ejemplo, machos humanos adultos y/o pubescentes). En algunas formas de realización, las terapias de andrógenos (por ejemplo, terapias de undecanoato de testosterona), composiciones farmacéuticas o formas posológicas orales proporcionan una C<max>en plasma de testosterona que es menor de 1500 ng/dl en al menos el 85% y menor de 2500 ng/dl en al menos el 99% de una población de individuos (después de administración de una única dosis y/o en estado estacionario) cuando se administra a una población de individuos (por ejemplo, machos humanos adultos y/o pubescentes). En algunas formas de realización, las terapias de andrógenos (por ejemplo, terapias de undecanoato de testosterona), composiciones farmacéuticas o formas posológicas orales proporcionan una C<max>en plasma de testosterona que es menor de 1800 ng/dl en al menos el 95% y menor de 2500 ng/dl en al menos el 99% de una población de individuos (después de administración de una única dosis y/o en estado estacionario) cuando se administra a una población de individuos (por ejemplo, machos humanos adultos y/o pubescentes). En algunas formas de realización, como se usa en cualquier descripción en el presente documento, los individuos son humanos adultos. En formas de realización específicas, los humanos adultos son humanos machos adultos. En ciertas formas de realización, los individuos son humanos machos adultos hipogonádicos. Las concentraciones en plasma descritas en el presente documento opcionalmente se obtienen administrando una composición descrita en el presente documento a machos humanos, por ejemplo, machos humanos hipogonádicos. En otros casos, las concentraciones en plasma opcionalmente se obtienen administrando la composición a sujetos humanos deficientes en testosterona (por ejemplo, mujeres posmenopáusicas) que proporcionan una población representativa de los efectos de terapia de testosterona en individuos con bajos niveles de testosterona. Clin. Endocrinology 2007, 66(4):570-85.
[0173] En algunas formas de realización en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que proporcionan una C<min>que es aproximadamente 10 ng/dl o mayor y una C<max>que es aproximadamente 100 ng/dl o menor en al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 95% de humanos hembras adultas (por ejemplo, humanos hembras posmenopáusicas o de otra forma androdeficientes) cuando se administra a una población de humanos hembras adultas (después de administración de una única dosis y/o en estado estacionario). En algunas formas de realización en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que proporcionan una C<min>que es aproximadamente 12 ng/dl o mayor y una C<max>que es 82 ng/dl o menor en al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el,70%, al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 95% de humanos hembras adultas (por ejemplo, humanos hembras posmenopáusicas o de otra forma androdeficientes) cuando se administra a una población de humanos hembras adultas (después de administración de una única dosis y/o en estado estacionario). En algunas formas de realización, los humanos hembras adultas son humanos hembras adultas sexualmente disfuncionales. En ciertas formas de realización, los humanos hembras adultas son humanos hembras posmenopáusicas.
[0175] Las composiciones farmacéuticas y formas posológicas orales descritas en el presente documento se formulan, en varias formas de realización, para lograr los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos en el presente documento en cualquier forma adecuada. En ciertos casos, el perfil farmacocinético y/o farmacodinámico deseado descrito en el presente documento se obtienen mediante la modificación de la forma posológica, el al menos un soporte farmacéuticamente aceptable, la cantidad de compuesto esteroideo (es decir, el éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona) presente, combinaciones de los mismos, o similares. En ciertas formas de realización, la población de individuos es uno, uno o más, dos o más, o un número estadísticamente significativo de individuos.
[0177] En ciertas formas de realización en el presente documento se proporcionan terapias de andrógenos (por ejemplo, terapias de undecanoato de testosterona), composiciones farmacéuticas o formas posológicas orales descritas en el presente documento que proporcionan o están formuladas para proporcionar una concentración en plasma de testosterona en estado estacionario que es entre aproximadamente 200 ng/dl y 1300 ng/dl en al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 99% de una población de individuos cuando se administra a la población de individuos. En algunas formas de realización, las terapias de andrógenos (por ejemplo, terapias de undecanoato de testosterona), composiciones farmacéuticas o formas posológicas orales descritas en el presente documento proporcionan o están formuladas para proporcionar una concentración en plasma de testosterona en estado estacionario que es entre aproximadamente 200 ng/dl y 1100 ng/dl en al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 99% de una población de individuos cuando se administra a la población de individuos. En ciertas formas de realización las composiciones farmacéuticas o formas posológicas orales descritas en el presente documento proporcionan o están formuladas para proporcionar una concentración en plasma de testosterona en estado estacionario que es entre aproximadamente 300 ng/dl y 1000 ng/dl en al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95% o al menos el 99% de una población de individuos cuando se administra a la población de individuos.
[0179] En algunas formas de realización, una composición farmacéutica o una forma posológica oral descrita en el presente documento (por ejemplo, para uso en una terapia esteroidea, tal como undecanoato de testosterona) se formula de modo que una única administración de la composición farmacéutica o forma posológica oral proporciona una C<max>en plasma media de testosterona que es aproximadamente 19 ng/ml o menos, aproximadamente 18 ng/ml o menos, aproximadamente 17 ng/ml o menos, aproximadamente 16 ng/ml o menos, aproximadamente 15 ng/ml o menos, aproximadamente 14 ng/ml o menos, de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 19 ng/ml, de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 18 ng/ml, de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 17 ng/ml, de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 16 ng/ml, de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml, de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 14 ng/ml, de aproximadamente 7 ng/ml a aproximadamente 19 ng/ml, de aproximadamente 7 ng/ml a aproximadamente 18 ng/ml, de aproximadamente 7 ng/ml a aproximadamente 17 ng/ml, de aproximadamente 7 ng/ml a aproximadamente 16 ng/ml, de aproximadamente 7 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml, de aproximadamente 7 ng/ml a aproximadamente 14 ng/ml, de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 19 ng/ml, de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 18 ng/ml, de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 17 ng/ml, de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 16 ng/ml, de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml, de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 14 ng/ml. En formas de realización específicas, una forma posológica oral descrita en el presente documento se formula de modo que una única administración de la forma posológica oral proporciona una C<max>en plasma media de testosterona que es aproximadamente 15 ng/ml o menos, aproximadamente 19 ng/ml o menos, de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 19 ng/ml, o de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml. En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica o una forma posológica oral descrita en el presente documento se formula de modo que una única administración de la composición farmacéutica o forma posológica oral proporciona una C<max>en plasma media de dihidrotestosterona que es aproximadamente 4,5 ng/ml o menos, aproximadamente 4,3 ng/ml o menos, aproximadamente 4,2 ng/ml o menos, aproximadamente 4,1 ng/ml o menos, aproximadamente 4 ng/ml o menos, aproximadamente 3,9 ng/ml o menos, aproximadamente 3,8 ng/ml o menos, aproximadamente 3,7 ng/ml o menos, aproximadamente 3,6 ng/ml o menos, aproximadamente 3,5 ng/ml o menos, de aproximadamente 1,5 ng/ml a aproximadamente 4,5 ng/ml, de aproximadamente 1,5 ng/ml a aproximadamente 3,9 ng/ml, de aproximadamente 1,5 ng/ml a aproximadamente 3,8 ng/ml, de aproximadamente 1,5 ng/ml a aproximadamente 3,7 ng/ml, de aproximadamente 1,5 ng/ml a aproximadamente 3,6 ng/ml, de aproximadamente 1,5 ng/ml a aproximadamente 3,5 ng/ml, de aproximadamente 2,0 ng/ml a aproximadamente 4,5 ng/ml, de aproximadamente 2,0 ng/ml a aproximadamente 3,9 ng/ml, de aproximadamente 2,0 ng/ml a aproximadamente 3,8 ng/ml, de aproximadamente 2,0 ng/ml a aproximadamente 3,7 ng/ml, de aproximadamente 2,0 ng/ml a aproximadamente 3,6 ng/ml, de aproximadamente 2,0 ng/ml a aproximadamente 3,5 ng/ml, de aproximadamente 2,5 ng/ml a aproximadamente 3,9 ng/ml, de aproximadamente 2,5 ng/ml a aproximadamente 3,8 ng/ml, de aproximadamente 2,5 ng/ml a aproximadamente 3,7 ng/ml, de aproximadamente 2,5 ng/ml a aproximadamente 3,6 ng/ml, o de aproximadamente 2,5 ng/ml a aproximadamente 3,5 ng/ml. En formas de realización específicas, una composición farmacéutica o una forma posológica oral descrita en el presente documento se formula de modo que una única administración de la composición farmacéutica o forma posológica oral proporciona una C<max>en plasma media de dihidrotestosterona que es aproximadamente 3,6 ng/ml o menos tras administración oral. En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica o una forma posológica oral descrita en el presente documento se formula de modo que una única administración de la composición farmacéutica o forma posológica oral proporciona una C<max>en plasma media de éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) que es aproximadamente 400 ng/ml o menos, aproximadamente 380 ng/ml o menos, aproximadamente 360 ng/ml o menos, aproximadamente 340 ng/ml o menos, aproximadamente 320 ng/ml o menos, aproximadamente 300 ng/ml o menos, o aproximadamente 280 ng/ml o menos, de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 400 ng/ml, de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 380 ng/ml, de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 360 ng/ml, de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 340 ng/ml, de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 320 ng/ml, de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 300 ng/ml, de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 280 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 400 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 380 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 360 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 340 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 320 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 300 ng/ml, de aproximadamente 150 ng/ml a aproximadamente 280 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 400 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 380 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 360 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 340 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 320 ng/ml, de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 300 ng/ml, o de aproximadamente 200 ng/ml a aproximadamente 280 ng/ml. En formas de realización específicas, una composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento se formula de modo que una única administración de la composición farmacéutica o forma posológica oral proporciona una C<max>en plasma media de undecanoato de testosterona que es aproximadamente 380 ng/ml o menos tras administración oral. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento (por ejemplo, para uso en una terapia esteroidea, tal como undecanoato de testosterona) se formula de modo que una única administración de la composición farmacéutica o forma posológica oral proporciona una C<max>en plasma media de testosterona que es de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 15 ng/ml, una C<max>en plasma media de dihidrotestosterona que es de aproximadamente 1,5 ng/ml a aproximadamente 3,8 ng/ml, y una C<max>en plasma media de éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) que es de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 380 ng/ml. En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento (por ejemplo, para uso en una terapia esteroidea, tal como undecanoato de testosterona) se formula de modo que una única administración de la composición farmacéutica o forma posológica oral proporciona una C<max>en plasma media de testosterona que es de aproximadamente 5 ng/ml a aproximadamente 19 ng/ml, una C<max>en plasma media de dihidrotestosterona que es de aproximadamente 1,5 ng/ml a aproximadamente 4,5 ng/ml, y una C<max>en plasma media de éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) que es de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 380 ng/ml.
[0181] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral formulada de modo que proporciona una concentración en plasma media de testosterona que es aproximadamente 200 ng/dl o menos, aproximadamente 150 ng/dl o menos, aproximadamente 100 ng/dl o menos, aproximadamente 75 ng/dl o menos, de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 200 ng/dl, de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 150 ng/dl, de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 100 ng/dl, de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 75 ng/dl, de aproximadamente 10 ng/dl a aproximadamente 200 ng/dl, de aproximadamente 10 ng/dl a aproximadamente 150 ng/dl, de aproximadamente 10 ng/dl a aproximadamente 100 ng/dl, de aproximadamente 10 ng/dl a aproximadamente 75 ng/dl, de aproximadamente 15 ng/dl a aproximadamente 200 ng/dl, de aproximadamente 15 ng/dl a aproximadamente 150 ng/dl, de aproximadamente 15 ng/dl a aproximadamente 100 ng/dl, o de aproximadamente 15 ng/dl a aproximadamente 75 ng/dl 1 hora después de una única administración oral. En ciertas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral formulada de modo que proporciona una concentración en plasma media de testosterona que es aproximadamente 500 ng/dl o menos, aproximadamente 400 ng/dl o menos, aproximadamente 300 ng/dl o menos, aproximadamente 200 ng/dl o menos, aproximadamente 150 ng/dl o menos, de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 500 ng/dl, de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 400 ng/dl, de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 300 ng/dl, de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 200 ng/dl, de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 150 ng/dl, de aproximadamente 10 ng/dl a aproximadamente 500 ng/dl, de aproximadamente 10 ng/dl a aproximadamente 400 ng/dl, de aproximadamente 10 ng/dl a aproximadamente 300 ng/dl, de aproximadamente 10 ng/dl a aproximadamente 200 ng/dl, de aproximadamente 10 ng/dl a aproximadamente 150 ng/dl, de aproximadamente 15 ng/dl a aproximadamente 500 ng/dl, de aproximadamente 15 ng/dl a aproximadamente 400 ng/dl, de aproximadamente 15 ng/dl a aproximadamente 300 ng/dl, de aproximadamente 15 ng/dl a aproximadamente 200 ng/dl, de aproximadamente 15 ng/dl a aproximadamente 150 ng/dl 2 horas después de una única administración oral. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral formulada de modo que proporciona una concentración en plasma media de testosterona que es de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 150 ng/dl 1 hora después de una única administración oral, y de aproximadamente 10 ng/dl a aproximadamente 500 ng/dl 2 horas después de una única administración oral.
[0183] En ciertas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden o están formuladas en una o más formas farmacéuticas orales descritas en el presente documento. Por tanto, en algunas formas de realización, con el fin de llegar a la concentración en plasma objetivo (por ejemplo, a una concentración específicas en un tiempo determinado, C<max>, C<min>, o similar), una pluralidad de formas posológicas orales descritas en el presente documento se administra opcionalmente. Además, como se usa en el presente documento, una concentración en plasma media (por ejemplo, a una concentración específica en un tiempo determinado, C<max>, C<min>, o similar) es la media de una pluralidad de valores de concentración obtenidos del plasma de una pluralidad de individuos después de administración oral de una forma posológica oral descrita en el presente documento a la pluralidad de individuos. En algunas formas de realización, los individuos con humanos adultos. En formas de realización específicas, los humanos adultos son humanos machos adultos. En ciertas formas de realización, los individuos son humanos machos hipogonádicos adultos o de otra manera adultos androdeficientes. En algunas formas de realización, los individuos son humanos hembras adultas posmenopáusicas o de otra manera androdeficientes. Además, se indica que las concentraciones del éster alquílico de testosterona descritas en el presente documento incluyen la concentración de uno o más éster alquílico de testosterona administrado.
[0185] En algunas formas de realización, en el presente documento se divulga una composición farmacéutica o forma posológica oral que libera o está formulada para liberar aproximadamente el 90% o menos, aproximadamente el 80% o menos, aproximadamente el 70% o menos, aproximadamente el 60% o menos, aproximadamente el 55% o menos, aproximadamente el 50% o menos, aproximadamente el 45% o menos, aproximadamente el 40% o menos, aproximadamente el 35% o menos, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 90%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 80%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 60%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 55%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 45%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 35%, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 90%, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 80%, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 60%, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 55%, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 45%, de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 40%, o de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 35% del éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) después de 1 hora en un medio acuoso (por ejemplo, en 1 l de agua desionizada que comprende Triton X-100 al 8% p/v). Como se describe anteriormente, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que libera o está formulada para liberar el 80% o menos, aproximadamente el 70% o menos, aproximadamente el 60% o menos, aproximadamente el 50% o menos, aproximadamente el 40% o menos, aproximadamente el 30% o menos, aproximadamente el 20% o menos, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 80%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 60%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 30%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 20%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 80%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 60%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 30%, o de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20% del éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) después de 30 minutos en un medio acuoso (por ejemplo, en 1 l de agua desionizada que comprende Triton X-100 al 8% p/v). En algunas formas de realización, en el presente documento se divulga una composición farmacéutica o forma posológica oral que libera o está formulada para liberar aproximadamente el 99% o menos, aproximadamente el 98% o menos, aproximadamente el 97% o menos, aproximadamente el 96% o menos, aproximadamente el 95% o menos, aproximadamente el 90% o menos, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 99%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 98%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 97%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 96%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 95%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 90%, de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 99%, de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 98%, de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 97%, de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 96%, de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 95%, de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 90%, de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 99%, de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 98%, de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 97%, de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 96%, de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 95%, o de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 90% del éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) después de 3 horas en un medio acuoso (por ejemplo, en 1 l de agua desionizada que comprende Triton X-100 al 8% p/v). En algunas formas de realización, en el presente documento se divulga una composición farmacéutica o forma posológica oral que libera o está formulada para liberar más del 80% del éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) en 12, 10, 8, 6, 5, 4, 3, o 2 horas en un medio acuoso (por ejemplo, en 1 l de agua desionizada que comprende Triton X-100 al 8% p/v). En formas de realización específicas, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que libera o está formulada para liberar aproximadamente el 20% o menos del éster alquílico de testosterona después de 30 minutos, el 50% o menos del éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) después de 1 hora y aproximadamente el 95% o menos del éster alquílico de testosterona después de 3 horas en un medio acuoso (por ejemplo, en 1 l de agua desionizada que comprende Triton X-100 al 8% p/v). En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que libera o está formulada para liberar de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 60% del éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) después de 1 hora, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 40% del éster alquílico de testosterona después de 30 minutos, y de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 95% del éster alquílico de testosterona después de 2 horas en un medio acuoso (por ejemplo, en 1 l de agua desionizada que comprende Triton X-100 al 8% p/v). En ciertas formas de realización específicas, en el presente documento se divulga una composición farmacéutica o forma posológica oral que libera o está formulada para liberar aproximadamente el 50% o menos del éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) después de 1 hora, y el 80% o menos del éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) en 2-12 horas (o después de 12 horas, 10 horas, 8 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, o 2 horas) en un medio acuoso (por ejemplo, en 1 l de agua desionizada que comprende Triton X-100 al 8% p/v). En ciertos casos, el medio acuoso es 1 l de agua desionizada que comprende Triton X-100 al 8% p/v (por ejemplo, condensado de octilfenol óxido de etileno; octoxinol-9; t-octilfenoxipolietoxietanol; t-oct-C<6>H<4>-(OCH<2>CH<2>)<x>OH, x = 9-10; No. CAS 9002-93-1, Triton X-100 era una marca registrada anteriormente propiedad de Rohm and Haas Co., pero ahora propiedad de Union Carbide) a 37 ± 0,5ºC y la composición farmacéutica o forma posológica oral se deposita en el mismo y somete a un método de paleta a 100 rpm y 37 ± 0,5ºC durante el periodo designado de tiempo (Ap 2 USP).
