JP2002243736A - 生体試料から成るミクロ配列を作成するための方法および装置 - Google Patents

生体試料から成るミクロ配列を作成するための方法および装置

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reagent
sequence
support
substrate
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English (en)
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Tidhar Dari Shalon
シャロン，ティダール，ダリ
Patrick O Brown
ブラウン，パトリック，オー．
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Leland Stanford Junior University
Original Assignee
Leland Stanford Junior University
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Abstract

(57)【要約】 支持体上に生物学的試料から成るミクロ配列を形成する
方法および装置を開示する。本発明に係る方法は、既知
量の試薬を、規定量の液体を支持体上に導入するのに効
果的な条件下で、毛管分配装置を支持体に打ち付けるこ
とによって、選択された配列位置に分配する。本発明に
係る装置は、こうした領域から成るミクロ配列を自動的
に作成するよう設計されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の利用分野】本発明は、遺伝子研究および分析用
途のためのDNAハイブリダイゼーション・アッセイに使
われるDNA試料の配列などの、大量スクリーニングアッ
セイに用いる生体試料から成るミクロ配列を作成するた
めの方法および装置に関する。 参考文献 Abouzied, et al., Journal of AOAC International 77
(2):449-500 (1994). Bohlander, et al., Genomics 13:1322-1324 (1992). Drmanac, et al., Science 260:1649-1652 (1993). Fodor, et al., Science 251:767-773 (1991). Khrapko, et al., DNA sequence 1:375-388(1991). Kuriyama, et al., IN ISFET BIOSENSOR, APPLIED BIOS
ENSORS(Donald Wise, Ed.), Butterwourthsm pp.93-114
(1989). Lehrach, et al., HYBRIDIZATION FINGERPRINTING IN G
ENOME MAPPING ANDSEQUENCING, GENOME ANALYSYIS, VO
L.1 (Davis and Tilgham, Eds.), Cold Spring Harbor
Press, pp.39-81 (1990)Maniatas, et al., MOLECULAR
CLONING, A LABORATORY MANUAL, Coldspring Harbor Pr
ess. Nelson, et al., Nature Genetics 4:11-18 (1993). Pirrung, et al., U.S.Patent No,5,143,854 (1992). Riles, et al., Genetics 134:81-150 (1993). Schena, M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 89:38
94-3898 (1992). Sourthern, et al., Genomics 13:1008-1017 (1992)
【発明の背景】現在、種々の方法を利用して、核酸分子
やタンパク質の配列などの生体分子から成る配列を調製
することができる。秩序のあるDNA配列を多孔性膜上に
並べる方法の1つには、「ドットブロット」法がある。
この方法では、真空マニホールドによって、96個などの
複数のDNAの水性試料を直径3ミリメートルのウェルから
多孔性膜に移す。この方法とやや異なる方法に、ウェル
を楕円形の長軸方向にかなり延伸させた「スロットブロ
ット」法があることがよく知られている。DNAは、膜を
焼成するか紫外線にさらすことによって多孔性膜に固定
される。これは、1回に1つの配列を調製するためには、
実用的な手操作による手法であるが、通常1配列あたり9
6個の試料しか利用できない。従って、「ドットブロッ
ト」法は、何千もの試料を測定しなければならない場合
に利用するには不充分な方法である。ゲノム断片の整序
された配列を調製するために使われるさらに効率的な技
術では、ウェルに、例えば、マイクロタイター板の96ウ
ェルに、配列されたピンを浸し、試料の配列を多孔性膜
などの支持体に移動させる。1つの配列には、互い違い
に膜にスポットするように配列させたピンを含み、その
ピンが22×22cmの広さに9216個のスポットの配列を作り
出すことができる（Lehrach et al.、1990）。この方法
の限界は、各配列の各ピクセルにスポットされるDNAの
量が非常に変わりやすいことである。さらに、各ディッ
ピングによって作られる配列の数は非常に少ないのが普
通である。
【０００２】核酸配列を秩序よく配列する他の方法が、
Pirruung et al.（1992）およびFodor et al.（1991）
によって示されている。その方法では、種々の核酸の配
列を、1つの支持体の異なる領域に離散的に合成するス
テップを含む。 この方法では精巧な合成経路を利用す
るが、一般に相対的に短い核酸試料、例えば20未満の塩
基などにしか使用することができない。 これに関連し
た方法が、Southern et al.（1992）によって示されて
いる。Khrapko, et al.（1991）は、ポリアクリルアミ
ドの薄層上にDNAをスポットすることによってオリゴヌ
クレオチド基質を調製する方法を示した。このスポット
処理は、ミクロピペットによって手作業で行われる。従
来の技術で説明された方法または装置は、（i）50-200
ミクロン以下の距離だけ離れた多数の微小なアッセイ領
域と、（ii）その配列の各領域に対応し一般にピコモル
単位の範囲で示される明確な量の被検体と、によって特
徴付けられるミクロ配列を大量作成することはできなか
った。
【０００３】さらに、現在の技術は、一度に一つの配列
のDNA分子に対してこのようなアッセイを行うように意
図されている。例えば、DNAハイブリダイゼーションを
多孔性膜上にスポットされた配列に行うという最もよく
知られる方法は、その多孔性膜を可塑性バッグにシーリ
ングする（Maniatas, et al., 1989）、またはシールさ
れたキャンバー内でラベルされたハイブリダイゼーショ
ンプローブとともにガラスシリンダー（Robbins Scient
ific）を回転させるというステップを含む。顕微鏡用ス
ライドなどの非多孔性膜の表面に調製された配列の場
合、各配列はカバーグラス下に密封された標識のついた
ハイブリダイゼーションプローブを用いてインキュベー
トされる。これらの技術は、各配列に対して個々の密封
されたチャンバーを用意しなければならないため、こう
した配列の数が多ければスクリーニングおよび処理に手
数と長い時間がかかる。
【０００４】Abouzied, et al. (1994)は、ニトロセル
ロース膜上に水平に並んだ抗体を焼き付ける方法と、疎
水性材料から成る縦のストライプでその膜の領域を分離
する方法について述べている。次に、各縦のストライプ
を異なる抗原と反応させて、固定した抗体と抗原の反応
を標準ELISA比色法を利用して検出する。Abouziedの技
術を用いれば、多くの一次元配列を同時に一枚のニトロ
セルロース上でスクリーニングすることができる。Abou
ziedは、PAPペンで線を描くことでニトロセルロースを
幾分疎水性にした（Research Products Internationa
l）。ただし、Abouziedは、ニトロセルロースの細孔を
完全に密封することができる技術については説明してい
ない。
【０００５】ニトロセルロースの細孔は、いまだにかな
り隙間があり、アッセイ用試薬が長期の高温インキュベ
ーション中または界面活性剤の存在下では、疎水性バリ
ヤーを通じて漏れる傾向があるので、Abouziedの技術を
DNAハイブリダイゼーションアッセイに利用できなくな
る。
【０００６】親水性試薬／疎水性試薬の焼き付けパター
ンを有する多孔性膜は、細菌コロニーを秩序よく配列す
るためになどに用いられる。QA Life Sciences（San Di
egoCA）は、このような格子パターンを焼き付けた膜を
調製している。しかし、この膜はAbouziedの技術と同じ
短所がある。その理由は、試薬が格子状の配列の間を流
れてしまい、個々のDNAハイブリダイゼーション・アッ
セイには利用できなくなるからである。
【０００７】Pall Corporationは、自己の底面をヒート
シールした多孔性フィルターを有する96ウェル板を製造
している。この種の板は、相互汚染をおこさないで各ウ
ェルに異なる試薬を含ませることができる。ただし、各
ウェルは、一つの標的要素しか保持しないように意図さ
れているが、本書に記載される本発明は、固形の支持体
