JP2938427B2 - α−ブロモラクタム誘導体の製造方法 - Google Patents
α−ブロモラクタム誘導体の製造方法Info
- Publication number
- JP2938427B2 JP2938427B2 JP10054062A JP5406298A JP2938427B2 JP 2938427 B2 JP2938427 B2 JP 2938427B2 JP 10054062 A JP10054062 A JP 10054062A JP 5406298 A JP5406298 A JP 5406298A JP 2938427 B2 JP2938427 B2 JP 2938427B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- compound
- cycloalkyl
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
【０００３】〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、低級
アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、アリール、アリール−低級アルキル、複素環
基、または複素環−低級アルキルであり；ここで、低級
アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、シクロア
ルケニル、低級アルキニル、アリール−低級アルキル、
アリール、および複素環の部分は、非置換であるか、ま
たはカルボキシ、アミノ、アミド、カルバモイル、ニト
ロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、およびハロゲンから選択される少なくとも１つの基
で置換されている〕で示される化合物の新規製造方法に
関する。
アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、アリール、アリール−低級アルキル、複素環
基、または複素環−低級アルキルであり；ここで、低級
アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、シクロア
ルケニル、低級アルキニル、アリール−低級アルキル、
アリール、および複素環の部分は、非置換であるか、ま
たはカルボキシ、アミノ、アミド、カルバモイル、ニト
ロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、およびハロゲンから選択される少なくとも１つの基
で置換されている〕で示される化合物の新規製造方法に
関する。
【０００４】
【従来の技術】式（Ｉ）の化合物は、公知の化合物であ
る。これらの化合物は、ヨーロッパ特許公開６２０２２
５号に記載されているようなセフェム誘導体、ヨーロッ
パ特許出願９７１１６２３６．７に記載されているよう
なカルバセフェム誘導体、またはＷＯ９７／２６２６０
に記載されているようなイソオキサセフェム誘導体の製
造のために使用されている。公知の方法では、これらの
ラクタム誘導体は、ブチロラクトンから出発し、これを
開環し、臭素元素およびホスホルトリブロミドの存在下
で臭素化して、ジブロモ酪酸を得、これを塩化チオニル
と反応させることによって、調製されている。得られる
２，４−ジブロモ−酪酸塩化物をアミド化し、次に式
（Ｉ）のラクタム誘導体に変換する。この方法は、所望
の生成物の収率が低く、臭素元素およびホスホルトリブ
ロミドのような望ましくない試薬を使用することを特徴
とする。
る。これらの化合物は、ヨーロッパ特許公開６２０２２
５号に記載されているようなセフェム誘導体、ヨーロッ
パ特許出願９７１１６２３６．７に記載されているよう
なカルバセフェム誘導体、またはＷＯ９７／２６２６０
に記載されているようなイソオキサセフェム誘導体の製
造のために使用されている。公知の方法では、これらの
ラクタム誘導体は、ブチロラクトンから出発し、これを
開環し、臭素元素およびホスホルトリブロミドの存在下
で臭素化して、ジブロモ酪酸を得、これを塩化チオニル
と反応させることによって、調製されている。得られる
２，４−ジブロモ−酪酸塩化物をアミド化し、次に式
（Ｉ）のラクタム誘導体に変換する。この方法は、所望
の生成物の収率が低く、臭素元素およびホスホルトリブ
ロミドのような望ましくない試薬を使用することを特徴
とする。
【０００５】
【発明の実施の形態】本明細書で使用する「低級アルキ
ル」の語と、「場合により置換された低級アルキル」の
語は、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素
原子を有する、直鎖および分岐鎖状の飽和炭化水素基、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
イソブチル、tert−ブチルなどを意味する。低級アルキ
ル基は、非置換であるか、またはハロゲンなどの少なく
とも１つの置換基によって置換されていることができ
る。好ましい置換基は、フルオロであり、置換された低
級アルキルの例は、トリフルオロメチル、トリフルオロ
エチル、ペルフルオロヘキシルなどである。
ル」の語と、「場合により置換された低級アルキル」の
語は、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素
原子を有する、直鎖および分岐鎖状の飽和炭化水素基、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
イソブチル、tert−ブチルなどを意味する。低級アルキ
ル基は、非置換であるか、またはハロゲンなどの少なく
とも１つの置換基によって置換されていることができ
る。好ましい置換基は、フルオロであり、置換された低
級アルキルの例は、トリフルオロメチル、トリフルオロ
エチル、ペルフルオロヘキシルなどである。
【０００６】「低級アルコキシ」の語は、アルキルが上
述の定義を有するエーテル基を意味する。この例として
は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシなどが挙げら
れる。
述の定義を有するエーテル基を意味する。この例として
は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシなどが挙げら
れる。
【０００７】「シクロアルキル」の語は、３〜７員の飽
和炭素環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。「シ