[0187] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o está formulada para proporcionar una C<max>en plasma media de testosterona (por ejemplo, en machos humanos, machos humanos adultos, machos humanos pubescentes, o similares) en estado estacionario de aproximadamente 1550 ng/dl o menos, aproximadamente 1500 ng/dl o menos, aproximadamente 1450 ng/dl o menos, aproximadamente 1400 ng/dl o menos, aproximadamente 1310 ng/dl o menos, aproximadamente 1300 ng/dl o menos. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o está formulada para proporcionar una C<min>en plasma media de testosterona (por ejemplo, en machos humanos, machos humanos adultos, machos humanos pubescentes, o similares) en estado estacionario de aproximadamente 100 ng/dl o más, aproximadamente 150 ng/dl o más, aproximadamente 200 ng/dl o más, aproximadamente 250 ng/dl o más, o aproximadamente 300 ng/dl o más. En formas de realización específicas, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o está formulada para proporcionar una C<min>en plasma media de testosterona (por ejemplo, en machos humanos, machos humanos adultos, machos humanos pubescentes, o similares) en estado estacionario de aproximadamente 200 ng/dl o más. En ciertas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o está formulada para proporcionar una concentración en plasma media de testosterona (por ejemplo, en machos humanos, machos humanos adultos, machos humanos pubescentes, o similares) que varía en estado estacionario de aproximadamente 100 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, de aproximadamente 150 ng/dl a aproximadamente 1400 ng/dl, de aproximadamente 200 ng/dl a aproximadamente 1300 ng/dl, o de aproximadamente 250 ng/dl a aproximadamente 1200 ng/dl. En formas de realización específicas, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o está formulada para proporcionar una concentración en plasma media de testosterona (por ejemplo, en machos humanos, machos humanos adultos, machos humanos pubescentes, o similares) que varía en estado estacionario de aproximadamente 200 ng/dl a aproximadamente 1300 ng/dl.
[0189] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o está formulada para proporcionar una C<max>en plasma media de testosterona (por ejemplo, en hembras humanas, hembras humanas adultas, hembras humanas posmenopáusicas, o similares) en estado estacionario de aproximadamente 110 ng/dl o menos, aproximadamente 100 ng/dl o menos, aproximadamente 95 ng/dl o menos, aproximadamente 90 ng/dl o menos, aproximadamente 85 ng/dl o menos, o aproximadamente 82 ng/dl o menos. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o está formulada para proporcionar una C<min>en plasma media de testosterona (por ejemplo, en hembras humanas, hembras humanas adultas, hembras humanas posmenopáusicas, o similares) en estado estacionario de aproximadamente 3 ng/dl o más, aproximadamente 5 ng/dl o más, aproximadamente 8 ng/dl o más, aproximadamente 10 ng/dl o más, o aproximadamente 12 ng/dl o más. En formas de realización específicas, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o está formulada para proporcionar una C<min>en plasma media de testosterona (por ejemplo, en hembras humanas, hembras humanas adultas, hembras humanas posmenopáusicas, o similares) en estado estacionario de aproximadamente 8 ng/dl o más. En ciertas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o está formulada para proporcionar una concentración en plasma media de testosterona (por ejemplo, en varones humanos, hembras humanas adultas, hembras humanas pubescentes, hembras humanas posmenopáusicas, o similares) que varía en estado estacionario de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 110 ng/dl, de aproximadamente 8 ng/dl a aproximadamente 100 ng/dl, de aproximadamente 10 ng/dl a aproximadamente 90 ng/dl, o de aproximadamente 12 ng/dl a aproximadamente 82 ng/dl. En formas de realización específicas, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o está formulada para proporcionar una concentración en plasma media de testosterona (por ejemplo, en hembras humanas, hembras humanas adultas, hembras humanas posmenopáusicas, o similares) que varía en estado estacionario de aproximadamente 10 ng/dl a aproximadamente 90 ng/dl.
[0191] En ciertas formas de realización en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o está formulada para proporcionar tras administración oral a un individuo (por ejemplo, un macho humano deficiente en andrógenos) una proporción de dosis equivalente de testosterona (por ejemplo, masa de testosterona que puede derivar de un éster alquílico de testosterona (por ejemplo, C<2>-C<13>)) respecto a C<max>de testosterona en estado estacionario media de aproximadamente 500 x 10<6>ml o menos. En algunas formas de realización una proporción de dosis equivalente de testosterona respecto a C<max>de testosterona en estado estacionario media es de aproximadamente 500 x 10<6>ml o menos; aproximadamente 4 x 10<5>ml o más; aproximadamente 6 x 10<5>ml o más; aproximadamente 8 x 10<5>ml o más; aproximadamente 1 x 10<6>ml o más; aproximadamente 3 x 10<6>ml o más; aproximadamente 4 x 10<6>ml o más; aproximadamente 5 x 10<6>ml o más; aproximadamente 6 x 10<6>ml o más; 500 x 10<6>ml o menos; 400 x 10<6>ml o menos; 300 x 10<6>ml o menos; 250 x 10<6>ml o menos; 200 x 10<6>ml o menos; 150 x 10<6>ml o menos; 100 x 10<6>ml o menos; aproximadamente 25 x 10<5>ml o más; aproximadamente 100 x 10<5>ml o más; aproximadamente 250 x 10<5>ml o más; aproximadamente 500 x 10<5>ml o más; de aproximadamente 4 x 10<5>ml a aproximadamente 500 x 10<6>ml; de aproximadamente 4 x 10<5>ml a aproximadamente 400 x 10<6>ml; de aproximadamente 4 x 10<5>ml a aproximadamente 300 x 10<6>ml; de aproximadamente 4 x 10<5>ml a aproximadamente 250 x 10<6>ml; de aproximadamente 4 x 10<5>ml a aproximadamente 200 x 10<6>ml; de aproximadamente 4 x 10<5>ml a aproximadamente 150 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 500 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 400 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 300 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 250 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 200 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 150 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 500 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 400 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 300 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 250 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 200 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 150 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 500 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 400 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 300 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 250 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 200 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 150 x 10<6>ml; o similar. En algunas formas de realización, una única dosis de cualquier forma posológica oral o composición farmacéutica descrita en el presente documento proporciona, tras administración oral a un individuo (por ejemplo, un macho humano deficiente en andrógenos), una proporción de dosis equivalente de testosterona respecto a C<max>de testosterona en plasma media que es aproximadamente 500 x 10<6>ml o menos. En algunas formas de realización, una única administración proporciona una proporción de dosis equivalente de testosterona respecto a C<max>de testosterona media que es aproximadamente 500 x 10<6>ml o menos; aproximadamente 4 x 10<5>ml o más; 500 x 10<6>ml o menos; 400 x 10<6>ml o menos; 300 x 10<6>ml o menos; 250 x 10<6>ml o menos; 200 x 10<6>ml o menos; 150 x 10<6>ml o menos; 100 x 10<6>ml o menos; aproximadamente 25 x 10<5>ml o más; aproximadamente 100 x 10<5>ml o más; aproximadamente 250 x 10<5>ml o más; aproximadamente 500 x 10<5>ml o más; de aproximadamente 4 x 10<5>ml a aproximadamente 500 x 10<6>ml; de aproximadamente 4 x 10<5>ml a aproximadamente 400 x 10<6>ml; de aproximadamente 4 x 10<5>ml a aproximadamente 300 x 10<6>ml; de aproximadamente 4 x 10<5>ml a aproximadamente 250 x 10<6>ml; de aproximadamente 4 x 10<5>ml a aproximadamente 200 x 10<6>ml; de aproximadamente 4 x 10<5>ml a aproximadamente 150 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 500 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 400 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 300 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 250 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 200 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 150 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 500 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 400 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 300 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 250 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 200 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 150 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 500 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 400 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 300 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 250 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 200 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 150 x 10<6>ml; o similar. En algunas formas de realización, una única administración proporciona una proporción de dosis equivalente de testosterona respecto a C<max>de dihidrotestosterona media que es aproximadamente 350 x 10<6>ml o menos; aproximadamente 20 x 10<5>ml o más; 500 x 10<6>ml o menos; 400 x 10<6>ml o menos; 300 x 10<6>ml o menos; 250 x 10<6>ml o menos; 200 x 10<6>ml o menos; 150 x 10<6>ml o menos; 100 x 10<6>ml o menos; aproximadamente 25 x 10<5>ml o más; aproximadamente 100 x 10<5>ml o más; aproximadamente 250 x 10<5>ml o más; aproximadamente 500 x 10<5>ml o más; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 500 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 400 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 300 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 250 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 200 x 10<6>ml; de aproximadamente 20 x 10<5>ml a aproximadamente 150 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 500 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 400 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 300 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 250 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 200 x 10<6>ml; de aproximadamente 50 x 10<5>ml a aproximadamente 150 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 500 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 400 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 300 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 250 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 200 x 10<6>ml; de aproximadamente 200 x 10<5>ml a aproximadamente 150 x 10<6>ml; o similar. En ciertos casos, una dosis equivalente de esteroide (por ejemplo, dosis equivalente de testosterona) de una composición o forma posológica descrita en el presente documento es la cantidad de compuesto esteroideo (por ejemplos, testosterona) presente (por ejemplo, la porción esteroidea de un compuesto esteroideo, tal como éster alquílico de testosterona) en la composición o forma posológica y se puede determinar calculando, por ejemplo, (masa de testosterona/masa del éster alquílico de testosterona)*cantidad de éster alquílico de testosterona en la composición o forma posológica.
[0193] En ciertas formas de realización en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o está formulada para proporcionar una diferencia entre la C<max>en plasma media de testosterona en estado estacionario y la C<min>en plasma media de testosterona en estado estacionario que es aproximadamente 20 ng/dl o menos, aproximadamente 19 ng/dl o menos, aproximadamente 18 ng/dl o menos, aproximadamente 17 ng/dl o menos, aproximadamente 16 ng/dl o menos, aproximadamente 15 ng/dl o menos, aproximadamente 14 ng/dl o menos, aproximadamente 13 ng/dl o menos, aproximadamente 12 ng/dl o menos, aproximadamente 11 ng/dl o menos, aproximadamente 10,8 ng/dl o menos, de aproximadamente 2 ng/dl a aproximadamente 20 ng/dl, de aproximadamente 2 ng/dl a aproximadamente 18 ng/dl, de aproximadamente 2 ng/dl a aproximadamente 16 ng/dl, de aproximadamente 2 ng/dl a aproximadamente 15 ng/dl, de aproximadamente 2 ng/dl a aproximadamente 14 ng/dl, de aproximadamente 2 ng/dl a aproximadamente 13 ng/dl, de aproximadamente 2 ng/dl a aproximadamente 12 ng/dl, de aproximadamente 2 ng/dl a aproximadamente 11 ng/dl, de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 15 ng/dl, de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 14 ng/dl, de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 13 ng/dl, de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 12 ng/dl, o de aproximadamente 5 ng/dl a aproximadamente 11 ng/dl. En formas de realización específicas, la composición farmacéutica o forma posológica oral proporciona o está formulada para proporcionar una diferencia entre la C<max>en plasma media de testosterona en estado estacionario y la C<min>en plasma media de testosterona en estado estacionario que es aproximadamente 11 ng/dl o menos. Además, en algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o está formulada para proporcionar una diferencia entre la C<max>en plasma media y la C<min>en plasma media de éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) es aproximadamente 275 ng/ml o menos, aproximadamente 260 ng/ml o menos, aproximadamente 250 ng/ml o menos, aproximadamente 240 ng/ml o menos, aproximadamente 230 ng/ml o menos, aproximadamente 225 ng/ml o menos, aproximadamente 220 ng/ml o menos, aproximadamente 210 ng/ml o menos, aproximadamente 200 ng/ml o menos, aproximadamente 190 ng/ml o menos, o aproximadamente 180 ng/ml o menos. En formas de realización específicas, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral proporcionada en el presente documento que proporciona o está formulada para proporcionar una diferencia entre la C<max>en plasma media y la C<min>en plasma media de éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) es aproximadamente 200 ng/ml o menos. En formas de realización específicas, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral proporcionada en el presente documento que proporciona o está formulada para proporcionar una diferencia entre la C<max>en plasma media y la C<min>en plasma media de éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) es aproximadamente 275 ng/ml o menos.
[0194] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que se formula de modo que proporcione, después de una única administración oral, una concentración AUC<0-∞>en plasma media de testosterona de aproximadamente 120 ng·h/ml o menos, aproximadamente 110 ng·h/ml o menos, aproximadamente 100 ng·h/ml o menos, aproximadamente 90 ng·h/ml o menos, aproximadamente 80 ng·h/ml o menos, aproximadamente 70 ng·h/ml o menos, aproximadamente 60 ng·h/ml o menos, de aproximadamente 20 ng·h/ml a aproximadamente 110 ng·h/ml, de aproximadamente 20 ng·h/ml a aproximadamente 100 ng·h/ml, de aproximadamente 20 ng·h/ml a aproximadamente 90 ng·h/ml, de aproximadamente 20 ng·h/ml a aproximadamente 80 ng·h/ml, de aproximadamente 20 ng·h/ml a aproximadamente 70 ng·h/ml, de aproximadamente 20 ng·h/ml a aproximadamente 60 ng·h/ml, de aproximadamente 30 ng·h/ml a aproximadamente 110 ng·h/ml, de aproximadamente 30 ng·h/ml a aproximadamente 100 ng·h/ml, de aproximadamente 30 ng·h/ml a aproximadamente 90 ng·h/ml, de aproximadamente 30 ng·h/ml a aproximadamente 80 ng·h/ml, de aproximadamente 30 ng·h/ml a aproximadamente 70 ng·h/ml, de aproximadamente 30 ng·h/ml a aproximadamente 60 ng·h/ml, de aproximadamente 40 ng·h/ml a aproximadamente 110 ng·h/ml, de aproximadamente 40 ng·h/ml a aproximadamente 100 ng·h/ml, de aproximadamente 40 ng·h/ml a aproximadamente 90 ng·h/ml, de aproximadamente 40 ng·h/ml a aproximadamente 80 ng·h/ml, de aproximadamente 40 ng·h/ml a aproximadamente 70 ng·h/ml, de aproximadamente 40 ng·h/ml a aproximadamente 60 ng·h/ml, de aproximadamente 50 ng·h/ml a aproximadamente 110 ng·h/ml, de aproximadamente 50 ng·h/ml a aproximadamente 100 ng·h/ml, de aproximadamente 50 ng·h/ml a aproximadamente 90 ng·h/ml, de aproximadamente 50 ng·h/ml a aproximadamente 80 ng·h/ml, de aproximadamente 50 ng·h/ml a aproximadamente 70 ng·h/ml, de aproximadamente 60 ng·h/ml a aproximadamente 110 ng·h/ml, de aproximadamente 60 ng·h/ml a aproximadamente 100 ng·h/ml, de aproximadamente 60 ng·h/ml a aproximadamente 90 ng·h/ml, o de aproximadamente 60 ng·h/ml a aproximadamente 80 ng·h/ml. En ciertas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que se formula de modo que, después de una única administración oral, proporcione una concentración AUC<0-∞>en plasma media de dihidrotestosterona de aproximadamente 50 ng·h/ml o menos, aproximadamente 45 ng·h/ml o menos, aproximadamente 40 ng·h/ml o menos, aproximadamente 35 ng·h/ml o menos, 30 ng·h/ml o menos, aproximadamente 25 ng·h/ml o menos, aproximadamente 20 ng·h/ml o menos, de aproximadamente 10 ng·h/ml a aproximadamente 50 ng·h/ml, de aproximadamente 10 ng·h/ml a aproximadamente 45 ng·h/ml, de aproximadamente 10 ng·h/ml a aproximadamente 40 ng·h/ml, de aproximadamente 10 ng·h/ml a aproximadamente 35 ng·h/ml, de aproximadamente 10 ng·h/ml a aproximadamente 30 ng·h/ml, de aproximadamente 10 ng·h/ml a aproximadamente 25 ng·h/ml, de aproximadamente 10 ng·h/ml a aproximadamente 20 ng·h/ml, de aproximadamente 15 ng·h/ml a aproximadamente 50 ng·h/ml, de aproximadamente 15 ng·h/ml a aproximadamente 45 ng·h/ml, de aproximadamente 15 ng·h/ml a aproximadamente 40 ng·h/ml, de aproximadamente 15 ng·h/ml a aproximadamente 35 ng·h/ml, de aproximadamente 15 ng·h/ml a aproximadamente 30 ng·h/ml, de aproximadamente 15 ng·h/ml a aproximadamente 25 ng·h/ml, de aproximadamente 20 ng·h/ml a aproximadamente 50 ng·h/ml, de aproximadamente 20 ng·h/ml a aproximadamente 45 ng·h/ml, de aproximadamente 20 ng·h/ml a aproximadamente 40 ng·h/ml, de aproximadamente 20 ng·h/ml a aproximadamente 35 ng·h/ml, o de aproximadamente 20 ng·h/ml a aproximadamente 30 ng·h/ml. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que se formula de modo que proporcione, después de una única administración oral, una concentración AUC<0-∞>en plasma media de éster alquílico de testosterona (por ejemplo, el uno o más compuestos éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona, encontrados en la composición o forma posológica) de aproximadamente 1200 ng·h/ml o menos, aproximadamente 1100 ng·h/ml o menos, aproximadamente 1000 ng·h/ml o menos, aproximadamente 900 ng·h/ml o menos, aproximadamente 850 ng·h/ml o menos, aproximadamente 800 ng·h/ml o menos, aproximadamente 750 ng·h/ml o menos, de aproximadamente 100 ng·h/ml a aproximadamente 1200 ng·h/ml, de aproximadamente 100 ng·h/ml a aproximadamente 1100 ng·h/ml, de aproximadamente 100 ng·h/ml a aproximadamente 1000 ng·h/ml, de aproximadamente 100 ng·h/ml a aproximadamente 900 ng·h/ml, de aproximadamente 100 ng·h/ml a aproximadamente 850 ng·h/ml, de aproximadamente 100 ng·h/ml a aproximadamente 800 ng·h/ml, de aproximadamente 100 ng·h/ml a aproximadamente 750 ng·h/ml, de aproximadamente 150 ng·h/ml a aproximadamente 1200 ng·h/ml, de aproximadamente 150 ng·h/ml a aproximadamente 1100 ng·h/ml, de aproximadamente 150 ng·h/ml a aproximadamente 1000 ng·h/ml, de aproximadamente 150 ng·h/ml a aproximadamente 900 ng·h/ml, de aproximadamente 150 ng·h/ml a aproximadamente 850 ng·h/ml, de aproximadamente 150 ng·h/ml a aproximadamente 800 ng·h/ml, de aproximadamente 150 ng·h/ml a aproximadamente 750 ng·h/ml, de aproximadamente 200 ng·h/ml a aproximadamente 1200 ng·h/ml, de aproximadamente 200 ng·h/ml a aproximadamente 1100 ng·h/ml, de aproximadamente 200 ng·h/ml a aproximadamente 1000 ng·h/ml, de aproximadamente 200 ng·h/ml a aproximadamente 900 ng·h/ml, de aproximadamente 200 ng·h/ml a aproximadamente 850 ng·h/ml, de aproximadamente 200 ng·h/ml a aproximadamente 800 ng·h/ml, de aproximadamente 200 ng·h/ml a aproximadamente 750 ng·h/ml, de aproximadamente 250 ng·h/ml a aproximadamente 1200 ng·h/ml, de aproximadamente 250 ng·h/ml a aproximadamente 1100 ng·h/ml, de aproximadamente 250 ng·h/ml a aproximadamente 1000 ng·h/ml, de aproximadamente 250 ng·h/ml a aproximadamente 900 ng·h/ml, de aproximadamente 250 ng·h/ml a aproximadamente 850 ng·h/ml, de aproximadamente 250 ng·h/ml a aproximadamente 800 ng·h/ml, de aproximadamente 250 ng·h/ml a aproximadamente 750 ng·h/ml, de aproximadamente 300 ng·h/ml a aproximadamente 1200 ng·h/ml, de aproximadamente 300 ng·h/ml a aproximadamente 1100 ng·h/ml, de aproximadamente 300 ng·h/ml a aproximadamente 1000 ng·h/ml, de aproximadamente 300 ng·h/ml a aproximadamente 900 ng·h/ml, de aproximadamente 300 ng·h/ml a aproximadamente 850 ng·h/ml, de aproximadamente 300 ng·h/ml a aproximadamente 800 ng·h/ml, de aproximadamente 300 ng·h/ml a aproximadamente 750 ng·h/ml.
