HUP0200465A2 - Granulate with high content of l-carnitine oe an alkanoyl l-carnitine, particularly suitable for the production of tablets by direct compression - Google Patents
Granulate with high content of l-carnitine oe an alkanoyl l-carnitine, particularly suitable for the production of tablets by direct compression Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0200465A2 HUP0200465A2 HU0200465A HUP0200465A HUP0200465A2 HU P0200465 A2 HUP0200465 A2 HU P0200465A2 HU 0200465 A HU0200465 A HU 0200465A HU P0200465 A HUP0200465 A HU P0200465A HU P0200465 A2 HUP0200465 A2 HU P0200465A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carnitine
- granulate
- inner salt
- alkanoyl
- amount
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims description 48
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 title claims description 38
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 title claims description 14
- -1 alkanoyl l-carnitine Chemical compound 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- 229960001518 levocarnitine Drugs 0.000 title 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- PYSRRFNXTXNWCD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethenyl)furan-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C=CC=2C=CC=CC=2)=C1 PYSRRFNXTXNWCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical group CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920000147 Styrene maleic anhydride Polymers 0.000 claims description 2
- JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N [(2r)-2-acetyloxy-3-carboxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical group [Cl-].CC(=O)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021486 amorphous silicon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N isovaleryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C IGQBPDJNUXPEMT-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZALONVQKUWRRY-XOJLQXRJSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;hydron;(3r)-3-hydroxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O RZALONVQKUWRRY-XOJLQXRJSA-N 0.000 description 1
- RZALONVQKUWRRY-FYZOBXCZSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;(3r)-3-hydroxy-4-(trimethylazaniumyl)butanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O RZALONVQKUWRRY-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Confectionery (AREA)
Description
2 0 0 4 6 5
Közvetlen préseléssel készülő tabletták előállítására alkalmasyi-karnitin vagy alkanoil-L-karnitin tartalmú granulátumok
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Jelen találmány egy granulátumra vonatkozik, amely granulátum szemcséi terápiás vagy tápértékű aktív hatóanyagot tartalmaznak és gyógyszerészetileg elfogadható granuláló-, ill. kötőanyaggal bevontak. Ez a granulátum felhasználható igen magas hatóanyagtartalmú szilárd gyógyszerkészítmények, főként közvetlen préseléssel készülő tabletták vagy granulátummal töltött kapszulák előállítására. A találmány azokra a gyógyszerkészítményekre - főként tablettákra és granulátumokra - is vonatkozik amelyek a találmány szerinti granulátumból állíthatóak elő.
A továbbiakban éppen úgy, ahogy az igénypontokban is, a granulátum kifejezés alatt nem csak a szűk értelemben vett granulátumot érjük, hanem porokat, kristályos aggregátumokat, pelleteket és mikrokapszulákat is. Ami a mikrokapszulákat illeti, számos eljárás létezik ezek előállítására. Hivatkozunk, például a Microcapsules and Microencapsulation Techniques (1976), valamint a Microcapsules and Other Capsules. Advances since 1975 (1979) publikációkra, melyek szerzője M.H.Guttcho. A Microencapsulation című kiadvány szerzője J.R.Nixon, a Microencapsulation and Related Process-é, pedig P.B.Deasy (a Drugs and Pharmaceutical Sciences sorozat 3. kötete). 95183-8932 Sí
Hivatkozunk továbbá az US 3155590, az US3196827, az US 3253944, az US 3341416 és az US 3415758 sz. szabadalmi iratokra.
Az a terápiás vagy tápértékű hatóanyag, amelyet az igen magas hatóanyagtartalmú, közvetlen préseléssel készülő tablettákhoz vagy a kapszulákhoz alkalmazunk az L-karnitin belső só vagy egy alkanoil-L-karnitin belső só, amelynek az egyenes vagy elágazó alkanoil szénlánca 2-6 szénatomból áll, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sója.