クロアルキル−低級アルキル」の語は、シクロアルキル
環と結合した上述の定義の低級アルキル基であり、好ま
しいシクロアルキル−低級アルキルは、例えばシクロプ
ロピルメチルまたはシクロプロピルエチルである。「シ
クロアルケニル」の語は、少なくとも１つのオレフィン
二重結合を有する、４〜７員の炭素環式基を意味し、例
えばシクロペンテニルが挙げられる。
和炭素環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。「シ
クロアルキル−低級アルキル」の語は、シクロアルキル
環と結合した上述の定義の低級アルキル基であり、好ま
しいシクロアルキル−低級アルキルは、例えばシクロプ
ロピルメチルまたはシクロプロピルエチルである。「シ
クロアルケニル」の語は、少なくとも１つのオレフィン
二重結合を有する、４〜７員の炭素環式基を意味し、例
えばシクロペンテニルが挙げられる。
【０００８】本明細書で使用する「低級アルケニル」の
語は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素
原子を有し、少なくとも１つのオレフィン二重結合を有
する、非置換、または置換炭化水素鎖基（例えば、ビニ
ル、アリルなど）を意味する。
語は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素
原子を有し、少なくとも１つのオレフィン二重結合を有
する、非置換、または置換炭化水素鎖基（例えば、ビニ
ル、アリルなど）を意味する。
【０００９】本明細書で使用する「低級アルキニル」の
語は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素
原子を有し、少なくとも１つの三重結合を有する、非置
換、または置換炭化水素鎖基を意味する。
語は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素
原子を有し、少なくとも１つの三重結合を有する、非置
換、または置換炭化水素鎖基を意味する。
【００１０】本明細書で使用する「ハロゲン」の語は、
塩素またはクロロ；臭素またはブロモ；ヨウ素またはヨ
ード；そしてフッ素またはフルオロを意味する。
塩素またはクロロ；臭素またはブロモ；ヨウ素またはヨ
ード；そしてフッ素またはフルオロを意味する。
【００１１】「アリール」の語は、芳香族炭化水素から
１つの水素原子を除くことによって誘導される基を意味
し、この基は、置換されていても、置換されていなくて
もよい。芳香族炭化水素は、単環式または多環式である
ことができる。単環式のアリール基の例としては、フェ
ニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニルなどが挙
げられる。多環式のアリール基の例としては、ナフチ
ル、アントリル、フェナントリルなどが挙げられる。ア
リール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキ
シ、カルバモイル、ニトロ、アミノ、アミノメチル、低
級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチ
ルから選択される少なくとも１つの置換基を有している
ことができる。この例としては、２−フルオロフェニ
ル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メ
トキシフェニル、４−ヒドロキシフェニルなどが挙げら
れる。
１つの水素原子を除くことによって誘導される基を意味
し、この基は、置換されていても、置換されていなくて
もよい。芳香族炭化水素は、単環式または多環式である
ことができる。単環式のアリール基の例としては、フェ
ニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニルなどが挙
げられる。多環式のアリール基の例としては、ナフチ
ル、アントリル、フェナントリルなどが挙げられる。ア
リール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキ
シ、カルバモイル、ニトロ、アミノ、アミノメチル、低
級アルキル、低級アルコキシ、またはトリフルオロメチ
ルから選択される少なくとも１つの置換基を有している
ことができる。この例としては、２−フルオロフェニ
ル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メ
トキシフェニル、４−ヒドロキシフェニルなどが挙げら
れる。
【００１２】「アリール−低級アルキル」の語は、上記
で定義したアリール基を有する低級アルキル基、例えば
ベンジルを意味する。
で定義したアリール基を有する低級アルキル基、例えば
ベンジルを意味する。
【００１３】本明細書で使用する「複素環基」の語は、
酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される少な
くとも１つのヘテロ原子を含有する、非置換、または置
換された、５−、６−、または７員の複素環基を意味す
る。複素環基の例としては、例えば以下の基：ピロリジ
ニル、ピリジル、ピリジニウムイル、ピラジニル、ピペ
リジル、ピペリジノ、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピリミ
ジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、Ｎ
−オキシド−ピリダニジル、ピラゾリル、トリアジニ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジア
ゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チ
アジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，
３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリ
ル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキ
サジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４
−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾ
リル、チエニル、アゼチジニル、フリル、ヘキサメチレ
ンイミニル、オキセパニル、１Ｈ−アゼピニル、３Ｈ−
