JPH0115514B2 - - Google Patents

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JPH0115514B2
JPH0115514B2 JP54122217A JP12221779A JPH0115514B2 JP H0115514 B2 JPH0115514 B2 JP H0115514B2 JP 54122217 A JP54122217 A JP 54122217A JP 12221779 A JP12221779 A JP 12221779A JP H0115514 B2 JPH0115514 B2 JP H0115514B2
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JP
Japan
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pnd
compound
culture
reference example
ethyl acetate
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JP54122217A
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Makoto Kida
Mikio Izawa
Kazuo Nakahama
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Priority to US06/188,239 priority patent/US4362663A/en
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Publication of JPS5645485A publication Critical patent/JPS5645485A/ja
Publication of JPH0115514B2 publication Critical patent/JPH0115514B2/ja
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    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｃ−15003PND−Ｏおよびその製造
法に関する。 Ｃ−15003PNDの数種の化合物は、ノカルデイ
ア（Nocardia）sp.No.Ｃ−15003株〔工業技術院
微生物工業技術研究所にFERM−ＰNo.3992とし
て、財団法人発酵研究所にIFO−13726として、
ジ・アメリカン・タイプ・カルチヤー・コレクシ
ヨン（The American Type Culture
Collection）にATCC−31281として、それぞれ
寄託されている。〕を培地に培養し、培養物から
採取精製することにより得られる。上記物質は強
い抗種瘍性を有している。 本発明者らはメイタンシノイド化合物〔たとえ
ばネイチヤー、ロンドン（Nature、London）
270巻、721頁（1977）、およびテトラヘドロン
（Tetrahedron）35巻、1079頁（1979）に記載の
化合物〕を微生物によつて他の化合物に変換する
方法を検索したところ、ある微生物の培養又はそ
の処理物をあるメイタンシノイド化合物に作用さ
せるとＣ−15003PNDに変換されること、得られ
た化合物を脱アシル化すると３位が水酸基の化合
物が得られることを知り、これに基づいてさらに
研究した結果、本発明を完成した。 本発明は(1)一般式（） 〔式中、R′は炭素数５以下のアルカノイルを表
わす。〕で表わされるメイタンシノイド化合物
（）を脱アシル化反応に付すことを特徴とする
式（） で表わされるＣ−15003PND−０の製造法および
(2)式（） で表わされるＣ−15003PND−０である。 上記一般式中R′および後述する一般式中Ｒで
表わされる炭素数５以下のアルカノイルとして
は、たとえば、ホルミル（−CHO）、アセチル
（−COCH3）、プロピオニル（−COCH2CH3）、
ブチリル（−COCH2CH2CH3）、イソブチリル
【式】バレリル（− COCH2CH2CH2CH3）、イソバレリル
【式】などが挙げられる。 本明細書において、「Ｃ−15003PND」または
「PND」とは下記一般式（） 〔式中、Ｒは水素または炭素数５以下のアルカノ
イルを表わす。〕において示されるすべての化合
物の総称、二つまたはそれ以上の混合物またはそ
れぞれの単一化合物をいうものとする。また、式
（）においてＲが水素の化合物すなわち式（）
の化合物を「Ｃ−15003PND−０」または
「PND−０」と、式（）において、Ｒが−
COCH3の化合物を「Ｃ−15003PND−１」また
は「PND−１」と、Ｒが−COCH2CH3の化合物
を「Ｃ−15003PND−２」または「PND−２」
と、Ｒが【式】の化合物を「Ｃ− 15003PND−３」または「PND−３」と、Ｒが
【式】の化合物を「Ｃ− 15003PND−４」または「PND−４」と、それ
ぞれ称するものとする。 式（）の化合物は、一般式（） 〔式中、Ｒは前記と同意義を有する。〕で表わさ
れるメイタンシノイド化合物に、該メイタンシノ
イド化合物をＣ−15003PNDに変換する能力を有
するストレプトミセス属またはチヤイニア属に属
する微生物の培溶物またはその処理物を接触させ
ることにより得られる。 又一般式（）において、Ｒが水素の化合物メ
イタンシノールを「Ｐ−０」と、Ｒが−COCH3
の化合物メイタナシンを「Ｐ−１」と、Ｒが−
COCH2CH3の化合物メイタンシノールプロピオ
ネートを「Ｐ−２」と、Ｒが【式】 の化合物を「Ｃ−15003P−３」または「Ｐ−３」
と、Ｒが−COCH2CH2CH3の化合物を「Ｃ−
15003P−3′」または「Ｐ−3′」と、Ｒが
【式】の化合物を「Ｃ−15003P −４」または「Ｐ−４」と、それぞれ称するもの
とする。 Ｐ−０、Ｐ−１、Ｐ−２、Ｐ−３、Ｐ−3′、Ｐ
−４は、たとえばノカルデイア（Nocardia）sp.
