JPH01146894A - 新規化合物および該化合物を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤 - Google Patents
新規化合物および該化合物を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤Info
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- JPH01146894A JPH01146894A JP30582687A JP30582687A JPH01146894A JP H01146894 A JPH01146894 A JP H01146894A JP 30582687 A JP30582687 A JP 30582687A JP 30582687 A JP30582687 A JP 30582687A JP H01146894 A JPH01146894 A JP H01146894A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明はアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、白内
障、網膜症、神経障害、腎障害等の糖尿病における各種
合併症の治療に有用な新規化合物および該化合物を有効
成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤に関するもの
である。
障、網膜症、神経障害、腎障害等の糖尿病における各種
合併症の治療に有用な新規化合物および該化合物を有効
成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤に関するもの
である。
［従来の技術および問題点］
近年、白内障、網膜症、腎障害等の糖尿病における各種
合併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリ
オール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目さ
れている。ポリオール経路は、グルコース、ガラクトー
ス等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等の
ポリオールを介してフルクトース等のケトースに変換さ
れる代謝経路であり、免疫組織化学的手法により全身請
臓器に広く存在することが明らかになってきた。
合併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリ
オール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目さ
れている。ポリオール経路は、グルコース、ガラクトー
ス等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等の
ポリオールを介してフルクトース等のケトースに変換さ
れる代謝経路であり、免疫組織化学的手法により全身請
臓器に広く存在することが明らかになってきた。
この経路の第一段階であるアルドース−ポリオール間の
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられている
。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトール
の生産や蓄積を低下させることが、糖尿病患者における
合併症の治療に有効であるという報告がなされている。
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられている
。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトール
の生産や蓄積を低下させることが、糖尿病患者における
合併症の治療に有効であるという報告がなされている。
そこで、アルドースリダクターゼ阻害作用を有する薬剤
の開発が望まれていた。
の開発が望まれていた。
［問題点を解決するための手段］
本発明者等は、優れたアルドースリダクターゼ阻害剤を
提供すべく鋭意研究を重ねた結果、臨床的にも広く用い
られている生薬葛根（Ｐｕｅｒａｒｉａｌｏｂａｔａ
Ｏｈｗｉ＝Ｐｕｅｒａｒｉａ ｐｓｅｕｄｏ−ｈｉｒｓ
ｕｔａ Ｔａｎｇ ｅｔｆａｎｇ）またはその他同属植
物の根および茎に含まれる下記式 で表される新規化合物（以下、本発明の化合物と称する
）がアルドースリダクターゼ阻六作用を有することを見
い出し、本発明を完成させた。
提供すべく鋭意研究を重ねた結果、臨床的にも広く用い
られている生薬葛根（Ｐｕｅｒａｒｉａｌｏｂａｔａ
Ｏｈｗｉ＝Ｐｕｅｒａｒｉａ ｐｓｅｕｄｏ−ｈｉｒｓ
ｕｔａ Ｔａｎｇ ｅｔｆａｎｇ）またはその他同属植
物の根および茎に含まれる下記式 で表される新規化合物（以下、本発明の化合物と称する
）がアルドースリダクターゼ阻六作用を有することを見
い出し、本発明を完成させた。
すなわち、零発′明は下記式
で表される新規化合物、および該化合物を有効成分とす
るアルドースリダクターゼ阻害剤である。
るアルドースリダクターゼ阻害剤である。
本発明の化合物を得るには例えば次のような方法が挙げ
られる。
られる。
葛根を水、アルコール類または水とアルコール類の混合
溶媒で抽出し、得られた抽出液から溶媒を留去して得た
残渣を水、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エ
チル、酢酸より選ばれる少なくとも一つの溶媒を溶出溶
媒として、ダイヤイオンＨＰ−２０、ＭＣＩゲルＣＨＰ
２０ Ｐなどのポーラスポリマー、セファデックスＬ
Ｈ−２０などのセファデックス、逆相系シリカゲル、シ
リカゲル、ポリアミドまたはセルロース等を担体に用い
たカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグ
ラフィーに１回または数回付し、薄層クロマトグラフィ
ーまたは高速液体クロマトグラフィーで目的成分を確認
しながら分画することにより本発明の化合物を得ること
ができる。
溶媒で抽出し、得られた抽出液から溶媒を留去して得た
残渣を水、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エ
チル、酢酸より選ばれる少なくとも一つの溶媒を溶出溶
媒として、ダイヤイオンＨＰ−２０、ＭＣＩゲルＣＨＰ
２０ Ｐなどのポーラスポリマー、セファデックスＬ
Ｈ−２０などのセファデックス、逆相系シリカゲル、シ
リカゲル、ポリアミドまたはセルロース等を担体に用い
たカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグ
ラフィーに１回または数回付し、薄層クロマトグラフィ
ーまたは高速液体クロマトグラフィーで目的成分を確認
しながら分画することにより本発明の化合物を得ること
ができる。
本発明の化合物の製造の実施例を以下に示す。
実施例
葛根３ ｋｇをメタノール９０Ｑで抽出し、得られた抽
出液より溶媒を留去してメタノールエキス６００９を得
た。該メタノールエキスを水０．３１２に溶解し、ダイ
ヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）を用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、順次メタノール、水−メタノー
ル（１：１）、水で溶出した。水−メタノール（１：１
）溶出部をセファデックスＬＨ−２０（ファルマシア製
）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出
して目的成分を含む両分を得た。該画分を逆相系シリカ
ゲルである分取用マイクロボンダパックｃ１８（ミリポ
ア・ウォーターズ製）を用いた高速液体クロマトグラフ
ィーに付し、テトラヒドロフラン−水（７：９３）で溶
出し、目的成分を含む両分を得た。さらに該両分を凍結
乾燥して保持時間ｌ０８５分［カラム：マイクロボンダ
パックＣｌｓ ；移動相：テトラヒドロフラン−水−酢
酸（２０ニア ９ ：１）；流速：ｔ 、Ｏｉ／分；検
出：紫外線吸収スペクトル２５４７２Ｉｌ！］にピーク
を示す無色不定形品４．６９を得た。
出液より溶媒を留去してメタノールエキス６００９を得
た。該メタノールエキスを水０．３１２に溶解し、ダイ
ヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）を用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、順次メタノール、水−メタノー
ル（１：１）、水で溶出した。水−メタノール（１：１
）溶出部をセファデックスＬＨ−２０（ファルマシア製
）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、水で溶出
して目的成分を含む両分を得た。該画分を逆相系シリカ
ゲルである分取用マイクロボンダパックｃ１８（ミリポ
ア・ウォーターズ製）を用いた高速液体クロマトグラフ
ィーに付し、テトラヒドロフラン−水（７：９３）で溶
出し、目的成分を含む両分を得た。さらに該両分を凍結
乾燥して保持時間ｌ０８５分［カラム：マイクロボンダ
パックＣｌｓ ；移動相：テトラヒドロフラン−水−酢
酸（２０ニア ９ ：１）；流速：ｔ 、Ｏｉ／分；検
出：紫外線吸収スペクトル２５４７２Ｉｌ！］にピーク
を示す無色不定形品４．６９を得た。
該無色不定形品の下記に示す理化学的性質により本発明
の化合物すなわち（６−マロニル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ１３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オンであると決定した。
の化合物すなわち（６−マロニル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ１３−（４−ヒドロキシフェニル）−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オンであると決定した。
比旋光度：［αコ″ｚ °−４５，２゜（ｃ＝０．１６
３．−ジメチルスルホキシド）マススペクトル ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍＨｚ： 計算値 Ｃ＊ａＨｔ３ｏ ＋ｔ ５０３．１１８４（Ｍ” ＋Ｈ） 実測値 ５０３．１１６４ Ｆ Ｄ −Ｍ Ｓ ｍＨｚ ： ５４２（Ｍ” ＋Ｎａ）、 ５００． ４５８゜
４１６、 ２５４ Ｅｌ−ＭＳ ｍＨｚ： ２８４、 ２５４． １３７ 赤外線吸収スペクトル シ翫−Ｓ 傭−’：３３７６
、 １７２９． １６２０゜ １２５０、 １０７２ 紫外線吸収スペクトルλＷ：ＣＡＨｎＩＦ！（ｌｏｇε
）二企０２（４，４４）。
３．−ジメチルスルホキシド）マススペクトル ＨＲ−ＦＡＢ−ＭＳ ｍＨｚ： 計算値 Ｃ＊ａＨｔ３ｏ ＋ｔ ５０３．１１８４（Ｍ” ＋Ｈ） 実測値 ５０３．１１６４ Ｆ Ｄ −Ｍ Ｓ ｍＨｚ ： ５４２（Ｍ” ＋Ｎａ）、 ５００． ４５８゜
４１６、 ２５４ Ｅｌ−ＭＳ ｍＨｚ： ２８４、 ２５４． １３７ 赤外線吸収スペクトル シ翫−Ｓ 傭−’：３３７６
、 １７２９． １６２０゜ １２５０、 １０７２ 紫外線吸収スペクトルλＷ：ＣＡＨｎＩＦ！（ｌｏｇε
）二企０２（４，４４）。
２３３（４，２６）。
２６０（４，３８）。
２９４（ｓｈ３．９３）
プロトン核磁気共鳴スペクトル
（δｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄａ） ：３．６５ （
２Ｈ、ｍ）。
２Ｈ、ｍ）。
４．１０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）。
４．２９（ｌ Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ｌ ＩＨｚ）。
５．１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
５．３０〜５．６５（ＤｔＯ添加で消失）。
６．８１ （２Ｈ，ｄ 、Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）。
７．１５ （ｌ Ｈ，ｄｄ、Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）。
７．２ １（ｌ Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。
７．４０ （２Ｈ’、ｄ 、Ｊ ＝ ８ Ｈｚ）。
８．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。
８、．３ ５（Ｉ Ｈ，ｓ）。
９．６５（Ｄ！０添加で消失）
１３ｃ−核磁気共鳴スペクトル
（δｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄａ）：４Ｂ、５（ｔ）
、 ｅ３．４（ｔ）。
、 ｅ３．４（ｔ）。
６９．６（ｄ）、 ７３．１（ｄ）。
７３．９（ｄ）、 ７６．２（ｄ）。
９９．７（ｄ）、 １０３．５（ｄ）。