Bár a találmány valamennyi, most definiált karnitinre vonatkozik, a továbbiakban, az egyszerűség kedvéért csak az L-karnitin belső sorol beszélünk, mint ahogy, szintén az egyszerűség kedvéért, granulátum előállításról lesz szó, amelybe azonban beleértjük, pl. a mikrokapszulázáshoz szükséges mindazon módosításokat is, amelyek szakember számára, az itt felhozott referenciák alapján teljesen nyilvánvalóak.
Egy ideje ismeretes, hogy a karnitin számos terápiás célra alkalmazható szer. Például az L-karnitin alkalmazható kardiovaszkuláris betegségekben, pl. akut és krónikus miokardiális iszkémia, angina pektorisz, szívinfarktus és arritmiák esetén kísérő szerként (US 4649159 és US 4656191). A vesebetegségek esetében krónikus urémiás betegeknél, akik rendszeres hemodialízisen vesznek részt, a muszkuláris aszténia és a rohamok kialakulásának megelőzésére adható (US 4272549, Sigma-Tau). De hasznos az alkalmazása krónikus elzáródásos arteriopátiákban is olyan betegeknél, akik intermittáló klaudikáció tüneteit mutatják súlyos működési elégtelegség formájában (US 4968719, Sigma-Tau). Mindezeken túl azonban az L-karnitin más, nem pusztán terápiás (orvosi) célra történő alkalmazása - habár rokon területen - egészségügyi ételkiegészítőkben és az úgynevezett neutrális szerek között is egyre fokozottabb mértékű.
Ez azon az egyre szélesebb körben ismert és tudományosan alátámasztott megfigyelésen alapul, hogy a hivatásos atlétáknál, de a hobbiszinten sportolóknál is az Lkarnitin jelentősen közreműködik a vázizmok energiaellátásában és fokozza azok intenzív és nyújtott időtartamú fizikai megterheléssel szembeni ellenállását, javítva ezáltal ezeknek az egyéneknek a teljesítményét.
Mindezeken túl az L-karnitin nélkülözhetetlen összetevője azon vegetáriánusok étrendjének, akik kevés karnitint, valamint elégtelen mennyiségű lizin és metionin eszenciális, természetes aminosavat (amelyek a vesében és a májban történő L-karnitin szintetizézis prekurzorai) visznek be a táplálékkal a szervezetükbe. Ugyanezért hasznos az Lkarnitin azoknak az egyéneknek is, akik különböző okokból hosszabb-rövidebb idejű protein-szegény étrendre szorulnak.
Annak ismeretében, hogy az L-karnitin instabil és higroszkópos anyag meglepő, hogy az L-karnitin belső sóból magas L-karnitin tartalmú (> 94 tömeg %) granulátumok készíthetőek, amelyek közvetlen préseléssel történő tablettázásra, vagy kapszulába való töltésre alkalmasak. Jól ismert, hogy az L-karnitin belsó só erősen higroszkópos tulajdonsága milyen problémát jelent a gyártás, a tárolás és a stabilitás tekinteteben, mind az alapanyagra, mind a kész termékre vonatkozóan. Például az L-karnitin belső sóból készült tablettákat bliszterbe, légmentesen kell csomagolni, mivel már a levegő nedvessége elég ahhoz, hogy rövid idő alatt ragacsossá, pasztaszerűvé, elfolyósodottá váljanak. A tabletta mégis egy közkedvelt adagolási forma, mivel a felhasználók számára egyszerű és pontos adagolást biztosít. A kapszulák esetében ugyanez a helyzet.
A mai napig számos próbálkozás történt az L-karnitin belső só higroszkopitása által jelentett probléma megoldására, ami elsősorban a szilárd gyógyszerformában történő adagoláskor jelentős - főként a tabletta forma esetében - oly módon, hogy az L-karnitinből gyógyszerészetileg elfogadható savakkal sókat készítettek, figyelemben tartva a célt, hogy a kapott L-karnitin sónak ugyanolyan terápiás ill. tápértékűnek kell maradnia, mint a belső só volt, és nem okozhat toxikus tüneteket vagy mellékhatásokat.