１，２，３−オキサチアゾリル、１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，５−オキサジチオリル、イソオキサ
ゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジ
アジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，
３，５−オキサチアジアジニル、１，３，４−チアジア
ゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、オ
キサゾリジニル、テトラヒドロチエニルなどが挙げられ
る。好ましい複素環基は、ピリジル、ピリジニウムイ
ル、ピペリジル、ピロリジニル、およびアゼチニルであ
る。複素環基の置換基としては、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロ
エチル、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキ
シ、またはカルバモイルが挙げられる。置換された複素
環基の好ましい例としては、５−メチル−イソオキサゾ
ール−３−イル、Ｎ−メチル−ピリジニウム−２−イ
ル、Ｎ−メチル−ピロリジニル、１−メチル−テトラゾ
リル、Ｎ−アリール−カルバモイル、およびメチル−ピ
リジニウム−２−イルが挙げられる。
酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される少な
くとも１つのヘテロ原子を含有する、非置換、または置
換された、５−、６−、または７員の複素環基を意味す
る。複素環基の例としては、例えば以下の基：ピロリジ
ニル、ピリジル、ピリジニウムイル、ピラジニル、ピペ
リジル、ピペリジノ、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピリミ
ジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、Ｎ
−オキシド−ピリダニジル、ピラゾリル、トリアジニ
ル、イミダゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジア
ゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チ
アジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，
３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリ
ル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキ
サジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４
−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾ
リル、チエニル、アゼチジニル、フリル、ヘキサメチレ
ンイミニル、オキセパニル、１Ｈ−アゼピニル、３Ｈ−
１，２，３−オキサチアゾリル、１，２，３−オキサジ
アゾリル、１，２，５−オキサジチオリル、イソオキサ
ゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジ
アジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，
３，５−オキサチアジアジニル、１，３，４−チアジア
ゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、オ
キサゾリジニル、テトラヒドロチエニルなどが挙げられ
る。好ましい複素環基は、ピリジル、ピリジニウムイ
ル、ピペリジル、ピロリジニル、およびアゼチニルであ
る。複素環基の置換基としては、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロ
エチル、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキ
シ、またはカルバモイルが挙げられる。置換された複素
環基の好ましい例としては、５−メチル−イソオキサゾ
ール−３−イル、Ｎ−メチル−ピリジニウム−２−イ
ル、Ｎ−メチル−ピロリジニル、１−メチル−テトラゾ
リル、Ｎ−アリール−カルバモイル、およびメチル−ピ
リジニウム−２−イルが挙げられる。
【００１４】複素環基は、また場合により置換されてい
るフェニル環（２，６−ジクロロフェニルなど）によっ
て置換されていることができる。２，６−ジクロロフェ
ニル−５−メチル−イソオキサゾリルが、好ましい。複
素環基の別の置換基は、２−オキソ−オキサゾリジン−
３−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエン−３
−イルなどにおけるように、オキソである。また複素環
基は、ベンゼン環と縮合していてもよい。
るフェニル環（２，６−ジクロロフェニルなど）によっ
て置換されていることができる。２，６−ジクロロフェ
ニル−５−メチル−イソオキサゾリルが、好ましい。複
素環基の別の置換基は、２−オキソ−オキサゾリジン−
３−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエン−３
−イルなどにおけるように、オキソである。また複素環
基は、ベンゼン環と縮合していてもよい。
【００１５】本明細書で使用されている「複素環−低級
アルキル」の語は、上記で定義した複素環基を有する低
級アルキル基、例えばテトラゾリル−メチル、テトラヒ
ドロフラニル−メチル、チエニル−メチル、またはベン
ゾイミダゾリル−メチルを意味する。
アルキル」の語は、上記で定義した複素環基を有する低
級アルキル基、例えばテトラゾリル−メチル、テトラヒ
ドロフラニル−メチル、チエニル−メチル、またはベン
ゾイミダゾリル−メチルを意味する。
【００１６】式（Ｉ）の化合物においては、Ｒは、好ま
しくは低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
−低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、または複
素環基であり、Ｒは、特にイソブチル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、また
はピロリジニルである。
しくは低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