の各分割された領域に多くの生体分子から成るミクロ配
列を調製する。さらに、96ウェル板は、少なくとも1cm
の厚さがあるため、膜が検出面に対して平坦に広がらな
ければならない多くの比色検出用装置、蛍光検出用装
置、放射線検出用装置を使用することができない。これ
に対し、本書に記載された本発明は、アッセイ・ステッ
プの後にさらに処理をする必要はない。この理由は、バ
リヤー要素は薄く、検出ステップを妨げないからであ
り、これにより顕著に便宜性が増すこととなる。
【０００８】Hyseq Corporationは、ハイブリダイゼー
ション技術によるシークエンシングに使用する為に非多
孔性支持体上で「複数の配列から成る配列」を調製する
方法について述べている。Hyseqによって記載された方
法は、支持体材料の化学的性質を修正し、疎水性格子パ
ターンを形成し、各分割領域が生体分子から成るミクロ
配列を含むようにするステップを含む。Hyseqの平坦な
疎水性パターンには、相互汚染を防止する付加的な手段
としての物理的遮断を使用しない。
【発明の概要】本発明の一態様は、支持体上に被検体ア
ッセイ領域から成るミクロ配列を形成する方法を含み、
この配列の各領域は既知量の選択された被検体特異試薬
を有する。この方法では、最初に、選択された被検体特
異試薬を含む溶液を、(i)互いに距離を空け同一方向に
延在する部材によって形成され(ii)ある量の試薬を保持
することができ(iii)先端領域ではその毛管に流れる水
溶液がメニスカスを呈する、細長い毛管流路を有する試
薬分配装置に充填するステップを含む。この毛管は、好
ましくは一対の互いに距離を空けたテーパー要素によっ
て形成される。
【０００９】この分配装置の先端を、支持体の表面の指
定位置で支持体に対し軽く打ち付け、毛管の中のメニス
カスを壊すに充分な衝撃でこれをなし、毛管から選択さ
れた量、好ましくは0.01nl−100nlの量の溶液を表面に
付着させる。この2つのステップを所望の配列が形成さ
れるまで繰り返す。
【００１０】本発明に係る方法は、こうした複数の配列
を形成する際に実施できるが、この場合、溶液を付着さ
せるステップは各サイクルを繰り返すときに複数の支持
体上の選択位置に対して行う。
【００１１】分配装置は、以下のステップによって新し
い溶液が充填される。すなわち、(i)装置の毛管を洗浄
液に浸すステップと、(ii)毛管に吸い込まれた洗浄溶液
を除去するステップと、(iii)毛管を新しい試薬溶液に
浸すステップによってこれを行うことができる。
【００１２】また、本発明には、被検体アッセイ領域か
ら成るミクロ配列を複数の支持体上に形成し、配列中の
各領域が既知量の選択された被検体特異試薬を有するよ
うにするための自動装置を含む。この装置は、所定の位
置で、複数の平面支持体を保持するためのホルダーと、
上述したタイプの試薬分配装置と、を有する。
【００１３】さらに、この装置は分配装置を上述のホル
ダーの中の支持体に対して選択された配列位置に位置さ
せる位置決め構造と、分配装置を支持体に対して打ち付
ける部分まで移動し、選択された衝撃を与えて支持体上
に選択された容量で、例えば、0.01nl−100nlの範囲で
付着させる分配構造と、を含む。
【００１４】これらの位置決め構造と分配構造は、装置
内の制御装置によって制御される。この装置は、(i)分
配装置を充填場所に配置し、(ii)装置の毛管を充填場所
において選択試薬に浸し、分配装置に試薬を充填し、(i
ii)試薬を上述のホルダー上の各支持体上の規定の配列
位置に付着させる、ように動作する。さらに、この装置
は、分配サイクルの最後に、(i)分配装置を洗浄位置に
配置し、(ii)装置の毛管を洗浄液に浸して、分配装置に
液体を充填し、(iii)洗浄液を除去してから、新鮮な選
択試薬を分配装置に充填することにより、分配装置を洗
浄するように動作することもできる。
【００１５】本装置におけるこの分配装置は、異なる被
検体アッセイ試薬を選択された互いに間隔のある配列位
置に分配するためのアームに装備させた複数のこうした
装置の1つであってもよい。
【００１６】別の態様では、本発明には、約1ｃｍ２未
満の表面積に少なくとも103個の個別のポリヌクレオチ
ド生体重合体またはポリペプチド生体重合体から成るミ
クロ配列を有する面を有する基板を含む。各個別の生体
重合体は、(i)上述の配列の別個の所定の位置に付着さ
れ、(ii)少なくとも50個分のサブユニットを繋げた長さ
があり、(iii)約0.1フェムトモル−100ナノモルまでの
規定量で存在する。
【００１７】本発明の一態様では、この表面は、ポリリ
シンなどのポリカチオンポリマーで被覆されたスライド
ガラス面であり、生体重合体はポリヌクレオチドであ
る。別の態様では、基板は非透水性の裏地と、その裏地
上に形成された透水性フィルムと、フィルム上に形成さ
れた格子と、を有する。この格子は、上述の裏地から上
述のフィルムの面上の高さまで延在する非透水性格子要
素が交差して形成され、フィルムを複数の非透水性セル
に分割する。生体重合体配列は、各ウェル内に形成され
る。
【００１８】より一般的には、標識されたポリヌクレオ
チドが複数の異なる配列の固定されたポリヌクレオチド
の一つ以上に結合していることを検出するときに使用す
るための基板を提供する。ある態様では、この基板は、
ガラス支持材と、その支持材の表面上の、ポリリシンな
どのポリカチオンポリマーの被覆と、上述の被覆に静電
気的に非共有結合された異なるポリヌクチレオチドから
成る配列、とを含み、各個別の生体重合体は、ポリヌク
チレオチドの表面配列中の個別の規定された位置に付着
される。
【００１９】別の態様では、基板は、非透水性の裏地
と、裏地上に形成された透水性フィルムと、フィルム上
に形成された格子からなり、その格子は裏地からフィル
ムの表面の上まで高くした位置まで延在する非透水性格
子要素の交差からなり、複数のセルを形成している。生
体重合体配列は、各セル内に形成される。
【００２０】また、本発明の一部を構成するものとし
て、第1の細胞タイプ内の複数の遺伝子の各々の特異的
発現を、第2の細胞タイプ内の同じ遺伝子の発現との関
係で検出する方法を含む。この方法を実用するには、ま
ず、2つの細胞タイプから単離されたmRNAから蛍光標識
されたcDNAを得て生成する。ここで、第1および第2の細
胞から得られたcDNAは、第1および第2の異なる蛍光リポ
ーターを用いて標識される。
【００２１】2つの細胞タイプから得られた標識されたc
DNAの混合物を、2つの細胞タイプに由来する複数の既知
の遺伝子を表現するポリヌクレオチドの配列に、cDNAが
配列中の相補的配列のポリヌクレオチドに対してハイブ
リダイゼーションを行う条件下で添加する。次に、配列
を(i)第1および第2の細胞タイプのひとつに由来するcDN
Aに優先的にハイブリダイズされる配列内のポリヌクレ
オチドが、異なった第1または第2の蛍光色をそれぞれ発
色する蛍光励起条件下と、(ii)第1および第2の細胞タイ
プに由来し実質的に等しい数のcDNAにハイブリダイズさ
れる配列内のポリヌクレオチドが各々異なる蛍光色を組
み合わせた発色をする蛍光励起条件下で、蛍光によって
試験する。2つの細胞タイプに含まれる既知の遺伝子の
相対的な発現を、各スポットで観察される蛍光発色によ
って判定することができる。
【００２２】本発明のこれらの目的および特徴とその他
目的および特徴は、以下の本発明に係る詳細な説明を添
付した図面に関連して読むことでより十分に理解できよ
う。
【００２３】
【発明の実施の形態】Ｉ．定義 別途指示がない限り、以下に定義する用語は、以下の意
味で用いられる。
【００２４】「リガンド」は、リガンド／抗リガンド結
合対の一方の要素を示す。例えば、リガンドは、相補的
にハイブリダイズされた核酸の二重らせん結合対の一
方、エフェクター／受容体結合対のエフェクター分子、
あるいは、抗原／抗体結合対または抗原／抗体フラグメ
ント結合対における抗原であっても良い。
【００２５】「抗リガンド」は、リガンド／抗リガンド
結合対のもう一方の要素を示す。例えば、抗リガンド
は、相補的にハイブリダイズされた核酸の二重らせん結
合対のもう一方、エフェクター／受容体結合対の受容体
分子、あるいは、または抗原／抗体結合対または抗原／
抗体フラグメント結合対における抗体または抗体フラグ
メントであっても良い。
【００２６】「被検体」または「被検体分子」は、分子
を示し、典型的には、ポリヌクレオチドまたはポリペプ
チドなどの高分子を示し、その存在、量および／または
同一性は、測定すべきものである。被検体は、リガンド
／抗リガンド対の一要素である。
【００２７】「被検体特異アッセイ試薬」は、被検体分
子に特異的に結合するのに効果的な分子を示す。この試
薬は、リガンドの／抗リガンド結合対のもう一方の要素
である。
【００２８】「支持体上の領域から成る配列」は、好ま
しくは、各々が有限の面積を有し、支持体表面に形成さ
れた異なる領域から成る直線状または2次元状の配列で
ある。
【００２９】「ミクロ配列」は、少なくとも約100/c
m２、好ましくは少なくとも約1000/cm ２の離散的な領域
の密度を有する領域の配列である。ミクロ配列の領域
は、一般に広がりがあり、約10-250μmのレンジの直径
を有し、配列内の他の領域からおおよそ同じ距離だけ離
れている。
【００３０】支持面は、その表面に付着した水性媒体の
液滴が、付着された液滴の面積から実質的はみ出て拡散
しなければ、「疎水性」である。すなわち、その表面に
は、液滴との疎水性相互作用によって、表面に付着した
液滴の拡散を防止する作用を営む。
【００３１】「メニスカス」は、液体の表面張力の結果
として流路中の液体の底部が形成する凹面または凸面を
意味する。
