JP2000229986A - シリル化方法 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
- C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
- C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
-
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ７−アミノアシル−デスアセトキシ−セファ
ロスポリンおよび６−アミノアシル−ペリシリンの新規
製造方法。 【解決手段】或る種のカルボン酸エステル中でのシリル
化による６−アミノペニシラン酸もしくは７−アミノ−
デスアセトキシ−セファロスポラン酸のシリル化方法、
並びに６−α−アミノアシル−ペニシリンおよび７−α
−アミノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリンの
製造におけるその使用。
ロスポリンおよび６−アミノアシル−ペリシリンの新規
製造方法。 【解決手段】或る種のカルボン酸エステル中でのシリル
化による６−アミノペニシラン酸もしくは７−アミノ−
デスアセトキシ−セファロスポラン酸のシリル化方法、
並びに６−α−アミノアシル−ペニシリンおよび７−α
−アミノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリンの
製造におけるその使用。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、７−アミノ−デス
アセトキシ−セファロスポラン酸もしくは６−アミノペ
ニシラン酸のシリル化によるシリル化７−アミノ−デス
アセトキシ−セファロスポラン酸もしくは６−アミノペ
ニシラン酸の製造方法、および７−α−アミノアシル−
デスアセトキシ−セファロスポリンもしくは６−α−ア
ミノアシル−ペニシリンの製造におけるシリル化中間体
の使用に関する。
アセトキシ−セファロスポラン酸もしくは６−アミノペ
ニシラン酸のシリル化によるシリル化７−アミノ−デス
アセトキシ−セファロスポラン酸もしくは６−アミノペ
ニシラン酸の製造方法、および７−α−アミノアシル−
デスアセトキシ−セファロスポリンもしくは６−α−ア
ミノアシル−ペニシリンの製造におけるシリル化中間体
の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】本明細
書に参考のため引用するＥＰ ４３９ ０９６号には、
６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）もしくは７−ア
ミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸（７−ＡＤ
ＣＡ）を出発物質として、特にアンピシリン、アモキシ
シリン、エピシリン、セフラジン、セファレキシン、セ
ファドロキシルを製造するための混合無水物法が記載さ
れている。この明細書によれば、水不混和性でかつハロ
ゲンを含まない溶剤を混合無水物の製造に使用すると、
良好な収率および純度にて生成物が得られる。ここで出
発物質として使用されるペニシラン酸もしくはセファロ
スポラン酸もシリル化されうると言われるが、出発物質
のシリル化方法については特に例示されていない。
書に参考のため引用するＥＰ ４３９ ０９６号には、
６−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）もしくは７−ア
ミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸（７−ＡＤ
ＣＡ）を出発物質として、特にアンピシリン、アモキシ
シリン、エピシリン、セフラジン、セファレキシン、セ
ファドロキシルを製造するための混合無水物法が記載さ
れている。この明細書によれば、水不混和性でかつハロ
ゲンを含まない溶剤を混合無水物の製造に使用すると、
良好な収率および純度にて生成物が得られる。ここで出
発物質として使用されるペニシラン酸もしくはセファロ
スポラン酸もシリル化されうると言われるが、出発物質
のシリル化方法については特に例示されていない。
【０００３】
【課題を解決するための手段】今回、驚くことに、出発
物質７−ＡＤＣＡもしくは６−ＡＰＡのシリル化を或る
種のカルボン酸エステル溶剤中で行えば、上記生成物の
製造においてＥＰ ４３９ ０９６号の方法に使用され
るシリル化された出発物質から、極めて高収率および高
純度にて生成物が得られることが突き止められた。
物質７−ＡＤＣＡもしくは６−ＡＰＡのシリル化を或る
種のカルボン酸エステル溶剤中で行えば、上記生成物の
製造においてＥＰ ４３９ ０９６号の方法に使用され
るシリル化された出発物質から、極めて高収率および高
純度にて生成物が得られることが突き止められた。
【０００４】したがって本発明は、式 Ｘ−ＣＯＯ−Ｙ （Ｉ） ［式中、互いに独立してＸはメチルを示しかつＹは少な
くとも３個の炭素原子を有するアルキルを示すか、また
はＸは少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルを示
しかつＹはアルキルを示す］のカルボン酸エステル中で
７−アミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸をシ
リル化することによるシリル化７−アミノ−デスアセト
キシ−セファロスポラン酸の製造方法を提供する。
くとも３個の炭素原子を有するアルキルを示すか、また
はＸは少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルを示
しかつＹはアルキルを示す］のカルボン酸エステル中で
７−アミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸をシ
リル化することによるシリル化７−アミノ−デスアセト
キシ−セファロスポラン酸の製造方法を提供する。
【０００５】また、本発明は、式 Ｘ−ＣＯＯ−Ｙ （Ｉ） ［式中、それぞれ独立してＸはメチルを示しかつＹは少
なくとも３個の炭素原子を有するアルキルを示すか、ま
たはＸは少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルを
示しかつＹはアルキルを示す］のカルボン酸エステル中
でＮ，Ｎ−ビストリメチルシリルアセトアミド、Ｎ，
Ｎ′−ビストリメチルシリルマロン酸アミドおよびＮ，
Ｎ′−ビストリメチルシリル尿素以外のシリル化剤の存
在下で６−アミノ−ペニシラン酸をシリル化することに
よるシリル化６−アミノ−ペニシラン酸の製造方法を提
供する。
なくとも３個の炭素原子を有するアルキルを示すか、ま
たはＸは少なくとも２個の炭素原子を有するアルキルを
示しかつＹはアルキルを示す］のカルボン酸エステル中
でＮ，Ｎ−ビストリメチルシリルアセトアミド、Ｎ，
Ｎ′−ビストリメチルシリルマロン酸アミドおよびＮ，
Ｎ′−ビストリメチルシリル尿素以外のシリル化剤の存
在下で６−アミノ−ペニシラン酸をシリル化することに
よるシリル化６−アミノ−ペニシラン酸の製造方法を提
供する。
【０００６】アルキルは、たとえば直鎖もしくは分枝鎖
の（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ ５−６）シクロアル
キル、特に直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを包含する。
その例は、Ｙが少なくとも３個の炭素原子（たとえば３
〜８個の炭素原子）を有しかつＸがＣ１−８（好ましく
はＣ１−６、より好ましくはＣ１−４）アルキルを示す
酢酸アルキルを包含する。Ｘは、たとえばメチルを示
し、Ｙは少なくとも３個の炭素原子を有するアルキルを
示す。
の（Ｃ１−８）アルキルまたは（Ｃ ５−６）シクロアル
キル、特に直鎖もしくは分枝鎖のアルキルを包含する。
その例は、Ｙが少なくとも３個の炭素原子（たとえば３
〜８個の炭素原子）を有しかつＸがＣ１−８（好ましく