[0196] En ciertas formas de realización en presente documento se proporciona cualquier forma posológica oral o composición farmacéutica descrita en el presente documento que cuando se administra una única dosis a un individuo proporciona una proporción de dosis equivalente de testosterona respecto a AUC<0-∞>de testosterona media de aproximadamente 500 x 10<3>ml/h o menos. En algunas formas de realización, la proporción de dosis equivalente de testosterona respecto a AUC<0-∞>media es aproximadamente 20 x 10<3>ml/h o más; aproximadamente 30 x 10<3>ml/h o más; aproximadamente 40 x 10<3>ml/h o más; aproximadamente 50 x 10<3>ml/h o más; aproximadamente 60 x 10<3>ml/h o más; aproximadamente 80 x 10<3>ml/h o más; aproximadamente 100 x 10<3>ml/h o más; aproximadamente 600 x 10<3>ml/h o menos; aproximadamente 400 x 10<3>ml/h o menos; aproximadamente 350 x 10<3>ml/h o menos; aproximadamente 250 x 10<3>ml/h o menos; aproximadamente 200 x 10<3>ml/h o menos; aproximadamente 150 x 10<3>ml/h o menos; de aproximadamente 10 a aproximadamente 600 x 10<3>ml/h; de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 x 10<3>ml/h; de aproximadamente 30 a aproximadamente 450 x 10<3>ml/h; de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 x 10<3>ml/h; de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 x 10<3>ml/h; de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 x 10<3>ml/h; o similar.
[0198] En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento alcanza estado estacionario tras la administración de cualquier manera adecuada para alcanzar el estado estacionario, por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, o similar. En formas de realización específicas, el estado estacionario se alcanza después de un periodo de tiempo de administración oral b.i.d. (por ejemplo, cada 12 horas) de una forma posológica oral descrita en el presente documento. En ciertas formas de realización, el estado estacionario se obtiene después de, por ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 2 semanas o más, si o según sea necesario. En formas de realización específicas, el estado estacionario se obtiene después de administración oral b.i.d. durante 5-7 días. Además, las concentraciones en plasma en estado estacionario de testosterona, éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona), y dihidrotestosterona se obtienen, en ciertos casos, por administración de composiciones farmacéuticas que comprenden de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto esteroideo (por ejemplo, éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona). En formas de realización específicas, una composición farmacéutica (por ejemplo, para administración a un macho humano) comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg o aproximadamente 25 mg de compuesto esteroideo (por ejemplo, un éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona). En otras formas de realización, una composición farmacéutica (por ejemplo, para administración a un macho humano) comprende desde aproximadamente 70 a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 140 mg, de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 140 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 130 mg, de aproximadamente 110 mg a aproximadamente 130 mg, aproximadamente 80 mg, o aproximadamente 120 mg de compuesto esteroideo (por ejemplo, un éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona). En algunas formas de realización, el estado estacionario de testosterona, éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) y dihidrotestosterona se obtienen por la administración de aproximadamente 0,1 mg de aproximadamente 5 mg de un compuesto esteroideo (por ejemplo, un éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona) por kg de un individuo al que se va a administrar la forma posológica oral. En ciertas formas de realización, se obtienen testosterona, éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) y dihidrotestosterona por la administración oral de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 20 a aproximadamente 250 mg de un compuesto esteroideo (por ejemplo, un éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona) a un individuo tras una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, o cuatro veces al día. En ciertas formas de realización, los perfiles farmacocinéticos y/o farmacodinámicos descritos en el presente documento se obtienen como función de la dosis de compuesto esteroideo y/o formulación de la composición farmacéutica. En ciertas formas de realización, una forma posológica oral para administración a una hembra humana comprende aproximadamente el 10% de un éster alquílico de testosterona que una forma posológica oral para administración a un macho humano. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica para administración a un hembra humana adulta comprende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 14 mg, de aproximadamente 9 mg a aproximadamente 14 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 13 mg, de aproximadamente 11 mg a aproximadamente 13 mg, aproximadamente 8 mg, o aproximadamente 12 mg de un éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona.
[0200] En ciertas formas de realización en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica oral que proporciona o se formula para proporcionar una forma posológica de liberación retrasada. En formas de realización específicas, cualquier forma posológica oral de liberación retrasada descrita en el presente documento comprende uno o más éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona. En ciertas formas de realización, una forma posológica de liberación retrasada es una que libera el 80% o menos, aproximadamente el 70% o menos, aproximadamente el 60% o menos, aproximadamente el 50% o menos, aproximadamente el 40% o menos, aproximadamente el 30% o menos, aproximadamente el 20% o menos, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 90%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 80%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 60%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 30%, de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 20%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 80%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 70%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 60%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 50%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 40%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 30%, de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 20% del éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) después de 30 minutos en un medio acuoso.
[0202] Por el contrario, en algunas formas de realización en el presente documento se divulga una forma posológica de liberación inmediata (por ejemplo, una forma posológica de liberación rápida) que comprende un compuesto esteroideo (por ejemplo, un éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona) libera aproximadamente el 90% o más del compuesto esteroideo (por ejemplo, éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona) contenido en la misma en aproximadamente 15 minutos de exposición a un medio acuoso. En algunos casos, el medio acuoso está presente en un aparato USP de tipo II (paleta) con condiciones a 37 ± 0,5ºC y 100 rpm. En casos más específicos, el medio acuoso es aproximadamente 1 l de agua DI que tiene el 8% p/v de Triton X-100. Además, en algunas formas de realización, una forma posológica de liberación inmediata del compuesto esteroideo (por ejemplo, éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona) es una forma posológica oral (por ejemplo, cápsula) que comprende el compuesto esteroideo (por ejemplo, éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona) formulado en una mezcla de aceite de ricino y laurato de propilenglicol (por ejemplo, una composición que comprende undecanoato de testosterona, aceite de ricino y laurato de propilenglicol, actualmente comercializada con el nombre comercial Andriol®; o el compuesto esteroideo (por ejemplo, éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona) formulado en ácido oleico (por ejemplo, una composición que comprende undecanoato de testosterona y ácido oleico, previamente comercializada como Andriol® (véase el documento US 6.977.083 B1).
[0204] Además, en el presente documento se proporciona una forma posológica oral de liberación retrasada formulada de modo que proporcione, después de una única administración oral, una concentración en plasma media de testosterona que es al menos el 50% menor, al menos el 40% menor, al menos el 30% menor, al menos el 20% menor, al menos el 10% menor, al menos el 5% menor, aproximadamente el 50-95% menor, aproximadamente el 40-95% menor, aproximadamente el 30-95% menor, aproximadamente el 20-95% menor, aproximadamente el 50-90% menor, aproximadamente el 40-80% menor, aproximadamente el 30-80% menor, aproximadamente el 20-80% menor, aproximadamente el 40-60% menor, o aproximadamente el 10-95% menor medido después de 1 hora que la proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene la misma cantidad de compuesto esteroideo (por ejemplo, un éster alquílico de testosterona, tal como undecanoato de testosterona). En formas de realización específicas, en el presente documento se proporciona una forma posológica oral de liberación retrasada formulada de modo que proporcione, después de una única administración oral, una concentración en plasma media de testosterona que es al menos el 20% menor medido después de aproximadamente 1 hora que la proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma posológica oral de liberación retrasada formulada de modo que proporcione, después de una única administración oral, una concentración en plasma media de testosterona que es al menos el 50% menor, al menos el 40% menor, al menos el 30% menor, al menos el 20% menor, al menos el 10% menor, aproximadamente el 50-95% menor, aproximadamente el 40-95% menor, aproximadamente el 30-95% menor, aproximadamente el 20-95% menor, aproximadamente el 40-60% menor, aproximadamente el 20-80% menor, aproximadamente el 10-60% menor, o aproximadamente el 10-95% menor medido después de aproximadamente 2 horas que la proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata. En formas de realización específicas, en el presente documento se proporciona una forma posológica oral de liberación retrasada formulada de modo que proporcione, después de una única administración oral, una concentración en plasma media de testosterona que es al menos el 20% menor medido después de aproximadamente 2 horas que la proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata. En ciertas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma posológica oral de liberación retrasada formulada de modo que proporcione, después de una única administración oral, una concentración en plasma media de testosterona que es al menos el 50% menor, al menos el 40% menor, al menos el 30% menor, al menos el 20% menor, al menos el 10% menor, aproximadamente el 50-95% menor, aproximadamente el 40-95% menor, aproximadamente el 30-95% menor, aproximadamente el 20-95% menor, aproximadamente el 50-80% menor, aproximadamente el 40-80% menor, aproximadamente el 30-60% menor, aproximadamente el 20-50% menor, aproximadamente el 10-50% menor, o aproximadamente el 10-95% menor medido después de aproximadamente 3 horas que la proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata. En formas de realización específicas, en el presente documento se proporciona una forma posológica oral de liberación retrasada formulada de modo que proporcione, después de una única administración oral, una concentración en plasma media de testosterona que es al menos el 20% menor medido después de aproximadamente 3 horas que la proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata.
[0206] En algunas formas de realización en el presente documento se proporciona una forma posológica oral de liberación retrasada formulada de modo que proporcione, después de una única administración oral, una C<max>en plasma media de testosterona que es al menos el 25% menor, al menos el 20% menor, al menos el 15% menor, al menos el 10% menor, al menos el 5% menor, aproximadamente el 25-95% menor, aproximadamente el 20-99% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 25-50% menor, aproximadamente el 20-60% menor, aproximadamente el 15-40% menor, aproximadamente el 10-60% menor, aproximadamente el 5-30% menor, o aproximadamente el 5-99% menor que la C<max>en plasma media de testosterona proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene la misma cantidad de éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) que está presente en la forma posológica oral de liberación retrasada. En ciertas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma posológica oral de liberación retrasada que proporciona o está formulada para proporcionar, después de una única administración oral, una C<max>en plasma media de éster alquílico testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) que es al menos el 25% menor, al menos el 20% menor, al menos el 15% menor, al menos el 10% menor, al menos el 5% menor, aproximadamente el 25-95% menor, aproximadamente el 20-99% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 5-99% menor, aproximadamente el 25-90% menor, aproximadamente el 20-80% menor, aproximadamente el 15-60% menor, aproximadamente el 10-60% menor, o aproximadamente el 5-40% menor que la C<max>en plasma media de éster alquílico de testosterona proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene la misma cantidad de éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) que está presente en la forma posológica oral de liberación retrasada. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma posológica oral de liberación retrasada que proporciona o está formulada para proporcionar, después de administración oral, una C<max>en plasma media de dihidrotestosterona que es al menos el 10% menor, al menos el 8% menor, al menos el 7% menor, al menos el 6% menor, al menos el 5% menor, aproximadamente el 10-95% menor, aproximadamente el 8-99% menor, aproximadamente el 7-99% menor, aproximadamente el 6-99% menor, aproximadamente el 5-99% menor, aproximadamente el 5-15% menor, aproximadamente el 10-90% menor, aproximadamente el 8-80% menor, aproximadamente el 7-60% menor, aproximadamente el 10-60% menor, o aproximadamente el 5-40% menor que la C<max>en plasma media de dihidrotestosterona proporcionada por una única dosis de una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene la misma cantidad de éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) que está presente en la forma posológica oral de liberación retrasada.
[0208] En ciertas formas de realización en el presente documento se proporciona una forma posológica oral de liberación retrasada que proporciona o está formulada para proporcionar una C<max>en plasma media en estado estacionario de éster alquílico de testosterona que es al menos el 20% menor, al menos el 15% menor, al menos el 10% menor, al menos el 5% menor, aproximadamente el 20-95% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 20-99% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 5-99% menor, aproximadamente el 20-90% menor, aproximadamente el 20-80% menor, aproximadamente el 15-60% menor, aproximadamente el 10-60% menor, o aproximadamente el 5-40% menor que la C<max>en plasma media de éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) en estado estacionario proporcionada por una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica de éster alquílico de testosterona que está presente en la forma posológica oral de liberación retrasada. En algunas formas de realización, una forma posológica oral retrasada que comprende éster alquílico de testosterona proporcionada en el presente documento proporciona o está formulada para proporcionar una C<max>en plasma media en estado estacionario de testosterona que es al menos el 20% menor, al menos el 15% menor, al menos el 10% menor, al menos el 5% menor, aproximadamente el 20-95% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 20-99% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 10-30% menor, aproximadamente el 20-90% menor, aproximadamente el 20-80% menor, aproximadamente el 15-60% menor, aproximadamente el 10-60% menor, o aproximadamente el 10-40% menor que la C<max>en plasma media de testosterona en estado estacionario proporcionada por una forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica de éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) que está presente en la forma posológica oral de liberación retrasada.
[0210] En algunas formas de realización, la forma posológica oral de liberación retrasada proporciona un índice de fluctuación de testosterona en estado estacionario que es al menos el 20% menor, al menos el 15% menor, al menos el 10% menor, al menos el 5% menor, aproximadamente el 20-95% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 20-99% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 5-99% menor, aproximadamente el 20-90% menor, aproximadamente el 20-80% menor, aproximadamente el 15-60% menor, aproximadamente el 10-60% menor, o aproximadamente el 5-40% menor que un índice de fluctuación de testosterona en estado estacionario de un forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) que está presente en la forma posológica oral de liberación retrasada. En ciertas formas de realización, la forma posológica oral de liberación retrasada proporciona un índice de fluctuación de éster alquílico de testosterona en estado estacionario que es al menos el 20% menor, al menos el 15% menor, al menos el 10% menor, al menos el 5% menor, aproximadamente el 20-95% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 20-99% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 5-99% menor, aproximadamente el 20-90% menor, aproximadamente el 20-80% menor, aproximadamente el 15-60% menor, aproximadamente el 10-60% menor, o aproximadamente el 5-40% menor que un índice de fluctuación de éster alquílico de testosterona en estado estacionario de un forma posológica oral de liberación inmediata que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona que está presente en la forma posológica oral de liberación retrasada. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica o forma posológica oral proporcionada en el presente documento que no comprende oleato proporciona un índice de fluctuación de testosterona en estado estacionario que es al menos el 20% menor, al menos el 15% menor, al menos el 10% menor, al menos el 5% menor, aproximadamente el 20-95% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 20-99% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 5-99% menor, aproximadamente el 20-90% menor, aproximadamente el 20-80% menor, aproximadamente el 15-60% menor, aproximadamente el 10-60% menor, o aproximadamente el 5-40% menor que un índice de fluctuación de testosterona en estado estacionario proporcionado por forma posológica oral que contiene oleato que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona). En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica o forma posológica oral proporcionada en el presente documento que no comprende aceite de ricino (sin modificar por polioxilación o hidrogenación) proporciona un índice de fluctuación de éster alquílico testosterona en estado estacionario que es al menos el 20% menor, al menos el 15% menor, al menos el 10% menor, al menos el 5% menor, aproximadamente el 20-95% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 20-99% menor, aproximadamente el 15-99% menor, aproximadamente el 10-99% menor, aproximadamente el 5-99% menor, aproximadamente el 20-90% menor, aproximadamente el 20-80% menor, aproximadamente el 15-60% menor, aproximadamente el 10-60% menor, o aproximadamente el 5-40% menor que un índice de fluctuación de éster alquílico de testosterona en estado estacionario de una forma posológica oral que contiene aceite de ricino que tiene una cantidad idéntica del éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona). Como se utiliza en el presente documento, el índice de fluctuación es la diferencia entre los valores de C<max>en plasma media y C<min>en plasma media que se alcanzan después de la administración de una forma posológica.