【００３２】「異なる生体重合体」は、ミクロ配列を形
成する生体重合体に適用される場合には、異なる生体重
合体配列、および／または同じまたは異なる生体重合体
の異なる濃度および／または異なる生体重合体の異なる
混合物もしくは異なる濃度の生体重合体を含む異なる混
合物に基づいて、他の配列要素とは区別される配列要素
である。このため、「異なるポリヌクレオチド」とは、
その要素として(i)各要素が規定量を有する異なるポリ
ヌクレオチド、(ii)段階的に異なる所定の配列のポリヌ
クレオチド、および／または(iii)2つ以上の異なるポリ
ヌクレオチドから成る組成の異なる混合物を含む配列で
ある。
【００３３】「細胞タイプ」とは、例えば組織、器官、
または分化の所定の状態、または所定の症状または遺伝
的構成に対応する細胞など、所定の供給源から得られた
細胞である。
【００３４】ＩＩ．ミクロ配列の形成方法 この節では、支持体または基板上に被検体アッセイ領域
のミクロ配列を形成する方法を説明する。この場合にお
いて、各配列中の各領域は、既知量の選択された被検体
特異試薬を有する。
【００３５】図１は、本発明に係る方法を実施するとき
に有用な試薬分配装置１０の部分概略図である。この装
置は、一般に、細長い開放毛管流路１４を有する試薬分
配装置１２を含み、以下に説明する１６などで示される
ある量の試薬溶液を保持することができる。毛管流路
は、一対の互いに距離を空けた同じ広さの細長い部材１
２ａ、１２ｂによって形成され、お互いに対して先細に
なり流路の下端の先端すなわち先端領域１８で収束す
る。より一般的には、開放流路は、少なくとも2つの細
長く互いに距離を空けた部材で形成され、それらはある
量の試薬溶液を保持することができ、先端領域を有し、
先端領域で流路内の水溶液がメニスカスを形成し、図２
Ａの２０で示す凹型のメニスカスを呈するように形成さ
れている。分配装置の開放流路構造の効果については後
に述べる。
【００３６】さらに図１について述べると、分配装置
は、分配装置を迅速に支持面に近づけたり支持面から遠
ざけたりして、分配装置の既知量の溶液を支持体に付着
させるための構造を有するが、これについては図２Ａ−
２Ｃを参照して以下に説明する。図示の実施例では、こ
の構造はソレイド２２を含み、これはソレノイドピスト
ン２４を迅速に下方向に引いてから、ピストンにバネに
よる付勢を与えるなどして、図示のように通常の位置ま
でピストンを解放する。この分配装置は、図示のよう
に、接続部材２６によってピストンに接して移動され
る。直前でのべたような移動構造は、本文では、分配装
置を支持体に係合するように移動させ、既知量の流体を
支持体上に分配させるための分配手段としても利用され
る。
【００３７】直前で述べた分配装置は、アーム２８に接
し、このアーム２８によって直線方向またはｘ−Ｙ平面
内を、分配装置が選択された分配位置に定まるように移
動されるが、これについては以下に説明する。
【００３８】図２Ａ−２Ｃは、直前で説明した分配装置
内の既知量の試薬溶液を、３０で示される支持体のよう
な支持体の表面に付着させる方法を図示したものであ
る。この支持体は、重合体、ガラス又はその他の固形で
３１に示すような表面を有する支持体である。
【００３９】一般的な一実施例では、表面は相対的に親
水性、すなわち、湿潤性の表面であり、たとえば自然の
結合または共有結合によって付着した帯電性の反応基を
有している。このような表面は以下に説明するが、ポリ
-l-リシンなどのポリカチオンポリマーから成る吸収層
を有するガラス面である。
【００４０】別の一実施例では、表面は相対的に疎水性
の特性、すなわち、表面に付着した水性媒体がビードに
なる特性を有するか、有するように形成されている。ポ
リスチレン、ポレプロピレン、ポリエチレンなどの種々
の既知の疎水性重合体は、ガラスや種々の潤滑材やその
他の支持体表面に適用することができる疎水性フィルム
がもっているような所望の疎水特性を有する。
【００４１】最初に、分配装置には、選択された被検体
特異試薬溶液を充填する。すなわち洗浄した後で分配装
置先端を試薬溶液に浸し、毛管流が分配流路に入ること
によって流路を満たす方法によってである。ここで、分
配装置は支持体表面に対して選択された位置に移動し、
分配装置先端を試薬を付着させる支持体表面の位置の上
に配置する。この運動は、分配装置先端が図２Ａに示す
ように高い位置に来たときに始まり、この位置は一般に
は少なくても1-5mm基板の表面より上方である。
【００４２】このように分配装置を位置決めすると、ソ
レノイド２２は起動され、分配装置先端を基板表面に迅
速に近づけかつ遠ざけるように動かし、その表面と瞬時
の接触をして、その結果、分配装置先端を支持体表面に
軽く打ちつけることになる。この表面に対する先端の打
ちつけ運動は、先端流路中に生じた液体のメニスカスを
壊し、先端の液体を支持体表面に接触させるよう作用す
る。次に、これにより、液体が先端と表面の間の狭い空
間に流れ込み、図２Ｂに示すように液体を分配装置の流
路からから引き出すように作用する。
【００４３】図２Ｃは、先端から支持体表面上までの液
体の流れを示すが、この場合、支持体表面は疎水面であ
る。この図は、液体が分配装置から支持体表面に、液体
ビード３２を形成するまで流れ続けることを示してい
る。所定のビードサイズ、すなわち、所定の容量で、液
体が表面に流れる傾向はビードと支持体表面の疎水面相
互作用によって平衡になるので、表面上のビードの総面
積は制限され、液滴の表面張力によってビードに所定の
曲率が付与されることになる。この時点で、ビードは所
定容量に達し、分配装置先端が引き戻される際に、分配
装置先端はビードと接触を維持していることは、ビード
容量にはほとんどまたは全く影響を与えない。
【００４４】液体をより親水性の高い表面に分配する場
合、液体はビードを形成する傾向が小さいので、分配さ
れた容量は、図２Ｂおよび２Ｃに示す位置などの支持体
表面との近接点での分配装置先端の総停止時間により、
より影響を受ける。
【００４５】本方法によって提供される所望の付着容
量、すなわち、ビード(bead)容量は、好ましくは2pl
（ピコリットル）から2nl（ナノリットル）であるが、1
00nl以上の容量を分配させることもできる。選択された
分配容量は、(i)分配装置先端の「足型(footpoint)」す
なわち先端によって液体が広がる面積と、(ii)支持体表
面の疎水度、(iii)先端を支持体表面に接触している時
間と先端の支持体表面からの引き戻し速度と、に影響さ
れることは理解されよう。さらに、ビードのサイズは、
媒体の粘性を高めることによって低減し、分配装置から
支持体表面に流れる時間を効果的に低減することができ
る。液滴のサイズは、支持体表面の疎水性格子パターン
によって囲まれた親水領域に液滴を付着させることによ
って、さらに限定することができる。
【００４６】典型的な一実施例では、分配装置先端は、
支持体表面に対して迅速に打ち付けられるが、そのとき
の支持体に接する総滞留時間は1ミリセカンド未満であ
り、支持体からの上昇速度は約10cm毎秒である。
【００４７】図２Ｃに示すように、支持体に接触して形
成されるビードは半球のビードで、ほぼ分配装置先端の
幅に等しい直径を有すると仮定すると、分配装置先端の
幅(d)に対して形成されるビードの容量は、以下の表１
に示すような値になる。表からわかるように、ビードの
容量は2plから2nlであるが、幅のサイズが約20−200μm
に増加するにつれて、大きくなる。 表１ ｄ 容量(nl) 20μm 2×10-3 50μm 3.1×10-2 100μm 2.5×10-1 200μm 2.0 所定の先端サイズでは、ビード容量は、表面の疎水性を
高めること、先端と表面の接触時間を低減すること、先
端が表面から離れる速度を増加すること、および／また
は媒体の粘性を高くすること、によって調整する方法で
低減することができる。こうしたパラメータを固定すれ
ば、所望のピコモルからナノモルまでの範囲で選択され
た付着容量を、再現性のある方法で達成することができ
る。
【００４８】支持体のある選択された位置にビードを付
着させた後、先端は一般に第二の支持体の対応位置に移
動し、液滴をその位置に付着させるが、この処理は、試
薬の液滴が複数の支持体の各々の選択位置に付着するま
で繰り返される。
【００４９】次に先端を洗浄して試薬液を除去し、別の
試薬液を充填すると、この試薬を各支持体の各々の別の
配列位置に付着させる。一実施例では、先端を洗浄し再
充填するには、(i)装置の毛管流路を洗浄溶液中に浸す
ステップと、(ii)毛管流路に引き込まれた洗浄害液を除
去するステップと、(iii)毛管流路を新たな試薬溶液中
に浸すステップによって行われる。
【００５０】上述から、ピンセット様の開放毛管分配装
置先端を備えることによって、(i)先端の開放流路によ
って迅速、効率的な洗浄と新たな試薬を先端に再充填す
る前の乾燥が容易になり、(ii)受動的な毛管作用によっ
て試料を直接標準ミクロウェル板から充填し、多数の配
列を焼き付けるために十分な試料を開放毛管溜めに保持
することができ、(iii)開放毛管は、閉鎖毛管よりも細
孔がつまることが少なく、(iv)開放毛管は、液体送出の
ために底面に完全に直面する必要がない、という長所が
あることは理解できよう。
【００５１】直前で述べたような方法に関連する支持体
４０の表面３８に形成されたミクロ配列３６の一部を図
３に示す。この配列は、複数の被検体特異試薬領域であ
る領域４２などから形成され、各領域は異なる被検体特
異試薬を含むことができる。上述したように各領域の直
径は、好ましくは20-200μmの範囲である。各領域とそ
れに最も近い（斜めではない）隣接領域の間隔は、中心