はＣ１−６、より好ましくはＣ１−４）アルキルを示す
酢酸アルキルを包含する。Ｘは、たとえばメチルを示
し、Ｙは少なくとも３個の炭素原子を有するアルキルを
示す。
【０００７】好適溶剤は酢酸プロピルもしくは酢酸ブチ
ル、たとえば酢酸ｎ−ブチルもしくは酢酸イソプロピル
を包含する。
ル、たとえば酢酸ｎ−ブチルもしくは酢酸イソプロピル
を包含する。
【０００８】本発明は、酢酸イソプロピルもしくは酢酸
ｎ−ブチル中で７−アミノ−デスアセトキシ−セファロ
スポラン酸もしくは６−アミノペニシラン酸をシリル化
することによるシリル化７−アミノ−デスアセトキシ−
セファロスポラン酸もしくはシリル化６−アミノペニシ
ラン酸の製造方法を提供する。
ｎ−ブチル中で７−アミノ−デスアセトキシ−セファロ
スポラン酸もしくは６−アミノペニシラン酸をシリル化
することによるシリル化７−アミノ−デスアセトキシ−
セファロスポラン酸もしくはシリル化６−アミノペニシ
ラン酸の製造方法を提供する。
【０００９】式（Ｉ）の化合物は溶剤系の少なくとも１
部として使用される。使用する溶剤系は２種以上の式
（Ｉ）の化合物を含有していてもよい。
部として使用される。使用する溶剤系は２種以上の式
（Ｉ）の化合物を含有していてもよい。
【００１０】
【発明の実施の形態】シリル化法は次のように行うこと
ができる：出発物質、すなわち６−ＡＰＡもしくは７−
ＡＤＣＡを上記式（Ｉ）の溶剤中に懸濁もしくは溶解さ
せることができる。
ができる：出発物質、すなわち６−ＡＰＡもしくは７−
ＡＤＣＡを上記式（Ｉ）の溶剤中に懸濁もしくは溶解さ
せることができる。
【００１１】所望ならば、たとえば当業界で知られてい
る、有機アミド（たとえばホルムアミドもしくはアセト
アミド）またはそのＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジメチル
誘導体（たとえばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メ
チルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、
Ｎ−メチルピロリドンまたはテトラメチル尿素を包含す
る助溶剤を少量存在させることができる。便利には、助
溶剤は溶剤系の約１０〜５０重量％を占める。しかしな
がら、特に助溶剤は必ずしも使用しなくてもよい。
る、有機アミド（たとえばホルムアミドもしくはアセト
アミド）またはそのＮ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジメチル
誘導体（たとえばジメチルホルムアミドもしくはＮ−メ
チルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、
Ｎ−メチルピロリドンまたはテトラメチル尿素を包含す
る助溶剤を少量存在させることができる。便利には、助
溶剤は溶剤系の約１０〜５０重量％を占める。しかしな
がら、特に助溶剤は必ずしも使用しなくてもよい。
【００１２】７−ＡＤＣＡもしくは６−ＡＰＡのシリル
化のために共通してシリル化剤として、たとえばトリク
ロルシラン、トリアルキルモノクロルシラン（たとえば
トリメチルクロルシラン）のようなアルキルシラン、ジ
アルキルジクロルシランのようなシラン；たとえばビス
シリルアセトアミド（たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド）、Ｎ，Ｎ′−ビス−トリメチ
ルシリルマロン酸アミド、Ｎ，Ｎ′−ビス−トリメチル
シリルコハク酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシ
リルトリフルオロアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ビス−トリ
メチルシリルマロン酸ジアミド、Ｎ，Ｎ′−ビス−トリ
メチルシリルコハク酸ジアミドのようなシリル化アミ
ド；たとえばビスシリル尿素（たとえばＮ，Ｎ′−ビス
−（トリメチルシリル尿素））のようなシリル化尿素、
ヘキサメチル−ジシラザン等を使用することができる。
たとえばアルキルシラン、ヘキサメチルジシラザンまた
はビスシリルアセトアミド、たとえばアルキルシランも
しくはヘキサメチルジシラザン、たとえばヘキサメチル
ジシラザンが使用される。シリル化剤は１種もしくはそ
れ以上のシリル化剤を含有することができる。
化のために共通してシリル化剤として、たとえばトリク
ロルシラン、トリアルキルモノクロルシラン（たとえば
トリメチルクロルシラン）のようなアルキルシラン、ジ
アルキルジクロルシランのようなシラン；たとえばビス
シリルアセトアミド（たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド）、Ｎ，Ｎ′−ビス−トリメチ
ルシリルマロン酸アミド、Ｎ，Ｎ′−ビス−トリメチル
シリルコハク酸アミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシ
リルトリフルオロアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ビス−トリ
メチルシリルマロン酸ジアミド、Ｎ，Ｎ′−ビス−トリ
メチルシリルコハク酸ジアミドのようなシリル化アミ
ド；たとえばビスシリル尿素（たとえばＮ，Ｎ′−ビス
−（トリメチルシリル尿素））のようなシリル化尿素、
ヘキサメチル−ジシラザン等を使用することができる。
たとえばアルキルシラン、ヘキサメチルジシラザンまた
はビスシリルアセトアミド、たとえばアルキルシランも
しくはヘキサメチルジシラザン、たとえばヘキサメチル
ジシラザンが使用される。シリル化剤は１種もしくはそ
れ以上のシリル化剤を含有することができる。
【００１３】６−ＡＰＡの場合、本発明の方法はＮ，Ｎ
−ビストリメチルシリルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ビス
トリメチルシリルマロン酸アミドおよびＮ，Ｎ′−ビス
トリメチルシリル尿素以外のシリル化剤の存在下で行わ
れる。
−ビストリメチルシリルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ビス
トリメチルシリルマロン酸アミドおよびＮ，Ｎ′−ビス
トリメチルシリル尿素以外のシリル化剤の存在下で行わ
れる。
【００１４】シリル化の分野で一般的な触媒、たとえば
アミン、特にトリアルキルアミン；アミド、たとえばサ
ッカリンのような環式アミド；酸性触媒、たとえばトリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、しゅう酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のような有機酸、またはたとえば塩酸、硫
酸のような無機酸；または塩、たとえば硫酸アンモニウ
ム、酢酸カリウムを反応混合物中に存在させることがで
きる。しかしながら、これは必ずしも使用する必要はな
い。
アミン、特にトリアルキルアミン；アミド、たとえばサ
ッカリンのような環式アミド；酸性触媒、たとえばトリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、しゅう酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のような有機酸、またはたとえば塩酸、硫
酸のような無機酸；または塩、たとえば硫酸アンモニウ
ム、酢酸カリウムを反応混合物中に存在させることがで
きる。しかしながら、これは必ずしも使用する必要はな
い。
【００１５】反応は常圧下で行うことができ、或いは減
圧を用いてもよい。
圧を用いてもよい。
【００１６】シリル化剤の量は、モノシリル化またはビ
スシリル化された７−ＡＤＣＡもしくは６−ＡＰＡのい
ずれを所望するかに依存する。ビスシリル化された７−
ＡＤＣＡもしくは６−ＡＰＡの場合、４位のカルボキシ
ル基と６位もしくは７位の窒素原子とがシリル化され
る。たとえば、ほぼ当量または過剰量、すなわちシリル
化すべきペニシラン酸もしくはセファロスポラン酸の各