No.Ｃ−15003株〔FERM−ＰNo.3992、IFO−
13726；ATCC−31281〕を培地に培養し、培養物
から採取精製することにより得られる。〔特開昭
53−121998号公報、特開昭53−130693号公報、ネ
イチヤー（Nature）vol.270、P.721（1977）、テト
ラヘドロン（Tetrahedron）第35巻、1079頁
（1979年）参照〕。 また、Ｐ−０は、Ｐ−３、Ｐ−3′および／また
はＰ−４を脱アシル化反応に付すことによつても
得られる。〔特開昭53−130693号公報、ネイチヤ
ーvol.270、P.721（1977）、テトラヘドロン第35
巻、1079頁（1979年）参照〕。 さらに、Ｒが水素以外の置換基である一般式
（）の化合物は、Ｐ−０に、相当するカルボン
酸から誘導される一般式 〔式中、R′は前記と同意義を有する。〕で表され
る酸無水物あるいは一般式 R′X （） 〔式中、R′は前記と同意義。Ｘはハロゲンを表
わす。〕で表わされる酸ハライドを反応させるこ
とによつて製造することができる。 上記一般式（）においてＸで表わされるハロ
ゲンとしては、たとえば塩素、臭素、ヨウ素が挙
げられる。上記の反応は、塩基の存在下に行なう
と好ましい場合がある。該塩基としてはたとえ
ば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、α−、β
−、γ−ピコリン、２，６−ルチジン、ジメチル
アニリン、ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ
リンなどの第３級アミンなどが挙げられる。ま
た、上記の反応においては、適当な溶媒を使用し
てもよい。該溶媒としては、たとえば酢酸エチル
などのエステル、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル、メチレ
ンクロリド、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素、アセトニトリルなどのニトリル、ベンゼン
などの芳香族炭化水素、ニトロメタン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ンなどが挙げられ、これらの混合物でもよい。ま
た、前記の塩基を溶媒として用いてもよく、該塩
基と上記の溶媒との混合物を溶媒として用いても
よい。上記の反応を行なう際の温度は、特に限定
されないが、−20℃乃至40℃が適当である。この
ようにして得られたＲが水素以外の置換基である
一般式（）の化合物は、通常用いられる分離精
製手段、たとえば溶媒による抽出、クロマトグラ
フイー、再結晶などを適宜利用することにより精
製することができる。 前記化合物（）を製造する際に用いられる微
生物は、ストレプトミセス（Streptomyces）属
又はチヤイニア（Chainia）属に属し、かつメイ
タンシノイド化合物（）をＣ−15003PND（）
に変換する能力を有する微生物およびその変異株
であればいずれでもよい。該微生物としては、た
とえばストレプトミセス・ミヌチスクレロチカス
（Streptomyces minutiscleroticus）IFO13361、
ストレプトミセス・ロゼイスクレロチカス
（Streptomyces roseiscleroticus）IFO13363、ス
トレプトミセス・フラビスクレロチカス
（Streptomyces flaviscleroticus）IFO13357、ス
トレプトミセス・オリバセイスクレロチカス
（Streptomyces olivaceiscleroticus）IFO13484、
ストレプトミセス・スクレロチアルス
（Streptomyces sclerotialus）IFO12246およびチ
ヤイニア・ニグラ（Chainia nigra）IFO13362な
どが挙げられる。上記のIFO13361、IFO13363、
IFO13357、IFO13484、IFO12246および
IFO13362は、財団法人発酵研究所のリスト・オ
ブ・カルチヤーズ（List of Cultures）1978年第
６版（Institute for Fermentation、OsaKa
List of Cultures1978年sixth edition）に記載さ
れており、いずれも該発酵研究所から入手するこ
とが出来る。 一般に、ストレプトミセス属菌およびチヤイニ
ア属菌は、その性状が変化しやすく、たとえば、
Ｘ線照射、紫外線照射、放熱線照射、人工変異剤
（例、ニトロソグフアニジン、エチレンイミンな
ど）を用いる人工変異手段などで容易に変異しう
る。このような変異株であつても、メイタンシノ
イド化合物（）をＣ−15003PND（）に変換
する能力を有する微生物は、すべて使用し得る。 上記の微生物の培養に用いられる培地は該菌株
が利用し得る栄養源を含むものなら、液状でも固
状でもよいが、大量を処理するときには液体倍地
を用いるのがより適当である。培地には上記の微
生物が同化し得る炭素源、消化し得る窒素源、無
機物質、微量栄養素等が適宜配合される。炭素源
としては、たとえばブドウ糖、乳糖、シヨ糖、麦
芽糖、デキストリン、でん粉、グリセロール、マ
ンニトール、ソルビトール等、油脂類（例、大豆
油、ラード油、チキン油等）その他が、窒素源と
しては、たとえば肉エキス、酵母エキス、乾燥酵
母、大豆粉、コーン・スチープ・リカー、ペプト
ン、棉実油、癈糖蜜、尿素、アンモニウム塩類
（例、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝
酸アンモニウム、酢酸アンモニウム等）その他が
