HK49496A - Process for the preparation of 7-substituted-hept-6-enoic and -heptanoic acids and derivatives thereof - Google Patents

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Claims (14)

  1. Un procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle
    X   signifie -CH₂CH₂-ou-CH=CH-,
    R₁   signifie un groupe ester inerte sous les conditions de la réaction, et
    R   signifie un radical organique ayant des groupes qui sont inertes sous des conditions de réduction,
    R₁ comprenant également un groupe a!lyle et X signifiant un groupe - OCH₂-lorsque R signifie un groupe triphénylméthyle, par réduction stéréosélective d'un composé racémique ou optiquement pur de formule II dans laquelle R, R₁ et X sont tels que définis ci-dessus, et l'un des symboles Z₁ et Z₂ signifie l'oxygène et l'autre signifie l'hydrogène ou un groupe hydroxy, lequel procédé comprend selon une première étape [étape (a)], le mélange d'un composé de formule III         R₄O-B-(R₃)₂    (III) dans laquelle
    R₄   signifie un groupe allyle ou alkyle inférieur ayant de l à 4 atomes de carbone, et
    R₃   signifie un groupe alkyle primaire ou secondaire ayant de 2 à 4 atomes de carbone,
    avec du borohydrure de sodium NaBH₄ dans un milieu de réaction comprenant un alcool et du tétrahydrofuranne, selon une seconde étape [étape (b)], le traitement d'un composé de formule II par le mélange obtenu à l'étape (a) sous des conditions appropriées pour obtenir un mélange contenant un boronate cyclique de formule IV (a) et/ou un complexe de bore de formule IV (b) où R, R₁, R₃ et X sont tels que définis ci-dessus, et selon une troisième étape [étape (c)], le clivage du produit obtenu à l'étape (b) pour obtenir un composé correspondant de formule I, et, si on le désire, la transformation selon des moyens classiques du composé obtenu de formule I en acide libre, en un sel, en un autre ester ou en δ-lactone, c'est-à-dire en ester interne.
  2. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule Iu dans laquelle
    u   signifie un groupe triphénylméthyle (trityle), et
    Ru   signifie un groupe allyle ou un radical formant un ester inerte sous les conditions de la réaction, de préférence un groupe allyle ou alkyle en C₁-C₃, n-butyle, iso-butyle, tert.-butyle ou benzyle, spécialement tert.-butyle,
    par réduction stéréosélective d'un composé racémique ou optiquement pur de formuel IIu dans laquelle u, Ru, Z₁ et Z₂ sont tels que définis dans la présente revendication.
  3. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation du composé de formule Ia sous forme racémique ou optiquement pure; sous forme d'acide libre, de sel, d'ester ou de δ-lactone, c'est-à-dire sous forme d'ester interne, et comprenant, si on le désire, la transformation selon des moyens classiques du composé obtenu de formule Ia sous forme d'ester en acide libre, en sel, en un autre ester ou en δ-lactone, c'est-à-dire en ester interne.