基につき約１〜２当量のシリル化剤を使用することがで
きる。６位もしくは７位のアミン基のアシル化の場合、
たとえばモノシリル化もしくはビスシリル化された７−
ＡＤＣＡもしくは６−ＡＰＡ、或いはモノシリル化され
た７−ＡＤＣＡもしくは６−ＡＰＡとビスシリル化され
た７−ＡＤＣＡもしくは６−ＡＰＡの混合物を出発物質
として使用することができる。
スシリル化された７−ＡＤＣＡもしくは６−ＡＰＡのい
ずれを所望するかに依存する。ビスシリル化された７−
ＡＤＣＡもしくは６−ＡＰＡの場合、４位のカルボキシ
ル基と６位もしくは７位の窒素原子とがシリル化され
る。たとえば、ほぼ当量または過剰量、すなわちシリル
化すべきペニシラン酸もしくはセファロスポラン酸の各
基につき約１〜２当量のシリル化剤を使用することがで
きる。６位もしくは７位のアミン基のアシル化の場合、
たとえばモノシリル化もしくはビスシリル化された７−
ＡＤＣＡもしくは６−ＡＰＡ、或いはモノシリル化され
た７−ＡＤＣＡもしくは６−ＡＰＡとビスシリル化され
た７−ＡＤＣＡもしくは６−ＡＰＡの混合物を出発物質
として使用することができる。
【００１７】適する反応温度はこの分野で慣用されてい
る温度、たとえば約０℃〜使用溶剤の還流温度、たとえ
ば室温〜還流温度を包含する。必要に応じ、出発物質は
シリル化剤を添加するときにより低い温度、たとえば−
４０、−３０、−２０もしくは−１０℃に冷却すること
ができる。
る温度、たとえば約０℃〜使用溶剤の還流温度、たとえ
ば室温〜還流温度を包含する。必要に応じ、出発物質は
シリル化剤を添加するときにより低い温度、たとえば−
４０、−３０、−２０もしくは−１０℃に冷却すること
ができる。
【００１８】反応混合物は常法で後処理されうる。最終
生成物は常法にて、たとえばシリル化された６−アミノ
ペニシラン酸もしくはシリル化された７−アミノ−デス
アセトキシ−セファロスポラン酸の安定性に影響を及ぼ
さないような緩和な条件下で溶剤を除去する方法を用い
て単離することができる。純度は極めて高く、たとえば
９５％もしくは９８％以上であり得る。シリル化６−ア
ミノペニシラン酸もしくはシリル化７−アミノ−デスア
セトキシ−セファロスポラン酸は、反応混合物の後処理
なしにおよび／またはたとえば溶液中の反応混合物から
のシリル化生成物の単離なしに、たとえばＥＰ ４３９
０９６号の方法によるペニシリンまたはデスアセトキ
シ−セファロスポリンの製造における出発物質として使
用することができる。
生成物は常法にて、たとえばシリル化された６−アミノ
ペニシラン酸もしくはシリル化された７−アミノ−デス
アセトキシ−セファロスポラン酸の安定性に影響を及ぼ
さないような緩和な条件下で溶剤を除去する方法を用い
て単離することができる。純度は極めて高く、たとえば
９５％もしくは９８％以上であり得る。シリル化６−ア
ミノペニシラン酸もしくはシリル化７−アミノ−デスア
セトキシ−セファロスポラン酸は、反応混合物の後処理
なしにおよび／またはたとえば溶液中の反応混合物から
のシリル化生成物の単離なしに、たとえばＥＰ ４３９
０９６号の方法によるペニシリンまたはデスアセトキ
シ−セファロスポリンの製造における出発物質として使
用することができる。
【００１９】上記した本発明の方法は、シリル化６−Ａ
ＰＡもしくは７−ＡＤＣＡを、たとえば混合無水カルボ
ン酸（たとえばアミノ基がＮ−エナミンとして保護され
ているようなＮ−置換ビニルα−アミノ酸でありうるα
−アミノ酸の混合無水カルボン酸）；たとえばＤａｎｅ
塩の混合無水物を包含するアシル化剤によりＮ−アシル
化し、必要に応じ脱保護することによる、たとえばアン
ピシリン、アモキシシリン、エピシリン、セフラジン、
セファレキシン、セファドロキシルのような広範な６−
α−アミノアシル−ペニシリン類および７−α−アミノ
アシル−デスアセトキシ−セファロスポリンの製造に有
用である。遊離型または存在する場合には塩および／ま
たは溶媒和型、たとえば置換６−アセトアミド−ペリシ
ラン酸誘導体および７−アセトアミド−３−デスアセト
キシ−セフェム−４−カルボン酸誘導体、並びにその塩
および溶媒和物、たとえば酸付加塩または塩基との塩、
水和物もしくは他の溶剤和物、たとえばジメチルホルム
アミド溶媒和物としての６−α−アミノアシル−ペニシ
リンおよび７−α−アミノアシル−デスアセトキシ−セ
ファロスポリンも包含される。本明細書において「誘導
体」という用語は、たとえばアミノ基に置換基を有する
ような化合物および／またはカルボキシル基がエステル
化されたような化合物などの同族体を意味する。
ＰＡもしくは７−ＡＤＣＡを、たとえば混合無水カルボ
ン酸（たとえばアミノ基がＮ−エナミンとして保護され
ているようなＮ−置換ビニルα−アミノ酸でありうるα
−アミノ酸の混合無水カルボン酸）；たとえばＤａｎｅ
塩の混合無水物を包含するアシル化剤によりＮ−アシル
化し、必要に応じ脱保護することによる、たとえばアン
ピシリン、アモキシシリン、エピシリン、セフラジン、
セファレキシン、セファドロキシルのような広範な６−
α−アミノアシル−ペニシリン類および７−α−アミノ
アシル−デスアセトキシ−セファロスポリンの製造に有
用である。遊離型または存在する場合には塩および／ま
たは溶媒和型、たとえば置換６−アセトアミド−ペリシ
ラン酸誘導体および７−アセトアミド−３−デスアセト
キシ−セフェム−４−カルボン酸誘導体、並びにその塩
および溶媒和物、たとえば酸付加塩または塩基との塩、
水和物もしくは他の溶剤和物、たとえばジメチルホルム
アミド溶媒和物としての６−α−アミノアシル−ペニシ
リンおよび７−α−アミノアシル−デスアセトキシ−セ
ファロスポリンも包含される。本明細書において「誘導
体」という用語は、たとえばアミノ基に置換基を有する
ような化合物および／またはカルボキシル基がエステル
化されたような化合物などの同族体を意味する。
【００２０】したがって本発明は、７−α−アミノアシ
ル−デスアセトキシ−セファロスポリンの製造方法にお
ける請求の範囲第１項に記載の方法の使用、および６−
α−アミノアシルペニシリンの製造方法における請求の
範囲第２項に記載の方法の使用にも関する。請求の範囲
第１項に記載の方法は、たとえばシリル化７−ＡＤＣＡ
の７位またはシリル化６−ＡＰＡの６位におけるアミン
基のＮ−アシル化、たとえば混合無水物によるアシル化
に有用である。生成物はアモキシシリン以外のものであ
る。
ル−デスアセトキシ−セファロスポリンの製造方法にお
ける請求の範囲第１項に記載の方法の使用、および６−
α−アミノアシルペニシリンの製造方法における請求の
範囲第２項に記載の方法の使用にも関する。請求の範囲
第１項に記載の方法は、たとえばシリル化７−ＡＤＣＡ
の７位またはシリル化６−ＡＰＡの６位におけるアミン
基のＮ−アシル化、たとえば混合無水物によるアシル化
に有用である。生成物はアモキシシリン以外のものであ
る。
【００２１】更に、本発明はアモキシシリン以外の７−
アミノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリンもし
くは６−アミノアシル−ペニシリンの製造方法を提供
し、この方法は（ｉ）式 Ｘ−ＣＯＯ−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示しかつＹは少なくとも３個の炭
素原子を有するアルキルを示すか、またはＸは少なくと
も２個の炭素原子を有するアルキルを示しかつＹはアル
キルを示す］のカルボン酸エステル中で７−アミノ−デ
スアセトキシ−セファロスポラン酸もしくは６−アミノ
ペニシラン酸をシリル化してシリル化７−アミノ−デス
アセトキシ−セファロスポラン酸もしくはシリル化６−
アミノ−ペニシラン酸を生成させ、（ii）シリル化７−
アミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸もしくは
シリル化６−アミノ−ペニシラン酸を適するアシル化剤
（たとえばアミン基がＮ−エナミンとして保護されたα
−アミノ酸の塩と適するアシル化剤との反応により生成
した混合無水カルボン酸）でアシル化することを特徴と
する。
アミノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリンもし
くは６−アミノアシル−ペニシリンの製造方法を提供
し、この方法は（ｉ）式 Ｘ−ＣＯＯ−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示しかつＹは少なくとも３個の炭
素原子を有するアルキルを示すか、またはＸは少なくと
も２個の炭素原子を有するアルキルを示しかつＹはアル
キルを示す］のカルボン酸エステル中で７−アミノ−デ
スアセトキシ−セファロスポラン酸もしくは６−アミノ
ペニシラン酸をシリル化してシリル化７−アミノ−デス
アセトキシ−セファロスポラン酸もしくはシリル化６−
アミノ−ペニシラン酸を生成させ、（ii）シリル化７−
アミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸もしくは
シリル化６−アミノ−ペニシラン酸を適するアシル化剤
（たとえばアミン基がＮ−エナミンとして保護されたα
−アミノ酸の塩と適するアシル化剤との反応により生成
した混合無水カルボン酸）でアシル化することを特徴と
する。
【００２２】本発明はアモキシシリンの製造方法をも提
供し、この方法は（ｉ）式 Ｘ−ＣＯＯ−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示しかつＹは少なくとも３個の炭
素原子を有するアルキルを示すか、またはＸは少なくと
も２個の炭素原子を有するアルキルを示しかつＹはアル
キルを示す］のカルボン酸エステル中でＮ，Ｎ−ビスト
リメチルシリルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ビストリメチ
ルシリルマロン酸アミドおよびＮ，Ｎ′−ビストリメチ
ルシリル尿素以外のシリル化剤の存在下で７−アミノ−
デスアセトキシ−セファロスポラン酸もしくは６−アミ
ノペニシラン酸をシリル化してシリル化７−アミノ−デ
スアセトキシ−セファロスポラン酸もしくはシリル化６
−アミノペニシラン酸を生成させ、（ii）シリル化７−
アミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸もしくは
シリル化６−アミノペニシラン酸を適するアシル化剤、
たとえば混合無水カルボン酸（アミン基がＮ−エナミン
として保護されているα−アミノ酸の塩と適するアシル
化剤との反応により生成）によりアシル化することを特
徴とし、アモキシシリンの製造方法は（ｉ）式 Ｘ−ＣＯＯ−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示しかつＹは少なくとも３個の炭
素原子を有するアルキルを示すか、またはＸは少なくと
も２個の炭素原子を有するアルキルを示しかつＹはアル
キルを示す］のカルボン酸エステル中で７−アミノ−デ
スアセトキシ−セファロスポラン酸もしくは６−アミノ
ペニシラン酸をシリル化してシリル化７−アミノ−デス
アセトキシ−セファロスポラン酸もしくはシリル化６−
アミノペニシラン酸を生成させ、（ii）シリル化７−ア
ミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸もしくはシ
リル化６−アミノペニシラン酸を混合無水カルボン酸
（アミン基がＮ−エナミンとして保護されているα−ア
ミノ酸の塩とクロル炭酸エステル以外の適するアシル化
剤との反応により生成）によりアシル化することを特徴
とする。
供し、この方法は（ｉ）式 Ｘ−ＣＯＯ−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示しかつＹは少なくとも３個の炭
素原子を有するアルキルを示すか、またはＸは少なくと
も２個の炭素原子を有するアルキルを示しかつＹはアル
キルを示す］のカルボン酸エステル中でＮ，Ｎ−ビスト
リメチルシリルアセトアミド、Ｎ，Ｎ′−ビストリメチ
ルシリルマロン酸アミドおよびＮ，Ｎ′−ビストリメチ
ルシリル尿素以外のシリル化剤の存在下で７−アミノ−
デスアセトキシ−セファロスポラン酸もしくは６−アミ
ノペニシラン酸をシリル化してシリル化７−アミノ−デ
スアセトキシ−セファロスポラン酸もしくはシリル化６
−アミノペニシラン酸を生成させ、（ii）シリル化７−
アミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸もしくは
シリル化６−アミノペニシラン酸を適するアシル化剤、
たとえば混合無水カルボン酸（アミン基がＮ−エナミン
として保護されているα−アミノ酸の塩と適するアシル
化剤との反応により生成）によりアシル化することを特
徴とし、アモキシシリンの製造方法は（ｉ）式 Ｘ−ＣＯＯ−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示しかつＹは少なくとも３個の炭
素原子を有するアルキルを示すか、またはＸは少なくと
も２個の炭素原子を有するアルキルを示しかつＹはアル
キルを示す］のカルボン酸エステル中で７−アミノ−デ
スアセトキシ−セファロスポラン酸もしくは６−アミノ
ペニシラン酸をシリル化してシリル化７−アミノ−デス
アセトキシ−セファロスポラン酸もしくはシリル化６−
アミノペニシラン酸を生成させ、（ii）シリル化７−ア
ミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸もしくはシ
リル化６−アミノペニシラン酸を混合無水カルボン酸
（アミン基がＮ−エナミンとして保護されているα−ア
ミノ酸の塩とクロル炭酸エステル以外の適するアシル化
剤との反応により生成）によりアシル化することを特徴
とする。
【００２３】上記した式（Ｉ）の化合物は、７−α−ア
ミノアシル−セファロスポリンもしくは６−アミノアシ
ル−ペニシリンの製造の別の工程、たとえば混合無水物
の製造および／または混合無水物によるシリル化６−ア
ミノ−ペニシラン酸もしくは７−アミノ−デスアセトキ
シ−セファロスポラン酸のアシル化および／または適す
る脱保護工程にも溶剤として使用することができ、たと
えば工程（ｉ）で使用したと同じ溶剤を用いることがで
きる。
ミノアシル−セファロスポリンもしくは６−アミノアシ
ル−ペニシリンの製造の別の工程、たとえば混合無水物
の製造および／または混合無水物によるシリル化６−ア
ミノ−ペニシラン酸もしくは７−アミノ−デスアセトキ
シ−セファロスポラン酸のアシル化および／または適す
る脱保護工程にも溶剤として使用することができ、たと
えば工程（ｉ）で使用したと同じ溶剤を用いることがで
きる。
【００２４】必要に応じ反応工程（ii）の生成物を脱保
護することができる。必要に応じ、得られた遊離型の６
−α−アミノアシル−ペニシリンもしくは７−α−アミ
ノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリンを塩およ
び／または溶媒和型に変換することもでき、またはその
逆も可能である。
護することができる。必要に応じ、得られた遊離型の６
−α−アミノアシル−ペニシリンもしくは７−α−アミ
ノアシル−デスアセトキシ−セファロスポリンを塩およ
び／または溶媒和型に変換することもでき、またはその
逆も可能である。
【００２５】たとえばＤａｎｅ塩からの混合無水カルボ
ン酸の製造、並びに６−ＡＰＡもしくは７−ＡＤＣＡと
混合無水物との反応による６−α−アミノアシル−ペニ
シリンおよび７−α−アミノアシル−デスアセトキシ−
セファロスポリンの製造における適する条件および試薬
はＥＰ ４３９ ０９６号にも開示されている。たとえ
ば上記式（Ｉ）の溶剤、たとえば６−ＡＰＡもしくは７
−ＡＤＣＡのシリル化でも使用されたと同じ溶剤を、必
要に応じＥＰ ４３９ ０９６号に記載された助溶剤を
存在させて使用する。ＥＰ ４３９ ０９６号に記載さ
れた塩生成により６−ＡＰＡもしくは７−ＡＤＣＡを溶
解させる代わりに、シリル化（好ましくはビスシリル
化）された６−ＡＰＡもしくは７−ＡＤＣＡを本発明方
法に使用する。混合無水物の製造に好適なアシル化剤は
ＥＰ ４３９ ０９６号に挙げられたもの、並びに置換