用いられる。さらにナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウムなどを含む塩類、鉄、マン
ガン、亜鉛、コバルト、ニツケルなどの金属塩
類、リン酸、ホウ酸などの塩類や酢酸、プロピオ
ン酸などの有機酸の塩類が適宜用いられる。その
他、アミノ酸（例、グルタミン酸、アスパラギン
酸、アラニン、グリシン、リジン、メチオニン、
プロリン等）、ペプチド（例、ジペプチド、トリ
ペプチド等）、ビタミン類（例、B1、B2、ニコチ
ン酸、B12、Ｃ、Ｅ等）、核酸類（例、プリン、
ピリミジンおよびその誘導体等）等を含有させて
もよい。もちろん培地のPHを調節する目的で無機
または有機の酸、アルカリ類、緩衝剤等を加え、
あるいは消泡の目的で油脂類、表面活性剤等の適
量を添加してもよい。 培養の手段は静置培養でも、振盪培養あるいは
通気撹拌培養法等の手段を用いてもよい。大量の
処理には、いわゆる深部通気撹拌培養によるのが
望ましいことはいうまでもない。培養の条件は培
地の状態、組成、菌株の種類、培養の手段等によ
つて一定しないのは当然であるが、それらは通常
20℃〜45℃の温度で初発PHを中性附近に選択する
のがよい。とりわけ、培養中期の温度は24℃〜37
℃、また初発PHは6.5〜8.5の条件が望ましい。培
養時間は６〜100時間程度で良いが、とくに16〜
48時間で良好である。 前記の「培養物」とは、上記の培養で得られる
ものをいう。 前記の「処理物」とは、上記で得られる培養物
を物理化学的処理たとえばろ過、遠心分離・超音
波処理、フレンチプレス処理、アルミナ磨砕、溶
菌酵素処理、界面活性剤または有機溶媒処理など
で得た菌体あるいは脱メチル化酵素を含む菌体破
砕物をいう。また公知の方法で精製して得られる
脱メチル化酵素または公知の方法で固定化した菌
体または脱メチル化酵素も用いることも出来る。 本発明において化合物（）の製造は、原料化
合物（）と上記の微生物の培養物またはその処
理物とを接触させて行なわれる。反応液中の原料
化合物の濃度は100〜500μｇ／mlが適当である。
反応温度は20〜50℃、PHは５〜10が適当である
が、特に温度24〜40℃、PH６〜９が良好である。
反応時間は１〜100時間、さらに好ましくは24〜
72時間が適当である。また反応は静止下でも振と
う、通気またはかくはんの条件下でもよいが、振
とう、通気またはかくはんする方が良好である。 このようにして得られたPNDの検出は薄層ク
ロマトグラフイー法（以下、TLCと略す）によ
り測定できる。反応液を酢酸エチルで抽出し、1/
１００容量まで濃縮した液をシリカゲルガラスプレ
ート（西独メルク社、キーゼルゲル60F254、0.25
mm、20×20cm）を担体としたTLCに付し（溶
媒：水飽和酢酸エチル）、紫外線2537Åを照射し
て検出される吸収像で測定する。 反応液中から目的物を採取するには本物質群が
中性脂溶性であるため、通常微生物代謝物を採取
するために用いられる分離精製の方法を適宜利用
することができる。たとえば不純物との溶解度の
差を利用する手段、活性炭、マクロポーラス非イ
オン系樹脂、シリカゲル、アルミナ等各種の吸着
剤の吸着親和力の差を利用する手段、イオン交換
樹脂による不純物の除去手段のいずれもがそれぞ
れ単独で、また組合せて、あるいは反覆して利用
される。溶解度の差を利用する場合、液からの
抽出に適当な溶媒としては水と混じらない有機溶
媒、たとえば酢酸エチル、酢酸アルミなどの脂肪
酸エステル、ブタノールなどのアルコール類、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、メチルイ
ソブチルケトンなどのケトン類が用いられる。抽
出は中性附近で行なわれ、好ましくはPH７に調整
された培養液から酢酸エチルを用いて行なわれ
る。抽出液を水洗後減圧下に濃縮し、石油エーテ
ル、ヘキサンのような非極性溶媒を加えて有効成
分を含む組成物(i)を採取する。この中にはTLC
上で目的物質PND以外の多数のスポツトが認め
られるため、段階的につぎの精製工程が利用され
る。すなわち、通常用いられる精製法として種々
の吸着クロマトグラフイーが有効であり、吸着剤
としては、一般に使用される担体、たとえばシリ
カゲル、アルミナ、マクロポーラス非イオン系吸
着樹脂等が使用できるが、粗物質(i)よりの精製に
はシリカゲルが最も有効に利用され、非極性溶
媒、たとえば石油エーテル、ヘキサンから展開を
はじめ、酢酸エチル、アセトン、エタノール、メ
タノールのような極性溶媒を添加することにより
PNDの溶出を行う。その１例を示すとシリカゲ
ル（西独メルク0.05〜0.2mm）を担体とし、ヘキ
サン、酢酸エチルの混合比を順次増加しながらカ
ラムクロマトグラフイーを行い、溶出液をTLC
でしらべてPNDを含有するフラクシヨンを集め、
減圧濃縮して石油エーテルまたはヘキサンを加え
粗物質(ii)を得る。この中にはまだ、他の不純物を
含むため、つぎの精製を行う。たとえば溶媒系を
かえた第２のシリカゲルカラムにより精製する。
この場合の展開溶媒には、ジクロルメタン、クロ
ロホルムのような含ハロゲン炭化水素類から展開
をはじめ、エタノール、メタノールのようなアル
コール類、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類等極性溶媒を添加することにより
PNDを分離採取する。第１、第２のシリカゲル
カラムの溶媒系の組み合わせは、前後を逆にして
も可能であつて、その他通常用いられる有機溶媒
が適宜組み合わされる。 粗物質(ii)の精製手段として、マクロポーラス吸
着性樹脂を用いるとき、PNDを溶出するには、