から中心まで（４４に示す）を測定すると、好ましくは
約20-400μmである。このため、例えば、中心間距離が
約250μmである配列は、約40領域/cmまたは1,600領域／
cm２である。配列形成後、各領域を形成する液滴を蒸発
させるよう支持体を処理し、所望の配列が乾燥するまで
放置、全体を相対的に平坦にする。このような乾燥処理
は、加熱または真空下でも行うことができる。
【００５２】ある例では、被検体試薬を含む液滴を最初
に再水和させてから、より多くの時間をかけて支持体に
吸収させることが望ましい。被検体試薬を湿性の環境に
配置し、液滴が配列操作完了まで乾かないようにするこ
ともできる。 ＩＩＩ．配列形成のための自動装置 別の態様では、本発明は、配列の各領域が既知量の選択
された被検体特異試薬を有する、被検体アッセイ領域か
ら成る配列を支持体上に形成するための自動装置を含
む。
【００５３】図４は、本発明に係る装置の部分平面概略
図である。装置内の分配装置７２は、図１に関して説明
したような基本構造を有し、実質的には図１および図２
Ａ−２Ｃに示したように、先端で終結する開放毛管流路
を有する分配装置７４を含む。
【００５４】この分配装置は、分配装置保持器に取り付
けられ、分配位置に接近したり離れたりし、分配装置の
先端が支持体表面を軽くたたき、選択された容量の試薬
溶液を上述のように分配する仕組みになっている。この
運動は、上述のようにソレノイド７６によって行われ
る。ソレノイド７６は、制御装置７７に制御されるが、
その動作については後述する。ソレノイドは、本書で
は、分配装置が支持体に対して規定の配列位置に位置決
めされたときに、分配装置保持器を移動して支持体に係
合させる分配手段でもある。
【００５５】分配装置保持器は、制御装置７７に制御さ
れるステッパモータ８２によって、所望の方向に駆動
（旋回）されるウォームスクリュー８０にねじ込んで取
り付けられるアーム７４に当接して運ばれる。図の左端
では、ねじ８０がねじの軸周囲を回転するためのスリー
ブ８４に接続されている。他方の端では、スクリューは
ステッバモータのドライブ・シャフトに取り付けられて
おり、そのステッパモータは次にスリーブ８６に当接し
て運ばれる。分配装置保持器、ウォームスクリュー、ウ
ォームスクリューを取り付ける2つのスリーブおよび装
置を図の「ｘ」（水平）方向に移動するために使用され
るステッパモータは、本書ではまとめて配置アセンブリ
８６と呼ばれるものを形成する。
【００５６】配置アセンブリは、精確なミクロの範囲の
運動をねじ方向すなわち図のｘ軸方向に沿って行うよう
構成されている。ある形態では、アセンブリは、分配装
置をｘ軸方向に5-25μmの範囲で選択された距離だけ移
動するよう機能する。別の形態では、分配装置ユニット
は、ｘ軸方向に数ミクロン又はそれ以上の増分変化量で
精確に移動することができ、分配装置を隣接支持体上の
対応する位置に位置決めするが、これについては後述す
る。
【００５７】さらに、配置アセンブリは、図の「ｙ」軸
（垂直）方向に移動して、分配装置を選択されたｙ軸の
位置に位置決めするよう取り付けられる。このアセンブ
リを取り付ける構造は、一対フレームバー９０、９２の
間に剛体的に取り付けられた固定ロッド８８と、一対の
フレームバー９６、９８の間で回転するよう取り付けら
れたウォームスクリュー９４と、を含む。ウォームスク
リューは、制御装置７７に制御されて動作するステッパ
モータ１００によって駆動（回転）される。ステッパモ
ータは、図のようにバー96に取り付けられる。
【００５８】直前で記述したようなウェームスクリュー
９４とモータ１００を含む構造は、ねじ方向すなわち図
のｙ軸方向にそってミクロの範囲の精確な運動を行うよ
うに作られている。上述したように、この構造は、隣接
支持体上の対応位置に分配装置を位置決めするために機
能し、ある形態では5-250μmの範囲で選択された距離だ
けｙ軸方向に分配装置を移動し、別の形態では精確に数
ミクロン（μm）又はそれ以上だけ分配装置を移動しす
る。
【００５９】配置アセンブリとこの配置アセンブリをｙ
軸方向に移動させる構造は、本書では配分装置保持器を
支持体に対して選択された配列位置に位置決めする位置
決め手段として集合的に呼ぶことにする。本装置中のホ
ルダー１０２は、試薬領域のミクロ配列が装置によって
形成されるべき支持体１０４などの、複数の支持体を保
持するよう機能する。ホルダーは、スロット１０６など
の多数のくぼみスロットを備え、支持体を収容し、それ
らを分配装置移動手段を取り付けるフレームバーに対し
て精確に選択位置に位置決めする。
【００６０】上述したように、配分装置の制御装置は、
2つのステッパモータと分配装置ソレノイドを、装置を
自動操作するために設計されたシーケンスで、複数の支
持体のそれぞれの上に位置する試薬領域から成る選択さ
れたミクロ配列を形成するときに、機能する。
【００６１】制御装置は、従来のマイクロプロセッサの
制御原理に従って、適切な信号を各々のソレノイドおよ
び各々のステッパモータに、所定の時間が経過したとき
に、適切な信号送信時間中に、供給するように構成され
る。制御装置の構成とユーザによって所望の配列パター
ンを達成するように選択された設定は、以下の一般的な
装置操作方法の説明から理解できよう。
【００６２】まず、1つ以上の支持体をホルダーの１つ
以上のスロットに配置する。次に、分配装置を支持体上
に分配すべき第１の試薬溶液を含むウェル（図示せず）
の真上の位置まで移動させる。このとき、この分配装置
ソレノイドは、分配装置先端をこのウェル内まで下げ、
分配装置の毛管流路を満たすように作動する。ここで、
モータ８２、１００は第１の支持体の選択配列位置に分
配装置を位置決めするよう動作する。次に、分配装置の
ソレノイドは、この位置に選択量の試薬の液滴を配分す
るように動作する。上述のように、この動作は、好まし
くは2plから2nlまでの試乗溶液の選択された量を配分す
るのに有効である。
【００６３】分配装置は、隣接支持体の対応位置に移動
され、同じ程度の量の溶液をこの位置に分配する。この
処理は、試薬が各々の支持体上のあらかじめ選択された
対応する位置に分配するまで繰り返される。
【００６４】１つの試薬を支持体上の3つ以上の配列位
置に分配することを所望する場合、分配装置を各支持体
の異なる配列位置まで移動させてから、分配装置を新し
い支持体に移動してもよいし、溶液を各支持体上の個別
の位置に、ある選択された位置に配分してから、各々の
新たな配列位置についてこのサイクルを繰り返してもよ
い。次の試薬を配分するには、分配装置を洗浄溶液（図
示せず）上に配置し、分配装置先端をこの溶液に浸した
り出したりする動作を、試薬溶液が実質的に先端から洗
い流されるまで続ける。溶液は、浸す度に先端から減圧
装置、圧縮空気スプレー、スポンジなどによって除去す
ることもできる。
【００６５】これで、分配装置先端を第２の試薬ウェル
に浸し、充填した先端を第１の支持体の第２の選択した
配列位置に移動される。次に、対応する第２の配列位置
の各々での試薬配分処理は上述のように実行される。こ
の処理を繰り返して、最終的には完全な試薬溶液のミク
ロ配列を各々の支持体上に形成させる。
【００６６】ＩＶ．ミクロ配列基板 この節では、基板表面上に保持される生体重合体のミク
ロ配列を有する基板の実施例について説明する。小節Ａ
では、マルチセル基板すなわちその各セルが多孔性の面
に形成された異なるポリヌクレオチドなどの異なる生体
重合体から成るミクロ配列、好ましくは同一のミクロ配
列を含む。小節Ｂでは、ポリカチオンポリマーを塗布し
たスライドガラスに結合した異なるポリヌクレオチドか
ら成る配列ミクロ配列について説明する。
【００６７】Ａ．マルチセル基板 図９は、本発明に従って構成される基板１１０の平面図
である。この基板は、基板面上に形成されるセル１１
４、１１６などの8×12のセルから成る矩形配列１１２
を有する。図１０を参照すると、セル１１４などの各セ
ルは、既知の番地によって指定できるミクロ配列の領域
で、異なるポリペプチドまたはポリヌクレオチドなどの
異なる生体重合体から成るミクロ配列１１８を支持す
る。２つのこうしたミクロ配列を形成する領域を１２０
で示したが、これらは図３に示す異なる生体重合体から
成るミクロ配列を形成する領域４２などの領域に対応す
る。
【００６８】図９に示す96セル配列は、一般に、約12ミ
リから244ミリまで幅と、8ないし400ミリメートルの長
さがあり、配列中のセルの幅は配列の1/12であり、長さ
は1/8である。すなわち、約1-20ミリメートルの幅と、1
-50ミリメートルの長さがある。
【００６９】基板の構造として、図１１に断面が示され
ているが、これは図９の線１２４に沿って眺めた拡大断
面図である。基板は、スライドガラスや剛性ポリマーシ
ートなどの非透水性の裏地１２６を含む。裏地の表面に
形成されているのが、透水性フィルム１２８である。こ
のフィルムは、ニトロセルロース膜などの多孔性膜材料
またはナイロン、ポリプロピレンなどの多孔性ウェブ材
料、PVDF多孔性ポリマー材料などから形成されている。
フィルム厚さは、好ましくは10から1000μmの間であ
る。このフィルムは、未硬化の材料を裏地に噴霧または
塗布することによって、またはあらかじめ膜を裏地に当
てることによって利用することができる。裏地およびフ
ィルムは、Schleicher and Schuell Corporationから入
手できるプラスチックの裏地のついたニトロセルロース
フィルムなどの市販の材料からあらかじめ形成された材
料として入手できる。
【００７０】図１１をさらに参照すると、基板のフィル
ムで覆われた表面は、線１３０、１３２などの非透水性
の格子線によって所望のセルから成る配列に仕切られ、