もしくは未置換の塩化ベンゾイルを包含する。置換され
た塩化ベンゾイルは反応条件下で不活性な置換基、たと
えばアルキル（好ましくはＣ １−４）を有するもの、た
とえば塩化トルオイル（たとえば塩化ｏ−トルオイル）
を包含する。使用するＤａｎｅ塩の遊離ヒドロキシ基は
混合無水物の生成前にシリル化することができ、混合無
水物の遊離ヒドロキシ基も混合無水物とシリル化６−Ａ
ＰＡもしくは７−ＡＤＣＡとの反応でシリル化すること
ができる。この種のヒドロキシ基のシリル化は公知方法
により行うことができる。
ン酸の製造、並びに６−ＡＰＡもしくは７−ＡＤＣＡと
混合無水物との反応による６−α−アミノアシル−ペニ
シリンおよび７−α−アミノアシル−デスアセトキシ−
セファロスポリンの製造における適する条件および試薬
はＥＰ ４３９ ０９６号にも開示されている。たとえ
ば上記式（Ｉ）の溶剤、たとえば６−ＡＰＡもしくは７
−ＡＤＣＡのシリル化でも使用されたと同じ溶剤を、必
要に応じＥＰ ４３９ ０９６号に記載された助溶剤を
存在させて使用する。ＥＰ ４３９ ０９６号に記載さ
れた塩生成により６−ＡＰＡもしくは７−ＡＤＣＡを溶
解させる代わりに、シリル化（好ましくはビスシリル
化）された６−ＡＰＡもしくは７−ＡＤＣＡを本発明方
法に使用する。混合無水物の製造に好適なアシル化剤は
ＥＰ ４３９ ０９６号に挙げられたもの、並びに置換
もしくは未置換の塩化ベンゾイルを包含する。置換され
た塩化ベンゾイルは反応条件下で不活性な置換基、たと
えばアルキル（好ましくはＣ １−４）を有するもの、た
とえば塩化トルオイル（たとえば塩化ｏ−トルオイル）
を包含する。使用するＤａｎｅ塩の遊離ヒドロキシ基は
混合無水物の生成前にシリル化することができ、混合無
水物の遊離ヒドロキシ基も混合無水物とシリル化６−Ａ
ＰＡもしくは７−ＡＤＣＡとの反応でシリル化すること
ができる。この種のヒドロキシ基のシリル化は公知方法
により行うことができる。
【００２６】混合無水物は式 ［式中、Ｒ１は（Ｃ１−３）アルキル基であり、Ｒ２は
水素もしくは（Ｃ１−３）アルキル基であり、Ｒ３は
（Ｃ１−４）アルキル基であり、Ｒ４は（Ｃ３−８）ア
ルキル基であるか、または−ＣＯ−Ｒ４基はベンゾイル
基であり、Ｒ５は水素または適宜シリル化されたヒドロ
キシ基である］とすることができる。二重結合に結合し
たアミノ基およびカルボニル基はｃｉｓ配置を有するこ
とができる。
水素もしくは（Ｃ１−３）アルキル基であり、Ｒ３は
（Ｃ１−４）アルキル基であり、Ｒ４は（Ｃ３−８）ア
ルキル基であるか、または−ＣＯ−Ｒ４基はベンゾイル
基であり、Ｒ５は水素または適宜シリル化されたヒドロ
キシ基である］とすることができる。二重結合に結合し
たアミノ基およびカルボニル基はｃｉｓ配置を有するこ
とができる。
【００２７】有用なＤａｎｅ塩はＤ−Ｎ−（１−メトキ
シ−カルボニルプロペン−２−イル）−α−アミノフェ
ニル酢酸ナトリウムもしくはカリウム、Ｄ−Ｎ−（１−
エトキシカルボニルプロペン−２−イル）−α−アミノ
フェニル酢酸ナトリウムもしくはカリウム、Ｄ−Ｎ−
（１−メトキシカルボニルプロペン−２−イル）−α−
アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸ナトリウムもしく
はカリウム、或いはＤ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル
プロペン−２−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフ
ェニル酢酸ナトリウムもしくはカリウムを包含する。
シ−カルボニルプロペン−２−イル）−α−アミノフェ
ニル酢酸ナトリウムもしくはカリウム、Ｄ−Ｎ−（１−
エトキシカルボニルプロペン−２−イル）−α−アミノ
フェニル酢酸ナトリウムもしくはカリウム、Ｄ−Ｎ−
（１−メトキシカルボニルプロペン−２−イル）−α−
アミノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸ナトリウムもしく
はカリウム、或いはＤ−Ｎ−（１−エトキシカルボニル
プロペン−２−イル）−α−アミノ−ｐ−ヒドロキシフ
ェニル酢酸ナトリウムもしくはカリウムを包含する。
【００２８】本発明の方法で使用される出発物質の製造
について本明細書に特に記載しない場合、これは公知で
あり或いは公知方法と同様に作成することができる。
について本明細書に特に記載しない場合、これは公知で
あり或いは公知方法と同様に作成することができる。
【００２９】脱保護、塩生成および／または溶媒和物生
成は公知方法にしたがって行うことができ、ＥＰ ４３
９ ０９６号の方法に限定されない。
成は公知方法にしたがって行うことができ、ＥＰ ４３
９ ０９６号の方法に限定されない。
【００３０】７−アミノアシル−デスアセトキシ−セフ
ァロスポリンの製造方法またはシリル化６−アミノアシ
ルペニシリンの製造方法における本発明によるシリル化
法の使用は次の利点を有する：出発物質が溶剤における
溶液として供給され、これを所望に応じたとえばＥＰ
４３９ ０９６号に記載されているような全ての他の工
程につき使用することができる。全工程にわたり同じ溶
剤を使用することができ、したがってリサイクル過程に
て分離困難である各溶剤の混合物を回避することができ
る。溶剤は反応の過程で蒸発させる必要がない。何故な
ら、最終生成物が通常に晶出して濾別しうるからであ
る。たとえば少なくとも８８％、たとえば９０％の高収
率および９７％もしくはそれ以上（たとえば９９％もし
くはそれ以上）の高純度が６−α−アミノアシル−ペニ
シリンおよび７−α−アミノアシル−デスアセトキシ−
セファロスポリンの製造に際し得ることができる。
ァロスポリンの製造方法またはシリル化６−アミノアシ
ルペニシリンの製造方法における本発明によるシリル化
法の使用は次の利点を有する：出発物質が溶剤における
溶液として供給され、これを所望に応じたとえばＥＰ
４３９ ０９６号に記載されているような全ての他の工
程につき使用することができる。全工程にわたり同じ溶
剤を使用することができ、したがってリサイクル過程に
て分離困難である各溶剤の混合物を回避することができ
る。溶剤は反応の過程で蒸発させる必要がない。何故な
ら、最終生成物が通常に晶出して濾別しうるからであ
る。たとえば少なくとも８８％、たとえば９０％の高収
率および９７％もしくはそれ以上（たとえば９９％もし
くはそれ以上）の高純度が６−α−アミノアシル−ペニ
シリンおよび７−α−アミノアシル−デスアセトキシ−
セファロスポリンの製造に際し得ることができる。
【００３１】以下、限定はしないが実施例により本発明
を説明する。温度は全て摂氏であり、未修正である。
を説明する。温度は全て摂氏であり、未修正である。
【００３２】
【実施例】実施例において以下の記号を使用する：ＡＣ
Ｉ＝酢酸イソプロピル、７−ＡＤＣＡ＝７−アミノ−デ
スアセトキシ−セファロスポラン酸、６−ＡＰＡ＝６−
アミノペニシラン酸、ＢＳＡ＝Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド、Ｄａｎｅ塩Ａ＝Ｄ−Ｎ−（１
−エトキシカルボニルプロペン−２−イル）−α−アミ
ノフェニル酢酸カリウム、Ｄａｎｅ塩Ｂ＝Ｄ−Ｎ−（１
−メトキシカルボニルプロペン−２−イル）−α−アミ
ノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸カリウム、ＤＩＭＡＣ
＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ＨＭＤＳ＝１，１，１，３，３，
３−ヘキサメチルジシラザン、ＩＰＡ＝イソプロパノー
ル、ＮＢＡ＝酢酸ｎ−ブチル。
Ｉ＝酢酸イソプロピル、７−ＡＤＣＡ＝７−アミノ−デ
スアセトキシ−セファロスポラン酸、６−ＡＰＡ＝６−
アミノペニシラン酸、ＢＳＡ＝Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド、Ｄａｎｅ塩Ａ＝Ｄ−Ｎ−（１
−エトキシカルボニルプロペン−２−イル）−α−アミ
ノフェニル酢酸カリウム、Ｄａｎｅ塩Ｂ＝Ｄ−Ｎ−（１