[0212] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una forma posológica oral retrasada que se formula de modo que proporcione, después de una única administración oral, una concentración AUC<0-∞>en plasma media de testosterona que es al menos el 40%, al menos el 50%, o al menos el 60% de la concentración AUC<0-∞>en plasma media de testosterona proporcionada por una forma posológica de liberación inmediata.
[0214] Usos
[0216] En ciertas formas de realización, en el presente documento se proporciona la composición farmacéutica según la invención para uso en tratar un individuo en necesidad de una terapia de andrógenos. En algunas formas de realización, dicha composición se proporciona para uso en tratar androdeficiencia en un individuo en necesidad de ello. En algunas formas de realización, los individuos son humanos machos adultos androdeficientes (por ejemplo, hipogonádicos, andropáusicos o de otra manera androdeficientes), humanos machos jóvenes, que padecen una pubertad retrasada (por ejemplo, como resultado de ser hipogonádicos) humanos hembras adultas androdeficientes (por ejemplo, posmenopáusicas o androdeficientes de otra manera).
[0218] En formas de realización específicas, en el presente documento se proporciona la composición farmacéutica según la invención para uso en tratar deficiencia en testosterona en humanos machos. En formas de realización más específicas, en el presente documento se proporciona la composición farmacéutica según la invención para uso en tratar deficiencia en testosterona en humanos machos hipogonádicos (por ejemplo, humanos machos adultos o pubescentes).
[0220] Los síntomas de deficiencia en testosterona pueden incluir, a modo de ejemplo no limitante, uno o más de depresión, libido reducida, baja energía, anemia, osteoporosis, debilidad muscular debilitante, o similares. Por tanto, en algunas formas de realización, tales síntomas, cuando están causados por o se sospecha que están causados por androdeficiencia o deficiencia en testosterona, también son tratados, o individualmente o colectivamente, administrando a un humano macho en necesidad de ello dicha composición farmacéutica. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona la composición farmacéutica según la invención para uso en tratar deficiencia testosterona en humanos machos administrando al humano macho dicha composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más éster alquílico de testosterona (por ejemplo, undecanoato de testosterona) coadministrado con un inhibidor de la enzima 5-alfareductasa (por ejemplo, dutasterida, finesterida, isotertinoína, ácido gálico, L-lisina, galato de epigalocatequina, palma enana americana, complejo de fitoesterol, beta sitoesterol, extracto de té verde, polifenoles, etc.). En formas de realización más específicas, el inhibidor de enzima se puede coadministrar como una composición separada o ser parte de la misma composición que contiene éster alquílico de testosterona.
[0222] En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona la composición farmacéutica según la invención para uso en tratar una disfunción sexual en un individuo en necesidad de ello. En ciertas formas de realización, el individuo es un humano adulto macho. En algunas formas de realización, el individuo es un humano adulto hembra.
[0223] En formas de realización específicas, en el presente documento se proporciona la composición farmacéutica según la invención para uso en tratar androdeficiencia en humanos hembras (por ejemplo, humanos hembras adultas). En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona la composición farmacéutica según la invención para uso en mantener masa muscular y/o ósea en humanos hembras (por ejemplo, humanos hembras adultas).
[0225] En las formas de realización descritas en el presente documento, se administran composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona). En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1 g, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg de uno o más éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona). En formas de realización específicas, una cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 20 mg, a aproximadamente 30 mg, o aproximadamente 25 mg de uno o más éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona). En otras formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 140 mg, de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 140 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 130 mg, de aproximadamente 110 mg a aproximadamente 130 mg, o aproximadamente 120 mg de uno o más éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona). En algunas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg por kg de un individuo al que se administra la forma posológica. En ciertas formas de realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1 g, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 250 mg del éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) al día.
[0227] En ciertas formas de realización, los usos descritos en el presente documento proporcionan una C<max>en plasma de testosterona que es menor de 1500 ng/dl, de aproximadamente 100 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, o de aproximadamente 500 ng/dl a aproximadamente 1500 ng/dl, en al menos el 85% de una población de individuos (después de la administración de una única dosis y/o en estado estacionario). En algunas formas de realización, los usos descritos en el presente documento proporcionan una C<max>en plasma de testosterona que es menor de 1800 ng/dl, de aproximadamente 100 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, o de aproximadamente 500 ng/dl a aproximadamente 1800 ng/dl, en al menos el 95% de una población de individuos (después de la administración de una única dosis y/o en estado estacionario). En algunas formas de realización, los usos descritos en el presente documento proporcionan una C<max>en plasma de testosterona que es menor de 2500 ng/dl, de aproximadamente 100 ng/dl a aproximadamente 2500 ng/dl en todos los individuos (después de la administración de una única dosis y/o en estado estacionario). En ciertas formas de realización, los usos descritos en el presente documento proporcionan una concentración en plasma de testosterona en estado estacionario que es entre aproximadamente 200 ng/dl y 1300 ng/dl en al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95%, o al menos el 99% de una población de individuos. En algunas formas de realización, los usos descritos en el presente documento proporcionan una concentración en plasma de testosterona en estado estacionario que es entre aproximadamente 200 ng/dl y 1100 ng/dl en al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95%, o al menos el 99% de una población de individuos. En ciertas formas de realización, los usos descritos en el presente documento proporcionan una concentración en plasma de testosterona en estado estacionario que es entre aproximadamente 300 ng/dl y 1000 ng/dl en al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%, al menos el 90%, al menos el 95%, o al menos el 99% de una población de individuos. Similarmente, en varias formas de realización, los usos descritos en el presente documento proporcionan cualquiera de los perfiles farmacocinéticos o farmacodinámicos descritos para las composiciones farmacéuticas o formas posológicas descritas en el presente documento.
[0229] En varias formas de realización, las composiciones farmacéuticas o formas posológicas descritas en el presente documento se administran por vía oral. En algunas formas de realización las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden o están divididas en una o más formas posológicas orales descritas en el presente documento. Por tanto, en algunas formas de realización, los perfiles farmacocinéticos o farmacodinámicos descritos en el presente documento se logran por administración de una pluralidad de formas posológicas orales simultáneamente, secuencialmente o de una manera sustancialmente simultánea. Además, la administración de composiciones farmacéuticas o formas posológicas orales descritas en el presente documento se alcanza en cualquier forma terapéuticamente eficaz. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica o forma posológica oral se administra una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, o similar. En algunas formas de realización, una composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento se administra en estado alimentado. En ciertas formas de realización, una composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento se administra con una comida, a los 30 minutos después de una comida, a 1 hora de una comida, o a las 2 horas de una comida. En formas de realización más específicas, una composición farmacéutica o forma posológica oral descrita en el presente documento se administra con una comida, a los 30 minutos después de una comida, 1 hora después de una comida, o 2 horas después de una comida. En algunas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica o forma posológica de efecto alimentario reducido, la composición farmacéutica o forma posológica comprende los componentes mostrados en cualquier forma de realización descrita en el presente documento. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica o forma posológica de efecto alimentario reducido proporciona, cuando se administra por vía oral en estado de ayuno, una concentración en plasma máxima (C<max>) de testosterona que es al menos el 90%, al menos el 80%, al menos el 70%, al menos el 60%, al menos el 50%, al menos el 40%, al menos el 30%, al menos el 20%, al menos el 15%, al menos el 10%, o al menos el 5% de la concentración en plasma máxima (C<max>) de testosterona proporcionada cuando se administra la misma o idéntica composición farmacéutica o forma o posológica en estado alimentado. En ciertas formas de realización, la composición farmacéutica o forma posológica de efecto alimentario reducido proporciona, cuando se administra por vía oral en estado de ayuno, una concentración en plasma máxima (C<max>) de éster alquílico de testosterona que es al menos el 90%, al menos el 80%, al menos el 70%, al menos el 60%, al menos el 50%, al menos el 40%, al menos el 30%, al menos el 20%, al menos el 15%, al menos el 10%, o al menos el 5% de la concentración en plasma máxima (C<max>) de éster alquílico de testosterona proporcionada cuando se administra la misma o idéntica composición farmacéutica o forma o posológica en estado alimentado. En algunas formas de realización, la composición farmacéutica o forma posológica de efecto alimentario reducido proporciona, cuando se administra por vía oral en estado de ayuno, una concentración en plasma máxima (C<max>) de dihidrotestosterona que es al menos el 90%, al menos el 80%, al menos el 70%, al menos el 60%, al menos el 50%, al menos el 40%, al menos el 30%, al menos el 20%, al menos el 15%, al menos el 10%, o al menos el 5% de la concentración en plasma máxima (C<max>) de dihidrotestosterona proporcionada cuando se administra la misma o idéntica composición farmacéutica o forma o posológica en estado alimentado.
[0230] En ciertas formas de realización, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica según la invención para uso en tratar deficiencia en andrógenos en un individuo, o un trastorno asociado con la misma. En algunas formas de realización, la composición administrada según un uso descrito en el presente documento se formula de modo que proporcione cualquier efecto farmacocinético y/o farmacodinámico descrito en el presente documento. En ciertas formas de realización, los usos proporcionados en el presente documento comprenden la administración de una cantidad suficiente de una composición descrita en el presente documento de modo que proporcione cualquier efecto farmacocinético o farmacodinámico descrito en el presente documento. En varias formas de realización, cualquier protocolo descrito en el presente documento para la administración de las composiciones opcionalmente se utiliza en cualquier uso descrito en el presente documento.
[0231] Soportes
[0232] En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más éster alquílico de testosterona (tal como undecanoato de testosterona) y al menos un soporte farmacéuticamente aceptable que comprende la menos un soporte hidrofílico (por ejemplo, tensioactivo o aditivo hidrofílico), al menos un soporte lipofílico (por ejemplo, tensioactivo o aditivo lipofílico), y al menos un agente solidificante que un polietilenglicol.
[0233] En ciertas formas de realización, los soportes hidrofílicos incluyen, a modo de ejemplo no limitante, un tensioactivo hidrofílico. En varios casos, se usan tensioactivos hidrofílicos para proporcionar una cualquiera o más de varias características ventajosas a las composiciones incluyendo, a modo de ejemplo no limitante: solubilidad aumentada del principio activo en al menos una de las fracciones del soporte que es un soporte sólido; disolución mejorada del principio activo; dispersión y/o disolución mejorada del soporte lipídico; solubilización mejorada del principio activo tras disolución; absorción y/o biodisponibilidad mejorada del principio activo, particularmente un principio activo hidrofílico, hidrofóbico o lipofílico; y estabilidad mejorada, tanto física como química, del principio activo. En varias formas de realización, el tensioactivo hidrofílico incluye o un único tensioactivo hidrofílico o una mezcla de tensioactivos hidrofílicos. Los tensioactivos hidrofílicos también incluyen tensioactivos tanto iónicos como no iónicos.
[0234] En algunas formas de realización, los soportes lipofílicos incluyen o además incluyen, a modo de ejemplo no limitante, uno o más tensioactivo lipofílico, incluyendo uno o más tensioactivos lipofílicos, uno o más mono-, di- o triglicéridos, o mezclas de los mismos. En varios casos, los tensioactivos lipofílicos proporcionan una cualquiera o más de varias características ventajosas enumeradas anteriormente para tensioactivos hidrofílicos, y/o aumentan la función de otros tensioactivos (por ejemplo, hidrofílicos) presentes en la composición farmacéutica.
[0235] Los términos “hidrofílico” y “lipofílico” son términos relativos. La hidrofilicidad y/o lipofilicidad se determinan de cualquier forma adecuada. En un caso, se usa un parámetro empírico para caracterizar la hidrofilicidad y lipofilicidad relativa de los soportes descritos en el presente documento. Por ejemplo, en una manera, la hidrofilicidad y/o lipofilicidad de compuestos anfifílicos no iónicos es el equilibrio hidrofílico-lipofílico (el valor “HLB”). Los soportes o tensioactivos con valores HLB menores son más lipofílicos y tienen mayor solubilidad en aceites, mientras los tensioactivos con valores HLB mayores son más hidrofílicos y tienen mayor solubilidad en medios acuosos. Esta medida es adecuada para los tensioactivos descritos en el presente documento porque, en general, los tensioactivos son anfifílicos ya que comprenden tanto una fracción polar (por ejemplo, una fracción polar no cargada o cargada) como una fracción lipofílica (por ejemplo, un grupo alifático).
[0236] Usando valores HLB como una guía aproximada, en general se considera que los tensioactivos hidrofílicos son esos compuestos que tienen un valor HLB mayor que aproximadamente 10, así como compuestos no iónicos, aniónicos, catiónicos o dipolares para los que la escala HLB no es generalmente aplicable. Similarmente, los tensioactivos lipofílicos son compuestos que tienen un valor HLB menor de aproximadamente 10.
[0237] Se debe apreciar que el valor HLB de un tensioactivo es simplemente una guía aproximada generalmente usada para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas. Para muchos tensioactivos importantes, incluyendo varios tensioactivos polietoxilados, se ha descrito que los valores HLB pueden diferenciarse en tanto como aproximadamente 8 unidades HLB, dependiendo del método empírico elegido para determinar el valor HLB (Schott,J. Pharm. Sciences,79(1), 87-88 (1990)). Asimismo, para ciertos copolímeros en bloque que contienen óxido de polipropileno (poloxámeros, disponibles comercialmente como tensioactivos PLURONIC®, BASF Corp.), los valores HLB no son siempre indicadores autorizados de la verdadera naturaleza física química de los compuestos. Por último, los productos tensioactivos comerciales generalmente no son compuestos puros, sino que con frecuencia son mezclas complejas de compuestos, y el valor HLB descrito para un compuesto particular puede ser más exactamente característico del producto comercial del que el compuesto es un componente principal. Diferentes productos comerciales que tienen el mismo componente tensioactivo principal pueden, y típicamente es así, tener diferentes valores HLB. Además, se espera una cierta cantidad de variabilidad lote a lote incluso para un único producto tensioactivo comercial. Por tanto, manteniendo estas consideraciones implicadas, un experto en la materia es capaz de utilizar valores HLB y la identidad de un producto determinado para determinar tensioactivos para lipofilicidad y/o hidrofilicidad adecuada para uso en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
[0238] Como se usa en el presente documento, los tensioactivos útiles incluyen cualquier tensioactivo que sea farmacéuticamente aceptable para uso en una composición farmacéutica. Los tensioactivos adecuados incluyen tensioactivos aniónicos, catiónicos, dipolares y no iónicos. En el presente documento se proporcionan (por ejemplo, en las tablas) varias clases generales de tensioactivos. Los valores HLB dados en las tablas siguientes en general representan el valor HLB descrito por el fabricante del correspondiente producto comercial. En casos donde se enumera más de un producto comercial, el valor HLB en las tablas es el valor descrito para uno de los productos comerciales, una media aproximada de los valores descritos, o un valor que, en el juicio de los presentes inventores, es más fiable.
[0239] En algunas formas de realización, los tensioactivos descrito en el presente documento incluyen ácidos grasos polioxilados, tal como ácidos grasos polietoxilados (es decir, ésteres PEG de ácidos grasos). En la tabla 1 se proporciona una lista de ejemplos ilustrativos y no limitantes de tensioactivos monoéster de ácido graso polietoxilado.
[0241] TABLA 1
[0242] Tensioactivos monoéster PEG de ácidos grasos
[0244]
[0245] g ( )
[0246]
[0248] Además, en algunas formas de realización, los tensioactivos descritos en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitante, diésteres de polietilenglicol (PEG) de ácidos grasos. En la tabla 2 se muestran ejemplos ilustrativos no limitantes de diésteres PEG de ácidos grasos.
[0250] TABLA 2
[0251] Tensioactivos diésteres PEG de ácidos grasos
[0252] C D
[0254] D D D D D D
[0256] D
[0258] D D D D D
[0259] D
[0261]
[0262]
[0265] Como se discute anteriormente, en algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas comprenden mezclas de tensioactivos, incluyendo, por ejemplo, mezclas de dos o más de los productos tensioactivos comerciales. Varios ésteres PEG de ácidos grasos se venden comercialmente como mezclas o mono- y diésteres. En la tabla 3 se muestran ejemplos ilustrativos no limitantes de mezclas de tensioactivos.
[0268] TABLA 3
[0269] Mezclas de mono- y diésteres PEG de ácidos grasos
[0272]
[0274] En algunas formas de realización, los tensioactivos descritos en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitante, ésteres de ácidos grasos de glicerol polietilenglicol (ésteres de ácidos grasos de glicerol PEG). En la tabla 4 se muestran ejemplos ilustrativos y no limitantes de ésteres de ácidos grasos de glicerol PEG.
[0277] TABLA 4
[0278] Ésteres de ácidos grasos de glicerol PEG
[0281]
[0283] En ciertas formas de realización, se preparan tensioactivos de diferentes grados de lipofilicidad o hidrofilicidad por reacción de alcoholes o polialcoholes con una variedad de aceites naturales y/o hidrogenados. En algunas formas de realización, los aceites usados son aceite de ricino o aceite de ricino hidrogenado o un aceite vegetal comestible tal como aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de palmiste, aceite de nuez de albaricoque, o aceite de almendra. En formas de realización específicas, los alcoholes incluyen glicerol, propilenglicol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, y pentaeritritol. En ciertas formas de realización, tales tensioactivos se utilizan en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. En la tabla 5 se muestran ejemplo ilustrativos y no limitantes de tensioactivos de esta clase adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
[0286] TABLA 5
[0287] Productos de transesterificación de aceites y alcoholes
[0289]
[0290] ( )
[0291]
[0294] En algunas formas de realización, los tensioactivos utilizados en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitante, ácidos grasos poliglicerizados. En la tabla 6 se muestran ejemplos ilustrativos y no limitantes de ésteres de poliglicerilo adecuados.
[0297] TABLA 6
[0298] Ácidos grasos poliglicerizados
[0300]
[0301] gy ( )
[0302]
[0303] p g y ( )
[0304] En algunas formas de realización, los tensioactivos utilizados en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo no limitantes ésteres de propilenglicol de ácidos grasos. En la tabla 7 se dan ejemplo ilustrativos y no limitantes de tensioactivos de esta clase.