−低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、または複
素環基であり、Ｒは、特にイソブチル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、トリフルオロエチル、また
はピロリジニルである。
【００１７】式（Ｉ）の化合物は、本発明による２工程
の方法により、改良された、より経済的な方法で製造す
ることができるが、本発明の方法は、 ａ）４−クロロ−酪酸塩化物（１）を、Ｎ−ブロモスク
シンイミドと、不活性溶媒中、まず塩化チオニルを加
え、直ちに触媒量の臭化水素酸を加えることによって反
応させて、式（２）：
の方法により、改良された、より経済的な方法で製造す
ることができるが、本発明の方法は、 ａ）４−クロロ−酪酸塩化物（１）を、Ｎ−ブロモスク
シンイミドと、不活性溶媒中、まず塩化チオニルを加
え、直ちに触媒量の臭化水素酸を加えることによって反
応させて、式（２）：
【００１８】
【化５】
【００１９】で示される化合物を得；そして ｂ）化合物（２）を式（３）： Ｒ−ＮＨ２ 〔式中、Ｒは、上述の定義を有する〕のアミンと、非水
性媒質中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムおよ
び相間移動触媒の存在下で反応させることによって、式
（Ｉ）の所望のラクタムを高収率で得ることを特徴とす
る。この製造方法を、以下の反応式１に示す。
性媒質中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムおよ
び相間移動触媒の存在下で反応させることによって、式
（Ｉ）の所望のラクタムを高収率で得ることを特徴とす
る。この製造方法を、以下の反応式１に示す。
【００２０】
【化６】
【００２１】〔式中、Ｒは、上述の定義を有する。〕
【００２２】４−クロロ−酪酸塩化物（１）の臭素化
は、反応を、不活性溶媒中、このましくは塩素化炭化水
素（例えば、ジクロロメタン、テトラクロロメタンな
ど、好ましくはジクロロメタン）中、酸塩化物（１）お
よびＮ−ブロモ−スクシンイミドを、１〜１．５のモル
比で懸濁し、次に酸塩化物に対して、塩化チオニル５〜
１０ｍｏｌ ％、好ましくは５mol ％を加え、すぐに臭
化水素酸の触媒量、好ましくは３mol ％を加えることに
よって実施すると、円滑に進み、副生成物も生成しな
い。臭素化された酸塩化物（２）を、更に精製せずに、
Ｒ−置換アミン（３）と反応させて、アミド（４）を
得、これをその場で環化して、式（Ｉ）の置換されたラ
クタムを得る。
は、反応を、不活性溶媒中、このましくは塩素化炭化水
素（例えば、ジクロロメタン、テトラクロロメタンな
ど、好ましくはジクロロメタン）中、酸塩化物（１）お
よびＮ−ブロモ−スクシンイミドを、１〜１．５のモル
比で懸濁し、次に酸塩化物に対して、塩化チオニル５〜
１０ｍｏｌ ％、好ましくは５mol ％を加え、すぐに臭
化水素酸の触媒量、好ましくは３mol ％を加えることに
よって実施すると、円滑に進み、副生成物も生成しな
い。臭素化された酸塩化物（２）を、更に精製せずに、
Ｒ−置換アミン（３）と反応させて、アミド（４）を
得、これをその場で環化して、式（Ｉ）の置換されたラ
クタムを得る。
【００２３】本発明によると、アミド（４）の生成とそ
の環化反応は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
（好ましくは、無水の粒状の形）を、非水性媒質中、相
間移動触媒と共に懸濁し、激しく撹拌しながらＲ−置換
アミン（３）を加え、次に臭素化された酸塩化物（２）
を含む溶液を加えることによって、１工程で行うことが
できる。（２）の添加の間、反応温度は上昇し、次に反
応の間、温度を約４０〜４５℃に維持する。
の環化反応は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
（好ましくは、無水の粒状の形）を、非水性媒質中、相
間移動触媒と共に懸濁し、激しく撹拌しながらＲ−置換
アミン（３）を加え、次に臭素化された酸塩化物（２）
を含む溶液を加えることによって、１工程で行うことが
できる。（２）の添加の間、反応温度は上昇し、次に反
応の間、温度を約４０〜４５℃に維持する。
【００２４】本発明の方法によって、工程が短縮され、
収率が高くなり、臭素元素のような問題のある試薬の使
用を避けることができ、製造コストが下がるなど、式
（Ｉ）の化合物の製造方法が改良される。
収率が高くなり、臭素元素のような問題のある試薬の使
用を避けることができ、製造コストが下がるなど、式
（Ｉ）の化合物の製造方法が改良される。
【００２５】本発明により製造された式（Ｉ）の化合物
は、式（II）：
は、式（II）：
【００２６】
【化７】
【００２７】〔式中、Ｒ1 は、水素、場合により置換さ
れた低級アルキル、シクロアルキル、アリール低級アル
キル、トリチル、アセチル、またはテトラヒドロピラニ
ルであり；Ｒは、上記の定義を有し；Ｙは、−Ｓ−であ
り、Ｚは、−ＣＨ2 −であるか、またはＹは、−ＣＨ2
−であり、Ｚは、−Ｏ−であるか、あるいはＹおよびＺ
は、−ＣＨ2 −であり；そしてＸは、−ＣＨ−またはＮ
である〕で示されるセファロスポリン類、セフェム、カ
ルバセフェムまたはイソオキサセフェム誘導体の製造の
ために使用することができる。
れた低級アルキル、シクロアルキル、アリール低級アル
キル、トリチル、アセチル、またはテトラヒドロピラニ
ルであり；Ｒは、上記の定義を有し；Ｙは、−Ｓ−であ
り、Ｚは、−ＣＨ2 −であるか、またはＹは、−ＣＨ2
−であり、Ｚは、−Ｏ−であるか、あるいはＹおよびＺ
は、−ＣＨ2 −であり；そしてＸは、−ＣＨ−またはＮ
である〕で示されるセファロスポリン類、セフェム、カ
ルバセフェムまたはイソオキサセフェム誘導体の製造の
ために使用することができる。
【００２８】
【実施例】
【００２９】以下の実施例は、本発明を詳細に説明する
ものであり、いかなる方法によっても限定することを意
図するものではない。
ものであり、いかなる方法によっても限定することを意
図するものではない。
【００３０】実施例１ ２−ブロモ−４−クロロ−酪酸塩化物の調製方法 撹拌器、還流冷却器、温度計、およびアルゴン注入口を
装備した、１．５リットルの四頚フラスコ中、４−クロ
ロ−酪酸塩化物２８０．０ｇ（１．９８mol)およびＮ−
ブロモスクシンイミド５４６．０ｇ（３．０６mol)を撹
拌しながらジクロロメタン５６０mlにアルゴン下で懸濁
し；塩化チオニル１２．０ｇ（０．１０mol)を混合物に