A kívánt celt, azonban nem minden esetben sikerült elérni. Sőt, az L-karnitin sók L-karnitin tartalma általában alacsonyabb, mint 50-60 %, a sóképző sav molekulasúlyától, valamint a karnitin:sav aránytól (ami általában 2:2 vagy 1:1) függően.
A mai napig két olyan L-karnitin sót fejlesztettek ki és forgalmaznak, amelyek nem higroszkóposak, az L-karnitin-Ltartarátot, és a savas fumarátot.
Bár az L-karnitin-tartarát karnitin tartalma magasabb, mint a savas fumaráté (68% az 58 %-kal szemben), a tartarát kellemetlen gasztrointesztinális tüneteket okozhat a sóban jelen lévő borkősav tartalom következtében, ami köztudottan hashajtó hatású.
Nyilvánvalóak azok az előnyök, amiket az L-karnitin szilárd készítmény, főként tabletta formájában történő formulálása jelent, anélkül, hogy előzetesen az L-karnitin belső sót bármi más, gyógyszerészetileg elfogadható sóvá kellene konvertálni, melyeknek olyan kellemetlen mellékhatásai lehetnek, mint pl. a tartarátnak. Ugyancsak egyértelműek a tabletta készítés folyamatában a közvetlen préselés gazdasági és technológiai előnyei is, összehasonlítva az olyan tablettázási eljárásokkal, amikor a kiindulási anyagot előzetesen (száraz vagy nedves granulálással) préselhető formára kell hozni [Id. pl. Jarrar A. Khan et al., The production of tablets by direct compression, Canadian J.Pharm.Sci.,Vol.8, n.1,1-5 (1973)].
Az itt említett problémák mind megoldhatóak a jelen találmány szerinti granulátum alkalmazásával, amely granulátum terápiás- ill. taperteku hatonyag granulákat tartalmaz egy gyógyászatilag elfogadható granuláló ill. kötőanyaggal együtt, és alkalmas arra, hogy szilárd gyógyszerformát alakítsunk ki belőle, főleg tablettát, amelyet közvetlen préseléssel állítunk elő, vagy kapszulába is tölthető. A granulátumra jellemző, hogy:
a) a granulátum össztömegére számított 92-96 tömeg % mennyiségben hatóanyagot tartalmaz, amely L-karnitin belső só, alkanoil-L-karnitin belső só, amelynek az egyenes vagy elágazó alkanoil szénlánca 2-6 szénatomból áll, vagy ezek egyik gyógyszerészetileg elfogadható sója lehet, és
b) a granulátum össztömegére számított 4-8 tömeg % mennyiségben granuláló ill. kötőanyagot tartalmaz, amely polivinilpirrolidon, hidroxietilcellulóz, hidroxipropilcellulóz, hidroxipropilmetilcellulóz, hidroxibutilcellulóz, polietilénglikol, mikrokristályos cellulóz, cellulóz-acetátftalát, metilcelluloz, etilcelluloz, polivinilalkohol és sztirol-maleinsavhidrid vagy ezek keveréke lehet.
Egy lehetséges összetétel szerint a találmány szerinti készítmény tartalmazhat még:
c) a granulátum össztömegére számított 0,1-1 tömeg % mennyiségben amorf szilícium-dioxidot is.
A találmány tárgykörébe tartoznak még a találmány szerinti granulátumból közvetlen préseléssel előállított tabletták, valamint az ezzel töltött kapszulák is, melyek előállítási eljárása gyógyszertechnológus szakember számára egyértelmű.