−メトキシカルボニルプロペン−２−イル）−α−アミ
ノ−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸カリウム、ＤＩＭＡＣ
＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ＨＭＤＳ＝１，１，１，３，３，
３−ヘキサメチルジシラザン、ＩＰＡ＝イソプロパノー
ル、ＮＢＡ＝酢酸ｎ−ブチル。
【００３３】収率は、特記しない限り、出発物質として
使用した６−ＡＰＡもしくは７−ＡＤＣＡに基づく。純
度はＨＰＬＣにより無水基準にて検出される。
使用した６−ＡＰＡもしくは７−ＡＤＣＡに基づく。純
度はＨＰＬＣにより無水基準にて検出される。
【００３４】各実施例の工程は次の通りである： （ａ）６−ＡＰＡもしくは７−ＡＤＣＡのシリル化、
（ｂ）混合無水カルボン酸の生成、（ｃ）工程（ａ）の
シリル化６−ＡＰＡもしくは７−ＡＤＣＡと工程（ｂ）
の混合無水物との反応（後処理および生成物を得るため
の脱保護を包含する）。
（ｂ）混合無水カルボン酸の生成、（ｃ）工程（ａ）の
シリル化６−ＡＰＡもしくは７−ＡＤＣＡと工程（ｂ）
の混合無水物との反応（後処理および生成物を得るため
の脱保護を包含する）。
【００３５】実施例１：セファレキシン一水塩 工程（ａ） １５．０ｇの７−ＡＤＣＡと７３．５ｍＬのＮＢＡと１
５．３９ｍＬのＨＭＤＳと０．０５ｇのサッカリンとを
混合し、混合物を７０〜７５℃に加熱した。混合物が還
流し始めるまで減圧を加えた。この混合物を７０〜７５
℃にて３０分間にわたり還流下に保ち、１０〜２０℃に
冷却した。ビスシリル化された６−ＡＰＡを含有する透
明な淡褐色溶液が得られた。もはや出発物質は検出され
なかった。工程（ｂ） ２２．５５ｇのＤａｎｅ塩（Ｄａｎｅ ｓａｌｔ）Ａと
７５ｍＬのＮＢＡと０．０１２ｍＬの４−ピコリンとを
混合し、混合物を−３０℃に冷却した。８．５３ｍＬの
塩化ベンゾイルを添加した。この混合物を−２０／−２
５℃にて４５分間撹拌し、次いで−４５℃に冷却して混
合無水カルボン酸を含有する混合物を得た。工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた溶液を工程（ｂ）で得られた溶液
に−４５〜−３０℃の温度で４５分間かけて滴下し、反
応混合物を−３０〜−３５℃の温度でさらに９０分間撹
拌した。
５．３９ｍＬのＨＭＤＳと０．０５ｇのサッカリンとを
混合し、混合物を７０〜７５℃に加熱した。混合物が還
流し始めるまで減圧を加えた。この混合物を７０〜７５
℃にて３０分間にわたり還流下に保ち、１０〜２０℃に
冷却した。ビスシリル化された６−ＡＰＡを含有する透
明な淡褐色溶液が得られた。もはや出発物質は検出され
なかった。工程（ｂ） ２２．５５ｇのＤａｎｅ塩（Ｄａｎｅ ｓａｌｔ）Ａと
７５ｍＬのＮＢＡと０．０１２ｍＬの４−ピコリンとを
混合し、混合物を−３０℃に冷却した。８．５３ｍＬの
塩化ベンゾイルを添加した。この混合物を−２０／−２
５℃にて４５分間撹拌し、次いで−４５℃に冷却して混
合無水カルボン酸を含有する混合物を得た。工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた溶液を工程（ｂ）で得られた溶液
に−４５〜−３０℃の温度で４５分間かけて滴下し、反
応混合物を−３０〜−３５℃の温度でさらに９０分間撹
拌した。
【００３６】得られた保護セファレキシンを含有する粗
製混合物を、氷水と濃塩酸との混合物で処理し氷冷下で
３０分間にわたり反応混合物を撹拌することにより後処
理した。水相を分離し、有機相を濃ＨＣｌと水との混液
で再抽出した。相を合して濾過助剤で濾過した。ｐＨ値
を濃アンモニア水溶液の添加により４．５〜５．０に調
整した。セファレキシン一水塩が結晶化し、これを濾別
して９０％アンモニアで洗浄し、乾燥させて生成物を得
た。収率：８９．９％。純度：９８．２％。
製混合物を、氷水と濃塩酸との混合物で処理し氷冷下で
３０分間にわたり反応混合物を撹拌することにより後処
理した。水相を分離し、有機相を濃ＨＣｌと水との混液
で再抽出した。相を合して濾過助剤で濾過した。ｐＨ値
を濃アンモニア水溶液の添加により４．５〜５．０に調
整した。セファレキシン一水塩が結晶化し、これを濾別
して９０％アンモニアで洗浄し、乾燥させて生成物を得
た。収率：８９．９％。純度：９８．２％。
【００３７】実施例１に記載したと同様であるが、下表
１〜３に示した変化を加えて実施例２〜７にしたがいセ
ファレキシン一水塩を得た。
１〜３に示した変化を加えて実施例２〜７にしたがいセ
ファレキシン一水塩を得た。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
【表３】
【００４１】実施例８：セファドロキシル 工程（ａ） 実施例１（ａ）に記載したと同様に行ったが、ただし
（７３．５ｍＬのＮＢＡの代わりに）５０ｍＬのＡＣＩ
と（０．０５ｇのサッカリンの代わりに）０．０３ｇの
トリクロル酢酸とを使用した。ビスシリル化された７−
ＡＤＣＡを含有する透明な淡褐色溶液が得られた。出発
物質はもはや検出されなかった。工程（ｂ） ２５．００ｇのＤａｎｅ塩Ｂと９５ｍＬのＡＣＩと９５
ｍＬのＤＭＦと１０．２８ｍＬのＢＳＡとを混合し、混
合物を２５℃にて３０分間にわたり激しく撹拌した。
０．０２５ｍＬの４−ピコリンを添加し、混合物を−５
０℃に冷却し、次いで９．５０ｍＬの塩化ベンゾイルを
添加した。この混合物を−４５／−５０℃にて６０分間
撹拌した。混合無水カルボン酸を含有する僅かに黄色の
懸濁物が得られた。工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた溶液を工程（ｂ）で得られた溶液
に−４５／−３５℃の温度で２０分間かけて滴下し、反
応混合物を−３５／−２５℃の温度で３時間撹拌した。
得られた保護セファドロキシルを含有する粗製混合物
を、氷水と濃ＨＣｌとの混液で処理して後処理した。相
を分離させ、水／ＨＣｌで再抽出した。水相を合して追
加のＤＭＦで処理し、溶液を濾別し、冷蔵庫内に１晩放
置した。結晶セファドロキシルジメチルホルムアミド溶
媒和物が得られ、これを濾別し、アセトンで洗浄し、次
いで乾燥させた。収率：８３％。
（７３．５ｍＬのＮＢＡの代わりに）５０ｍＬのＡＣＩ
と（０．０５ｇのサッカリンの代わりに）０．０３ｇの
トリクロル酢酸とを使用した。ビスシリル化された７−
ＡＤＣＡを含有する透明な淡褐色溶液が得られた。出発
物質はもはや検出されなかった。工程（ｂ） ２５．００ｇのＤａｎｅ塩Ｂと９５ｍＬのＡＣＩと９５
ｍＬのＤＭＦと１０．２８ｍＬのＢＳＡとを混合し、混
合物を２５℃にて３０分間にわたり激しく撹拌した。
０．０２５ｍＬの４−ピコリンを添加し、混合物を−５
０℃に冷却し、次いで９．５０ｍＬの塩化ベンゾイルを
添加した。この混合物を−４５／−５０℃にて６０分間
撹拌した。混合無水カルボン酸を含有する僅かに黄色の
懸濁物が得られた。工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた溶液を工程（ｂ）で得られた溶液
に−４５／−３５℃の温度で２０分間かけて滴下し、反
応混合物を−３５／−２５℃の温度で３時間撹拌した。
得られた保護セファドロキシルを含有する粗製混合物
を、氷水と濃ＨＣｌとの混液で処理して後処理した。相
を分離させ、水／ＨＣｌで再抽出した。水相を合して追
加のＤＭＦで処理し、溶液を濾別し、冷蔵庫内に１晩放
置した。結晶セファドロキシルジメチルホルムアミド溶
媒和物が得られ、これを濾別し、アセトンで洗浄し、次
いで乾燥させた。収率：８３％。
【００４２】この溶媒和物を水性メタノールでの処理に
よりセファドロキシルまで変換することができる。
よりセファドロキシルまで変換することができる。
【００４３】実施例９：セファドロキシル 実施例８を反復したが、ただし実施例８の工程（ｂ）の
代わりに次の工程（ｂ）を用いた：２５．００ｇのＤａ
ｎｅ塩Ｂと７５ｍＬのＡＣＩと８．７ｍＬのＨＭＤＳと
０．０１５ｇのトリクロル酢酸とを混合した。この混合
物を加熱すると共に６時間にわたり還流下に保った。淡