１１４．９（ｄ）、’１１５．２（ｄ）。
１１８．５（ｓ）、 １２２．１ （ｓ）。
１２３．６（ｓ）、 １２７．０（ｄ）。
１２９．９（ｄ）、 １５３．２（ｄ）。
１５６．９（ｓ）、 １５７．２（ｓ）。
１６１．１（ｓ）、 １６８．０（ｓ）。
１７０．４（ｓ）、 １７４．７（ｓ）次に、本発明
の化合物がアルドースリダクターゼ阻害作用を有するこ
とを実験例を挙げて説明する。
の化合物がアルドースリダクターゼ阻害作用を有するこ
とを実験例を挙げて説明する。
実験例
くアルドースリダクターゼ活性の測定〉６週齢のウィス
ター（ｆｉｓｔａｒ）系雄性ラットをエーテル麻酔下に
致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−２０℃にて保存し
た。水晶体は０ 、５ ｉＭフェニルメチルスルホニル
フロリドを含む１３５ ｍＭナトリウム−カリウム−リ
ン酸緩衝液（ｐＨ７，０）にてホモジナイズして、３０
．００Ｏｒｐｍで３０分間遠心した。その上清をアルド
ースリダクターゼ活性阻害の検体とした。また、以上の
操作はすべて４℃で行い、検体は一２０℃で保存した。
ター（ｆｉｓｔａｒ）系雄性ラットをエーテル麻酔下に
致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−２０℃にて保存し
た。水晶体は０ 、５ ｉＭフェニルメチルスルホニル
フロリドを含む１３５ ｍＭナトリウム−カリウム−リ
ン酸緩衝液（ｐＨ７，０）にてホモジナイズして、３０
．００Ｏｒｐｍで３０分間遠心した。その上清をアルド
ースリダクターゼ活性阻害の検体とした。また、以上の
操作はすべて４℃で行い、検体は一２０℃で保存した。
アルドースリダクターゼ活性の測定はデュフラン（Ｄｕ
ｆｒａｎｅ）らの方法［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ。
ｆｒａｎｅ）らの方法［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ。
３２．９９−１０５（１９８４）参照］により行った。
すなわち、１１００ｊＩ硫酸リチウム、０．０３ｘＭ
ＮＡＤＰＨ（還元型ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅ
ｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔ
ｅ）、および基質とじて２０１Ｍグルコースを含むよう
に調製した１３５πＨナトリウム−カリウム−リン酸緩
衝液（ｐＨ７，０）８００通に上記の検体１００７Ｊお
よび上記実施例で得た化合物をそれぞれジメチルスルホ
キシドに１、ＯＸ １ （Ｉ’ 〜１．ＯＸ １ （Ｉ
’Ｍの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液１００
−をそれぞれ加え、３０℃にて３０分間反応させた。次
に、０．５Ｎ塩酸０．３７ｄを加えて反応を停止させ、
１０ｘＭイミダゾールを含む６Ｎ水酸化ナトリウム１１
ｄを添加することにより、前記の反応によって生じたＮ
ＡＤＰ（酸化型ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉ
ｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）
を蛍光物質に変換して、６０分後にその蛍光強度を測定
した。蛍光強度は、室温で分光光度計Ｆ−４０００（株
式会社日立製作所製）を用いて励起波長３６０間、蛍光
波長４６０ｒＩ！１１の条件で測定した。また、実施例
で得た化合物の溶解液を加えるかわりにジメチルスルホ
キシドを加える以外は上記と同様にして反応させて測定
した蛍光強度をコントロール値とした。
ＮＡＤＰＨ（還元型ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅ
ｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔ
ｅ）、および基質とじて２０１Ｍグルコースを含むよう
に調製した１３５πＨナトリウム−カリウム−リン酸緩
衝液（ｐＨ７，０）８００通に上記の検体１００７Ｊお
よび上記実施例で得た化合物をそれぞれジメチルスルホ
キシドに１、ＯＸ １ （Ｉ’ 〜１．ＯＸ １ （Ｉ
’Ｍの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液１００
−をそれぞれ加え、３０℃にて３０分間反応させた。次
に、０．５Ｎ塩酸０．３７ｄを加えて反応を停止させ、
１０ｘＭイミダゾールを含む６Ｎ水酸化ナトリウム１１
ｄを添加することにより、前記の反応によって生じたＮ
ＡＤＰ（酸化型ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉ
ｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）
を蛍光物質に変換して、６０分後にその蛍光強度を測定
した。蛍光強度は、室温で分光光度計Ｆ−４０００（株
式会社日立製作所製）を用いて励起波長３６０間、蛍光
波長４６０ｒＩ！１１の条件で測定した。また、実施例
で得た化合物の溶解液を加えるかわりにジメチルスルホ
キシドを加える以外は上記と同様にして反応させて測定
した蛍光強度をコントロール値とした。
アルドースリダクターゼはＮＡＤＰＨを補酵素として、
ＤＬ−グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオ
ールに変換する酵素であり、この反応に伴ってＮＡＤＰ
ＨはＮＡＤＰに変化する。従ってＮＡＤＰが少なければ
、アルドースリダクターゼが阻害されていることになる
。
ＤＬ−グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオ
ールに変換する酵素であり、この反応に伴ってＮＡＤＰ
ＨはＮＡＤＰに変化する。従ってＮＡＤＰが少なければ
、アルドースリダクターゼが阻害されていることになる
。
その結果、実施例で得た化合物のラットレンズのアルド
ースリダクターゼに対する５０％阻害濃度は５．２Ｘ１
０−５Ｍであった。
ースリダクターゼに対する５０％阻害濃度は５．２Ｘ１
０−５Ｍであった。
次に、実施例で得た化合物の急性毒性試験をＩＣＲ系雄
性マウスを用いて行ったところ、１９７に９の経口投与
で死亡例はなかった。
性マウスを用いて行ったところ、１９７に９の経口投与
で死亡例はなかった。
このように、本発明の化合物は極めて毒性が低く、安全
性の高いものである。
性の高いものである。