低級アルコール類、あるいは低級ケトン類、エス
テル類と水との混合物を使用する。低級アルコー
ル類としては、たとえばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノールなど、低級ケトン
類としては、たとえばアセトン、メチルエチルケ
トン、エステル類としては、酢酸エチルなどが利
用できる。その一例を示すと50V／Ｖ％メタノー
ル水に粗物質(ii)をとかし、ダイヤイオンHP−10
（三菱化成製）カラムを通過させて吸着せしめ、
60V／Ｖ％メタノール水で洗浄後、90V／Ｖ％メ
タノール水で溶出すると目的物質PNDが溶出さ
れる。 たとえばPND−０、PND−１、PND−２、
PND−３は減圧濃縮し、酢酸エチルより単晶と
して単離採取される。 PND−４は減圧濃縮し、石油エーテルを加え
て粉末として単離採取される。 また、PNDは、さらに有用な医薬用化合物の
中間原料としても利用される。すなわちPND−
０以外のPND〔すなわち化合物（）〕を脱アシ
ル化反応に付すことにより、３位が水酸基である
新規物質PND−０を得ることが出来る。この場
合アシル基の位置がカルボニール位のベーター位
にあるため、脱アシル化反応としては、通常用い
られる還元的水解反応が有利に利用される。すな
わち低温時（例、−20〜０℃）に錯金属水素化合
物（例、リチウムアルミニウムハイドライド
（LiA1H4）〕を用い、他の官能基、例えばカルボ
ニール基、エポオキシ基、炭素−炭素間二重結合
等に影響を与えず、３位のＯ−エステル結合を加
水分解することによりPND−０を得ることが出
来る。PND−０の採取精製は、前記の採取精製
法と同様に行なうことができる。 また、脱アシル化反応としては、ストレプトミ
セス属に属する微生物の培養物またはその処理物
を接触させることにより、PND−０以外のPND
〔すなわち化合物（）〕をPND−０に変換する
ことができる。 本発明方法で用いられる微生物は、ストレプト
ミセス属に属しかつ化合物（）の３位のアシル
オキシ基を水酸基に変換する能力を有する微生物
およびその変異株であればいずれでもよい。本発
明方法で用いることのできる微生物の具体例とし
ては、たとえばストレプトミセス・セリカラー
（Streptomyces coelicolor）ATCC−13405
（IFO3807）が挙げられる。上記ATCC−13405株
は、ジ・アメリカン・タイプ・カルチヤー・コレ
クシヨン（米国）（ATCCと略称する。）のカタロ
グ・オブ・ストレインズ（Catalogue of
Strains）Ｉ Thirtheeth edition（1978年）に収
載されており、ATCCから入手可能な菌株であ
り、また、財団法人発酵研究所からも、IRO3807
として入手することができる。 一般に、ストレプトミセス属菌は、その性状が
変化しやすく、たとえばＸ線照射、紫外線照射、
放出線照射、人工変異剤（例、ニトロソグアニジ
ン、エチレンイミンなど）を用いる人工変異手段
などで容易に変異しうる。このようにして得られ
る変異株であつても、化合物（）の３位のアシ
ルオキシ基を水酸基に変換する能力を有する微生
物は、すべて本発明の方法に使用し得る。 本発明の方法における上記の微生物の培養に用
いられる培地は該菌株が利用し得る栄養源を含む
ものなら、液状でも固状でもよいが、大量を処理
するときには液体培地を用いるのがより適当であ
る。培地には上記の微生物が同化し得る炭素源、
消化し得る窒素源、無機物質、微量栄養素等が適
宜配合される。炭素源としては、たとえばブドウ
糖、乳糖、シヨ糖、麦芽糖、デキストリン、でん
粉、グリセロール、マンニトール、ソルビトール
等、油脂類（例、大豆油、ラード油、チキン油
等）その他が、窒素源としては、たとえば肉エキ
ス、酵母エキス、乾燥酵母、大豆粉、コーン・ス
チープ・リカー、ペプトン、棉実油、癈糖蜜、尿
素、アンモニウム塩類（例、硫酸アンモニウム、
塩化アンモニウム、硝酸アンモニウム、酢酸アン
モニウム等）その他が用いられる。さらにナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど
を含む塩類、鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、ニ
ツケルなどの金属塩類、リン酸、ホウ酸などの塩
類や酢酸、プロピオン酸などの有機酸の塩類が適
宜用いられる。その他、アミノ酸（例、グルタミ
ン酸、アスパラギン酸、アラニン、グリシン、リ
ジン、メチオニン、プロリン等）、ペプチド（例、
ジペプチド、トリペプチド等）、ビタミン類（例、
B1、B2、ニコチン酸、B12、Ｃ、Ｅ等）、核酸類
（例、プリン、ピリミジンおよびその誘導体等）
等を含有させてもよい。もちろん倍地のPHを調節
する目的で無機または有機の酸、アルカリ類、緩
衝剤等を加え、あるいは消泡の目的で油脂類、界
面活性剤等の適量を添加してもよい。 培養の手段は静置倍養でも、振盪培養あるいは
通気撹拌培養法の手段を用いてもよい。大量の処
理には、いわゆる深部通気撹拌培養によるのが望
ましいことはいうまでもない。培養の条件は培地
の状態、組成、菌株の種類、培養の手段等によつ
て一定しないのは当然であるが、それらは通常20
℃〜45℃の温度で初発PHを中性附近に選択するの
がよい。とりわけ、培養中期の温度は、24℃〜37
℃、また初発PHは6.5〜8.5の条件が望ましい。培
養時間は６〜100時間程度で良いが、とくに16〜
60時間で良好である。 本発明で用いられる「培養物」とは、上記の培
養で得られるものをいう。 本発明で用いられる「処理物」とは、上記で得
られる培養物を物理化学的処理たとえばろ過、遠
心分離、超音波処理、フレンチプレス処理、アル