  4. Un procédé selon la revendication 1, dans lequel, pour le produit de départ de formule II, un précurseur de formule Va dans laquelle
    R₅   signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C₁-C₃, n-butyle, iso-butyle, tert.-butyle, cycloalkyle en C₃-C₆, alcoxy en C₁-C₃, n-butoxy, iso-butoxy, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
    R₆   signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C₁-C₃, alcoxy en C₁-C₃, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
    un seul des symboles R₅ et R₆ pouvant signifier un groupe trifluorométhyle, un seul des symboles R₅ et R₆ pouvant signifier un groupe phénoxy et un seul des symboles R₅ et R₆ pouvant signifier un groupe benzyloxy, un des symboles R₇ et R₈ signifie un groupe phényle trisubstitué par R₉, R₁₀ et R₁₁ et l'autre symbole signifie un groupe alkyle en C₁-C₆ primaire ou secondaire ne contenant pas d'atome de carbone asymétrique, un groupe cycloalkyle en C₃-C₆ ou un groupe phényl-(CH₂)m-, où
    R₉   signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C₁-C₃, n-butyle, iso-butyle, tert.-butyle, alcoxy en C₁-C₃, n-butoxy, iso-butoxy, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
    R₁₀   signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C₁-C₃, alcoxy en C₁-C₃, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
    R₁₁   signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C₁-C₂, alcoxy en C₁-C₂, fluoro ou chloro, et
    m   signifie 1, 2 ou 3,
    un seul des symboles R₉ et R₁₀ pouvant signifier un groupe trifluorométhyle, un seul des symboles R₉ et R₁₀ pouvant signifier un groupe phénoxy et un seul des symboles R₉ et R₁₀ pouvant signifier un groupe benzyloxy, est préparé comme suit:
    (i) réaction d'un composé de formule VIIIa         OHC - N(212b)R₁₃   (VIIIa) dans laquelle
    R12b   signifie un groupe phényle ou un groupe phényle portant de 1 à 3 substituants choisis chacun indépendamment parmi les groupes alkyle en C₁-C₃, alcoxy en C₁-C₃, fluoro, chloro, bromo et nitro, avec un maximum de deux groupes nitro, et
    R₁₃   indépendamment a la signification indiquée ci-dessus pour R12b ou signifie un groupe alkyle en C₁-C₃,
    avec un composé de formule IX         Xa - CO-CO - Xa   (IX) où Xa signifie un groupe éliminable monovalent, éventuellement dans un milieu organique inerte et anhydre, pour former le composé correspondant de formule Xc         Xa -CH=N⁺ (R12b)R₁₃ Xa⁻    (Xc) où Xa, R12b et R₁₃ sont tels que définis dans la présente revendication,
    (ii) réaction de ce composé de formule Xc avec un composé de formule XI         R₁₄ O - CH=CH₂   (XI) où R₁₄ signifie un groupe monovalent qui ne désactive pas l'atome d'oxygène auquel il est fixé, éventuellement dans un milieu organique inerte et anhydre, pour former un composé correspondant de formule XIIc         (E) - R₁₄O - CH=CH - CH=N⁺(R12b)R₁₃ Xa⁻   (XIIc) où R12b, R₁₃ ,R₁₄ et Xa sont tels que définis dans la présente revendication, et
    (iii) hydrolyse de ce composé de formule XIIc pour obtenir un composé correspondant de formule VIIc         (E) - OHC - CH=CH- N(R12b)R₁₃   (VIIc) où R12b et R₁₃ sont tels que définis dans la présente revendication, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide et, lorsqu'il est sous forme d'un sel d'addition d'acide, neutralisation du sel d'addition d'acide avec une base,
    (iv) réaction de ce composé de formule VIIc avec un composé de formule XV         PO(Xb)₃   (XV) où Xb signifie le chlore ou le brome, ou avec un composé choisi parmi le chlorure ou bromure d'oxalyle; le phosgène ou bromure de carbonyle; le trichlorure ou tribromure de phosphore; le pentachlorure ou pentabromure de phosphore, et un chlorure ou bromure d'alkylsulfonyle ou d'arylsulfonyle tel que le chlorure ou bromure de p-toluènesulfonyle ou le chlorure ou bromure de méthanesulfonyle, pour former le composé correspondant de formule XVI         (E)- Xb - CH=CH-CH=N⁺(R12b)R₁₃   (XVI) et l'anion correspondant, par exemple ⁻PO₂(Xb)₂, où Xb, R12b et R₁₃ sont tels que définis dans la présente revendication,
    (v) réaction de ce composé de formule XVI avec un composé de formule XVII où R₅, R₆, R₇ et R₈ sont tels que définis dans la présente revendication, pour former un composé correspondant de formule XVIII et l'anion correspondant, par exemple ⁻PO₂(Xb)₂, où R₅, R₆, R₇, R₈, R12b, R₁₃ et Xb sont tels que définis dans la présente revendication, et
    (vi) hydrolyse de ce composé de formule XVIII pour obtenir un composé correspondant de formule Va.