加え；速やかに４８％臭化水素酸３．６０mlを加えた。
当初は帯黄色であった溶液の色が、暗橙色に変化した。
反応混合物を１．５時間還流した。赤褐色の溶液を濃縮
した。得られた橙色の残渣（８００．７ｇ）を５分間か
けてｎ−ヘキサン１．４０リットルに分散し、アルゴン
下で濾過し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を合
わせ、濃縮して、２−ブロモ−４−クロロ−酪酸塩化物
３５２ｇを帯黄色の油状物として得た。この生成物を、
更に精製することなく、以降の工程に使用することがで
きた。
装備した、１．５リットルの四頚フラスコ中、４−クロ
ロ−酪酸塩化物２８０．０ｇ（１．９８mol)およびＮ−
ブロモスクシンイミド５４６．０ｇ（３．０６mol)を撹
拌しながらジクロロメタン５６０mlにアルゴン下で懸濁
し；塩化チオニル１２．０ｇ（０．１０mol)を混合物に
加え；速やかに４８％臭化水素酸３．６０mlを加えた。
当初は帯黄色であった溶液の色が、暗橙色に変化した。
反応混合物を１．５時間還流した。赤褐色の溶液を濃縮
した。得られた橙色の残渣（８００．７ｇ）を５分間か
けてｎ−ヘキサン１．４０リットルに分散し、アルゴン
下で濾過し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄した。濾液を合
わせ、濃縮して、２−ブロモ−４−クロロ−酪酸塩化物
３５２ｇを帯黄色の油状物として得た。この生成物を、
更に精製することなく、以降の工程に使用することがで
きた。
【００３１】実施例２ ２．１．Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ブロモ−ピロ
リジン−２−オンの調製方法 撹拌器、滴下ロート、還流冷却器、温度計、およびアル
ゴン注入口を装備した、１．５リットルの四頚フラスコ
中、粒状の水酸化ナトリウム５４．４ｇ（１．３６mol)
およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩９．２６ｇ
（２７．３mmol）を、撹拌しながら、室温で、ジクロロ
メタン５００mlにアルゴン下で懸濁した。この懸濁液
に、アミノメチルシクロプロパン３５．６ｇ（５００mm
ol）を加えた。２−ブロモ−４−クロロ酪酸塩化物１０
０．０ｇ（４００mmol、実施例１の生成物）をジクロロ
メタン１００mlに含む溶液を１０分間かけて加えた。添
加の最初の３分間で還流に達し、添加の間、還流を保持
した。添加の終了後、混合物を１時間還流し、その間に
色が暗緑色から暗褐色に変化した。懸濁液を１０分間か
けて室温に冷却し、氷５０ｇと脱イオン水２５０mlの混
合物を撹拌しながら加えた。相を分離し、塩化アンモニ
ウム６０ｇを脱イオン水３００mlに含む溶液、続いて脱
イオン水３００mlで有機相を連続して洗浄した。有機相
を濃縮して、Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ブロモピ
ロリジン−２−オン９４．２ｇを暗色の油状物として得
た。
リジン−２−オンの調製方法 撹拌器、滴下ロート、還流冷却器、温度計、およびアル
ゴン注入口を装備した、１．５リットルの四頚フラスコ
中、粒状の水酸化ナトリウム５４．４ｇ（１．３６mol)
およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩９．２６ｇ
（２７．３mmol）を、撹拌しながら、室温で、ジクロロ
メタン５００mlにアルゴン下で懸濁した。この懸濁液
に、アミノメチルシクロプロパン３５．６ｇ（５００mm
ol）を加えた。２−ブロモ−４−クロロ酪酸塩化物１０
０．０ｇ（４００mmol、実施例１の生成物）をジクロロ
メタン１００mlに含む溶液を１０分間かけて加えた。添
加の最初の３分間で還流に達し、添加の間、還流を保持
した。添加の終了後、混合物を１時間還流し、その間に
色が暗緑色から暗褐色に変化した。懸濁液を１０分間か
けて室温に冷却し、氷５０ｇと脱イオン水２５０mlの混
合物を撹拌しながら加えた。相を分離し、塩化アンモニ
ウム６０ｇを脱イオン水３００mlに含む溶液、続いて脱
イオン水３００mlで有機相を連続して洗浄した。有機相
を濃縮して、Ｎ−シクロプロピルメチル−３−ブロモピ
ロリジン−２−オン９４．２ｇを暗色の油状物として得
た。
【００３２】２．２．Ｎ−イソブチル−３−ブロモピロ
リジン−２−オンの調製方法 撹拌器、還流冷却器、温度計、およびアルゴン注入口を
装備した、１．５リットルの四頚フラスコ中、粒状の水
酸化ナトリウム５４．４ｇ（１．３６mol)およびテトラ
ブチルアンモニウム硫酸水素塩９．２６ｇ（２７．３mm
ol）を、室温で、ジクロロメタン５００mlにアルゴン下
で懸濁した。この懸濁液に、イソブチルアミン３６．６
ｇ（５００mmol）を加えた。２−ブロモ−４−クロロ酪
酸塩化物１００．０ｇ（４００mmol、実施例１の生成
物）をジクロロメタン１００mlに含む溶液を撹拌しなが
ら１０分間で加えた。添加の３分後に混合物は還流に達
し、添加の間、還流を保持した。混合物の還流を２時間
続けた。最初の１０分後に当初帯黄色であった懸濁液の
色が紫色に変化し、次に徐々に灰色に変化した。還流の
終了後、混合物を１５分間かけて室温に冷却させ、氷５
０ｇと脱イオン水２５０mlの混合物を撹拌しながら１分
間かけて加え、相を分離した。有機相を、塩化アンモニ
ウム６０ｇを脱イオン水３００mlに含む溶液で、続いて
脱イオン水３００mlで洗浄し、最後に濃縮して、Ｎ−イ
ソブチル−３−ブロモピロリジン−２−オン８４．３ｇ
を暗色の油状物として得た。
リジン−２−オンの調製方法 撹拌器、還流冷却器、温度計、およびアルゴン注入口を
装備した、１．５リットルの四頚フラスコ中、粒状の水
酸化ナトリウム５４．４ｇ（１．３６mol)およびテトラ
ブチルアンモニウム硫酸水素塩９．２６ｇ（２７．３mm
ol）を、室温で、ジクロロメタン５００mlにアルゴン下
で懸濁した。この懸濁液に、イソブチルアミン３６．６
ｇ（５００mmol）を加えた。２−ブロモ−４−クロロ酪
酸塩化物１００．０ｇ（４００mmol、実施例１の生成
物）をジクロロメタン１００mlに含む溶液を撹拌しなが
ら１０分間で加えた。添加の３分後に混合物は還流に達
し、添加の間、還流を保持した。混合物の還流を２時間
続けた。最初の１０分後に当初帯黄色であった懸濁液の
色が紫色に変化し、次に徐々に灰色に変化した。還流の
終了後、混合物を１５分間かけて室温に冷却させ、氷５
０ｇと脱イオン水２５０mlの混合物を撹拌しながら１分
間かけて加え、相を分離した。有機相を、塩化アンモニ
ウム６０ｇを脱イオン水３００mlに含む溶液で、続いて