A találmány egyik előnyös megvalósítása szerint az Lkarnitin belső só granulátum
a) a granulátum össztömegére számított 94-96 tömeg % mennyiségben L-karnitin belső sót, és
b) a granulátum össztömegére számított 4-6 tömeg % mennyiségben polivinilpirrolidont, és kívánt esetben még c) a granulátum össztömegére számított 0,1-1 tömeg % mennyiségben szilícium-dioxidot tartalmaz.
A találmány egyik előnyös megvalósítása szerint az alkanoil-L-karnitin belső só acetil-L-karnitin belső só, propionil-L-karnitin és izovaleril-L-karnitin lehet, míg az Lkarnitin vagy az alkanoil-L-karnitin gyógyszerészetileg elfogadható sója fumarát, tartarát vagy klorid. Különösen előnyös az acetil-L-karnitin-klorid.
.PÉLDA
Körülbelül 94 tömeg % L-karnitin belső sót tartalmazó granulátum előállítása
Granuláló oldatot készítettünk úgy, hogy 37,5 kg ioncserélt vízhez egy rozsdamentes acél gyártótartályban enyhe, folyamatos keverés mellett hozzáadtunk 7,5 kg polivinilpirrolidont (PVPK30).
Alexanderwerk garnulálóra felszerelt 1,25 mm-es szitán átszitált 141,75 L-karnitin belső sót közvetlenül az Aeromatic fluid-ágyas granulálóba (Aeromatic Inc., Towaco, N.J. 07082-USA) adagoltunk.
Miután az L-karnitin belső sót 60-65°C hőmérsékletre felmelegítettük, elvégeztük a granulálási a fluid-ágyas granulálóban 750 g/perc permetezési sebesség mellett. A permetezés teljes ideje 60 perc volt. A víztartalmat (Kari8
Fisher módszerrel) a permetezés végén határoztuk meg, melynek értéke 3 tömeg % volt.
A készítményt 60-70°C-n megszárítottuk, míg a nedvesség tartalma (Karl-Fisher módszerrel meghatározva) kevesebb lett, mint 1,5 tömeg %.
Ezután a granulátumot szárazon átszitáltuk egy 1,25 mmes szitán, amit az Alexanderwerk garnulálóra erősítettünk, hogy a megfelelő részecskeméretet kapjuk.
.PÉLDA
Körülbelül 94 tömeg % L-karnitin belső sót tartalmazó granulátum előállítása
Megismételtük az 1. példában bemutatott eljárást. Az utolsó szitálás előtt azonban, a fluid-ágyas garnulálóban lévő készítményhez - melynek nedvességtartalma már kevesebb volt, mint 1,5 tömeg % - 750 g (ami körülbelül 0,5 tömeg %nak felel meg) amorf szilícium-dioxidot (Syloid 244) adtunk, és az ily módon kapott keveréket még körülbelül 5 percig a fluid-ágyban hagytuk.
A végső szitálást, ezután az 1. példában megadottak szerint végeztük el.
.PÉLDA
Tablettakészítés közvetlen préseléssel
Az 1. és 2. példa szerinti granulátumokat rutinszerűen, közvetlen préseléssel tablettává alakítottuk [Id. még a korábbi hivatkozásokat: Khan et al. és Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 th Ed. (1985), 1613-1614 oldal].
Az így kapott tabletták kiváló stabilitási tulajdonságokat mutattak és változatlanok maradtak az idő folyamán.
.PÉLDA
Kapszula készítés
Kemény zselatin kapszulákat töltöttünk meg az 1. és 2. példa szerinti granulátummal.
Ezek a kapszulák két hónapos 35°C hőmérsékleten történő tárolás alatt változatlanok maradtak.