次に、本発明の化合物の投与量および製剤化について説
明する。
明する。
本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経
口剤、注射剤、量刑等の非経口剤が挙げられる。
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経
口剤、注射剤、量刑等の非経口剤が挙げられる。
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量として６〜７００１１９を、１日数回
に分けての服用が適当と思われる。
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の化合物の重量として６〜７００１１９を、１日数回
に分けての服用が適当と思われる。
本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用
いて常法に従って製造される。
、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキ
シメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用
いて常法に従って製造される。
この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。
［結合剤］
デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、・
ポリビニルピロリドン、マクロゴール。
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、・
ポリビニルピロリドン、マクロゴール。
［崩壊剤］
デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。
［界面活性剤］
ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート ８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。
エステル、ポリソルベート ８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。
［流動性促進剤］
軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。
また、本発明の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
どれらの各種剤層には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
どれらの各種剤層には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日１〜１００Ｑまでの静注
、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本
発明の化合物の重量として１日１〜１００Ｑまでの静注
、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コ°シ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺
菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経
口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通
常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結
乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コ°シ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺
菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経
口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通
常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結
乾燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための量刑等が挙げられ、常法に従って
製造される。
、直腸内投与のための量刑等が挙げられ、常法に従って
製造される。
用例１
■コーンスターチ ４４ｇ
■結晶セルロース ３０９
■カルボキシメチル
セルロースカルシウム ５．０ｇ
■軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム ０．５９■本発明の化合物
２０ｇ 計 １００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００ Ｒ９の錠剤を得た。
マグネシウム ０．５９■本発明の化合物
２０ｇ 計 １００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００ Ｒ９の錠剤を得た。
この錠剤−錠には、化合物４０１１９が含有されており
、成人１日１−１７錠を数回にわけて服用する。
、成人１日１−１７錠を数回にわけて服用する。
用例２
■結晶セ゛ルロース ７４．５９■ステアリン
酸マグネシウム ０．５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■本発明の化合物 ２０９ 計 １００９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００句の錠剤
を得た。
酸マグネシウム ０．５９■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■本発明の化合物 ２０９ 計 １００９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００句の錠剤
を得た。
この錠剤−錠には、化合物４０〜が含有されており、成
人１日１〜１７錠を数回にわけて服用する。
人１日１〜１７錠を数回にわけて服用する。
用例３
■結晶セルロース ２４．５９■１０％ヒドロ
キシプロピル セルロースエタノール溶液 ５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■ステアリン酸マグネシウム ０．５９■本発明の化合