この線はフィルムから裏地まで侵入し、図示のようにフ
ィルム表面上に延在しているが、一般にはフィルム表面
上方に100ないし2000μmの距離で延在する。
【００７１】格子線は、未硬化かそうでなければ流動性
の樹脂またはエラストマー溶液を塗ってから、その材料
を裏地まで多孔性フィルムにまで浸透させて、格子線を
硬化またはそうでなければ固化してセル配列基板を形成
することによって基板上に形成される。
【００７２】格子として好ましい材料は、Loctite Corp
orationから入手可能な流動性のシリコーンである。バ
リヤー材料は、狭い注入器（22ゲージなど）を通じて空
気圧または機械圧を利用して押し出すことができる。注
入器は、支持体に対してバリヤー要素を格子パターンと
して焼き付けるように移動する。押し出されたシリコー
ンのビードは、支持体の細孔に運ばれ、硬化して支持体
の領域を分離する浅い防水性バリヤーを形成する。
【００７３】別の実施例では、バリヤー要素は、ワック
スを基材とした材料またはエポキシなどの熱硬化性材料
であってもよい。バリヤー材料は、支持体に焼き付けた
後に紫外線に暴露した紫外線硬化材料であってもよい。
バリヤー材料は、シルクスクリーン印刷などの印刷技術
を用いて支持体に塗布することもできる。バリヤー材料
は、細孔を密封し非透水性バリヤー要素を形成する多孔
性支持体のヒートシールスタンプであってもよい。バリ
ヤー材料は、薄層にするかまたはその他の方法で支持体
に付着させた浅い格子であってもよい。
【００７４】可塑性の裏地をつけたセルロースに加え
て、支持体は非多孔性の裏地を用いるかまたは用いない
に関わらず、実質的に多孔性膜であればよい。こうした
膜は、多数の業者から容易に入手できるものであり、ナ
イロン、PVDF、ポリスルホンなどから形成されている。
別の実施例では、バリヤー要素をバリヤーとして機能さ
せて、アッセイ試薬の相互汚染を防止するほかに、多孔
性膜を非多孔性膜の裏地に付着させるために使用するこ
ともできる。
【００７５】別の実施例では、支持体は、非多孔性材料
からなってもよい。バリヤーは、生体分子の配列を支持
体に焼き付ける前または後のいずれでも、焼き付けるこ
とができる。
【００７６】格子線によって形成されるセルとその基盤
となる裏地は、非透水性であり、セルの多孔性フィルム
上に突出する側方バリヤーを有していることは理解でき
よう。したがって、規定量の試料を各ウェルに配置して
も、隣接セル同士の試料が相互に汚染させるリスクはな
くなる。図１１は、規定量の試料である試料１３４など
がセルに入っていることを示す。
【００７７】上述したように、各ウェルは、異なる生体
重合体から成るミクロ配列を含む。一般的な実施例で
は、ウェルのミクロ配列は、異なるポリヌクレオチド配
列など、異なる生体重合体から成る同一の配列である。
こうした配列は、第II節で記述した方法に従って形成さ
れる。すなわち第１の選択されたポリヌクレオチドを各
セルの同じ選択されたミクロ配列の位置に付着させてか
ら、第２のポリヌクレオチドを各セルの異なるミクロ配
列の位置に付着させて、これを全く同一のミクロ配列が
各ウェルに形成されるまで続ける。
【００７８】好ましい実施例では、各ミクロ配列は約10
3個の異なるポリヌクレオチドまたはポリペプチド生体
重合体を約1cm２未満の表面積あたりに含む。また好ま
しい実施例では各ミクロ配列領域の生体重合体は、規定
量である約0.1フェムトモルから100ナノモルまでの範囲
で存在する。生体重合体を高密度に配列、各領域が明確
に規定された量の付着材料から形成されているようにす
るには、II節で記載したミクロ配列形成方法に従えばよ
い。
【００７９】好ましい実施例では、生体重合体は、少な
くとも約50塩基対の長さを有するポリヌクレオチドであ
り、すなわち、配列表面上での並列逐次ポリマー合成を
伴う経路によって高密度の配列を形成することができる
オリゴヌクレオチドよりも実質的に長い。
【００８０】ポリヌクレオチド配列の場合、アッセイ手
続きでは、微量の標識されたDNAプローブ混合物を標準
ハイブリダイゼーション溶液に含めて、各セルに充填す
る。この溶液は拡散し、ミクロ配列全体を覆い、バリヤ
ー要素でせき止められる。次に、支持体はアッセイに必
要な適切な温度の恒湿室でインキュベートされる。
【００８１】各アッセイは、ハイブリダイゼーション溶
液が恒湿室で水蒸気によって適切に水和されるので、
「表面を覆わない」方法で行うことができ、さらに密封
する必要はない。インキュベーションステップの終わり
で、多数のミクロ配列を含む支持体を丸ごとすすぎ、ア
ッセイ試薬を十分に稀釈し、有意な相互汚染を防ぐ。次
に、支持体全体を必要であれば、検出試薬に反応させ
て、標準的な比色手段、放射線検出手段または蛍光検出
手段を用いて分析する。すべての処理ステップおよび検
出ステップは、支持体上のミクロ配列すべてに同時に行
われるので、支持体上のミクロ配列すべてのアッセイ条
件は均等に確保される。
【００８２】Ｂ．スライドガラスによるポリヌクレオチ
ド配列 図５は、本発明の別の態様に従って形成される基板１３
６を示すもので、この基板１３６は標識されたポリヌク
レオチドが複数の異なるポリヌクレオチドの1つ以上に
結合していることを検出するときに使用することを意図
したものである。この基板は、その表面にポリカチオン
ポリマーの被覆、好ましくはポリリシンやポリアルギニ
ンなどのカチオンポリペプチドから成る被覆を形成させ
た基板１３８を含む。ポリカチオン被覆上には、異なる
ポリヌクレオチドから成るミクロ配列１４０が形成さ
れ、各々の配列は領域１４２などの既知の選択された配
列領域に局在している。
【００８３】このスライドは、ポリ-l-リシンなどのポ
リカチオンポリマーから成る均等な厚さのフィルムをス
ライドの表面に配置し、フィルムを乾燥させ乾燥被覆を
形成することによって被覆される。添加されたポリカチ
オンポリマーの量は、ガラス面のポリマーから成る少な
くとも単層を形成するには十分である。ポリマーフィル
ムは、表面の負のシリル-OH基とポリマーの帯電したア
ミン基の静電結合によって表面に結合される。ポリ-l-
リシンで被覆されたスライドガラスは、Sigma Chemical
Co.（St.Louis, MO）などから市販されているものを入
手することができる。
【００８４】ミクロ配列を形成するには、規定量の異な
るポリヌクレオチドをポリマーで被覆したスライドガラ
ス上に付着させるが、これについてはII節で述べたとお
りである。この基板の重要な特徴によれば、付着したポ
リヌクレオチドは、試料中のリポーターで標識されたポ
リヌクレオチドを基板の配列中の相補的配列（一本鎖）
のポリヌクレオチドにハイブリダイゼーションさせる条
件下で、水性DNA試料を基板に塗布したときに、被覆さ
れたスライド面に非共有結合的に結合されて残る。この
方法は、例１および例２に示す。この特徴を具体的に説
明すると、直前で述べた種類の基板は、同じ配列のポリ
ヌクレオチドを有するが、蛍光標識された相補的DNAに
ハイブリダイゼーション条件下で混合されたものであ
る。洗浄してハイブリダイゼーションされていない材料
を除去した後、この基板を低倍率蛍光顕微鏡によって調
査した。この配列は、配列領域が相対的に均等な標識パ
ターンとして目視することができる。
【００８５】好ましい実施例では、各ミクロ配列は、少
なくとも103個の異なるポリヌクレオチドまたはポリペ
プチド生体重合体を約1cm２未満の表面積あたりに含
む。図５に示される実施例では、約16mm2の面積又は2.5
×103領域/cm２にミクロ配列を400領域含む。また、好
ましい実施例では、各ミクロ配列領域中のポリペプチド
は、ポリヌクレオチドの場合は、約0.1フェムトモルか
ら100ナノモルまでの規定量で存在する。上述のよう
に、この種の高密度配列を形成し、各領域を明確に規定
された量の付着材料から形成できるようにするには、II
節で説明したミクロ配列形成方法に従えばよい。
【００８６】好ましい実施例では、ポリヌクレオチドの
長さは、少なくとも約50塩基分であり、実質的には、さ
まざまなin situ合成経路によって高密度配列に形成す
ることができるオリゴヌクレオチドよりも長い。
【００８７】Ｖ．有用性 本発明に従って調製された固定した核酸配列から成るミ
クロ配列は、多数の遺伝学的用途で大量ハイブリダイゼ
ーションアッセイに使用することができ、例えば、ゲノ
ムの遺伝的および物理的マッピング、遺伝子発現のモニ
タリング、DNAシークエンシング、遺伝学的診断、生物
の遺伝子型の決定、研究者へのDNA試薬の配布などに利
用することができる。
【００８８】遺伝子をマッピングする場合、遺伝子また
はDNA断片のクローンを秩序よく並んだDNA断片の配列に
ハイブリダイズし、配列に利用されたDNA要素の同一性
を、検出される配列のピクセルまたはピクセルパターン
によって明確に確定する。遺伝子地図を作成するための
こうした配列の利用については、Nelson, et al.(1993)
に記載されている。ゲノムの物理的地図を作成する場
合、固定されたDNA断片のクローンの配列を、他のDNA断
片クローンを用いてハイブリダイズして、プローブ混合
物のクローン化フラグメントが重なり、そのために配列
上に固定化されたクローンに隣接するか否かを確立す
る。例えば、Lehrach, et alはこうした処理について述
べている。
【００８９】固定化されたDNAフラグメントの配列を遺
伝学的診断に利用することもできる。具体的に説明する
と、一つまたは複数の突然変異遺伝子から成る複数の形
態を含む配列を、固定化された遺伝子の種類の一つとし
か優先的に相互作用を行わない患者のDNAの標識された