脱イオン水３００mlで洗浄し、最後に濃縮して、Ｎ−イ
ソブチル−３−ブロモピロリジン−２−オン８４．３ｇ
を暗色の油状物として得た。
【００３３】２．３．Ｎ−シクロプロピル−３−ブロモ
ピロリジン−２−オン 実施例２．１．および２．２．に記載の方法と同様の方
法で、アミノメチルシクロプロパンおよびイソブチルア
ミンの替わりにシクロプロピルアミンを使用して、Ｎ−
シクロプロピル−３−ブロモピロリジン−２−オンを調
製した。
ピロリジン−２−オン 実施例２．１．および２．２．に記載の方法と同様の方
法で、アミノメチルシクロプロパンおよびイソブチルア
ミンの替わりにシクロプロピルアミンを使用して、Ｎ−
シクロプロピル−３−ブロモピロリジン−２−オンを調
製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 463/00 Ｃ０７Ｄ 471/04 １２２ 505/00 498/04 １１２Ｅ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 B01J 27/08 C07D 501/04 C07D 501/56 C07B 61/00 300 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロア
ルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、ア
リール−低級アルキル、複素環基、または複素環−低級
アルキルであり；ここで、低級アルキル、シクロアルキ
ル、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニ
ル、アリール−低級アルキル、アリール、および複素環
の部分は、非置換であるか、またはカルボキシ、アミ
ノ、アミド、カルバモイル、ニトロ、シアノ、低級アル
キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンか
ら選択される少なくとも１つの基で置換されている〕で
示される化合物の製造方法であって、 ａ）４−クロロ−酪酸塩化物を、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミドと、不活性溶媒中、まず塩化チオニルを加え、直ち
に触媒量の臭化水素酸を加えることによって反応させ
て、式（２）： 【化２】 で示される化合物を得；そして ｂ）化合物（２）を式（３）： Ｒ−ＮＨ２ 〔式中、Ｒは、上述の定義を有する〕のアミンと、非水
性媒質中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムおよ
び相間移動触媒の存在下で反応させることを特徴とする
方法。 - 【請求項２】酸塩化物に対して、塩化チオニルの量が、
５ｍｏｌ ％であり、臭化水素酸の量が、３mol ％であ
る、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 不活性溶媒が、ジクロロメタンである、
請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
が、無水の粒状の形で存在する、請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 Ｒが、低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキル−低級アルキル、ハロゲン置換低級アル
キル、または複素環基である、請求項１〜４のいずれか
１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 【請求項６】 Ｒが、イソブチル、シクロプロピル、シ
クロプロピルメチル、トリフルオロエチル、またはピロ
リジニルである、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物の製
造方法。 - 【請求項７】 式（II）： 【化３】 〔式中、Ｒ1 は、水素、場合により置換された低級アル
キル、シクロアルキル、アリール低級アルキル、トリチ
ル、アセチル、またはテトラヒドロピラニルであり； Ｒは、請求項１記載の定義を有し； Ｙは、−Ｓ−であり、Ｚは、−ＣＨ2 −であるか、また
は Ｙは、−ＣＨ2 −であり、Ｚは、−Ｏ−であるか、ある
いは ＹおよびＺは、−ＣＨ2 −であり；そして Ｘは、−ＣＨ−またはＮである〕 で示されるセファロスポリン類の製造方法であって、請
求項１〜６のいずれか１項記載の方法で式（Ｉ）の化合
物を調製し、そして式（Ｉ）の化合物を用いて式（II）
のセファロスポリン類を調製することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97103964.9 | 1997-03-10 | ||
| EP97103964 | 1997-03-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10273481A JPH10273481A (ja) | 1998-10-13 |
| JP2938427B2 true JP2938427B2 (ja) | 1999-08-23 |
Family
ID=8226572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10054062A Expired - Fee Related JP2938427B2 (ja) | 1997-03-10 | 1998-03-06 | α−ブロモラクタム誘導体の製造方法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114541A (ja) |
| EP (1) | EP0864564B1 (ja) |
| JP (1) | JP2938427B2 (ja) |
| KR (1) | KR100280561B1 (ja) |
| CN (1) | CN1193014A (ja) |
| AR (1) | AR015571A1 (ja) |
| AT (1) | ATE219056T1 (ja) |
| AU (1) | AU728147B2 (ja) |
| BR (1) | BR9800844A (ja) |
| CA (1) | CA2231631A1 (ja) |
| CY (1) | CY2392B1 (ja) |
| DE (1) | DE69805887T2 (ja) |
| DK (1) | DK0864564T3 (ja) |
| ES (1) | ES2176841T3 (ja) |