物 ２０ｇ 計 １００９ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部２００１１ｇの錠剤を得た。
キシプロピル セルロースエタノール溶液 ５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ５９ ■ステアリン酸マグネシウム ０．５９■本発明の化合
物 ２０ｇ 計 １００９ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部２００１１ｇの錠剤を得た。
この錠剤−錠には、化合物４０Ｍ９が含有されており、
成人１日１−１７錠を数回にわけて服用する。
成人１日１−１７錠を数回にわけて服用する。
用例４
■コーンスターチ ７６９■ステアリン酸
マグネシウム ０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ３９ ■軽質無水ケイ酸 ０．５９■本発明の化合
物 ２０９ 計 ｔｏｏ９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。
マグネシウム ０．５ｇ■カルボキシメチル セルロースカルシウム ３９ ■軽質無水ケイ酸 ０．５９■本発明の化合
物 ２０９ 計 ｔｏｏ９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。
この顆粒剤１ｇには、化合物２００１９が含有されてお
り、成人１日０．１〜３．５９を数回にわけて服用する
。
り、成人１日０．１〜３．５９を数回にわけて服用する
。
用例５
■結晶セルロース ３０９
■ｌＯ％ヒドロキシプロピル
セルロースエタノール溶液５０９
３本発明の化合物 ２０９
計 ＋ｏｏｇ
前記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。
この顆粒剤１ｇには、化合物２００ ｆｆ９が含有され
ており、成人１日０．１〜３．５９を数回にわけて服用
する。
ており、成人１日０．１〜３．５９を数回にわけて服用
する。
用例６
■コーンスターチ ７９．５９■軽質無水ケイ
酸 ０．５ｇ■本発明の化合物
２０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００ ｊ
１９を２号カプセルに充填した。
酸 ０．５ｇ■本発明の化合物
２０ｇ 計 １００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００ ｊ
１９を２号カプセルに充填した。
このカプセル剤ｌカプセルには、化合物４０１！９が含
有されており、成人１日ｌ〜１７カプセルを数回にわけ
て服用する。
有されており、成人１日ｌ〜１７カプセルを数回にわけ
て服用する。
用例７
■注射用蒸留水 適量
■ブドウ糖 ２００ ｆｆ９■本発明
の化合物 ５０１１９全１ｉ
５７ 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５−のアン
プルに注入し、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行って注
射剤を得る。
の化合物 ５０１１９全１ｉ
５７ 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５−のアン
プルに注入し、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行って注
射剤を得る。
Claims (2)
- （１）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される新規化合物。
- （２）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される新規化合物を有効成分とするアルドースリダ
クターゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30582687A JPH01146894A (ja) | 1987-12-04 | 1987-12-04 | 新規化合物および該化合物を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30582687A JPH01146894A (ja) | 1987-12-04 | 1987-12-04 | 新規化合物および該化合物を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01146894A true JPH01146894A (ja) | 1989-06-08 |
Family
ID=17949836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30582687A Pending JPH01146894A (ja) | 1987-12-04 | 1987-12-04 | 新規化合物および該化合物を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01146894A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141746A (en) * | 1989-11-10 | 1992-08-25 | Nestec S.A. | Process for obtaining genistin malonate and daidzin malonate |
| JP2007520548A (ja) * | 2004-02-06 | 2007-07-26 | コレア インスティテュート オブ オリエンタル メディスン | 糖尿病性合併症の予防及び治療用組成物 |
-
1987
- 1987-12-04 JP JP30582687A patent/JPH01146894A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141746A (en) * | 1989-11-10 | 1992-08-25 | Nestec S.A. | Process for obtaining genistin malonate and daidzin malonate |
| JP2007520548A (ja) * | 2004-02-06 | 2007-07-26 | コレア インスティテュート オブ オリエンタル メディスン | 糖尿病性合併症の予防及び治療用組成物 |
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