Claims (11)
1. Terápiás-/tápértékű hatónyag granulákat egy gyógyászatilag elfogadható granuláló ill. kötőanyaggal együtt tartalmazó granulátum készítmény, amely szilárd gyógyszerformák, főleg közvetlen préseléssel előállított tabletták kialakítására alkalmas, vagy kapszulába tölthető, és amely granulátum
a) a granulátum össztömegére számított 92-96 tömeg % mennyiségben hatóanyagot tartalmaz, amely L-karnitin belső so, alkanoil-L-karnitin belső so, amelynek az egyenes vagy elágazó alkanoil szénlánca 2-6 szénatomból áll, vagy ezek egyik gyógyszerészetileg elfogadható sója lehet, továbbá b) a granulátum össztömegére számított 4-8 tömeg % mennyiségben granuláló ill. kötőanyagot tartalmaz, amely polivinilpirrolidon, hidroxietilcellulóz, hidroxipropilcellulóz, hidroxipropilmetilcellulóz, hidroxibutilcellulóz, polietilénglikol, mikrokristályos cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát, metilcellulóz, etilcellulóz, polivinilalkohol és sztirol-maleinsavanhidrid vagy ezek keveréke lehet.
2. Az 1. igénypont szerinti granulátum készítmény, amely még
c) a granulátum össztömegére számított 0,1-1 tömeg % mennyiségben amorf szilícium-dioxidot is tartalmaz.
3· Az 1· vagy 2. igénypont szerinti granulátum készítményből közvetlen préseléssel előállított tabletták.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti granulátum készítménnyel megtöltött kapszulák.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti granulátum készítmény, amely
a) a granulátum össztömegére számított 94-96 tömeg % mennyiségben L-karnitin belső sót, és
b) a granulátum össztömegére számított 4-6 tömeg % mennyiségben polivinilpirrolidont tartalmaz.
6. Az 5. igénypont szerinti granulátum készítmény, amely
c) a granulátum össztömegére számított 0,1-1 tömeg % mennyiségben szilícium-dioxidot is tartalmaz.
7. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti granulátum készítmény, amelyben az alkanoil-L-karnitin belső só acetilL-karnitin belső só, propionil-L-karnitin belső só és izovaleril-L-karnitin belső só.
8. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti granulátum készítmény amelyben az L-karnitin vagy az alkanoil-Lkarnitin gyógyszerészetileg elfogadható sója fumarát, tartarát vagy klorid.
9. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti granulátum készítmény, amelyben a hatóanyag az acetil-L-karnitinklorid.
10· A 7-9. igénypontok szerinti granulátum készítményből közvetlen préseléssel előállított tabletták.
11· A 7-9. igénypontok készítménnyel megtöltött kapszulák.
szerinti granulátum
A meghatalmazott:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1999RM000189A IT1305308B1 (it) | 1999-03-26 | 1999-03-26 | Granulato ad alto contenuto di l-carnitina o alcanoil-l-carnitina,particolarmente adatto alla produzione di compresse per compressione |
| PCT/IT2000/000097 WO2000057873A2 (en) | 1999-03-26 | 2000-03-22 | Granulate with high content of l-carnitine or an alkanoyl l-carnitine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0200465A2 true HUP0200465A2 (en) | 2002-06-29 |
| HU228588B1 HU228588B1 (en) | 2013-04-29 |
Family
ID=11406608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0200465A HU228588B1 (en) | 1999-03-26 | 2000-03-22 | Granulate with high content of l-carnitine oe an alkanoyl l-carnitine, particularly suitable for the production of tablets by direct compression |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6485741B2 (hu) |
| EP (1) | EP1171111B1 (hu) |
| JP (2) | JP4637367B2 (hu) |
| KR (1) | KR100729848B1 (hu) |
| CN (1) | CN1158072C (hu) |