ミナ磨砕、溶菌酵素処理、界面活性剤または有機
溶媒処理などで得た菌体あるいは脱アシル化酵素
を含む菌体破砕物をいう。また公知の方法で精製
して得られる脱アシル化酵素または公知の方法で
固定化した菌体または脱アシル化酵素も用いるこ
とも出来る。 本発明方法は、原料化合物、すなわち化合物
（）と上記の微生物の培養物またはその処理物
とを接触させて行なわれる。反応液中の原料化合
物の濃度は１〜200μｇ／mlが適当である。反応
温度は20〜50℃、PHは５〜10が適当であるが、特
に温度24〜40℃、PH６〜９が良好である。反応時
間は10分〜100時間、さらに好ましくは１〜48時
間が適当である。また反応は静止下でも振とう、
通気またはかくはんの条件下でもよいが、振と
う、通気またはかくはんする方が良好である。 このようにして得られた反応生成物質の検出は
薄層クロマトグラフイー（以下、TLCと略す）
により測定できる。反応液を酢酸エチルで抽出
し、1/100容量まで濃縮した液をシリカゲルガラ
スプレート（西独メルク社、キーゼルゲル
60F254、0.25mm、20×20cm）を担体としたTLCに
付し（溶媒：クロロホルム：メタノール＝９：
１）、紫外線2537Åを照射して検出される吸収像
で測定する。 反応液中からPND−０を採取するには、前記
の採取精製法と同様な方法により行なうことがで
きる。 後述の参考例６で得られたPND−４、参考例
４で得られたPND−３、参考例10で得られた
PND−２、参考例８で得られたPND−１は第１
表に示す物理化学的性状を有する。 【表】 【表】 後述の実施例３で得られたPND−０を40℃減
圧下に五酸化リン上で８時間乾燥後測定された物
理化学的性状を以下に示す。 第２表 PND−０ C27H35ClN2O8＝551.050 (1) 外観：無色針状晶 (2) 融点：189−191℃ (3) 旋光度：〔α〕22 D−128゜±10゜（Ｃ＝0.25、ク
ロ
ロホルム） (4) 元素分析：（実験値）　Ｃ58.59、Ｈ6.62 　Ｎ 4.81、Cl6.27 （理論値）　Ｃ58.85、Ｈ6.40 　Ｎ 5.08、Cl6.43 (5) 紫外線吸収スペクトル： λMeOH nax231nｍ（ε32500）、 239（33000）、250（sh28400）、 278（4060）、287（3900） (6) 赤外線吸収スペクトル： νKBr 1675、1590、1430、1393、 1304、1178、1093、1063cm-1 (7) 核磁気共鳴スペクトル：（CDCl3、90MHz）
δ0.98（3H、ｓ）、1.27（3H、ｄ）、1.67（3H、
ｓ）、3.33（3H、ｓ）、3.92（3H、ｓ）、その他 (8) マススペクトル：ｍ／e550、489、471、456、
454 (9) 溶解性：石油エーテル、ｎ−ヘキサン、水；
不溶。クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、
エタノール、メタノール、ピリジン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルスルホキシド；可溶。 (10) 呈色反応：ドラーゲルドルフ試験；陽性 バイルスタイン反応；陽性 (11) 薄層クロマトグラフイー：（Rf） (1) クロロホルム・メタノール（９：１） 0.30（Merckシリカゲル） (2) 水飽和酢酸エチル 0.25（Merckシリカゲル） (3) 80％メタノール水 0.61（Merck RP−18F254） 原料化合物であるＰ−１、Ｐ−２、Ｐ−３、Ｐ
−3′、Ｐ−４をそれぞれ還元的開裂反応に付すこ
とにより得られるＰ−０（メイタンシノール）は、
メイタンシンの母核であるメイタンシノールと同
一であること〔ネイチヤー（Nature）270、721
〜722（1977）、テトラヘドロン（Tetrahedron）
35、1079−1085（1979）〕および前述のようにＰ−
０、Ｐ−１、Ｐ−２はそれぞれジヤーナル・オ
ブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイテイ
（Journal of the American Chemical Society）
97、5294（1975）に記載されているメイタンシノ
ール、メイタナシン、メイタンシノールプロピオ
ネートに一致すること等の事実から母核であるＰ
−０（メイタンシノール）に含まれる不斉炭素
C3、C4、C5、C6、C7、C9、C10の絶対配位は〔ジ
ヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイテイ（Journal of the American Chemical
Society）94、1354−1356（1972）〕に報告されて
いるメイタンシンのそれらと同一である。従つて
PNDに含まれるこれらの不斉炭素の絶対配位も
同様であることが明らかである。 上述した物理化学的性状、後述の抗微生物活性
および抗腫瘍活性などからPNDは、Ｃ−15003と
類似構造をもつことが容易に類推される。PND
−０、PND−１、PND−２、PND−３、PND
−４のマススペクトルにおいてｍ／e471、456、
436が共通マスナンバーとして認められることか
ら骨格部分は同じで側鎖のエステル残基の異なる
化合物であることがわかる。またメイタンシノイ
ドで特徴的に認められるフラグメントピークM+
−ａ（ａ＝NHCO・H2O）、
【式】はそれぞれ下記 のとおりであり、 【表】 ３位の残基はPND−０は水素、PND−１では
アセチル、PND−２ではプロピオニル、PND−
３ではイソブチリル、PND−４ではイソバレリ