[0306] TABLA 7
[0307] Ésteres de ácidos grasos de propilenglicol
[0309]
[0310] Dicaparato de propilenglicol Nikkol PDD (Nikko) >6 Como se ha discutido anteriormente, también se pueden usar mezclas de tensioactivos, en algunas formas de realización, en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Las mezclas de tensioactivos incluyen, a modo de ejemplo no limitante, mezclas de ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y ésteres de ácidos grasos de glicerol son adecuadas y están comercialmente disponibles. Los ejemplos ilustrativos no limitantes de tales mezclas incluyen, a modo de ejemplo no limitante los mostrados en la tabla 8.
[0312] TABLA 8
[0313] Ésteres de ácidos grasos de glicerol/propilenglicol
[0314]
[0315] Oeco OS 300, C 86 (C) 3
[0316]
[0319] En ciertas formas de realización, una clase importante de tensioactivos incluye la clase de mono- y diglicéridos. Estos tensioactivos son generalmente lipofílicos. En la tabla 9 se dan ejemplos ilustrativos y no limitantes de estos tensioactivos.
[0322] TABLA 9
[0323] Tensioactivos mono- y diglicéridos
[0325]
[0326]
[0327] ( a oda )
[0329] En algunas formas de realización, los tensioactivos utilizados en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen esteroles y derivados de esteroles. En varias formas de realización, esos tensioactivos son hidrofílicos o lipofílicos. En la tabla 10 Se muestran ejemplos ilustrativos y no limitantes de tensioactivos de esta clase.
[0332] TABLA 10
[0333] Tensioactivos esteroles y derivados de esteroles
[0335]
[0337] En algunas formas de realización, loa tensioactivos útiles en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen una variedad de ésteres de ácidos grasos sorbitano PEG. En general, estos tensioactivos son hidrofílicos, aunque varios tensioactivos lipofílicos de esta clase se pueden usar. Se muestran ejemplos ilustrativos y no limitantes de estos tensioactivos en la tabla 11.
[0340] TABLA 11
[0341] Ésteres sorbitano PEG de ácidos grasos
[0343]
[0344] et aestea ato so bta o G 6 o GS 6 ( o) 3
[0345]
[0346] ( )
[0347] En algunas formas de realización, los tensioactivos utilizados en el presente documento incluyen éteres de polietilenglicol y alcoholes alquílicos. Se muestran ejemplos ilustrativos de estos tensioactivos en la tabla 12.
[0349] TABLA 12
[0350] Éteres alquílicos de polietilenglicol
[0352]
[0354] En ciertas formas de realización, los tensioactivos utilizados en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen ésteres de azúcar. Se muestran ejemplos ilustrativos de tales tensioactivos en la tabla 13.
[0356] TABLA 13
[0357] Tensioactivos ésteres de azúcar
[0360]
[0362] En algunas formas de realización, los tensioactivos utilizados en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen polietilenglicol alquil fenoles, por ejemplo, tensioactivos PEG-alquil fenoles hidrofílicos. Se muestran ejemplos ilustrativos de estos tensioactivos en la tabla 14.
[0364] TABLA 14
[0365] Tensioactivos de polietilenglicol alquil fenoles
[0366]
[0367] ( )
[0368]
[0370] En ciertas formas de realización, los tensioactivos utilizados en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno. Los copolímeros en bloque POE-POP son una clase única de tensioactivos poliméricos. La estructura única de los tensioactivos, con fracciones POE hidrofílicas y POP lipofílicas en proporciones y posiciones bien definidas, proporciona una amplia variedad de tensioactivos adecuados para uso en la presente invención. Estos tensioactivos están disponibles bajo varios nombres comerciales, incluyendo la serie Synperonic PE (ICI); serie Pluronics® (BASF), Emkalyx, Lutrol (BASF), Supronic, Monolan, Pluracare, y Plurodac. El término genérico para estos polímeros es “poloxámero” (CAS 9003-11-6). Estos polímeros tienen la fórmula: HO(C<2>H<4>O)<a>(C<3>H<6>O)<b>(C<2>H<4>O)<a>H; en donde los términos “a” y “b” indican el número de unidades de polioxietileno y polioxipropileno, respectivamente.
[0371] Se muestran ejemplos ilustrativos y no limitantes de tensioactivos adecuados de esta clase en la tabla 15. Puesto que los compuestos están ampliamente disponibles, no se enumeran fuentes comerciales en la tabla. Los compuestos se enumeran por nombre genérico, con los correspondientes valores de “a” y “b”.
[0373] TABLA 15
[0375]
[0377] En algunas formas de realización, los tensioactivos utilizados en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen ésteres sorbitano de ácidos grasos. Se muestran ejemplos ilustrativos y no limitantes de tales tensioactivos en la tabla 16.
[0379] TABLA 16
[0381]
[0382] ( )
[0383]
[0384] Sesquiestearato sorbitano Nikkol SS 15 (Nikko) 4,2
[0385] En ciertas formas de realización, los tensioactivos utilizados en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen ésteres de alcoholes inferiores (C<2>a C<4>) y ácidos grasos (C<8>a C<18>). Se muestran ejemplos ilustrativos y no limitantes de tales tensioactivos en la tabla 17.
[0387] TABLA 17
[0388] Tensioactivos de ésteres de alcohol inferior y ácidos grasos
[0390]
[0392] En algunas formas de realización, los tensioactivos hidrofílicos utilizados en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen tensioactivos iónicos (por ejemplo, tensioactivos catiónicos, aniónicos y dipolares). En formas de realización específicas, los tensioactivos aniónicos incluyen sales de ácidos grasos y sales de ácidos biliares. En ciertas formas de realización específicas, los tensioactivos catiónicos incluyen carnitinas. En algunas formas de realización específicas, los tensioactivos iónicos incluyen, a modo de ejemplo no limitante, oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, lauril sarcosinato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio, colato de sodio, taurocolato de sodio; lauroil carnitina; palmitoil carnitina; y miristoil carnitina. Se muestran ejemplos ilustrativos y no limitantes de tales tensioactivos en la tabla 18. Por simplicidad, los contraiones ejemplares se muestran en las entradas en la tabla. En varias formas de realización, tales contraiones están opcionalmente sustituidos con cualquier contraión adecuado. Por ejemplo, aunque los ácidos grasos se muestran como sales sódicas, otros contraiones cationes se usan opcionalmente, tal como cationes metálicos alcalinos o amonio. A diferencia de ciertos tensioactivos no iónicos, estos tensioactivos iónicos en general están disponibles como compuestos puros, más que mezclas comerciales (propietarias). Puesto que estos compuestos están fácilmente disponibles de una variedad de suministradores comerciales, tal como Aldrich, Sigma, y similares, las fuentes comerciales generalmente no se enumeran en la tabla.
[0394] TABLA 18
[0395] Tensioactivos iónicos
[0397]
[0398]
[0399] En algunas formas de realización, los tensioactivos utilizados en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen tensioactivos ionizables. En ciertas formas de realización, los tensioactivos ionizables, cuando están presentes en su forma sin ionizar (neutra, no sal), son tensioactivos lipofílicos adecuados para uso en las composiciones de la presente invención. Ejemplos particulares de tales tensioactivos incluyen ácidos grasos libres, particularmente ácidos grasos de C<6>-C<22>, y ácidos biliares. Más específicamente, los tensioactivos ionizables sin ionizar adecuados incluyen las formas de ácido graso y ácido biliar de cualquiera de las sales de ácidos grasos y sales biliares mostradas en la tabla 18.
[0400] En algunos casos, derivados de vitaminas liposolubles, tal como vitaminas A, D, E, K, etc., también son tensioactivos útiles para uso en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Un ejemplo de tal derivado es succinato de tocoferil PEG-1000 (TPGS, disponible de Eastman).
[0401] En formas de realización específicas, tensioactivos o mezclas de tensioactivos que solidifican (por ejemplo, forman un sólido, un semisólido, un gel, una gelatina, una pasta, o similar) a temperatura ambiente se utilizan en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. En ciertas formas de realización específicas, los tensioactivos o mezclas de tensioactivos descritos en el presente documento solidifican (por ejemplo, forman un sólido, un semisólido, un gel, una gelatina, una pasta, o similar) a temperatura ambiente cuando se combinan con agentes adicionales (por ejemplo, componentes lipofílicos particulares, tal como triglicéridos, vitaminas (por ejemplo, vitamina E), o similares, modificadores de viscosidad, estabilizantes, agentes solidificantes, aglutinantes, espesantes, o similares). Tales agentes adicionales se utilizan opcionalmente en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden un soporte hidrofílico (por ejemplo, un tensioactivo hidrofílico), un soporte lipofílico, y un agente solidificante.
[0402] En algunas formas de realización específicas, los tensioactivos hidrofílicos no iónicos incluyen alquilglucósidos; alquilmaltósidos; alquiltioglucósidos; lauril macrogolglicéridos; éteres alquílicos de polioxietileno; polioxietileno alquilfenoles; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de glicerol polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos sorbitanos de polioxietileno; copolímeros en bloque polioxietileno-polioxipropileno; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol; glicéridos de polixoetileno; polioxietileno esteroles, derivados y análogos de los mismos; aceites vegetales con polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados con polioxietileno; mezclas de reacción de polioles con ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteroles; ésteres de azúcar, éteres de azúcar; sucroglicéridos; vitaminas liposolubles polietoxiladas o derivados; y mezclas de los mismos.
[0403] En ciertas formas de realización específicas, el tensioactivo hidrofílico no iónico se selecciona de, a modo de ejemplo no limitante, alquiléteres de polioxietileno; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de glicerol polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos sorbitanos de polioxietileno; copolímeros en bloque polioxietilenopolioxipropileno; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol; glicéridos de polixoetileno; aceites vegetales con polioxietileno; y aceites vegetales hidrogenados con polioxietileno. En varias formas de realización, el glicérido es un monoglicérido, diglicérido, triglicérido, o una mezcla de los mismos.
[0404] En algunas formas de realización específicas, los tensioactivos hidrofílicos no iónicos son los productos de mezclas de reacción de polioles y ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, o esteroles. Estas mezclas de reacción están compuestas en gran parte de productos de transesterificación de la reacción, junto con mezclas con frecuencia complejas de otros productos de reacción. En formas de realización más específicas, el poliol es glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol, o un sacárido.
[0405] En ciertas formas de realización específicas, el tensioactivo hidrofílico es o incluye un tensioactivo iónico. Los tensioactivos iónicos específicos incluyen sales de alquil amonio; ácidos y sales biliares, análogos, y derivados de los mismos; ácido fusídico y derivados del mismo; derivados de ácidos grasos de aminoácidos, oligopéptidos, y polipéptidos; derivados glicéridos de aminoácidos, oligopéptidos, y polipéptidos; acil lactilatos; ésteres de ácido tartárico mono-, diacetilados de mono-, diglicéridos; monoglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono-, diglicéridos; sales alginato; alginato de propilenglicol; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitina y lisolecitinas hidrogenadas; lisofosfolípidos y derivados de los mismos; fosfolípidos y derivados de los mismos; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; carnitinas; y mezclas de los mismos.
[0406] En algunas formas de realización específicas, los tensioactivos hidrofílicos incluyen ácidos y sales biliares, análogos y derivados de los mismos; lecitinas, lisolecitina, fosfolípidos, lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acil lactilatos; ésteres de ácido tartárico mono-, diacetilados de mono-, diglicéridos; monoglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono-, diglicéridos; carnitinas; y mezclas de los mismos. En formas de realización más específicas, los tensioactivos iónicos incluyen, a modo de ejemplo no limitante, lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, estearoil lactilato, monoglicéridos succinilados, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilados de mono/diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicéridos, colato, taurocolato, glicocolato, desoxicolato, taurodesoxicolato, quenodesoxicolato, glicodesoxicolato, glucoquenodesoxicolato, tauroquenodesoxicolato, ursodesoxicolato, tauroursodesoxicolato, glucoursodesoxicolato, colilsarcosina, N-metil taurocolato, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, lauril sulfato, tetradecil sulfato, docusato, lauroil carnitinas, palmitoil carnitinas, miristoil carnitinas, y sales y mezclas de los mismos. En formas de realización más específicas, los tensioactivos iónicos se seleccionan de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, lisofosfatidilcolina, PEG-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, estearoil lactilato, monoglicéridos succinilados, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilados de mono/diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicéridos, colato, taurocolato, glicocolato, desoxicolato, taurodesoxicolato, glicodesoxicolato, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, oleato, lauril sulfato, docusato y sales y mezclas de los mismos, siendo los tensioactivos iónicos más preferidos, lecitina, ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, estearoil lactilato, monoglicéridos succinilados, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilados de mono/diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicéridos, taurocolato, caprilato, caprato, oleato, lauril sulfato, docusato y sales y mezclas de los mismos.
[0408] En varias formas de realización, los tensioactivos lipofílicos se seleccionan de, a modo de ejemplo no limitante, alcoholes; alquiléteres de polioxietileno; ácidos grasos; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados; ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de glicerol polietilenglicol; ésteres de ácido grasos de propilenglicol; glicéridos de polioxietileno; derivados de ácido láctico de mono/diglicéridos; diglicéridos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos sorbitanos; ésteres de ácidos grasos sorbitanos polietilenglicol; copolímeros en bloque polioxietileno-polioxipropileno; aceites vegetales transesterificados; esteroles; derivados de esteroles; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; sucroglicéridos; aceites vegetales polioxietileno; y aceites vegetales hidrogenados polioxietileno. Como con los tensioactivos hidrofílicos, los tensioactivos lipofílicos son opcionalmente los productos de mezclas de reacción de polioles y ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteroles. En formas de realización específicas, los tensioactivos lipofílicos se seleccionan de ácidos grasos; ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de glicerol polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; glicéridos de polioxietileno; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados; derivados de ácido láctico de mono/diglicéridos; ésteres de ácidos grasos sorbitanos; ésteres de ácidos grasos sorbitanos polietilenglicol; copolímeros en bloque polioxietileno-polioxipropileno; aceites vegetales polioxietileno; aceites vegetales hidrogenados polioxietileno; y mezclas de reacción de polioles y ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteroles. En ciertas formas de realización específicas, los tensioactivos lipofílicos se seleccionan de ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de polipropilenglicol; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados; derivados de ácido láctico de mono/diglicéridos; ésteres de ácidos grasos sorbitanos; aceites vegetales polioxietileno; y mezclas de los mismos, siendo ésteres de ácidos grasos de glicerol y ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilados los más preferidos. Entre los ésteres de ácidos grasos de glicerol, los ésteres son, por ejemplo, mono- o diglicéridos, o mezclas de mono- y diglicéridos, donde la fracción de ácido graso es un ácido graso de C<6>a C<22>. En algunas formas de realización específicas, los tensioactivos lipofílicos se seleccionan de los productos de mezcla de reacción de polioles y ácidos grasos, glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, y esteroles. En formas de realización más específicas, los polioles son polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, y pentaeritritol.
[0410] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen un componente o soporte lipofílico. En algunas formas de realización, el soporte lipofílico se selecciona de tensioactivos lipofílicos, triglicéridos y compuestos de vitamina E (por ejemplo, d,l-α-tocoferol). En formas de realización específicas, los triglicéridos utilizados en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son los que solidifican (por ejemplo, forman un sólido, un semisólido, un gel, una gelatina, una pasta, o similar) a temperatura ambiente, con o sin la adición de aditivos apropiados, o los que en combinación con tensioactivos particulares y/o ingredientes activos solidifican a temperatura ambiente. Se muestran ejemplos ilustrativos y no limitantes de triglicéridos adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento en la tabla 19. En general, estos triglicéridos están fácilmente disponibles de fuentes comerciales. Para varios triglicéridos, se enumeran productos comerciales y/o suministradores comerciales representativos.
[0413] TABLA 19
[0415]
[0416] g
[0417]
[0418]
[0419] p g ( )
[0421] En ciertas formas de realización, los triglicéridos utilizados en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen triglicéridos fraccionados, triglicéridos modificados, triglicéridos sintéticos, y mezclas de triglicéridos. En formas de realización específicas, los triglicéridos incluyen, a modo de ejemplo no limitante, aceites vegetales, aceites de pescado, grasas animales, aceites vegetales hidrogenados, aceites vegetales parcialmente hidrogenados, triglicéridos de cadena media y larga, y triglicéridos estructurados. Se debe apreciar que varias composiciones de tensioactivos comerciales contienen cantidades de pequeñas a moderadas de triglicéridos, típicamente como resultado de reacción incompleta de un material inicial de triglicérido en, por ejemplo, una reacción de transesterificación. Tales composiciones de tensioactivos comerciales, mientras nominalmente se denominan “tensioactivos”, pueden ser adecuadas para proporcionar todo o parte del componente triglicérido para las composiciones de la presente invención. Los ejemplos de composiciones de tensioactivos comerciales que contienen triglicéridos incluyen algunos miembros de las familias de tensioactivos Gelucires (Gattefosse), Maisines (Gattefosse), e Imwitors (Hüls). Los ejemplos específicos de estas composiciones son: Gelucire 44/14 (glicéridos poliglicolizados saturados); Gelucire 50/13 (glicéridos poliglicolizados saturados); Gelucire 53/10 (glicéridos poliglicolizados saturados); Gelucire 33/01 (triglicéridos semisintéticos de ácidos grasos saturados de C<8>-C<18>); Gelucire 39/01 (glicéridos semisintéticos); otros Gelucires, tal como 37/06, 43/01, 35/10, 37/02, 46/07, 48/09, 50/02, 62/05, o similares; Maisine 35-1 (glicéridos linoleicos); e Imwitor 742 (glicéridos caprílicos/cápricos).
[0423] Agentes adicionales
[0425] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento opcionalmente incluyen uno o más agentes o aditivos adicionales. En ciertos casos, los aditivos adecuados incluyen los que facilitan formular una composición farmacéutica descrita en el presente documento como una forma posológica oral e incluyen, por ejemplo, recubrimientos y componentes de cápsulas. Los aditivos adicionales incluyen, a modo de ejemplo no limitante, solubilizantes, inhibidores de enzimas, agentes antiespuma, antioxidantes, aglutinantes, agentes tamponantes, agentes quelantes, diluyentes, disgregantes, agentes saborizantes, conservantes, edulcorantes, espesantes o similares.