| AT (1) | ATE238784T1 (hu) |
| AU (1) | AU780413B2 (hu) |
| CA (1) | CA2363038C (hu) |
| CZ (1) | CZ301266B6 (hu) |
| DE (1) | DE60002454T2 (hu) |
| DK (1) | DK1171111T3 (hu) |
| ES (1) | ES2197867T3 (hu) |
| HU (1) | HU228588B1 (hu) |
| IL (2) | IL144957A0 (hu) |
| IT (1) | IT1305308B1 (hu) |
| PL (1) | PL207961B1 (hu) |
| PT (1) | PT1171111E (hu) |
| SK (1) | SK285565B6 (hu) |
| TR (1) | TR200102802T2 (hu) |
| WO (1) | WO2000057873A2 (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001017525A1 (en) * | 1999-09-03 | 2001-03-15 | Sigma-Tau Healthscuience S.P.A | Ultrafine l-carnitine, methods of preparing the same, compositions containing the same, and methods of using the same |
| CN1686089B (zh) * | 2005-05-08 | 2010-08-18 | 北京健健康康生物技术有限公司 | 一种可直接压片的木糖醇颗粒及其制备方法 |
| CN101212956A (zh) * | 2005-07-05 | 2008-07-02 | 隆萨股份公司 | 生产干肉碱粉末或颗粒的喷雾干燥法 |
| MX342962B (es) * | 2009-09-18 | 2016-06-07 | Teva Pharmaceuticals Holdings Mexico S A De C V | Composicion farmaceutica para bajar de peso y procedimiento para obtener la misma. |
| EP2335495A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-22 | Lonza Ltd. | Carnitine granulate and methods for its production |
| CN102349881B (zh) * | 2011-10-26 | 2013-06-26 | 东北制药（沈阳）科技发展有限公司 | 一种左卡尼汀薄膜衣片及其制备方法 |
| CN105695398A (zh) * | 2016-04-25 | 2016-06-22 | 广西大学 | 含o-乙酰基-l-肉碱盐酸盐的水牛卵母细胞体外成熟液及培养方法 |
| JP7366612B2 (ja) * | 2019-07-09 | 2023-10-23 | 東和薬品株式会社 | レボカルニチンを含有する錠剤 |
| EP4149437A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-03-22 | Alfasigma S.p.A. | Composition comprising methylfolate |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2921852A1 (de) * | 1979-05-29 | 1980-12-11 | Fresenius Chem Pharm Ind | Lipide senkendes mittel |
| IT1119853B (it) * | 1979-09-21 | 1986-03-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica comprendente l-carnitina per il trattamento delle dislipidemie ed iperlipo proteinemie |
| JPS59222412A (ja) * | 1983-06-01 | 1984-12-14 | Earth Chem Corp Ltd | 心臓疾患治療薬 |
| EP0150688B1 (en) * | 1983-12-28 | 1987-04-22 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. | Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same |
| IT1181682B (it) * | 1985-06-11 | 1987-09-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Impiego di alcanoil l-carnitine per il trattamento terapeutico del parkinsonismo idiopatico o indotto |
| IT1190370B (it) * | 1985-06-19 | 1988-02-16 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica solida per uso orale |
| JPH03120211A (ja) * | 1989-10-04 | 1991-05-22 | Earth Chem Corp Ltd | 粒状カルニチン製剤 |
| US5073376A (en) * | 1989-12-22 | 1991-12-17 | Lonza Ltd. | Preparations containing l-carnitine |
| JPH0656659A (ja) * | 1992-06-10 | 1994-03-01 | Natl Sci Council | 直接打錠できる薬学組成物及びその錠剤の製造法 |
| EP0681839A3 (en) * | 1994-05-12 | 1997-11-12 | Hirohiko Kuratsune | A pharmaceutical preparation comprising an acylcarnitine |
| JPH0812569A (ja) * | 1994-06-24 | 1996-01-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 塩化カルニチン吸着固形物 |
| IL116674A (en) * | 1995-01-09 | 2003-05-29 | Mendell Co Inc Edward | Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof |
| IT1277953B1 (it) * | 1995-12-21 | 1997-11-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o una alcanoil l- carnitina e un acido poliinsaturo della serie 3-omega utile per |
| JP3120211B2 (ja) | 1996-05-14 | 2000-12-25 | スガツネ工業株式会社 | オーバーヘッドドア開閉用ダンパー |
| US5837292A (en) * | 1996-07-03 | 1998-11-17 | Yamanouchi Europe B.V. | Granulate for the preparation of fast-disintegrating and fast-dissolving compositions containing a high amount of drug |