黄色の懸濁物が得られ、これを室温に冷却し、７５ｍＬ
のＤＭＦで処理した。１５分間撹拌した後、混合物を−
５０℃に冷却し、０．０２５ｍＬの４−ピコリンと９．
５０ｍＬの塩化ベンゾイルとを添加した。この混合物を
−４５／−５０℃にて６０分間撹拌した。混合無水カル
ボン酸を含有する僅かに黄色の懸濁物が得られた。
代わりに次の工程（ｂ）を用いた：２５．００ｇのＤａ
ｎｅ塩Ｂと７５ｍＬのＡＣＩと８．７ｍＬのＨＭＤＳと
０．０１５ｇのトリクロル酢酸とを混合した。この混合
物を加熱すると共に６時間にわたり還流下に保った。淡
黄色の懸濁物が得られ、これを室温に冷却し、７５ｍＬ
のＤＭＦで処理した。１５分間撹拌した後、混合物を−
５０℃に冷却し、０．０２５ｍＬの４−ピコリンと９．
５０ｍＬの塩化ベンゾイルとを添加した。この混合物を
−４５／−５０℃にて６０分間撹拌した。混合無水カル
ボン酸を含有する僅かに黄色の懸濁物が得られた。
【００４４】結晶セファドロキシルジメチルホルムアミ
ド溶媒和物が得られた。収率：８１％。
ド溶媒和物が得られた。収率：８１％。
【００４５】実施例１０：アンピシリン三水塩 工程（ａ） １４．０ｇの６−ＡＰＡと３２ｍＬのＮＢＡと１３．８
４ｇのＢＳＡと０．０２ｇのトリクロル酢酸とを混合
し、４０℃に加熱した。この混合物を４０℃にて６０分
間撹拌し、次いで２５℃に冷却した。ビスシリル化され
た６−ＡＰＡを含有する僅かに濁った溶液が得られた。
もはや出発物質は検出されなかった。工程（ｂ） ０．０１ｍＬの４−ピコリンを４６ｍＬのＮＢＡ中の２
１．１ｇのＤａｎｅ塩Ａおよび０．１８ｇのピバリン酸
の懸濁物に添加した。得られた混合物を室温にて１５分
間撹拌し、−３０℃に冷却した。８．３１ｇの塩化ピバ
ロイルを添加した。得られたミルク状懸濁物を−１５℃
にて６０分間撹拌した。１．８ｇのピバリン酸を添加
し、混合物を−４５℃に冷却した。混合無水カルボン酸
を含有する混合物が得られた。工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた混合物を工程（ｂ）で得られた混
合物に−４５／−３５℃の温度で滴下した。得られた混
合物を−１５／−３５℃の温度にて２時間撹拌した。得
られた粗製の保護アンピシリン混合物を、氷水と濃塩酸
との混液で処理して後処理し、氷で冷却しながら２０分
間撹拌した。水相を分離除去し、有機相を水と濃塩酸と
の混液で再抽出した。水相を合して濃水酸化ナトリウム
水溶液で処理してｐＨを４．５／５．５とした。アンピ
シリン三水塩を反応混合物を冷蔵庫内で１晩放置して晶
出させ、これら結晶を単離し、ＩＰＡ８８％で洗浄し、
次いで乾燥させた。収率；８９．０％。純度：９８．４
％。
４ｇのＢＳＡと０．０２ｇのトリクロル酢酸とを混合
し、４０℃に加熱した。この混合物を４０℃にて６０分
間撹拌し、次いで２５℃に冷却した。ビスシリル化され
た６−ＡＰＡを含有する僅かに濁った溶液が得られた。
もはや出発物質は検出されなかった。工程（ｂ） ０．０１ｍＬの４−ピコリンを４６ｍＬのＮＢＡ中の２
１．１ｇのＤａｎｅ塩Ａおよび０．１８ｇのピバリン酸
の懸濁物に添加した。得られた混合物を室温にて１５分
間撹拌し、−３０℃に冷却した。８．３１ｇの塩化ピバ
ロイルを添加した。得られたミルク状懸濁物を−１５℃
にて６０分間撹拌した。１．８ｇのピバリン酸を添加
し、混合物を−４５℃に冷却した。混合無水カルボン酸
を含有する混合物が得られた。工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた混合物を工程（ｂ）で得られた混
合物に−４５／−３５℃の温度で滴下した。得られた混
合物を−１５／−３５℃の温度にて２時間撹拌した。得
られた粗製の保護アンピシリン混合物を、氷水と濃塩酸
との混液で処理して後処理し、氷で冷却しながら２０分
間撹拌した。水相を分離除去し、有機相を水と濃塩酸と
の混液で再抽出した。水相を合して濃水酸化ナトリウム
水溶液で処理してｐＨを４．５／５．５とした。アンピ
シリン三水塩を反応混合物を冷蔵庫内で１晩放置して晶
出させ、これら結晶を単離し、ＩＰＡ８８％で洗浄し、
次いで乾燥させた。収率；８９．０％。純度：９８．４
％。
【００４６】実施例１１：アンピシリン三水塩 工程（ａ） １４．０ｇの６−ＡＰＡと３２ｍＬのＮＢＡと１４．２
ｍＬのＨＭＤＳと０．０３ｇのトリクロル酢酸とを混合
し、７０〜８０℃に加熱した。混合物が還流し始めるま
で減圧を加えた。この混合物を７０〜８０℃にて６０分
間にわたり還流下に保ち、次いで１０℃に冷却した。ビ
スシリル化された６−ＡＰＡを含有する透明な黄色溶液
が得られた。工程（ｂ） ０．０１ｍＬの４−ピコリンを５１ｍＬのＮＢＡ中の２
１．１ｇのＤａｎｅ塩Ａの懸濁物に添加した。得られた
混合物を室温にて１５分間撹拌し、−３０℃に冷却し
た。１０．６５ｇの塩化ｏ−トルオイルを添加した。得
られた懸濁物を−２０〜−２５℃の温度で６０分間撹拌
し、次いで−４５℃に冷却した。混合無水カルボン酸を
含有する混合物が得られた。工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた混合物を工程（ｂ）で得られた混
合物に−４５／−３０℃の温度で滴下した。得られた混
合物を−３５／−２０℃の温度にて９０分間撹拌した。
得られた粗製の保護アンピシリン混合物を実施例１０
（ｃ）に記載したと同様に後処理した。結晶アンピシリ
ン三水塩が得られた。収率；８８．５％。純度：９８．
０％。
ｍＬのＨＭＤＳと０．０３ｇのトリクロル酢酸とを混合
し、７０〜８０℃に加熱した。混合物が還流し始めるま
で減圧を加えた。この混合物を７０〜８０℃にて６０分
間にわたり還流下に保ち、次いで１０℃に冷却した。ビ
スシリル化された６−ＡＰＡを含有する透明な黄色溶液
が得られた。工程（ｂ） ０．０１ｍＬの４−ピコリンを５１ｍＬのＮＢＡ中の２
１．１ｇのＤａｎｅ塩Ａの懸濁物に添加した。得られた
混合物を室温にて１５分間撹拌し、−３０℃に冷却し
た。１０．６５ｇの塩化ｏ−トルオイルを添加した。得
られた懸濁物を−２０〜−２５℃の温度で６０分間撹拌
し、次いで−４５℃に冷却した。混合無水カルボン酸を
含有する混合物が得られた。工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた混合物を工程（ｂ）で得られた混
合物に−４５／−３０℃の温度で滴下した。得られた混
合物を−３５／−２０℃の温度にて９０分間撹拌した。
得られた粗製の保護アンピシリン混合物を実施例１０
（ｃ）に記載したと同様に後処理した。結晶アンピシリ
ン三水塩が得られた。収率；８８．５％。純度：９８．
０％。
【００４７】実施例１２：アンピシリン三水塩 実施例１０を反復したが、ただし工程（ｂ）にて０．０
１ｍＬの４−ピコリンの代わりに０．０１ｍＬの３，５
−ルチジンを用い、工程（ｃ）を実施例１１（ｃ）に記
載したと同様に行ったが、混合物を（９０分間の代わり
に）１５０分間撹拌して結晶アンピシリン三水塩を得
た。収率８９％。純度：９８．１％。
１ｍＬの４−ピコリンの代わりに０．０１ｍＬの３，５
−ルチジンを用い、工程（ｃ）を実施例１１（ｃ）に記
載したと同様に行ったが、混合物を（９０分間の代わり
に）１５０分間撹拌して結晶アンピシリン三水塩を得
た。収率８９％。純度：９８．１％。
【００４８】実施例１３：アモキシシリン三水塩 工程（ａ） 実施例１１（ａ）に記載したと同様に行ったが、ただし
（７０〜８０℃の代わりに）８０〜９０℃に加熱した。
ビスシリル化された６−ＡＰＡを含有する透明な黄色溶
液が得られた。もはや出発物質は検出されなかった。工程（ｂ） ０．０３ｍＬの４−ピコリンを６４ｍＬのＮＢＡおよび
５ｍＬのＤＩＭＡＣ中の２１．８ｇのＤａｎｅ塩Ｂの懸
濁物に添加した。得られた混合物を室温にて１５分間撹
拌し、−２５℃に冷却し、次いで８．６２ｇの塩化ピバ
ロイルを添加した。得られた懸濁物を−２０℃の温度で
４５分間撹拌した。３ｇのピバリン酸を添加し、混合物
を−４０℃に冷却した。混合無水カルボン酸を含有する
混合物が得られた。工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた溶液を工程（ｂ）で得られた混合