ルと推定される。またPND−３を対応するＣ−
15003P−３と比較すると、Ｐ−３ではM+−
a573、M+−（ａ＋ｂ）485が認められ、PND−３
ではそれぞれ14マスユニツトが少ないことからＰ
−３の骨格部分の１個のメチル基が水素に転換さ
れている化合物であることが推定される。さらに
核磁気共鳴スペクトルを比較するとＰ−３ではメ
チル基のシグナルがδ3.18、3.33、4.00に認められ
るが、PND−３ではδ3.18のシグナルが消失して
いることからC18位のＮ−CH3基がNH基に転換
されている化合物であることが明らかにされた。 PND−４、PND−２、PND−１、PND−０
についても同様である。以上のデータから、
PND−０、PND−１、PND−２、PND−３、
PND−４の推定構造は第１図に示される。 これらはいずれも新規化合物であり、後述の抗
腫瘍作用、抗カビ作用、抗原虫作用の他に更に有
用な誘導体の原料としても用いることができる。 生物活性 (A) 抗微生物活性 トリプテイカーゼ・ソイ寒天培地（Balti−
more Biologicals社（米国）製）を検定培地
として、以下に示す微生物に対する発育阻止能
をペーパー・デイスク法で検した。すなわち、
下記微生物含菌平板培地上でPND−１、PND
−２、PND−３およびPND−４の300μｇ／ml
の溶液の0.02mlをペーパー・デイスク（東洋製
作所、薄型、直径８mm）に含ませたものにより
生育阻止能を検した。その結果、下記微生物に
対しては活性を示さなかつた。 エシエリヒア・コリ、プロチウス・ブルガリ
ス、プロテウス・ミラビリス、シユウドモナ
ス・アエルギノサ、スタフイロコツクス・アウ
レウス、バチルス・ズブチリス、バチルス・セ
レウス、クレブジエラ・ニユウモニエ、セラチ
ア・マルセスセンス、ミコバクテリウム・アビ
ウム 一方、検定培地〔燐酸二ナトリウム3.5ｇ、
燐酸一カリウム0.5ｇ、酵母エキス（デイフコ
社製）５ｇ、グルコース10ｇ、寒天15ｇ、蒸留
水1000ml、PH7.0〕の寒天平板を用い、ハミジ
エラ・アベラネア（Hamigera avellanea）
IFO7721を試験菌としてペーパー・デイスク法
で検した。すなわち上記微生物含菌平板培地上
でPND−１、PND−２、PND−３または
PND−４の100μｇ／mlの溶液の0.02mlをペー
パー・デイスク（東洋製作所、薄型、直径８
mm）に含ませたものにより生育阻止能を検し
た。その結果、PND−１では28mm、PND−２
は30mm、PND−３は34mm、PND−４は36mmの
阻止円を示した。 また、テトラヒメナ・ピリホルミス
（Tetrahymena pyriformis）Ｗ株を試験微生
物とし、検定培地〔プロテオース・ペプトン
（デイフコ社製）20ｇ、酵母エキス１ｇ、グル
コース２ｇ、蒸留水1000ml、１モル燐酸緩衝液
PH7.0、10ml〕を用い、28℃、44時間ないし48
時間培養して、液体稀釈検定法により該抗生物
質の該微生物発育阻止能を検した。その結果、
PND−１は8μｇ／ml、PND−２は4μｇ／ml、
PND−３は2μｇ／ml、またPND−４は1μｇ／
mlで該微生物の発育を阻止することを認めた。 (B) 抗腫瘍活性 腫瘍細胞P388（１×106細胞／匹、マウス、
腹腔移植）に対するPND−１、PND−２、
PND−３およびPND−４の治療効果（９日間
連続腹腔内投与）を調べた。その結果、これら
の物質によるマウスの延命効果が認められた。 (C) 毒性 マウスを供試動物とした急性毒性試験で、
PND−１、PND−２、PND−３およびPND
−４を腹腔注射した場合、該化合物はすべて
LD100値が2.5mg／Kg、またLD0値は0.313mg／Kg
であつた。 上記したようにPNDは糸状菌および原虫に対
し、強い発育阻止能を有するので、防黴剤または
抗原虫剤としても有用なものである。また、
PNDは、腫瘍をもつ哺乳動物（例、マウスなど）
に対し延命効果を示すので、抗腫瘍剤としても有
用であると期待される。 本PNDを防黴剤および抗原虫剤として使用す
るには、たとえば土壌、活性汚泥または動物体液
などの細菌生態を検する際に有利に使用し得る。
すなわち、土壌から有用な細菌類を分離する場
合、または癈水処理に用いられている活性汚泥法
の運転、解析に原虫または黴以外の細菌類の作用
を検する場合、試料中に生存する黴または原虫を
発育させず、細菌生態を選択的に発育させること
が出来る。具体的には被検試料を液体または固体
培地に添加し、その培地１ml当りに本化合物10な
いし100μｇ／mlの１％メタノール含有水溶液を
0.1ml添加し、培養する。 PNDは、腫瘍をもつ温血哺乳動物（例、マウ
ス、ラツト、犬、猫など）に対し延命効果を示す
ので、抗腫瘍剤として、用いることができる。 PNDを抗腫瘍剤として投与するには、非経口
的または経口的に行なうことができる。非経口的
に行なう場合には、注射によるのが好ましく、た
とえば皮下、腹腔内、静脈、筋肉注射などから適
宜選択され、その投与量は、たとえば約５〜
800μｇ／Kg体重／１回投与の範囲であるが、症
状、対象動物などを考慮して適宜決定することが
できる。該注射液は、常套手段、たとえば、本発
明の化合物（）約50μｇ〜3000μｇをアルコー
ル（例、メタノール、エタノール）約0.5mlの比
率で溶解し、それに生理的食塩水を加えて全量を
10mlの比率になるようにして調製してもよい。 投与量の少い場合にはこの溶液を生理食塩水で
希釈し調製することができる。 また、PND−０は、有用な医薬の合成中間体
として有用である。 たとえば、一般式（）においてＲが水素以外
の置換基である化合物は、PND−０を、相当す