| TR (1) | TR199800403A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA981885B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9901712D0 (sv) * | 1999-05-11 | 1999-05-11 | Astra Ab | New process |
| US7741327B2 (en) | 2008-04-16 | 2010-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrrolidinone glucokinase activators |
| TWI685497B (zh) | 2014-06-02 | 2020-02-21 | 西班牙商伊史帝夫製藥公司 | 具有多重模式抗疼痛活性的１-氧雜-４,９-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物 |
| TW201615643A (zh) | 2014-06-02 | 2016-05-01 | 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 | 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物 |
| US10689398B2 (en) | 2015-10-23 | 2020-06-23 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | OXA-Diazaspiro compounds having activity against pain |
| CA2999940A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted morpholine derivatives having activity against pain |
| JP6891386B2 (ja) | 2015-10-23 | 2021-06-18 | エステベ ファーマシューティカルズ, ソシエダッド アノニマEsteve Pharmaceuticals, S.A. | 疼痛に対して活性を有するオキサ−アザスピロ化合物 |
| TN2018000122A1 (en) | 2015-11-16 | 2019-10-04 | Esteve Labor Dr | Oxadiazaspiro compounds for the treatment of drug abuse and addiction |
| CN107129454A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-09-05 | 唐山威格化学工业有限公司 | N‑辛基吡咯烷酮的合成方法 |
| IL273751B2 (en) | 2017-10-17 | 2024-02-01 | Esteve Pharmaceuticals Sa | Salts of (R)-9-(5,2-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-9,4-diazaspiro[5.5]undecan-3-one |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT620225E (pt) * | 1993-04-16 | 2003-03-31 | Basilea Pharmaceutica Ag | Derivados de cefalosporina |
| US5523400A (en) * | 1993-04-16 | 1996-06-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| US5811419A (en) * | 1996-01-16 | 1998-09-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isooxacephem-derivatives |
-
1998
- 1998-02-06 US US09/019,941 patent/US6114541A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-02 DE DE69805887T patent/DE69805887T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-02 DK DK98103570T patent/DK0864564T3/da active
- 1998-03-02 ES ES98103570T patent/ES2176841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-02 EP EP98103570A patent/EP0864564B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-02 AT AT98103570T patent/ATE219056T1/de active
- 1998-03-05 ZA ZA981885A patent/ZA981885B/xx unknown
- 1998-03-05 AU AU57374/98A patent/AU728147B2/en not_active Ceased
- 1998-03-05 CA CA002231631A patent/CA2231631A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-06 BR BR9800844-7A patent/BR9800844A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-06 AR ARP980100999A patent/AR015571A1/es unknown
- 1998-03-06 JP JP10054062A patent/JP2938427B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-06 TR TR1998/00403A patent/TR199800403A2/xx unknown
- 1998-03-09 CN CN98106084A patent/CN1193014A/zh active Pending