混合物を用いて探査することができる。
【００９０】この相互作用を検出して、医学的な診断を
することができる。固定化されたDNAフラグメントの配
列をDNAプローブ診断に使用することもできる。例え
ば、病原性微生物の同定は、未知の病原性のDNAの試料
を多くの種類の既知の病原性のDNAを含む配列にハイブ
リダイズさせることによって、明確に確立することがで
きる。同様の技術を遺伝子型が不明な生物に利用するこ
ともできる。cDNAとRNAなどのその他の遺伝学的に重要
な分子を配列上に固定するか、配列に塗布する標識プロ
ーブ混合物として利用することができる。
【００９１】ある利用例では、遺伝子を表現するcDNAク
ローンの配列を生物から得られるすべてのcDNAを用いて
ハイブリダイズし、遺伝子発現をモニタリングして研究
または診断のために利用することができる。正常な細胞
から得られるすべてのcDNAを一色の発蛍光団で標識し、
病的な細胞から得られたすべてのcDNAを別色の発蛍光団
で標識し、同時にこれら2種類のcDNA試料を同じ配列のc
DNAクローンにハイブリダイズすることで、2つの蛍光団
の光度の比として、示差的に遺伝子発現を測定すること
ができる。この2色の発蛍光団を使う実験を利用して、
異なる組織タイプにおける遺伝子の発現、病状、薬物反
応、環境因子に対する反応をモニタリングすることがで
きる。このようなアプローチの一例は、例２に示し、図
８に関して説明する。
【００９２】例として挙げると、範囲を限定する意図は
ないが、こうした手続きを利用すれば同時に病的遺伝子
の中で既知の突然変異すべてについて多くの患者をスク
リーニングすることができる。本発明を利用して、たと
えば96個の同一の0.9cm×2.2cmの配列を一枚の12×18cm
の可塑性ニトロセルロースを裏地にしたものの上に作成
するなどして利用し、このとき、各ミクロ配列に、例え
ば、所定の遺伝子の既知の突然変異すべてを表現する10
0個のDNA断片を含めることができる。96患者から得られ
たDNA試料の各々から重要な領域を増幅し、標識し、96
個の配列にハイブリダイズし、100μlのハイブリダイゼ
ーション溶液で各アッセイを行うことができる。個々の
配列の間にある約1の厚さのシリコーンラバー要素を、
ニトロセルロースの細孔を密封させ、各ミクロ配列の間
の物理的バリヤーとして機能させることによって、患者
の試料の相互汚染を防止することができる。96個の患者
の試料を用いてアッセイされた96個のミクロ配列すべて
を含む支持体を、インキュベートし、すすぎ洗いし、標
準の放射線検出手段、蛍光検出手段、比色検出手段を用
いて、一枚の材料として検出し、分析する（Maniatas,
et al., 1989）。従来、こうした手続きでは、96の独立
した密封室で96の別個の膜を取り扱い、処理し、追跡し
ていた。96個の配列すべてを一枚の材料として処理する
ことによって、かなりの時間とコストを節約することが
可能である。
【００９３】アッセイのやり方を逆にすることもできる
が、この場合、患者又は組織のDNAは配列要素として固
定され、そして各配列は、突然変異を起こした異なる対
立遺伝子または異なる遺伝子マーカーとハイブリダイズ
される。格子のついた支持体を並列非DNA・ELISAアッセ
イに用いることができる。さらに、本発明では、すべて
の標準検出方法を行う際に、浅いバリヤー要素を除去せ
ずに、検出ステップを実行することができる。
【００９４】上述した遺伝的用途に加えて、細胞全体、
ペプチド、酵素、抗体、抗原、受容体、リガンド、リン
脂質、ポリマー、drug cogener preparationまたは化学
物質の配列を、本出願に記載された手段によって、医学
的診断、薬物の発見、分子生物学、免疫学および毒物学
における大量スクリーニングアッセイのために作成する
ことができる。
【００９５】本発明のマルチセル基板の形態は、DNA断
片から成る多くの秩序ある配列に対して多くのDNAプロ
ーブを迅速で便利にスクリーニングすることができる。
これによって、遺伝学的調査および診断用に行うために
多くの個別の配列を大量のスクリーニング処理し検出す
る必要はなくなった。多数のミクロ配列を、同じ支持体
上で作成し、各ミクロ配列を異なるDNAプローブに反応
させることができる一方、支持体を一枚の材料として処
理することができる。以下は、本発明の一例を示すが、
これに限定する意図はない。
【００９６】例１ 二色蛍光検出によって酵母サッカロマイセス・セレビシ
エ（Saccharomyces cerevisiae）のゲノムを表現するミ
クロDNA配列に対するゲノム複合体ハイブリダイゼーシ
ョン 配列要素は、S.cerevisiaeのゲノムDNA鋳型（Riles, et
al., 1993）の物理学的にマッピングされたλクローン
を用いて任意に増幅させたPCR（Bohlander, etal., 199
2）生成物である。PCRをλファージライゼート上に直接
実施したところ、35kbのλベクター配列と5-15kbの酵母
挿入断片配列の両方が増幅し、250-1500塩基対の長さの
PCR生成物が均等に分布した状態になった。PCR生成物を
Sephadex G50ゲル濾過器（Pharmacia, Piscataway, N
J）を用いて濾過し、一晩かけて室温で蒸発させて乾燥
させることによって濃縮させた。864増幅λクローンの
各々をガラス上にスポットするための準備として、15μ
lの3×SCCで再度水和した。
【００９７】ミクロ配列をポリ-l-リシン（Sigma）の層
で被覆された顕微鏡用スライドガラス上で作成した。IV
節に説明した自動装置によって、3×SCCの1μlの濃縮λ
クローン生成物を96ウェル貯蔵板から直接開放毛管焼き
付け要素に充填し、スポット間に380ミクロンの間隔を
あけて5nlまでの試料を40枚のスライド各々に付着させ
た。この処理を、864試料すべてと8の対照スポットの為
に繰り返した。スポット操作が完了した後、スライドを
恒湿室に2時間入れて再水和し、乾燥した80℃の減圧オ
ーブン内で二時間以上焼成し、未吸収のDNAを除去して
から、無水コハク酸を用いて処理し、標識されたハイブ
リダイゼーションプローブをポリ-l-リシンで被覆した
ガラス面に非特異的に吸収させた。使用直前に、配列上
に固定されたDNAを稀釈水に入れて90度で2分間変性させ
た。
【００９８】染色体をプールした実験では、サッカロマ
イセス・セレビシエの16本の染色体をCHEFアガロースゲ
ル装置（Biorad, Richmond, CA）を使って分離した。大
きい方の６本の染色体を1つのゲルスライスに単離し、
小さい方の10本の染色体を別のゲルスライスに単離し
た。DNAをゲル抽出キット（Qiagen, Chatsworth, CA）
を用いて回収した。2つの染色体プールを標的λクロー
ンに使用する方法と同じ方法で無作為に増幅した。増幅
後、5μgの増幅染色体プール各々にKlenowポリメラーゼ
（Amersham, Arlington Heights, IL）と一緒に、lissa
mine接合ヌクレオチド類似体（Dupont NEN, Boston, M
A）を大きい方の6本の染色体を含むプールに用い、フル
オレセイン接合ヌクレオチド類似体（BMB）を小さい方
の10本の染色体に用いて、個別に任意のプライマー標識
をつけた。2つのプールを混合し、限外濾過装置（Amico
n, Danvers, MA）を用いて濃縮した。
【００９９】7.5μgのTEに含めた両方の染色体プールか
ら成る5μgのハイブリダイゼーションプローブを沸騰水
浴で変性させてから、氷上で急冷した。2.5μlの濃縮ハ
イブリダイゼーション溶液（5×SSCおよび0.1％SDS）を
添加し、10μlすべてを配列面に移動し、カバーガラス
で覆い、特注単スライド恒湿室に入れて、60℃で12時間
インキュベートした。このスライドを室温で1.0×SSCお
よび0.1％SDSで5分間すすいだ後、カバーを外しスキャ
ンした。特注レーザー蛍光スキャナーを使用し、2色の
ハイブリダイゼーション信号を1.8cm×1.8cmの配列から
20ミクロンの解像度で検出した。スキャン画像は、特注
の画像分析ソフトウェアを用いてグリッドを表示し分析
した。重複する発光スペクトルによって発蛍光団間の光
学的クロストークを修正した後、配列上の各クローンに
対する赤色および緑色のハイブリダイゼーション値をク
ローンの既知の物理学的地図の位置に相関したところ、
コンピュータによって酵母ゲノムの色の核型が生成され
た。
【０１００】図６は、2つの染色体プールのハイブリダ
イゼーションパターンを示す図である。赤色信号は、配
列面上のλクローンは、大きい方の6つの酵母染色体の1
つから得たゲノムDNA断片のクローンを含むことを示
す。緑色の信号は、λクローン挿入断片が小さい方の10
の酵母染色体の1つに由来することを示す。オレンジ色
の信号は、両方の染色体プールにクロスハイブリダイズ
させた反復配列を示す。配列上の対照スポットは、ハイ
ブリダイゼーションが特異的で再現的であることを確か
めるものである。
【０１０１】配列要素として使用される各クローンに含
まれるゲノムDNA断片の物理的地図の位置は、Olsonら(R
iles, et al.)によって以前に測定されているので、図7
に示されるように色の核型を自動的に生成することがで
きる。核型上の染色体の断片の色は、その断片から得ら
れたクローンを含む配列要素の色に対応する。核型の黒
色領域は、配列上の誤った陰性の暗いスポット（10％）
またはOlsonクローンライブラリには含まれないゲノム
領域（90％）を表現する。大きい方の6本の染色体は、
主に赤色であり、小さい10本の染色体は主に緑色であ
り、ハイブリダイゼーションプローブの元のCHEFゲルの