るカルボン酸無水物（例、無水プロピオン酸な
ど）と塩基の存在下に反応することによつて製造
することができる。該塩基としてはたとえば、ト
リエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジンなどの第３級アミンなどが挙げられる。
この方法によると、一般式（）においてＲが水
素以外の置換基のうちの特定の有用な化合物（た
とえばPND−２）を製造することができる。 以下に、参考例および実施例を挙げて、本発明
をさらに具体的に説明する。 参考例 １ 23.5mgのＰ−０を1.0mlのジクロルメタンに溶
かした液に、約22℃でアセテイツク−ホルミツク
アンハイドライド（２mlの無水酢酸を−5゜〜０℃
に冷却し、これにかきまぜながら１mlの99％ギ酸
を約10分かかつて−5゜〜０℃の温度で加え、つい
で50℃に15分間加熱後０℃まで急冷して調製した
もの）70.5mg（約10モル当量）および11.7mgの４
−ジメチルアミノピリジンを加え、一夜室温（約
22℃）でかきまぜる。ついで反応液に10滴のメタ
ノールを加えて室温で３時間かきまぜたのち、減
圧下に乾固し、残留物をシリカゲルプレパラテイ
ブ薄層クロマト板にスポツトし、水飽和酢酸エチ
ルで２回展開し、基線上方約6.0〜8.0cmの部分の
シリカゲルをかきとり、10％メタノール−ジクロ
ルメタンで溶出し、溶媒を減圧留去して8.35mgの
メイタンシノールホルメート〔一般式（）にお
いてＲ＝CHOの化合物〕を無色ガラス状物質と
して得る。 参考例 ２ 参考例１と同様にして、Ｐ−０と無水吉草酸か
らメイタンシノール３−バレレート〔一般式
（）においてR′＝−COCH2CH2CH2CH3の化合
物〕を得る。融点165〜168℃。 参考例 ３ ストレプトミセス・ミヌチスクレロチカス
IFO13361を、デキストリン１％、ブドウ糖１％、
グリセロール１％、ペプトン0.5％、酵母エキス
0.5％、肉エキス0.5％、食塩0.3％および沈降性炭
酸カルシウム0.5％を含む培地（PH7.2）に接種
し、28℃で22時間振とう培養する。得られる培養
液５に１ｇのＰ−３を添加し、72時間振とうし
て反応させ、反応液を得る。この反応液において
はＰ−３は減少し、PND−３が生成しているこ
とが薄層クロマトグラフイ（TLC）で認められ
た。 参考例 ４ 参考例３で得られた反応液５に酢酸エチル
2.5を加え撹拌抽出し、ハイフロスーパーセル
（米国、ジヨンズマンヴイル・プロダクト社）60
ｇをひいたヌツチエで吸引過し、この操作を２
回くり返す。酢酸エチル層を合わせてＮ／200の
塩酸1.5、つづいてＭ／10炭酸ナトリウム水１
で２回洗い、水１宛で２回水洗し無水硫酸ナ
トリウム30ｇを加えて乾燥後５mlまで減圧濃縮し
石油エーテル50mlを加えると粗物質(i)が得られた
（1.04ｇ）。得られた粗物質(i)１ｇを少量のクロロ
ホルムに溶解し、あらかじめ用意したシリカゲル
（西独、メルク社、0.063〜0.2mm）100mlを詰めた
カラムの上端に流し込みクロロホルム200ml、ク
ロロホルム・メタノール（50：１）200ml、（20：
１）200mlを流し溶出液を10ml宛分画する。各フ
ラクシヨンをシリカゲルガラスプレート（西独、
メルク社、キーゼルゲル60F254、0.25mm、20×20
cm）の下端から2.5cmの位置にスポツトし、展開
溶媒、クロロホルム・メタノール（９：１）で約
17cm展開する。展開後紫外線（2537Å）下で吸収
像をしらべ、Rf0.49附近に吸収のあるフラクシヨ
ンNo.46〜53までをあつめ約２mlまで減圧濃縮す
る。濃縮液に石油エーテル50mlを加え粗物質(ii)
430mgを得た。得られた粗物質(ii)400mgにクロロホ
ルム15mlを加えて溶解し、シリカゲル（西独、メ
ルク社、前述）２ｇを加えてかきまぜた後、クロ
ロホルムを減圧下に留去し、あらかじめ用意した
シリカゲルカラム（100ml）の上端におきｎ−ヘ
キサン・酢酸エチル（１：３）300ml、（１：４）
200ml、酢酸エチル200mlを流し溶出液を20ml宛分
画する。各フラクシヨンをシリカゲルガラスプレ
ート（西独、メルク社、前述）にスポツトし、展
開溶媒、水飽和酢酸エチルで展開後、紫外線下で
吸収像をしらべRf0.48附近に吸収のあるフラクシ
ヨンNo.27〜33までを集め濃縮し放置するとPND
−３の結晶が得られた（324mg）。 参考例 ５ 参考例３と同様の方法で得られるストレプトミ
セス・ミヌチスクレロチカスIFO13361の培養液
５に１ｇのＰ−４を添加し、28℃で72時間振と
うして反応させ、反応液を得る。この反応液にお
いてはPND−４が生成していることがTLCで認
められた。 参考例 ６ 参考例５で得られた反応液を参考例４と同様な
方法で精製し、参考例４と同様な展開溶媒、水飽
和酢酸エチルで薄層クロマトグラフイーを行い、
Rf0.55附近のフラクシヨンを集めるとPND−４
の白色粉末が得られた（28mg）。 実施例 １ 参考例３と同様の方法で得られるストレプトミ
セス・ミヌチスクレロチカスIFO13361の培養液
５に１ｇのＰ−０を添加し、28℃で72時間振と
うして反応させ、反応液を得る。この反応液にお
いてはＰ−０は減少し、PND−０が生成してい
ることがTLCで認められた。 参考例 ７ 参考例３と同様の方法で得られるストレプトミ
セス・ミヌチスクレロチカスIFO13361の培養液
５に１ｇのＰ−１を添加し、28℃で72時間振と
うして反応させ、反応液を得る。この反応液にお
いてはＰ−１は減少し、PND−１が生成してい
ることがTLCで認められた。 参考例 ８ 参考例７で得られた反応液を参考例４と同様な