[0427] En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento opcionalmente incluyen uno o más solubilizantes, es decir, aditivos para aumentar la solubilidad del principio activo farmacéutico u otros componentes de composición en el soporte sólido. Los solubilizantes adecuados para uso en las composiciones de la presente invención incluyen: alcoholes, polioles, éteres de polietilenglicoles, amidas, ésteres o similares. Los alcoholes y polioles incluyen, a modo de ejemplo no limitante, etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isosorbida, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrinas. Los éteres de polietilenglicoles incluyen los tienen un peso molecular medio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tal como, a modo de ejemplo no limitante, éter de alcohol tetrahidrofurfurílico PEG (glicofurol, disponible comercialmente de BASF con el nombre comercial Tetraglycol) y metoxi PEG (Union Carbide). Las amidas incluyen, a modo de ejemplo no limitante, 2-pirrolidona, 2-piperidona, ε-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquicaprolactama, dimetilacetamida, y polivinilpirrolidona. Los ésteres incluyen, a modo de ejemplo no limitante, propionato de etilo, tributilcitrato, trietilcitrato de acetilo, citrato de acetil tributillo, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, ε-caprolactona e isómeros de la misma, δ-valerolactona e isómeros de la misma, β-butirolactona e isómeros de la misma. Otros solubilizantes incluyen, a modo de ejemplo no limitante, dimetilacetamida, dimetilisosorbida (Arlasolve DMI (ICI)), N-metilpirrolidonas (Pharmasolve (ISP)), monooctanoína, éter monoetílico de dietilenglicol (disponible de Gattefosse con el nombre comercial Transcutol), y agua. Las mezclas de solubilizantes también están dentro del ámbito de la presente divulgación. Excepto como se indica, estos compuestos están fácilmente disponibles de fuentes comerciales estándar. En formas de realización específicas, los solubilizantes incluyen, a modo de ejemplo no limitante, triacetina, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, polietilenglicol 200-600, glicofurol, transcutol, propilenglicol, y dimetilisosorbida. En ciertas de realización específicas, los solubilizantes incluyen sorbitol, glicerol, triacetina, alcohol etílico, PEG-400, glicofurol y propilenglicol. La cantidad de solubilizante incluida en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento es cualquier cantidad adecuada.
[0428] Los antiadherentes (agentes antipegajosos, deslizantes, promotores de flujo, lubricantes) incluyen, a modo de ejemplo no limitante, talco, estearato de magnesio, sílice ahumada (Carbosil, Aerosil), sílice micronizada (Syloid No. FP 244, Grace EE UU), polietilenglicoles, tensioactivos, ceras, ácido esteárico, sales de ácido esteárico, derivados de ácido esteárico, almidón, aceites vegetales hidrogenados, benzoato de sodio, acetato de sodio, leucina, PEG-4000 y lauril sulfato de magnesio. Los antioxidantes incluyen, a modo de ejemplo no limitante, BHT, BHA, ácido gálico, galato de propilo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, 4-hidroximetil-2,6-di-tert-butil fenol, y tocoferol. Los aglutinantes (adhesivos), es decir, agentes que imparten propiedades cohesivas a materiales en polvo mediante unión partículapartícula incluyen, a modo de ejemplo no limitante, aglutinantes de matriz (almidón anhidro, azúcares anhidros), aglutinantes de película (PVP, pasta de almidón, celulosas, bentonita, sacarosa), y aglutinantes químicos (derivados poliméricos de celulosa, tal como carboximetilcelulosa, HPC y HPMC; jarabes de azúcar; jarabe de maíz; polisacáridos solubles en agua tal como goma arábiga, tragacanto, guar y alginatos; gelatina; hidrolizado de gelatina; agar; sacarosa; dextrosa; y aglutinantes no celulósicos, tal como PVP, PEG, copolímeros de vinil pirrolidona, almidón pregelatinizado, sorbitol, y glucosa). Los agentes tamponantes, incluyen un ácido y una base, en donde el ácido es un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico y ácido úrico, y la base es una base farmacéuticamente aceptable, tal como un aminoácido, un éster de aminoácido, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio y aluminio, silicato de aluminio sintético, hidrotalcita sintética, hidróxido de magnesio y aluminio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, o una sal de un catión farmacéuticamente aceptable y ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfónico, un aminoácido, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, un ácido graso, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, y ácido úrico. Los agentes quelantes incluyen, a modo de ejemplo no limitante, EDTA y sales de EDTA. Los colorantes u opacantes incluyen, a modo de ejemplo no limitante, dióxido de titanio, colorantes alimentarios, lacas, colorantes vegetales naturales, óxidos de hierro, silicatos, sulfatos, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio. Los diluyentes o rellenos incluyen, a modo de ejemplo no limitante, lactosa, manitol, talco, estearato de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, ácido cítrico, lactosa secada por rociado, almidones hidrolizados, almidón directamente compresible, celulosa microcristalina, celulósicos, sorbitol, sacarosa, materiales basados en sacarosa, sulfato de calcio, fosfato de calcio dibásico y dextrosa. Los disgregantes y superdisgregantes incluyen, a modo de ejemplo no limitante, croscarmelosa sódica, almidón, derivados de almidón, arcillas, gomas, celulosa, derivados de celulosa, alginatos, polivinilpirrolidona entrecruzada, glicolato sódico de almidón y celulosa microcristalina. Los saborizantes o desensibilizantes incluyen, a modo de ejemplo no limitante, sabores secados por rociado, aceites esenciales y etilvanillina. Los plastificantes incluyen, a modo de ejemplo no limitante, polietilenglicol, ésteres citrato (por ejemplo, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de acetiltributilo), monoglicéridos acetilados, glicerina, triacetina, propilenglicol, ésteres ftalato (por ejemplo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo), aceite de ricino, sorbitol y secato de tributilo. Los conservantes incluyen, a modo de ejemplo no limitante, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido sórbico, ácido benzoico, y sales de los mismos, parabenos, fenoles, alcohol bencílico, y compuestos de amonio cuaternario. Los solventes incluyen, a modo de ejemplo no limitante, alcoholes, cetonas, ésteres, hidrocarburos clorados y agua. Los edulcorantes incluyen, a modo de ejemplo no limitante, edulcorantes naturales tal como maltosa, sacarosa, glucosa, sorbitol, glicerina y dextrinas, y edulcorantes artificiales, tal como aspartamo, sacarina y sales de sacarina. Los espesantes (modificadores de viscosidad, agentes espesantes) incluyen, a modo de ejemplo no limitante, azúcares, polivinilpirrolidona, celulósicos, polímeros, polietilenglicoles de alto peso molecular (por ejemplo, PEG 8000), y alginatos. Los aditivos también incluyen, a modo de ejemplo no limitante, proteínas (por ejemplo, colágeno, gelatina, zeína, gluten, proteína de mejillón, lipoproteína); hidratos de carbono (por ejemplo, alginatos, carragenano, derivados de celulosa, pectina, almidón, quitosano); gomas por ejemplo, goma xantana, goma arábiga); espermaceti; ceras naturales o sintéticas; cera carnauba; ácidos grasos (por ejemplo, ácido esteárico, ácido hidroxiesteárico); alcoholes grasos; azúcares; lacas, tal como las basadas en azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, dextrosa) o almidones; lacas basadas en polisacáridos (por ejemplo, maltodextrina y derivados de maltodextrina, dextratos, ciclodextrina y derivados de ciclodextrina); lacas basadas en celulósicos (por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, acetato de celulosa, nitrato de celulosa, butirato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, fatalato de hidroxipropilmetilcelulosa); inorgánicos, tal como fosfato dicálcico, hidroxiapitita, fosfato tricálcico, talco y titania; polioles, tal como manitol, xilitol y sorbitol; ésteres de polietilenglicol; y polímeros, tal como alginatos, poli(lactida coglicolida), gelatina, gelatina entrecruzada, y agar-agar.
[0430] Se debe apreciar que hay un solapamiento considerable entre los aditivos enumerados anteriormente en uso común, puesto que un aditivo determinado con frecuencia se clasifica diferentemente por diferentes profesionales en el campo, o es comúnmente usado para cualquiera de varias funciones diferentes. Por tanto, los aditivos enumerados anteriormente deben tomarse como simplemente ejemplares, y no limitantes, de los tipos de aditivos que pueden incluirse en composiciones de la presente invención. Las cantidades de tales aditivos las puede determinar fácilmente un experto en la materia, según las propiedades particulares deseadas.
[0431] Formas posológicas
[0432] La composición farmacéutica según la invención se formula para administración oral. Según esto, en varias formas de realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se formulan como formas posológicas orales. Las formas posológicas orales se preparan por cualquier proceso adecuado incluyendo una o más etapas de, a modo de ejemplo no limitante, aglomeración, enfriado en suspensión de aire, secado en suspensión de aire, embolamiento, coacervación, trituración, compresión, peletización, criopeletización, encapsulación, extrusión, granulación, homogenización, complejación de inclusión, liofilización, nanoencapsulación, fusión, mezclado, moldeo, recubrimiento, deshidratación de solvente, sonicación, esferonización, enfriado por rociado, congelado por rociado, secado por rociado, o similares.
[0433] En algunas formas de realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento se formula con un sustrato para formar una forma posológica oral. En varias formas de realización, los sustratos útiles para formular composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento como formas posológicas orales incluyen o comprenden, a modo de ejemplo no limitante, un polvo o un multiparticulado (por ejemplo, uno o más gránulo, una o más pellas, una o más perlas, una o más esférulas, una o más pequeña perla, una o más microcápsula, una o más miliesfera, una o más minicápsula, una o más microcápsula, una o más nanocápsula, una o más nanoesfera, una o más microesfera, uno o más minicomprimido, uno o más comprimido, una o más cápsula, o una o más combinaciones de las mismas). En ciertos casos, un polvo constituye una forma finamente dividida (molida, micronizada, nanométrica, precipitada) de un principio activo o agregados moleculares de aditivos o un agregado de compuesto de múltiples componentes o una mezcla física de agregados de un principio activo y/o aditivos.
[0434] Los sustratos se preparan de cualquier material adecuado incluyendo, a modo de ejemplo no limitante, azúcares, tal como lactosa, sacarosa o dextrosa; polisacáridos, tal como maltodextrina o dextratos; almidones; celulósicos, tal como celulosa microcristalina o celulosa microcristalina/carboximetilcelulosa de sodio; inorgánicos, tal como fosfato dicálcico, hidroxipapatita, fosfato tricálcico, talco, o titania; y polioles, tal como manitol, xilitol, sorbitol o ciclodextrina. Además, el sustrato opcionalmente está compuesto de ingredientes activos, tensioactivos, triglicéridos o aditivos descritos en el presente documento. En una forma de realización particular, el sustrato es una forma sólida de un aditivo, un principio activo, un tensioactivo, o un triglicérido; un complejo de un aditivo, tensioactivo o triglicérido y un principio activo; un coprecipitado de un aditivo, tensioactivo o triglicérido y un principio activo, o una mezcla de los mismos.
[0435] En varias formas de realización, las composiciones farmacéuticas y sustratos descritos en el presente documento proporcionan o están formulados para proporcionar una forma posológica oral seleccionada de, a modo de ejemplo no limitante, una minicápsula, una cápsula, un comprimido, un implante, una grajea, una pasilla (minicomprimido), una suspensión temporal o permanente, una oblea, un comprimido masticable, un comprimido de disolución rápida o veloz, un comprimido efervescente, un sólido yugal o sublingual, un gránulo, una película, un rociado, una pella, una perla, una píldora, un polvo, un triturado, una tira o una bolsita.
[0436] En formas de realización específicas, la forma posológica oral descrita en el presente documento es una cápsula. Las formas de cápsula adecuadas incluyen, a modo de ejemplo no limitante, cápsulas de gelatina duras o blandas, cápsulas de almidón, y cápsulas celulósicas. En formas de realización más específicas, las formas posológicas orales descritas en el presente documento están en forma de cápsulas de gelatina duras o blandas. En algunas formas de realización, la forma posológica oral es una cápsula que comprende una composición de gelatina, sólida, semisólida, vítrea o de tipo pasta, en donde el éster alquílico de testosterona se formula en la composición.
[0437] En formas de realización específicas, una composición farmacéutica descrita en el presente documento se formula como una forma posológica oral (i) calentando una composición farmacéutica descrita en el presente documento hasta que la composición farmacéutica tiene la capacidad de fluir (por ejemplo, es una solución homogénea, una emulsión, una suspensión o similar); y (ii) depositando la composición farmacéutica con una capacidad de fluir en un sustrato. En formas de realización más específicas, la composición farmacéutica que tiene una capacidad de fluir es una solución homogénea. En formas de realización adicionales o alternativas, el sustrato es una o más cápsula, una o más microcápsula, o una o más nanocápsula. En formas de realización más específicas, el sustrato es una cápsula de gelatina dura o una cápsula de gelatina blanda. En formas de realización aún más específicas, el sustrato es una cápsula de gelatina dura.
[0438] EJEMPLOS
[0439] Ejemplo 1:
[0440] En ciertos casos, las formas posológicas orales se preparan de la siguiente manera:
[0441] Etapa 1: transferir las cantidades seleccionadas de soportes y aditivos a un envase limpio y calentar la combinación hasta obtener una solución fundida;
[0442] Etapa 2: transferir la cantidad seleccionada de compuesto esteroideo (por ejemplo, undecanoato de testosterona) a la solución fundida obtenida en la etapa 1 y homogenizar;
[0443] Etapa 3: mantener la mezcla de la etapa 2 a una temperatura elevada hasta usarla en la etapa 4; y
[0444] Etapa 4: encapsulación de la mezcla de la etapa 3 (por ejemplo, en una cápsula de gelatina dura).
[0445] Usando el proceso precedente, se prepararon las siguientes cápsulas:
[0446] Tabla 20
[0447] Cápsula 1
[0450]
[0452] Tabla 21
[0453] Cápsula 2
[0456]
[0458] Tabla 22
[0460] C
[0463]
[0465] Tabla 23
[0466] Cá l 4
[0469]
[0471] Ejemplo 2:
[0472] Las cápsulas 1-4 se someten a condiciones de aparato USP de tipo II (paleta) a 37 ± 0,5ºC, a 100 rpm (es decir, depositada en 1 l de agua DI que tiene el 8% p/v de Triton X-100). La figura 1 ilustra los perfiles de liberación de las cápsulas 1-4.
[0473] Ejemplo 3:
[0474] Protocolo de ensayo clínico
[0475] Población de estudio: Voluntarios sanos (N = 24) con un ICM de 18-30 kg/m<2>y que tienen una concentración de T total de cribado preensayo de menos de 1,3 ng/ml (4,5 nmol/l). Los voluntarios sanos incluyen mujeres posmenopáusicas de 45 años de edad o más.
[0476] Diseño del estudio: Fase I, estudio de centro único, aleatorizado, abierto de las cápsulas 1-4 y 3x una forma posológica oral de liberación inmediata que comprende 40 mg de undecanoato de testosterona (de modo que proporciona la misma dosis de 120 mg que las cápsulas 1-4) formulada en una mezcla de aceite de ricino y laurato de propilenglicol disponible bajo el nombre comercial Andriol®.
[0477] Modo de administración: Por vía oral con 240 ml de agua aproximadamente 30 minutos después de empezar un desayuno estandarizado, de alta grasa, altas calorías precedido por un ayuno de 10 horas. Duración entre tratamientos: mínimo de 7 días entre el inicio de cada periodo de tratamiento.
[0478] La figura 2 ilustra las concentraciones de testosterona en plasma medias después de la administración de cápsulas 1-4 y 3x una forma posológica oral de liberación inmediata de 40 mg (para un total de una dosis de liberación inmediata de 120 mg). La figura 3 ilustra las concentraciones de undecanoato de testosterona en plasma medias después de la administración de cápsulas 1-4 y 3x una forma posológica oral de liberación inmediata de 40 mg (para un total de una dosis de liberación inmediata de 120 mg). La figura 4 ilustra las concentraciones de dihidrotestosterona en plasma medias después de la administración de cápsulas 1-4 y 3x una forma posológica oral de liberación inmediata de 40 mg (para un total de una dosis de liberación inmediata de 120 mg).
[0479] Las tablas 24-26 ilustran los niveles de concentración de una única administración y niveles de estado estacionario simulados de testosterona, undecanoato de testosterona y dihidrotestosterona obtenidos.
[0480] Tabla 24
[0481] Niveles de testosterona en plasma medios
[0483]
[0485] Tabla 25
[0486] Niveles de undecanoato de testosterona en plasma medios
[0487] C C C C
[0490]
[0492] Tabla 26
[0493] Niveles de dihidrotestosterona en plasma medios
[0495]
[0496] ( g )

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica formulada para administración oral que libera el 80% o menos de éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona después de 30 minutos en un medio acuoso y que comprende:
(i) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona; y (ii) un soporte farmacéuticamente aceptable que comprende un soporte hidrofílico, un soporte lipofílico y un agente solidificante,
en donde el agente solidificante es un polietilenglicol.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona es undecanoato de testosterona.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en donde el agente solidificante es polietilenglicol de alto peso molecular, preferiblemente PEG 8000.
4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el soporte hidrofílico es un aceite de ricino hidrogenado y polioxilado.
5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el soporte lipofílico es un monoglicérido, un diglicérido, un compuesto de vitamina E, o una combinación de los mismos, en donde el soporte lipofílico es preferiblemente un monoglicérido.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende de 10 mg a 1000 mg de éster alquílico de C<2>-C<13>de testosterona.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que libera el 50% o menos del éster alquílico de testosterona después de 6 horas en un medio acuoso.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición se formula para proporcionar un sólido, un semisólido, un gel, una gelatina o una pasta.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de deficiencia de andrógenos en un individuo en necesidad de ello.
10. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica es para administración con una comida.
11. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 9, en donde el medicamento es para administración b.i.d. o q.d.