| DE19629753A1 (de) * | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
| IT1291126B1 (it) * | 1997-04-01 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti sali non igroscopici della l-carnitina e delle alcanoil l-carnitine |
| IT1291133B1 (it) * | 1997-04-07 | 1998-12-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti l-carnitina e alcanoil l-carnitine magnesio tartrato |
| IT1290600B1 (it) * | 1997-04-30 | 1998-12-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti l-carnitina e alcanoil l-carnitine magnesio fumarato |
-
1999
- 1999-03-26 IT IT1999RM000189A patent/IT1305308B1/it active
-
2000
- 2000-03-22 ES ES00917258T patent/ES2197867T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-22 PT PT00917258T patent/PT1171111E/pt unknown
- 2000-03-22 EP EP00917258A patent/EP1171111B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-22 CZ CZ20013078A patent/CZ301266B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-22 CA CA002363038A patent/CA2363038C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-22 TR TR2001/02802T patent/TR200102802T2/xx unknown
- 2000-03-22 PL PL350908A patent/PL207961B1/pl unknown
- 2000-03-22 WO PCT/IT2000/000097 patent/WO2000057873A2/en not_active Ceased
- 2000-03-22 AU AU38344/00A patent/AU780413B2/en not_active Expired
- 2000-03-22 DE DE60002454T patent/DE60002454T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-22 IL IL14495700A patent/IL144957A0/xx active IP Right Grant
- 2000-03-22 SK SK1159-2001A patent/SK285565B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-22 KR KR1020017011856A patent/KR100729848B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-22 AT AT00917258T patent/ATE238784T1/de active
- 2000-03-22 CN CNB008055742A patent/CN1158072C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-22 DK DK00917258T patent/DK1171111T3/da active
- 2000-03-22 JP JP2000607624A patent/JP4637367B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-22 HU HU0200465A patent/HU228588B1/hu unknown
- 2000-07-24 JP JP2000221826A patent/JP2001097353A/ja not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-08-16 IL IL144957A patent/IL144957A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-26 US US09/962,605 patent/US6485741B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2312208T3 (es) | Composiciones solidas que contienen derivados de acido gamma-aminobutirico y procedimiento de preparacion. | |
| US6610326B2 (en) | Divalproex sodium tablets | |
| ES2749803T3 (es) | Nueva composición a base de ácido gamma-hidroxibutírico | |
| AU596804B2 (en) | A granular delayed-release form of pharmaceutically active substances | |
| JP5467870B2 (ja) | 異なる物理的形態の２種以上の有効医薬成分を含有する投薬形態 | |
| KR101801424B1 (ko) | 날부핀-기재 제제 및 그것의 용도 | |
| NO329116B1 (no) | Faste farmasoytiske preparater inneholdende 4-amino-3-substituert-smorsyrederivat valgt fra gabapentin og/eller pregabalin og fremgangsmate for fremstilling av disse | |
| JP2022544901A (ja) | ４－アミノ－３－置換ブタン酸誘導体の安定化製剤 | |
| JP4637367B2 (ja) | Ｌ−カルニチンまたはアルカノイルｌ−カルニチン高含有顆粒剤 | |
| AU2003235700B2 (en) | Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids II | |
| US5622990A (en) | Ibuprofen lysinate pharmaceutical formulation | |
| KR100439311B1 (ko) | 산활성물질을갖는경구투여용제제및그의제조방법 | |
| EP4081193A1 (en) | Composition for the preparation of perindopril arginine granules, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the granules | |
| JP4696210B2 (ja) | イソソルビド‐５‐モノニトレートを有効成分とする徐放性錠剤及びその製造方法 | |
| CN121910679A (zh) | 一种包含速释递送组合物和缓释递送组合物的组合及其制备方法和用途 |