単離に一致する。緑色のスポットを含む赤色染色体と赤
色スポットを含む緑色染色体の部分は、おそらく元のラ
イブラリの形成と増幅手続きおよびスポット手続きとに
おける疑似(spurious)試料のトラッキングエラーによる
ものであろう。
【０１０２】酵母ゲノム配列も、物理的地図作成の目的
に蛍光的に標識された個々のクローンまたはクローンの
プールを用いて探査された。配列に対するこれらのクロ
ーンのハイブリダイゼーション信号は、酵母の物理的地
図上の位置に変換される。
【０１０３】例２ 2色蛍光検出によってcDNAクローンのミクロ配列にハイ
ブリダイズされたすべてのcDNA 植物シロイヌナズナから得られたcDNA挿入断片を含む24
個のクローンをPCRを利用して増幅した。塩を純粋なPCR
生成物に添加し、3×SSCの最終濃度にした。
【０１０４】cDNAクローンを例１と同様の方法で、ポリ
-l-リシンで被覆した顕微鏡スライド上にスポットし
た。cDNAクローンの中には、転写因子HAT4を発現するク
ローンがあり、これは以前植物シロイヌナズナの形質転
換系を生成するのに使用されたが、この遺伝子は野生型
のシロイヌナズナに見られる10倍のレベルで存在する
（Schena, et al., 1992）。
【０１０５】野生型のシロイヌナズナから得られたポリ
−A mRNAすべてを標準的な方法を用いて単離し（Maniat
as, et al., 1989）、cDNA生成物（緑色蛍光）に標識す
るためにフルオレセインヌクレオチド類似体を用いて、
すべてのcDNAを逆転写した。同様の手続きをシロイヌナ
ズナの形質転換系に行ったが、この場合転写因子HAT4を
標準の遺伝子転写プロトコルを用いてゲノムに挿入し
た。形質転換植物から得たmRNAのcDNAコピーをlissamin
eヌクレオチド類似体（赤色蛍光）を用いて標識した。2
ミクログラムのcDNA生成物を各型の植物から得て、一緒
にプールし、例１と同様の方法で10μlのハイブリダイ
ゼーション反応中でcDNAクローン配列にハイブリダイズ
した。すすいでからハイブリダイゼーション物を検出す
ることも、例１と同様に実行した。図８は、結果として
生成された配列のハイブリダイゼーションパターンであ
る。
【０１０６】遺伝子は、野生型及び形質転換シロイヌナ
ズナにおいて均等に発現し、最終信号に緑色蛍光と赤色
蛍光が等しく供給されたので、黄色を呈した。ドット
は、さまざまな強度の黄色で呈示され、様々なレベルで
の遺伝子発現を示す。転写因子HAT4を表現するcDNAクロ
ーンは、シロイヌナズナの形質転換系に発現したが、野
生型のシロイヌナズナには発現せず、赤色ドットとして
出現し（矢印で示す）、赤色標識された形質転換シロイ
ヌナズナの転写因子が優先的に発現し、緑色標識された
野生型の転写因子の発現が相対的に欠如していることが
示されている。
【０１０７】遺伝子発現研究を行うためにミクロ配列ハ
イブリダイゼーション方式を採用する長所は、部分的に
高濃度のcDNAの種のそれぞれが10μlのハイブリダイゼ
ーション反応中で得られることである。ハイブリダイゼ
ーションプローブをPCR増幅させると別個のcDNAのそれ
ぞれの種の真の遺伝的表現にバイアスをかけてしまう
が、部分的に高濃度であれば、PCRを増幅させずに、稀
少な転写物を検出することができる。
【０１０８】こうした遺伝子発現研究をゲノム分析に使
用し、遺伝子がどの細胞タイプ、病状、発育状態および
環境条件において発現されるかを明らかにすることがで
きる。遺伝子発現試験を遺伝発現パターンを病状に実験
的に相関させることによって、病気の診断に利用するこ
とができる。
【０１０９】例３ 格子を設けた支持体上の多重比色ハイブリダイゼーショ
ン 可塑性裏地をつけた一枚のニトロセルロースに、IV-A節
の説明に従ってシリコーンラバーから形成したバリヤー
を用いて格子をつけた。このシートは、10×SSCで浸潤
させ、放置して乾燥させた。図１２に示すように、異な
る酵母挿入断片を有する192M13クローン各々を、III節
で説明した自動装置を用いて、支持体の4つの象限に400
ミクロン離して配置した。左下の象限は、ハイブリダイ
ゼーションの負の対照として利用し、その他の3つの象
限をそれぞれIV-A節で説明したオープンフェースハイブ
リダイゼーション技術を用いて、異なるオリゴヌクレオ
チドで同時にハイブリダイズした。各配列の最初の2つ
の要素および最後の4つの要素は、比色検出ステップに
対する正の対照である。
【０１１０】オリゴヌクレオチドをフルオレセインで標
識し、アルカリ性ホスファターゼに接合した抗フルオレ
セイン抗体を用いて検出したところ、支持体（Amersha
m）上にNBT/BCIP染料が沈殿した。標識したオリゴとM13
クローンが完全に一致し、裸眼では暗いスポットとして
見ることができ、パーソナルコンピュータに取り付けら
れた光学スキャナ（HP ScanJet II）を用いて検出され
た。ハイブリダイゼーションパターンは、各象限におい
て異なり、各オリゴは192のうちから塩基配列が完全に
一致する複数のユニークなM13クローンが検出された。
開放毛管焼き付け先端によって、ニトロセルロース上に
くぼみが残るが、これは画像を自動的に調整し分析する
ことに利用することができる。
【０１１１】本発明を具体的な実施例および方法につい
て述べてきたが、さまざまな変更および修正を本発明か
ら逸脱せずに行えることは明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の一実施例に使用するために構成された
開放型毛管分配ヘッドを有する試薬分配装置の側面図で
ある。
【図２】２Ａ−２Ｃは、本発明の方法を示す一実施例に
従って、図1の分配ヘッドを利用して疎水面に一定量の
したたりを送出するステップを示す図である。
【図3】本発明に係る方法に従って構成された被検体ア
ッセイ領域から成る二次元配列の一部を示す図である。
【図4】本発明に従って配列を形成するための自動装置
の構成要素を示す平面図である。
【図5】ポリ-l-リシン被覆スライド上に固定した400の
蛍光標識されたDNA試料から成る実際の20×20配列の蛍
光画像を示すが、ここでは400の要素が並ぶ配列によっ
て覆われた総面積は、16平方ミリメートルである。
【図6】酵母挿入断片とともにλクローンを含む1.8cm×
1.8cmのミクロ配列の蛍光画像を示し、蛍光信号は、約
半分の緑色蛍光着色された、残り半分の赤色蛍光着色さ
れ、標識された酵母ゲノムを有する配列に対するハイブ
リダイゼーションから発生する。
【図7】図6のハイブリダイゼーション画像を酵母ゲノム
の核型に翻訳したことを示す図であるが、ここでは図6
までのミクロ配列に示す要素は、以前に物理的に酵母ゲ
ノムにマッピングした酵母DNA配列を含む。
【図8】24のcDNAクローンの0.5cm×0.5cmのミクロ配列
の蛍光画像を示すが、このミクロ配列は、緑色蛍光着色
で標識された植物である野生型シロイヌナズナ（Arabid
opsis）から得られたすべてのcDNAと、赤色蛍光着色で
標識された植物である形質転換型シロイヌナズナから得
られたすべてのcDNAを用いて同時にはハイブリダイズさ
せたものであり、矢印は形質転換型シロイヌナズナに導
入された遺伝子を表現するcDNAを示す。
【図9】格子の形状のバリヤー要素によって形成される
セルの配列を有する基板を示す平面図である。
【図10】図9の基板のセルの1つの拡大平面図であり、セ
ル内にポリヌクレオチド領域から成る配列が示されてい
る。
【図11】図9の基板の拡大断面図であり、その図の区画
のラインに沿ってなされたものである。
【図12】4つの象限各々にM13クローンの4つの同一配列
を含む3cm×3cmのニトロセルロース支持体のスキャン画
像を示す図であり、各象限は、開放面ハイブリダイゼー
ション法（open face hybridization method）を用いて
異なるオリゴヌクレオチドに対して同時に予めハイブリ
ダイズされている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 1/00 １０１ Ｇ０１Ｎ 33/566 33/566 33/58 Ａ 33/58 37/00 １０２ 37/00 １０２ Ｃ１２Ｎ 15/00 Ｆ (72)発明者 ブラウン，パトリック，オー. アメリカ合衆国，カリフォルニア州 94305 スタンフォード，ピーター クッ ツ サークル 76 Ｆターム(参考） 2G045 AA35 BA13 BB14 BB21 BB48 BB50 CB20 CB21 DA12 DA13 DA14 FA01 FA09 FB02 FB12 FB16 HA06 HA16 HA17 JA01 JA05 JA07 JA08 JA10 JA11 JA20 2G052 AA36 AA37 AB20 AD46 BA02 BA11 CA02 CA03 CA20 CA29 CA39 CA40 DA05 DA08 DA15 DA32 EB01 FB02 FB09 FC05 FC07 FC11 FD07 GA30 HA12 HA13 HC02 HC03 HC07 HC34 HC36 HC39 JA06 JA16 JA23 4B024 AA11 CA04 CA09 HA14 4B029 AA07 AA08 AA09 AA23 BB20 FA15 GB04 GB05 HA02 HA05 4B063 QA01 QA13 QA17 QA18 QQ04 QQ07 QQ42 QQ52 QR55 QR84 QS25 QS34 QX01

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 支持体上に被検体アッセイ領域から成る