ES16166075T 2009-01-08 2010-01-08 Steroidal compositions Active ES3073490T3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/350,930 US11304960B2 (en) 2009-01-08 2009-01-08 Steroidal compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3073490T3 true ES3073490T3 (en) 2026-07-13

Family

ID=42312101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16166075T Active ES3073490T3 (en) 2009-01-08 2010-01-08 Steroidal compositions

Country Status (11)

Country Link
US (13) US11304960B2 (es)
EP (2) EP3078368B1 (es)
JP (2) JP5758812B2 (es)
CN (1) CN102271665A (es)
AU (1) AU2010203457C1 (es)
BR (1) BRPI1007025A2 (es)
CA (1) CA2744266C (es)
ES (1) ES3073490T3 (es)
IL (1) IL212805A0 (es)
MX (1) MX2011007351A (es)
WO (1) WO2010081032A2 (es)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8241664B2 (en) * 2005-04-15 2012-08-14 Clarus Therapeutics, Inc Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US8492369B2 (en) 2010-04-12 2013-07-23 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US20110160168A1 (en) * 2009-12-31 2011-06-30 Differential Drug Development Associates, Llc Modulation of solubility, stability, absorption, metabolism, and pharmacokinetic profile of lipophilic drugs by sterols
CN103705462B (zh) * 2010-04-12 2016-08-31 克劳拉斯医疗有限公司 口服睾酮酯制剂以及包含其的治疗睾酮缺乏症的方法
WO2011129812A1 (en) * 2010-04-12 2011-10-20 Clarus Therapeutics, Inc. Oral testosterone ester formulations and methods of treating testoterone deficiency comprising same
US20120135074A1 (en) * 2010-11-30 2012-05-31 Chandrashekar Giliyar High-Strength Testosterone Undecanoate Compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20140309202A1 (en) * 2010-11-30 2014-10-16 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US20130045958A1 (en) 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US20130040923A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
EP2744482A4 (en) * 2011-08-18 2015-03-11 Monosol Rx Llc STEROID HORMONE DELIVERY SYSTEMS AND METHODS OF PREPARATION THEREOF
US20140017299A1 (en) * 2011-08-18 2014-01-16 Monosol Rx, Llc Steroid hormone delivery systems and methods of preparing the same
US9622981B2 (en) 2011-11-17 2017-04-18 Mylan Inc. Liquid-filled hard gel capsule pharmaceutical formulations
CA2872779A1 (en) * 2012-05-09 2013-11-14 Western University Of Health Sciences Proliposomal testosterone formulations
WO2014076569A2 (en) * 2012-11-14 2014-05-22 Trimel Biopharma Srl Controlled release topical testosterone formulations and methods
EP2934591B1 (en) 2012-12-20 2017-08-09 Solural Pharma Aps Solid oral dosage form of testosterone derivative
WO2014143127A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Differential Drug Development Associates Llc Emulsion formulations
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event
KR102397569B1 (ko) 2014-06-19 2022-05-12 솔루랄 파마 에이피에스 친유성 화합물의 고형 경구 투여 형태
CN106999502A (zh) * 2014-08-28 2017-08-01 来普卡公司 药物组合物和方法
CN106922128B (zh) 2014-08-28 2021-04-02 得克萨斯州大学系统董事会 睾酮制剂及其治疗方法
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
WO2016049382A1 (en) * 2014-09-24 2016-03-31 Lipocine Inc. Compositions and their use in oral dosing regimens
WO2016205423A2 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
US20170319596A1 (en) * 2015-11-10 2017-11-09 Lipocine Inc. Methods for improving quality of life or sexual domain function and composition useful in the methods
WO2017151911A1 (en) * 2016-03-02 2017-09-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Formulations of testosterone and methods of treatment therewith
CA3050082A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Omeza LLC Fish oil topical composition
CA3078723A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Nachiappan Chidambaram Oral testosterone undecanoate therapy
CN106727409A (zh) * 2016-11-28 2017-05-31 浙江仙琚制药股份有限公司 十一酸睾酮胶囊及其制备方法
WO2019087696A1 (ja) * 2017-11-01 2019-05-09 富士フイルム株式会社 経口医薬組成物
US11344497B1 (en) 2017-12-08 2022-05-31 Quicksilver Scientific, Inc. Mitochondrial performance enhancement nanoemulsion
US10722465B1 (en) 2017-12-08 2020-07-28 Quicksilber Scientific, Inc. Transparent colloidal vitamin supplement
EP3824296B1 (en) 2018-07-20 2026-04-01 Lipocine Inc. Oral pharmaceutical composition comprising testosterone tridecanoate and/or testosterone dodecanoate for treating liver diseases
US11564933B2 (en) 2019-04-12 2023-01-31 Tolmar, Inc. Methods of treating testosterone deficiency
US11291702B1 (en) 2019-04-15 2022-04-05 Quicksilver Scientific, Inc. Liver activation nanoemulsion, solid binding composition, and toxin excretion enhancement method
US12653854B2 (en) 2019-04-15 2026-06-16 Quicksilver Scientific, Inc. Intra-oral nanoemulsion including monolayer surfactant bound particles for balancing histamine response
WO2021081276A1 (en) * 2019-10-23 2021-04-29 Slayback Pharma Llc Stable pharmaceutical compositions containing estradiol and progesterone for oral administration
US12403146B2 (en) 2019-10-30 2025-09-02 Marius Pharmaceuticals, Inc. Preferred oral testosterone undecanoate therapy to achieve testosterone replacement treatment
JP6945874B2 (ja) * 2019-12-24 2021-10-06 一般財団法人バイオダイナミックス研究所 経口投与用医薬組成物
US11464735B2 (en) 2020-09-25 2022-10-11 Lipocine Inc. Fixed dose oral testosterone undecanoate compositions and use thereof
US11370811B1 (en) 2020-11-20 2022-06-28 Lipocine Inc. (17-)-3-oxoandrost-4-en-17-yl dodecanoate compositions and methods of preparation and use
US12558361B1 (en) * 2021-01-11 2026-02-24 Lipocine, Inc. Method and composition for treating non-cirrhotic NASH
US12527804B2 (en) 2021-10-27 2026-01-20 Quicksilver Scientific, Inc. Microemulsion delivery systems for alcohol-soluble species including DHEA, pregnenolone, and chrysin for reducing menopausal symptoms
CN121287720B (zh) * 2025-12-12 2026-03-13 华中科技大学 12-酮石胆酸在改善精子质量下降方面的应用

Family Cites Families (302)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2680749A (en) 1951-12-01 1954-06-08 Eastman Kodak Co Water-soluble tocopherol derivatives
US2742487A (en) * 1952-05-02 1956-04-17 Coconut Processes Inc Method of extracting oil from mature, fresh coconut meats
US3097139A (en) 1960-03-10 1963-07-09 Ici Ltd Hypocholesterolaemia compositions
US3097144A (en) 1960-10-14 1963-07-09 Upjohn Co Heat-cured, polymeric, medicinal dosage film coatings containing a polyvinylpyrrolidone copolymer, polyethenoid acid, and polyethylene glycol
CH399447A (de) 1961-04-14 1965-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines neuen Steroid-Hormon-Esters
US3164520A (en) * 1962-10-29 1965-01-05 Olin Mathieson Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate
US3510561A (en) * 1965-05-20 1970-05-05 Canada Packers Ltd Sulfone-enhanced heparin absorption through mucous membranes
FR1578974A (es) 1968-05-16 1969-08-22
NL189235C (nl) 1974-02-28 1993-02-16 Akzo Nv Werkwijze voor de bereiding van een oraal toe te dienen farmaceutisch preparaat met androgene werking.
US4147783A (en) * 1974-02-28 1979-04-03 Akzona Incorporated Oral pharmaceutical preparation
US4098802A (en) 1975-02-18 1978-07-04 Akzona Incorporated Oral pharmaceutical preparation having androgenic activity
FR2374910A1 (fr) 1976-10-23 1978-07-21 Choay Sa Preparation a base d'heparine, comprenant des liposomes, procede pour l'obtenir et medicaments contenant de telles preparations
FR2408345A1 (fr) * 1976-11-30 1979-06-08 Besins Jean Louis Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle
DK25877A (da) 1977-01-21 1978-08-15 Nordisk Insulinlab Fremgangsmaade til udvinding af renset albumin fra blodplasma
JPS53107408A (en) * 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
FI65914C (fi) 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
NZ196349A (en) 1980-03-07 1984-08-24 Interx Research Corp Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents
FR2494112B1 (es) 1980-11-19 1986-01-10 Laruelle Claude
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
US4439432A (en) 1982-03-22 1984-03-27 Peat Raymond F Treatment of progesterone deficiency and related conditions with a stable composition of progesterone and tocopherols
US4654327A (en) * 1982-04-21 1987-03-31 Research Corp. Quaternary ammonium complexes of heparin
DE3237814A1 (de) 1982-10-12 1984-04-12 Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben
SE8206744D0 (sv) 1982-11-26 1982-11-26 Fluidcarbon International Ab Preparat for kontrollerad avgivning av substanser
IL68769A (en) * 1983-05-23 1986-02-28 Hadassah Med Org Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration
US4731384A (en) * 1983-07-01 1988-03-15 Troponwerke Gmbh & Co, Kg Etofenamate formulation
US4832952A (en) * 1983-07-07 1989-05-23 American Home Products Corporation Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant
DE3331009A1 (de) * 1983-08-27 1985-03-14 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur erhoehung der enteralen resorbierbarkeit von heparin bzw. heparinoiden sowie das so erhaeltliche heparin- bzw. heparinoidpraeparat
DE3406497A1 (de) * 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4713246A (en) 1984-03-19 1987-12-15 Bristol-Myers Company Etoposide oral dosage form
US4795327A (en) * 1984-03-26 1989-01-03 Forest Laboratories, Inc. Controlled release solid drug dosage forms based on mixtures of water soluble nonionic cellulose ethers and anionic surfactants
US4572915A (en) * 1984-05-01 1986-02-25 Bioglan Laboratories Clear micellized solutions of fat soluble essential nutrients
US4703042A (en) 1984-05-21 1987-10-27 Bodor Nicholas S Orally active heparin salts containing multivalent cationic units
GB8414221D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Unit dosage form
DE3421468A1 (de) 1984-06-08 1985-12-19 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung
US5639724A (en) 1984-07-24 1997-06-17 Sandoz Ltd. Cyclosporin galenic forms
GB8903804D0 (en) 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
US4897269A (en) * 1984-09-24 1990-01-30 Mezei Associates Limited Administration of drugs with multiphase liposomal delivery system
US4867984A (en) 1984-11-06 1989-09-19 Nagin K. Patel Drug in bead form and process for preparing same
CA1282326C (en) 1984-12-14 1991-04-02 Paul J. Jarosz Pharmaceutical composition containing 13-cis vitamin a acid as the active ingredient
DE3500103C2 (de) * 1985-01-04 1987-01-22 R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach Pharmazeutische Zubereitung mit einem in Wasser und Verdauungssäften schwer löslichen Wirkstoff
US4874795A (en) * 1985-04-02 1989-10-17 Yesair David W Composition for delivery of orally administered drugs and other substances
US4628052A (en) 1985-05-28 1986-12-09 Peat Raymond F Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities
FR2585246A1 (fr) * 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
US4717596A (en) * 1985-10-30 1988-01-05 International Business Machines Corporation Method for vacuum vapor deposition with improved mass flow control
US5023108A (en) 1986-01-13 1991-06-11 Research Corporation Aqueous dispersions of waxes and lipids for pharmaceutical coating
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US4849227A (en) 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US4963540A (en) 1986-04-16 1990-10-16 Maxson Wayne S Method for treatment of premenstrual syndrome
US5140021A (en) 1986-04-16 1992-08-18 Genesis Systems Corporation Method and dosage form for treatment of premenstrual syndrome
SE457693B (sv) 1986-07-01 1989-01-23 Drilletten Ab Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas
FR2602423B1 (fr) 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
ES2053549T3 (es) * 1986-08-11 1994-08-01 Innovata Biomed Ltd Un proceso para la preparacion de una formulacion farmaceutica apropiada para inhalacion.
US5071643A (en) 1986-10-17 1991-12-10 R. P. Scherer Corporation Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation
GB8630273D0 (en) 1986-12-18 1987-01-28 Til Medical Ltd Pharmaceutical delivery systems
HU205861B (en) * 1986-12-19 1992-07-28 Sandoz Ag Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material
JPH0662402B2 (ja) 1987-01-14 1994-08-17 アライアンス ファーマシューチカル コーポレイション 臭素化ペルフルオロカーボンエマルジョン及びその製造方法
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4900734A (en) * 1987-08-27 1990-02-13 Maxson Wayne S Novel pharmaceutical composition containing estradiol and progesterone for oral administration
US5756450A (en) * 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
US5035891A (en) 1987-10-05 1991-07-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release subcutaneous implant
US5244925A (en) 1987-12-18 1993-09-14 Kabi Pharmacia Aktiebolag Emulsion for parenteral administration
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
DE3807895A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US6007840A (en) 1988-09-16 1999-12-28 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
GB2222770B (en) * 1988-09-16 1992-07-29 Sandoz Ltd Pharmaceutical compositions containing cyclosporins
GB8822857D0 (en) 1988-09-29 1988-11-02 Patralan Ltd Pharmaceutical formulations
DE3838094A1 (de) 1988-11-10 1990-05-17 Nordmark Arzneimittel Gmbh Feste pharmazeutische retardform
US4994439A (en) * 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5364632A (en) 1989-04-05 1994-11-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
FR2647346B1 (fr) 1989-05-29 1991-09-06 Besins Iscovesco Laboratoires Compose de progesterone stabilisee, procede pour sa preparation, et utilisation de ce compose pour l'obtention d'un medicament
US5104656A (en) 1989-06-16 1992-04-14 Seth Pyare L Percutaneous treatment with a high potency non-steroidal anti-inflammatory agent
DE3919982A1 (de) 1989-06-19 1990-12-20 Liedtke Pharmed Gmbh Orale lipidarzneiform
US5532002A (en) 1989-08-17 1996-07-02 Cortecs Limited Gelatin pharmaceutical formulations
US5014656A (en) * 1990-04-25 1991-05-14 General Motors Corporation Internal combustion engine having a permanent ground electrode and replaceable center electrode element
US5091187A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
ES2071332T3 (es) * 1990-08-13 1995-06-16 David W Yesair Particulas coloidales de lipidos mixtos-bicarbonato para administrar farmacos o calorias.
US5270005A (en) 1990-09-07 1993-12-14 Baxter International Inc. Extracorporeal blood oxygenation system incorporating integrated reservoir-membrane oxygenerator-heat exchanger and pump assembly
US5665379A (en) 1990-09-28 1997-09-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof
FI111730B (fi) 1990-11-02 2003-09-15 Novartis Ag Menetelmä ei-immunosuppressiivisen syklosporiinin valmistamiseksi
US5152997A (en) 1990-12-11 1992-10-06 Theratech, Inc. Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
IT1245761B (it) 1991-01-30 1994-10-14 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche contenenti glicosaminoglicani assorbibili per via orale.
US5300529A (en) * 1991-02-12 1994-04-05 Isp Investments Inc. Stable, clear, efficacious aqueous microemulsion compositions containing a high loading of a water-insoluble, agriculturally active chemical
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
TW212139B (es) * 1991-04-15 1993-09-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
DE69229779T2 (de) 1991-04-19 1999-12-23 Lds Technologies, Inc. Konvertierbare mikroemulsionsverbindungen
US5688761A (en) 1991-04-19 1997-11-18 Lds Technologies, Inc. Convertible microemulsion formulations
US5223268A (en) 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions
US5380535A (en) * 1991-05-28 1995-01-10 Geyer; Robert P. Chewable drug-delivery compositions and methods for preparing the same
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
DK0597007T3 (da) 1991-07-26 1996-11-18 Smithkline Beecham Corp V/O mikroemulsioner
WO1993006921A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Gs Biochem Ab Particles, method of preparing said particles and uses thereof
JPH0597672A (ja) 1991-10-08 1993-04-20 Terumo Corp アミド誘導体含有固形製剤およびその製造方法
CZ282760B6 (cs) * 1991-11-22 1997-09-17 Procter And Gamble Pharmaceuticals, Inc. Risedronátové prostředky se zpožděným uvolňováním
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
HUT63579A (en) 1991-12-20 1993-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes
JP3852621B2 (ja) 1992-01-21 2006-12-06 あすか製薬株式会社 血管内皮細胞機能改善剤
GB9201857D0 (en) 1992-01-29 1992-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US5571533A (en) 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
SE9200951D0 (sv) * 1992-03-27 1992-03-27 Kabi Pharmacia Ab Pharmaceutical composition containing a defined lipid system
GB9212511D0 (en) 1992-06-12 1992-07-22 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions
IT1255449B (it) 1992-06-30 1995-10-31 Fabio Berlati Uso di nor- e omo-derivati di acidi biliari come promotori di assorbimento di farmaci.
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
JPH08505367A (ja) 1992-10-16 1996-06-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 医薬用エマルジョン組成物
US5376688A (en) 1992-12-18 1994-12-27 R. P. Scherer Corporation Enhanced solubility pharmaceutical solutions
GB9300875D0 (en) * 1993-01-18 1993-03-10 Ucb Sa Nanocapsule containing pharmaceutical compositions
US5686105A (en) 1993-10-19 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
DE4312034A1 (de) 1993-04-13 1994-10-20 Hesch Rolf Dieter Prof Dr Med Neuartige Androgene und Anabolika
ATE223231T1 (de) 1993-04-19 2002-09-15 Inst Advanced Skin Res Inc Mikroemulsionszubereitung enthaltend eine schwer absorbierbare substanz
BE1006990A5 (nl) * 1993-04-22 1995-02-07 Univ Gent Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen.
PT621032E (pt) 1993-04-23 2001-01-31 Novartis Ag Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco
NZ247516A (en) 1993-04-28 1995-02-24 Bernard Charles Sherman Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant
SE9302135D0 (sv) * 1993-06-18 1993-06-18 Kabi Pharmacia Ab New pharmaceutical composition
US5639474A (en) 1993-07-01 1997-06-17 Hanmi Pharm. Ind., Ltd. Cyclosporin soft capsule composition
DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
ES2068762B1 (es) * 1993-07-21 1995-12-01 Lipotec Sa Un nuevo preparado farmaceutico para mejorar la biodisponibilidad de drogas de dificil absorcion y procedimiento para su obtencion.