  5. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel l'étape (iii) est omise et le composé de formule XIIc est utilisé directement à la place du composé de formule VIIc pour le traitement subséquent.
  6. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel les étapes (i) et (ii) sont effectuées simultanément.
  7. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel dans les étapes (i) et/ou (ii), les produits de réaction sont utilisés purs, sans solvant.
  8. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel le composé de formule XII est sous forme d'un sel d'addition d'acide.
  9. Un procédé selon la revendication 3, dans lequel le produit de départ de formule II répond à la formule IIa dans laquelle R₁ est tel que défini à la revendication 1; sous forme racémique ou optiquement pure, et est préparé de la manière suivante:
    a) réaction d'un composé de formule VIIIa tel que défini à la revendication 4, avec un composé de formule IX tel que défini à la revendication 4, éventuellement dans un milieu organique inerte et anhydre, pour former un composé correspondant de formule Xc tel que défini à la revendication 4,
    b) réaction de ce composé de formule Xc avec un composé de formule XI tel que défini à la revendication 4, éventuellement dans un milieu organique inerte et anhydre, pour former un composé correspondant de formule XIIc tel que défini à la revendication 4,
    c) hydrolyse de ce composé de formule XIIc pour obtenir un composé correspondant de formule VIIc tel que défini à la revendication 4, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide et, lorsqu'il est sous forme d'un sel d'addition d'acide, neutralisation du sel d'addition d'acide avec une base,
    d) réaction de ce composé de formule VIIc avec un composé de formule XV tel que défini à la revendication 4 ou avec un composé choisi parmi le chlorure ou bromure d'oxalyle; le phosgène ou bromure de carbonyle; le trichlorure ou tribromure de phosphore; le pentachlorure ou pentabromure de phosphore, et un chlorure ou bromure d'alkylsulfonyle ou d'arylsulfonyle, tel que le chlorure ou bromure de p-toluènesulfonyle ou le chlorure ou bromure de méthanesulfonyle, pour former un composé correspondant de formule XVI tel que défini à la revendication 4 et l'anion correspondant, par exemple ⁻PO₂(Xb)₂,
    e) réaction de ce composé de formule XVI avec le 3-(4'-fluorophényl)-1-(1 '-méthyléthyl)- 1H-indole (le composé de formule XVII où R₅ et R₆ signifient l'hydrogène, R₇ signifie un groupe 1-méthyléthyle et R₈ signifie un groupe p-fluorophényle) pour former un composé correspondant de formule XVIIIa et l'anion correspondant, par exemple ⁻ PO₂ (Xb)₂, où R12b, R₁₃ et Xa sont tels que définis à la revendication 4,
    f) hydrolyse de ce composé de formule XVIIIa pour obtenir le (E)-3-[3'-(4''-fluorophényl)- 1'-(1''-méthyléthyl)-1H-indole-2'-yl]-prop-2-énal (le composé de formule Va où R₅ et R₆ signifient l'hydrogène, R₇ signifie un groupe 1-méthyléthyle et R₈ signifie un groupe p-fluorophényle), et
    g) réaction de ce composé de formule Va avec le dianion d'un ester acétoacétique de formule CH₃COCH₂COOR₁ où R₁ est tel que défini à la revendication 1.
  10. Un procédé selon la revendication 3, dans lequel le composé de formule Ia est obtenu sous forme racémique.
  11. Un procédé selon la revendication 3, dans lequel le composé de formule Ia est obtenu sous forme énantiomère (3R,5S).
  12. Un procédé selon la revendication 3, dans lequel le composé de formule Ia est obtenu sous forme de sel de sodium.
  13. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel R12b signifie un groupe phényle et R₁₃ signifie un groupe méthyle.
  14. Un procédé selon la revendication 3, dans lequel R₁ signifie un groupe tert.-butyle.
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