物に−４５／−３０℃の温度で滴下した。この混合物を
−３０／−１５℃の温度で９０分間撹拌した。得られた
粗製の保護アモキシシリン混合物を、氷水と濃塩酸との
混液で処理し氷冷しながら３０分間撹拌して後処理し
た。水相を分離除去し、有機相を水で再抽出した。水相
を合して濃水酸化ナトリウム水溶液で処理してｐＨを
４．５／５．５とした。結晶アモキシシリン三水塩を実
施例１０（ｃ）に記載したように単離した。収率；８
８．４％。純度：９９．３％。
（７０〜８０℃の代わりに）８０〜９０℃に加熱した。
ビスシリル化された６−ＡＰＡを含有する透明な黄色溶
液が得られた。もはや出発物質は検出されなかった。工程（ｂ） ０．０３ｍＬの４−ピコリンを６４ｍＬのＮＢＡおよび
５ｍＬのＤＩＭＡＣ中の２１．８ｇのＤａｎｅ塩Ｂの懸
濁物に添加した。得られた混合物を室温にて１５分間撹
拌し、−２５℃に冷却し、次いで８．６２ｇの塩化ピバ
ロイルを添加した。得られた懸濁物を−２０℃の温度で
４５分間撹拌した。３ｇのピバリン酸を添加し、混合物
を−４０℃に冷却した。混合無水カルボン酸を含有する
混合物が得られた。工程（ｃ） 工程（ａ）で得られた溶液を工程（ｂ）で得られた混合
物に−４５／−３０℃の温度で滴下した。この混合物を
−３０／−１５℃の温度で９０分間撹拌した。得られた
粗製の保護アモキシシリン混合物を、氷水と濃塩酸との
混液で処理し氷冷しながら３０分間撹拌して後処理し
た。水相を分離除去し、有機相を水で再抽出した。水相
を合して濃水酸化ナトリウム水溶液で処理してｐＨを
４．５／５．５とした。結晶アモキシシリン三水塩を実
施例１０（ｃ）に記載したように単離した。収率；８
８．４％。純度：９９．３％。
【００４９】実施例１４：アモキシシリン三水塩 実施例１０（ａ）に記載したと同様に工程（ａ）を行っ
たが、ただし３２ｍＬのＮＢＡの代わりに３２ｍＬのＡ
ＣＩを使用し、さらに工程（ｂ）を実施例１３（ｂ）に
記載したと同様に行ったが、ＮＢＡでなく６４ｍＬのＡ
ＣＩを使用し、さらに工程（ｃ）を実施例１０（ｃ）に
記載したと同様に行って結晶アモキシシリン三水塩を得
た。収率：８７．８％。、純度９９．１％。
たが、ただし３２ｍＬのＮＢＡの代わりに３２ｍＬのＡ
ＣＩを使用し、さらに工程（ｂ）を実施例１３（ｂ）に
記載したと同様に行ったが、ＮＢＡでなく６４ｍＬのＡ
ＣＩを使用し、さらに工程（ｃ）を実施例１０（ｃ）に
記載したと同様に行って結晶アモキシシリン三水塩を得
た。収率：８７．８％。、純度９９．１％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 501/04 Ｃ０７Ｄ 501/04 501/18 501/18 501/20 501/20 (72)発明者 ヨハネス・ルーデスチエル オーストリア国、アー−6252・ブライテン バッハ、クラインゾエル・101
Claims (4)
- 【請求項１】 （ｉ）式 Ｘ−ＣＯＯ−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示し、Ｙは（Ｃ３−８）アルキル
を示す。］のカルボン酸エステル中において７−アミノ
−デスアセトキシ−セファロスポラン酸または６−アミ
ノ−ペニシラン酸をシリル化することによって、シリル
化７−アミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸ま
たはシリル化６−アミノ−ペニシラン酸を製造するこ
と、および（ii）適当なアシル化剤を用いてシリル化７
−アミノ−デスアセトキシ−セファロスポラン酸または
シリル化６−アミノ−ペニシラン酸をアシル化するこ
と、を含んでなる、アモキシシリン以外の６−アミノア
シル−ペニシリンまたは７−アミノアシル−デスアセト
キシ−セファロスポリンの製造方法。 - 【請求項２】 （ｉ）Ｎ，Ｎ−ビストリメチルシリルア
セトアミド、Ｎ，Ｎ’−ビストリメチルシリルマロン酸
アミドおよびＮ，Ｎ’−ビストリメチルシリル尿素以外
のシリル化剤の存在下で、式 Ｘ−ＣＯＯ−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示し、Ｙは（Ｃ３−８）アルキル
を示す。］のカルボン酸エステル中において、６−アミ
ノ−ペニシラン酸をシリル化することにより、シリル化
６−アミノ−ペニシラン酸を製造する工程、および（i
i）無水カルボン酸および適当なアシル化剤の混合液を
用いてシリル化７−アミノ−デスアセトキシ−セファロ
スポラン酸またはシリル化６−アミノ−ペニシラン酸を
アシル化する工程、を含んでなる、アモキシシリンの製
造方法。 - 【請求項３】 （ｉ）式 Ｘ−ＣＯＯ−Ｙ （Ｉ） ［式中、Ｘはメチルを示し、Ｙは（Ｃ３−８）アルキル
を示す。］のカルボン酸エステル中において、６−アミ
ノ−ペニシラン酸をシリル化することにより、シリル化
６−アミノ−ペニシラン酸を製造する工程、および（i
i）アミン基がＮ−エナミンとして保護されているα−
アミノ酸塩とクロロ炭酸エステル以外の適当なアシル化
剤との反応によって生成された無水カルボン酸混合液を
用いてシリル化７−アミノ−デスアセトキシ−セファロ
スポラン酸またはシリル化６−アミノ−ペニシラン酸を
アシル化する工程、を含んでなる、アモキシシリンの製
造方法。 - 【請求項４】 （ｉ）酢酸イソプロピルまたは酢酸ｎ−
ブチル中で、７−アミノ−デスアセトキシ−セファロス
ポラン酸または６−アミノ−ペニシラン酸をシリル化す
ることにより、シリル化７−アミノ−デスアセトキシ−
セファロスポラン酸またはシリル化６−アミノ−ペニシ
ラン酸を製造すること、および（ii）適当なアシル化剤
を用いて、シリル化７−アミノ−デスアセトキシ−セフ
ァロスポラン酸またはシリル化６−アミノ−ペニシンラ
ン酸をアシル化すること、を含んでなる、７−アミノア
シル−デスアセトキシ−セファロスポリンまたは６−ア
ミノアシルペニシリンの製造方法。
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|---|---|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| CN103183685B (zh) * | 2011-12-30 | 2016-03-30 | 浙江新和成股份有限公司 | 6α-酰胺基青霉烷酸亚砜化合物的制备方法 |
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| GB1459807A (en) * | 1975-05-27 | 1976-12-31 | Proter Spa | Process for the production of 7-d-a-amino-phenyl-acetamido-3- desacetoxy-cephalosporanic acid |
| US4196205A (en) * | 1976-01-23 | 1980-04-01 | Roussel Uclaf | 3-Acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives |
| US5336776A (en) * | 1976-01-23 | 1994-08-09 | Roussel Uclaf | 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamideo)-cephalosporanic acid |
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| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2001985B (en) * | 1977-08-05 | 1982-07-07 | Lark Spa | Process for the preparation of penicillanic and cephalosporanic acid derivatives |
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