方法で精製し、参考例４と同様な展開溶媒、水飽
和酢酸エチルで薄層クロマトグラフイーを行い、
Rf0.37附近のフラクシヨンを集めるとPND−１
の結晶が得られた（34mg）。 参考例 ９ 参考例３と同様の方法で得られるストレプトミ
セス・ミヌチスクレロチカスIFO13361の培養液
５に１ｇのＰ−２を添加し、28℃で72時間振と
うして反応させ、反応液を得る。この反応液にお
いてはＰ−２は減少し、PND−２が生成してい
ることがTLCで認められた。 参考例 10 参考例９で得られた反応液を参考例４と同様な
方法で精製し、参考例４と同様な展開溶媒、水飽
和酢酸エチルで薄層クロマトグラフイーを行い、
Rf0.42附近のフラクシヨンを集めるとPND−２
の結晶が得られた（26mg）。 参考例 11 ストレプトミセス・ロゼイスクレロチカス
IFO13363を参考例３と同様の方法で培養して得
られる同菌の培養液５に１ｇのＰ−３を添加
し、28℃で72時間振とうして反応させ、反応液を
得る。この反応液においてはＰ−３は減少し、
PND−３が生成していることがTLCで認められ
た。 参考例 12 ストレプトミセス・フラビスクレロチカス
IFO13357を参考例３と同様の方法で培養して得
られた同菌の培養液５に１ｇのＰ−３を添加
し、28℃で72時間振とうして反応させ、反応液を
得る。この反応液においてはＰ−３は減少し、
PND−３が生成していることがTLCで認められ
た。 実施例 ２ ストレプトミセス・オリバセイスクレロチカス
IFO13484を参考例３と同様の方法で培養して得
られる同菌の培養液５に１ｇのＰ−０を添加
し、28℃で72時間振とうして反応させ、反応液を
得る。この反応液においてはＰ−０は減少し、
PND−０が生成していることがTLCで認められ
た。 実施例 ３ 実施例２で得られた反応液を参考例４と同様な
方法で精製し、参考例４と同様な展開溶媒、クロ
ロホルム・メタノール（９：１）で薄層クロマト
グラフイーを行い、Rf0.30附近のフラクシヨンを
集めるとPND−０の結晶が得られた（72mg）。 実施例 ４ ストレプトミセス・スクレロチアルス
IFO12246を参考例３と同様の方法で培養して得
られる同菌の培養液５mlに１mgのＰ−０を添加
し、28℃で72時間振とうして反応させ、反応液を
得る。この反応液においてはPND−０が生成し
ていることがTLCで認められた。 実施例 ５ チヤイニア・ニグラIFO13362を参考例３と同
様の方法で培養して得られる同菌の培養液５に
１ｇのＰ−０を添加し、28℃で72時間振とうして
反応させ、反応液を得る。この反応液においては
Ｐ−Ｏは減少し、PND−０が生成していること
がTLCで認められた。 実施例 ６ 参考例４で得られたPND−３の結晶200mgをテ
トラヒドロフラン８mlに溶解し、−５℃に冷却す
る。この溶液にリチウムアルミニウムハイドライ
ド200mgを加える。反応液を水浴にうつし30分撹
拌する。酢酸エチル10ml、Ｎ／200塩酸10ml、飽
和食塩水30mlを加えた後、さらに酢酸エチル200
mlを加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムを加えて乾燥後減圧濃縮乾固す
る。残渣に少量のクロロホルムを加えて溶解し、
あらかじめ用意したシリカゲルカラム（50ml）の
上端に流し込み、クロロホルム50ml、クロロホル
ム・メタノール（25：１）200ml、（９：１）100
mlを流し溶出液を10ml宛分画する。各フラクシヨ
ンをシリカゲルガラスプレートにスポツトし、展
開溶媒、水飽和酢酸エチルで展開後、Rf0.25附近
に吸収のあるフラクシヨンNo.23〜27までを集め濃
縮乾固する。残渣に少量の酢酸エチルを加えて溶
解し放置するとPND−０の結晶が得られた（77
mg）。このものの物理化学的性状は、実施例３で
得られたPND−０のそれらと一致した。 実施例 ７ ストレプトミセス・セリカラーATCC13405
（IFO3807）を実施例１と同様の方法で培養して
得られる培養液１に50mgのPND−３を添加し、
28℃で２日間振とうして反応させ、反応液を得
る。この反応液においてはPND−３は消失し、
PND−０が生成していることがTLCで認められ
た。 実施例 ８ 実施例７で得られた反応液に等量の酢酸エチル
を加えて抽出し、抽出液を水洗後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮乾固すると残渣が73mg得
られた。残渣をクロロホルム0.5mlに溶解し、シ
リカゲルガラスプレート（前述）12枚による調製
的薄層クロマトグラフイーに付す。展開溶媒、水
飽和酢酸エチルで展開後、Rf0.25附近の吸収像を
かきとり、少量の水を含む酢酸エチルで抽出し、
抽出液を水洗、乾燥後、減圧下で濃縮し放置する
とPND−０の結晶が得られた（24mg）。このもの
の物理化学的性状は実施例３、６で得られた
PND−０のそれらと一致した。 参考例 13 30mgのPND−０を0.5mlのピリジンに溶かした
液に、無水プロピオン酸0.2mlを加え、一夜室温
（約22℃）でかきまぜる。以後参考例１と同様に
して８mgのPND−２が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R′は炭素数５以下のアルカノイルを表
    わす。］で表わされるメイタンシノイド化合物を
    脱アシル化反応に付すことを特徴とする式 で表わされるＣ−15003PND−Ｏの製造法。 ２ 式 で表わされるＣ−15003PND−Ｏ。
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