    ミクロ配列を形成する方法であって、ミクロ配列の各領
    域は既知量の選択された被検体特異試薬を有する配列を
    形成する方法であって、 （ａ）選択された被検体特異試薬を含む溶液を(i)違い
    に離れて同一方向に広がる細長い部材によって形成さ
    れ、(ii)一定量の試薬溶液を保持することができ、(ii
    i)前記毛管流路中の水溶液がメニスカスを形成する先端
    領域を有する、細長い毛管流路を有する試薬分配装置に
    充填するステップと、 （ｂ）前記分配装置の先端を表面上の規定位置で支持体
    に対して軽く打ち付け、毛管流路中のメニスカスを壊す
    ように衝撃を与え、選択された量の溶液を表面上に付着
    させるステップと、 （ｃ）ステップ（ａ）、（ｂ）を前記配列が形成される
    まで繰り返すステップと、を備えるミクロ配列形成方
    法。
  2. 【請求項２】 前記打ち付けは、0.01nlないし100nlの
    範囲で選択された容量を付着させるために効果的な衝撃
    を与えて行うことを特徴とする請求の範囲第１項記載の
    ミクロ配列形成方法。
  3. 【請求項３】 前記流路は、一対の離れたテーパー要素
    によって形成されることを特徴とする請求の範囲第１項
    記載のミクロ配列形成方法。
  4. 【請求項４】 上記のような複数の配列を形成するため
    に、ステップ（ｂ）を、ステップ（ｃ）を進行する各反
    復サイクル時に、複数の支持体各々の上に選択された位
    置で行うことを特徴とする請求の範囲第１項記載のミク
    ロ配列形成方法。
  5. 【請求項５】 ステップ（ａ）および（ｂ）を少なくと
    も一回実施した後に、試薬分配装置に新たな試薬溶液
    を、(i)試薬分配装置の毛管流路を洗浄溶液に浸すステ
    ップと(ii)毛管流路に流れ込んだ洗浄溶液を除去するス
    テップと、(iii)毛管流路に新たな試薬溶液を浸すステ
    ップと、によって再充填するステップをさらに含むこと
    を特徴とする請求の範囲第１項記載のミクロ配列形成方
    法。
  6. 【請求項６】 複数の支持体上に被検体アッセイ領域か
    ら成るミクロ配列を形成する自動装置であって、ミクロ
    配列の各領域は既知量の選択された被検体特異試薬を有
    する自動装置であって、 （ａ）所定の位置に複数の平面支持体を保持するホルダ
    ーと、 （ｂ）(i)互いに離れて同一方向に広がる細長い部材に
    よって形成され、(ii)一定量の試薬溶液を保持すること
    ができ、(iii)流路の水溶液がメニスカスを形成する先
    端領域を有する、開口毛管流路を有する試薬分配装置
    と、 （ｃ）分配装置を前記ホルダーの支持体に対して選択さ
    れた配列位置に位置決めする位置決め手段と、 （ｄ）分配装置を支持体に対して規定の配列位置に位置
    決めしたときに、分配装置を選択された衝撃で支持体に
    打ち付ける位置まで移動し、毛管流路の液体によって生
    じるメニスカスを壊す衝撃を与え、選択された量の溶液
    を表面に付着させる付着手段と、 （ｅ）前記位置決め手段と前記付着手段とを制御するた
    めの制御手段と、を備える自動装置。
  7. 【請求項７】 前記付着手段は、前記分配装置を支持体
    に対して効果的に移動させ、効果的な衝撃を与えて、0.
    01ないし100nlの範囲で選択された量を付着させること
    を特徴とする請求の範囲第６項記載の自動装置。
  8. 【請求項８】 前記流路は、一対の互いに距離をあけた
    テーパー要素によって形成されることを特徴とする請求
    の範囲第６項記載の自動装置。
  9. 【請求項９】 前記制御手段は、(i)分配装置を充填位
    置に配置し、(ii)分配装置の毛管流路を選択された試薬
    に充填位置で浸して、分配装置に試薬を充填し、(iii)
    試薬を前記ホルダー上の各支持体上の規定の配列位置で
    分配するように動作することを特徴とする請求の範囲第
    ６項記載の自動装置。
  10. 【請求項１０】 前記制御装置は、分配サイクルの最後
    に、(i)分配装置を洗浄位置に配置し、(ii)毛管流路を
    洗浄液に移動させてこれに浸し、分配装置に洗浄液を充
    填し、(iii)分配装置に新鮮な選択された液を充填する
    前に、洗浄液を除去することによって、分配装置を洗浄
    するようさらに動作することを特徴とする請求の範囲第
    ６項記載の自動装置。
  11. 【請求項１１】 前記分配装置は、異なる被検体アッセ
    イ試薬を選択された互いに離れた位置に配分するための
    アームに備えられる複数の装置の1つであることを特徴
    とする請求の範囲第６項記載の自動装置。
  12. 【請求項１２】 1cm２あたり少なくとも103個の異なる
    ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド生体重合体か
    ら成るミクロ配列を含む表面を有し、各異なる生体重合
    体試料は、(i)前記ミクロ配列の個別の規定の位置に付
    着され、(ii)少なくともサブユニット50個分の長さがあ
    り、(iii)約0.1フェトモルから100ナノモルまでの規定
    量で存在することを特徴とする基板。
  13. 【請求項１３】 前記表面は、ポリリシンで被覆された
    スライドガラスであり、前記生体重合体はポリヌクレオ
    チドであることを特徴とする請求の範囲第１２項記載の
    基板。
  14. 【請求項１４】 前記基板は、非透水性の裏地と、透水
    性で裏地に形成されたフィルムと、フィルムで形成され
    た格子とを有し、前記格子は(i)前記裏地から前記フィ
    ルムの表面の上の高くした位置まで延在し交差する非透
    水性格子要素から成り、(ii)フィルムを複数の非透水性
    セルにしきられ、各セルは上記のような生体重合体配列
    を収容することを特徴とする請求の範囲第１２項記載の
    基板。
  15. 【請求項１５】 試料を収容するセルから成る表面配列
    を有する基板であって、 非透水性裏地と、 裏地に形成された透水性フィルムと、 前記フィルム上に形成された格子とを有し、 前記裏地から前記フィルムの表面上の高い位置まで延在
    し交差する非透水性格子要素から成る前記格子を備える
    基板。
  16. 【請求項１６】ミクロ配列のセルは、生体重合体の配列
    を含むことを特徴とする請求の範囲第１５項記載の基
    板。
  17. 【請求項１７】 標識生体重合体が複数の異なるポリヌ
    クレオチドの1つ以上に結合していることを検出するた
    めに使用する基板であって、 非多孔性のガラス基板と、 前記基板上のカチオンポリマーから成る被覆と、 前記被覆に対して異なるポリヌクレオチドから成る配列
    であり、各生体重合体は生体重合体から成る表面配列に
    個別に規定された位置に分配されることを特徴とする基
    板。
  18. 【請求項１８】 第１の細胞タイプ中の複数の遺伝子各
    々の示差的な発現を、第２の細胞タイプ中の同じ遺伝子
    の発現と比較して検出する方法であって、 蛍光標識cDNAを2つの細胞タイプから単離されたmRNAか
    ら生成し、第１の細胞と第２の細胞から得たcDNAを第１
    および第２の蛍光リポーターで標識するステップと、 2つの細胞タイプから得た標識cDNAの混合物を、2つの細
    胞タイプに由来する複数の既知の遺伝子を表現するポリ
    ヌクレオチドから成る配列に、cDNAを配列中の相補的な
    配列であるポリヌクレオチドにハイブリダイゼーション
    させる条件下で添加するステップと、 (i)第１および第２の細胞タイプの１つに由来するcDNA
    に優先的にハイブリダイズされる配列中のポリヌクレオ
    チドが、第１または第２の異なる蛍光色をそれぞれ放
    出、(ii)第１および第２の細胞タイプに由来する実質的
    に等しい数のcDNAにハイブリダイズされる配列中のポリ
    ヌクレオチドが異なる組み合わせの蛍光色をそれぞれ放
    出する、蛍光励起条件下で蛍光によって配列を試験する
    ステップとを有し、２つの細胞タイプの既知の相対的発
    現を、各スポットで観察された蛍光色の放出によって測
    定することができるようにしたことを備える検出方法。
  19. 【請求項１９】 ポリヌクレオチドの配列は、表面積が
    約1 未満に少なくとも102個の異なるポリヌクレオチド
    またはポリペプチド生体重合体から成る配列を含む表面
    を有する基板上に形成され、各異なる生体重合体は、
    (i)前記配列に規定された個別の位置に分配され、(ii)
    少なくともサブユニット50個分の長さを有し、(iii)約
    0.1フェムトモルから100nmまでの規定量で存在すること
    を特徴とする請求の範囲第18項記載の検出方法。
  20. 【請求項２０】 前記表面は、ポリリシンで被覆された
    スライドガラスであり、前記生体重合体は前記ポリリシ
    ンに非共有的に結合されたポリヌクレオチドであること
    を特徴とする請求の範囲第１９項記載の検出方法。
JP2001132630A 1994-06-17 2001-04-27 生体試料から成るミクロ配列を作成するための方法および装置 Pending JP2002243736A (ja)

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