JPH0741422A (ja) 1993-07-30 1995-02-10 Nissui Pharm Co Ltd γ−オリザノールの水への可溶化方法
TW359614B (en) 1993-08-31 1999-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration
US6022852A (en) * 1993-10-22 2000-02-08 Hexal Ag Pharmaceutical composition containing cyclosporin A
JPH09510182A (ja) * 1993-11-17 1997-10-14 エルディーエス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド カプセル封入されたドラッグデリバリー用透明液
DE4340781C3 (de) * 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5374446A (en) 1993-12-10 1994-12-20 Arco Chemical Technology, L.P. Linked esterified alkoxylated polyols useful as reduced calorie fat substitutes
KR0146671B1 (ko) 1994-02-25 1998-08-17 김충환 사이클로스포린-함유 분말 조성물
US5811120A (en) 1994-03-02 1998-09-22 Eli Lilly And Company Solid orally administerable raloxifene hydrochloride pharmaceutical formulation
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US5731355A (en) * 1994-03-22 1998-03-24 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
GB9409778D0 (en) * 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
US6692766B1 (en) 1994-06-15 2004-02-17 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Controlled release oral drug delivery system
SE518578C2 (sv) 1994-06-15 2002-10-29 Gs Dev Ab Lipidbaserad komposition
US5817320A (en) 1994-06-20 1998-10-06 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Agriculture In ovo immunization of avian embryos with oil-emulsion vaccines
US5616330A (en) * 1994-07-19 1997-04-01 Hemagen/Pfc Stable oil-in-water emulsions incorporating a taxine (taxol) and method of making same
FR2722984B1 (fr) 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
GB9417524D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions
SE518619C2 (sv) 1994-12-09 2002-10-29 Gs Dev Ab Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproin
US5858398A (en) * 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
KR0167613B1 (ko) 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
US5545628A (en) 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
US5629021A (en) * 1995-01-31 1997-05-13 Novavax, Inc. Micellar nanoparticles
FR2730231B1 (fr) 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
JP2740153B2 (ja) * 1995-03-07 1998-04-15 エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー 混合ミセル
US5653987A (en) 1995-05-16 1997-08-05 Modi; Pankaj Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals
SI9500173B (sl) * 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
US5726181A (en) * 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
FR2737121B1 (fr) 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
DE19527661C2 (de) * 1995-07-28 1998-02-19 Optrex Europ Gmbh Elektrische Leiter aufweisender Träger mit einem elektronischen Bauteil und Verfahen zum Kontaktieren von Leitern eines Substrates mit Kontaktwarzen eines elektronischen Bauteils
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
WO1998056357A1 (en) 1995-12-19 1998-12-17 Abbott Laboratories A controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5858401A (en) * 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
JPH09241152A (ja) 1996-03-01 1997-09-16 Sunstar Inc 水中油型エマルション
IL117773A (en) 1996-04-02 2000-10-31 Pharmos Ltd Solid lipid compositions of coenzyme Q10 for enhanced oral bioavailability
GB9608719D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
DE19619045C1 (de) * 1996-05-02 1997-11-13 Jenapharm Gmbh Verwendung von Kombinationspräparaten zur Behandlung hypogonadaler Männer sowie Männern mit Hypophysenerkrankungen
US6057339A (en) * 1996-05-09 2000-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Method of inhibiting or treating phytosterolemia with an MTP inhibitor
WO1997048382A2 (en) 1996-06-18 1997-12-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Multiple-unit type prolonged action drug preparation
US5846971A (en) 1996-06-28 1998-12-08 Schering Corporation Oral antifungal composition
CA2258683C (en) 1996-06-28 2007-07-31 Schering Corporation Oral composition comprising a triazole antifungal compound
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
DE69736750T2 (de) 1996-07-30 2007-08-16 Novartis Ag Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung der transplantatabstossung sowie der autoimmun- oder entzündlichen zustände
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
RU2186562C2 (ru) 1996-08-22 2002-08-10 Ресеч Трайангл Фармасьютикалс Лтд. Композиции, представляющие собой микрочастицы веществ, нерастворимых в воде, и способ их изготовления
SE9603077D0 (sv) * 1996-08-29 1996-08-29 Tetra Laval Holdings & Finance An apparatus for and a method of performing an animal-related action regarding at least a part of the body of an animal
US5891469A (en) 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US5798333A (en) 1996-09-17 1998-08-25 Sherman; Bernard C. Water-soluble concentrates containing cyclosporins
US6361796B1 (en) * 1996-10-25 2002-03-26 Shire Laboratories, Inc. Soluble form osmotic dose delivery system
US6001336A (en) 1996-12-31 1999-12-14 Inhale Therapeutic Systems Processes for spray drying aqueous suspensions of hydrophobic drugs and compositions thereof
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US6066653A (en) * 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
GB9700878D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Scherer Ltd R P Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
PT988046E (pt) 1997-01-30 2004-12-31 Novartis Ag Composicoes farmaceuticas sem oleo contendo ciclosporina a
EP1014953B1 (en) 1997-03-05 2012-04-25 Sugen, Inc. Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents
HU228855B1 (en) 1997-03-12 2013-06-28 Abbott Lab Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine
JPH1149664A (ja) 1997-04-18 1999-02-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd マイクロエマルション
WO1998047486A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Microemulsion
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US5981586A (en) 1997-05-23 1999-11-09 Pershadsingh; Harrihar A. Methods for treating proliferative and inflammatory skin diseases
PL337723A1 (en) 1997-06-27 2000-08-28 Astra Ab Inhalable tocopherol-stabilised prolyposomic powders
DK0999838T3 (da) * 1997-07-29 2002-07-08 Upjohn Co Selv-emulgerende formulering for lipofile forbindelser
IT1294760B1 (it) 1997-09-03 1999-04-12 Jagotec Ag Procedimento per la preparazione di compresse farmaceutiche in grado di cedere,secondo schemi predeterminabili, principi attivi poco
KR100222918B1 (ko) * 1997-09-04 1999-10-01 윤덕용 γ-알루미나에 알칼리염 및 산화구리가 담지되어 있는 흡수제
CA2214895C (en) 1997-09-19 1999-04-20 Bernard Charles Sherman Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate
US6296876B1 (en) 1997-10-06 2001-10-02 Isa Odidi Pharmaceutical formulations for acid labile substances
US20050070516A1 (en) * 1997-10-28 2005-03-31 Vivus Inc. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness
US20020013304A1 (en) * 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
US6027747A (en) * 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
US5891845A (en) 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
ATE500815T1 (de) 1997-12-08 2011-03-15 Dietrich Rango Neue suppositoriumsform mit säureempfindlichem wirkstoff
WO1999029300A1 (en) 1997-12-10 1999-06-17 Rtp Pharma Inc. Self-emulsifying fenofibrate formulations
US6013665A (en) 1997-12-16 2000-01-11 Abbott Laboratories Method for enhancing the absorption and transport of lipid soluble compounds using structured glycerides
US6086376A (en) 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
FR2774591B1 (fr) 1998-02-12 2000-05-05 Lipha Composition pharmaceutique comprenant l'association metformine et fibrate et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a reduire l'hyperglycemie
ID25908A (id) 1998-03-06 2000-11-09 Novartis Ag Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
CA2268211A1 (en) 1998-04-13 1999-10-13 Medical College Of Hampton Roads Control of selective estrogen receptor modulators
PT1121103E (pt) 1998-05-18 2007-02-28 Takeda Pharmaceutical Comprimidos de desintegração oral compreendendo um benzimidazole
JP2002520377A (ja) 1998-07-14 2002-07-09 イーエム インダストリーズ インコーポレイテッド ミクロ分散薬物送達システム
ES2157731B1 (es) 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
US6174547B1 (en) 1999-07-14 2001-01-16 Alza Corporation Dosage form comprising liquid formulation
FR2783421B1 (fr) 1998-09-17 2000-11-24 Cll Pharma Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications
US5993880A (en) 1998-10-01 1999-11-30 Kraft Foods Inc. Non-staining, acid-stable, cold-water-soluble, edible green color and compositions for preparing acidic foods and beverages
US6977083B1 (en) 1998-10-02 2005-12-20 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Bioadhesive tablet containing testosterone/testosterone ester mixtures and method for producing a predetermined testosterone time-release profile with same
PE20001227A1 (es) 1998-10-30 2000-11-06 Hoffmann La Roche Procesos para producir una composicion de isotretinoina
EP1140036A2 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Abbott Laboratories Novel formulations comprising lipid-regulating agents
FR2789085B1 (fr) * 1999-01-29 2003-06-20 Arkopharma Laboratoires Procede d'obtention d'une huile enrichie en acides gras hydroxyoctadecadienoiques (hode), ou de ses esters a partir d'un melange huileux contenant de l'acide linoleique, ou ses esters
US6180138B1 (en) * 1999-01-29 2001-01-30 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6383517B1 (en) * 1999-01-29 2002-05-07 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6447806B1 (en) 1999-02-25 2002-09-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprised of stabilized peptide particles
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
JP2002540174A (ja) 1999-03-31 2002-11-26 アボット・ラボラトリーズ 脂質調節剤を含有する新規製剤
WO2000057859A1 (en) 1999-03-31 2000-10-05 Abbott Laboratories Novel formulations comprising lipid-regulating agents
US6652880B1 (en) 1999-04-01 2003-11-25 R.P. Scherer Technologies, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing long-chain triglycerides and liphophilic surfactants
JP2002541111A (ja) 1999-04-01 2002-12-03 アクゾ・ノベル・エヌ・ベー ウンデカン酸テストステロンとヒマシ油を含む調合物
GB9907715D0 (en) 1999-04-01 1999-05-26 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
KR20070058028A (ko) 1999-05-24 2007-06-07 소너스파머슈티칼즈인코포레이티드 난용성 약물용 에멀젼 부형제
GB9912476D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Novartis Ag Organic compounds
US6465011B2 (en) 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6372251B2 (en) 1999-06-11 2002-04-16 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US20030235595A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Oil-containing, orally administrable pharmaceutical composition for improved delivery of a therapeutic agent
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6458383B2 (en) 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
AR024462A1 (es) 1999-07-01 2002-10-02 Merck & Co Inc Tabletas farmaceuticas
WO2001021154A2 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
US6228400B1 (en) * 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
ES2244167T3 (es) * 1999-12-16 2005-12-01 Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos, S.A. Nuevas preparaciones farmaceuticas multiunitarias estables que contienen bencimidazoles sustituidos.
YU43702A (sh) * 1999-12-23 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Farmaceutske kompozicije koje obezbeđuju povećanje koncentracije leka
JP5159012B2 (ja) * 1999-12-23 2013-03-06 メイン・ファ−マ・インタ−ナショナル・プロプライエタリ−・リミテッド 不良溶解性の薬物に対する改良された医薬組成物
US6340471B1 (en) * 1999-12-30 2002-01-22 Alvin Kershman Method for preparing solid delivery system for encapsulated and non-encapsulated pharmaceuticals
FR2803203B1 (fr) 1999-12-31 2002-05-10 Fournier Ind & Sante Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate
US20020102301A1 (en) 2000-01-13 2002-08-01 Joseph Schwarz Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof
US7025979B2 (en) * 2000-02-15 2006-04-11 Schering Ag Male contraceptive formulation comprising norethisterone
US6468559B1 (en) 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
MXPA03000073A (es) 2000-06-26 2003-09-25 Monsanto Technology Llc Formulaciones que contienen agente tensioactivo no acuoso para la liberacion prolongada de somatrotopina.
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
JP4637338B2 (ja) * 2000-09-22 2011-02-23 大塚製薬株式会社 シロスタゾール有核錠
US6589562B1 (en) 2000-10-25 2003-07-08 Salvona L.L.C. Multicomponent biodegradable bioadhesive controlled release system for oral care products
US6887493B2 (en) 2000-10-25 2005-05-03 Adi Shefer Multi component controlled release system for oral care, food products, nutraceutical, and beverages
US20020103139A1 (en) 2000-12-01 2002-08-01 M. Weisspapir Solid self-emulsifying controlled release drug delivery system composition for enhanced delivery of water insoluble phytosterols and other hydrophobic natural compounds for body weight and cholestrol level control
US20060142257A1 (en) 2001-01-19 2006-06-29 Eberhard Nieschlag Male contraceptive formulation comprising norethisterone
DE10108614B4 (de) 2001-02-22 2005-04-28 Aquanova Ger Solubilisate Tech Wasserlösliches Konzentrat eines stoffwechselbeeinflussenden Wirkstoffes
DE10107663B4 (de) 2001-02-19 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
AUPR573001A0 (en) 2001-06-15 2001-07-12 Glaxo Wellcome Australia Ltd Lymphatic drug delivery system
US20030022875A1 (en) * 2001-07-27 2003-01-30 Wilson Leland F. As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness
US20030175329A1 (en) 2001-10-04 2003-09-18 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Semisolid topical hormonal compositions and methods for treatment
US6665880B2 (en) 2001-11-01 2003-12-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Protective garments with glove flaps
US6630134B1 (en) 2002-01-08 2003-10-07 Zenitech Llc Guerbet wax esters in personal care applications
DE60320940D1 (de) 2002-02-01 2008-06-26 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
US20040002445A1 (en) * 2002-03-28 2004-01-01 Rajneesh Taneja Enhancement of endogenous gonadotropin production
US20030186892A1 (en) 2002-03-28 2003-10-02 Rajneesh Taneja Enhancement of endogenous gonadotropin production
US20050287203A1 (en) 2002-05-08 2005-12-29 Nijs De H Formulation comprising testosteron undecanoate and castor oil
US20040127476A1 (en) 2002-11-14 2004-07-01 Alvin Kershman Oral testosterone delivery system with improved sustained release
US20040115287A1 (en) 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
US20050100608A1 (en) 2003-02-21 2005-05-12 Watson Pharmaceuticals, Inc. Testosterone oral dosage formulations and associated methods
US6913244B1 (en) 2003-05-02 2005-07-05 Gordon Edgar Atkinson Urinary slide valve
AU2004265238A1 (en) 2003-06-11 2005-02-24 Novacea, Inc. Treatment of lung cancer with active vitamin D compounds in combination with other treatments
JP2007501218A (ja) * 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
US9522377B2 (en) 2003-08-04 2016-12-20 Camurus Ab Method for improving the properties of amphiphile particles
US20050080075A1 (en) * 2003-08-25 2005-04-14 Nichols M. James Formulations, conjugates, and combinations of drugs for the treatment of neoplasms
KR20060085686A (ko) * 2003-10-10 2006-07-27 라이프사이클 파마 에이/에스 피브레이트를 포함하는 고형 제제
US20050096365A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20060003002A1 (en) 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US7138389B2 (en) 2004-02-09 2006-11-21 University Of Washington Oral androgen therapy using modulators of testosterone bioavailability
US20050220825A1 (en) 2004-03-10 2005-10-06 Adrian Funke Molecular dispersions of drospirenone
CA2571554A1 (en) 2004-06-28 2006-01-19 Alza Corporation A drug/polymer complex, preferably ciprofloxacin/hpmc, its method of manufacturing using lyophilization and its use in an osmotic device
US20060051406A1 (en) * 2004-07-23 2006-03-09 Manjeet Parmar Formulation of insoluble small molecule therapeutics in lipid-based carriers
JP5513713B2 (ja) 2004-08-04 2014-06-04 カムルス エービー 非層状分散を生じる組成物
US20060106004A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Brody Steven A Unique methods and formulations of bio-identical sex steroids for the treatment of pathophysiologic aberrations of menopause
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
WO2006105615A1 (en) 2005-04-08 2006-10-12 Ozpharma Pty Ltd Buccal delivery system
CN101217963A (zh) 2005-04-15 2008-07-09 克劳拉斯医疗有限公司 疏水性药物给药系统及含有疏水性药物的组合物
US8241664B2 (en) 2005-04-15 2012-08-14 Clarus Therapeutics, Inc Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US8492369B2 (en) 2010-04-12 2013-07-23 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same
US7400031B2 (en) 2005-09-19 2008-07-15 International Business Machines Corporation Asymmetrically stressed CMOS FinFET
JP5194209B2 (ja) 2007-10-18 2013-05-08 日本フェンオール株式会社 半導体処理ユニット及び半導体製造装置
GB0807605D0 (en) * 2008-04-28 2008-06-04 Diurnal Ltd Lipid composition
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US20110160168A1 (en) 2009-12-31 2011-06-30 Differential Drug Development Associates, Llc Modulation of solubility, stability, absorption, metabolism, and pharmacokinetic profile of lipophilic drugs by sterols
WO2011129812A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Clarus Therapeutics, Inc. Oral testosterone ester formulations and methods of treating testoterone deficiency comprising same
US20120135074A1 (en) 2010-11-30 2012-05-31 Chandrashekar Giliyar High-Strength Testosterone Undecanoate Compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions

Also Published As

Publication number Publication date
US20170354663A1 (en) 2017-12-14
JP2012514653A (ja) 2012-06-28
US20200383999A1 (en) 2020-12-10
US20120322780A1 (en) 2012-12-20
EP2373295A4 (en) 2012-09-26
US20210100816A1 (en) 2021-04-08
US8865695B2 (en) 2014-10-21
AU2010203457C1 (en) 2017-03-30
AU2010203457A1 (en) 2010-07-15
WO2010081032A2 (en) 2010-07-15
US20140179652A1 (en) 2014-06-26
US20170252357A1 (en) 2017-09-07
US20170216312A1 (en) 2017-08-03
JP5758812B2 (ja) 2015-08-05
EP3078368B1 (en) 2026-05-06
WO2010081032A3 (en) 2010-11-04
IL212805A0 (en) 2011-07-31
US20100173882A1 (en) 2010-07-08
US20150190406A1 (en) 2015-07-09
US11304960B2 (en) 2022-04-19
US20140178466A1 (en) 2014-06-26
CA2744266A1 (en) 2010-07-15
CN102271665A (zh) 2011-12-07
US20210038615A1 (en) 2021-02-11
JP2015120700A (ja) 2015-07-02
US8778922B2 (en) 2014-07-15
EP3078368A1 (en) 2016-10-12
US20240009206A1 (en) 2024-01-11
CA2744266C (en) 2015-10-13
US20210177865A1 (en) 2021-06-17
EP2373295A2 (en) 2011-10-12
US11052096B2 (en) 2021-07-06
MX2011007351A (es) 2011-07-21
BRPI1007025A2 (pt) 2016-03-29