- 1998-03-09 KR KR1019980007713A patent/KR100280561B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-11-28 CY CY0300087A patent/CY2392B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY2392B1 (en) | 2004-09-10 |
| CN1193014A (zh) | 1998-09-16 |
| ES2176841T3 (es) | 2002-12-01 |
| TR199800403A3 (tr) | 1998-09-21 |
| DK0864564T3 (da) | 2002-09-23 |
| ZA981885B (en) | 1998-09-10 |
| TR199800403A2 (xx) | 1998-09-21 |
| KR19980080035A (ko) | 1998-11-25 |
| DE69805887T2 (de) | 2003-02-20 |
| US6114541A (en) | 2000-09-05 |
| ATE219056T1 (de) | 2002-06-15 |
| BR9800844A (pt) | 2000-05-02 |
| AR015571A1 (es) | 2001-05-16 |
| JPH10273481A (ja) | 1998-10-13 |
| KR100280561B1 (ko) | 2001-02-01 |
| EP0864564B1 (en) | 2002-06-12 |
| AU728147B2 (en) | 2001-01-04 |
| CA2231631A1 (en) | 1998-09-10 |
| EP0864564A1 (en) | 1998-09-16 |
| DE69805887D1 (de) | 2002-07-18 |
| AU5737498A (en) | 1998-09-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2938427B2 (ja) | α−ブロモラクタム誘導体の製造方法 | |
| JP2002520313A (ja) | ケトロラクの製造に有用な化合物の合成 | |
| JP2006520351A (ja) | シアノイソベンゾフランの製造方法 | |
| JPS63297367A (ja) | ９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの製造方法 | |
| CN100516022C (zh) | 高纯度烯胺类的制备方法 | |
| MXPA98001862A (en) | Method for the preparation of alpha-bromo-lact derivatives | |
| JP4664903B2 (ja) | ４，１０β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１，１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−１９−ノルシクロプロパ［ｇ］タキサ−１１−エンの製造方法 | |
| JPH0354110B2 (ja) | ||
| JPH01186854A (ja) | ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 | |
| JP4033608B2 (ja) | セファロスポリン誘導体の新規製造方法 | |
| JP3864996B2 (ja) | 新規なイミダゾピロロキノリン化合物 | |
| JPS62212391A (ja) | セフエムアルコキシ基の脱離法 | |
| JPH0214348B2 (ja) | ||
| JP3436314B2 (ja) | ２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾールの製造法 | |
| JP2761677B2 (ja) | キナゾリノン誘導体の製造方法 | |
| WO1999052912A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING HALOGENATED β-LACTAM COMPOUND | |
| JP3834801B2 (ja) | ２，３−ジハロゲノ−６−トリフルオロメチルベンズアミドオキシムの製造法 | |
| JPS6150933B2 (ja) | ||
| JPH0665200A (ja) | フタルイミド化合物の製造法 | |
| JPH0827152A (ja) | カルバペネム類シリルエーテル化合物のシリル基の除去方法 | |
| JPH0753702B2 (ja) | アミノケトン類の分離方法 | |
| JP2003128619A (ja) | ３−メチルアジピン酸の製造方法 | |
| JPH0764832B2 (ja) | ２−シアノフェノチアジンの製造方法 | |
| JPH0353304B2 (ja) | ||
| JPS5939896A (ja) | ５−メチル−７−ジエチルアミノ−ｓ−トリアゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの精製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080611 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090611 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100611 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110611 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110611 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120611 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120611 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130611 Year of fee payment: 14 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |