JPH01207256A - 新規なシス‐（６）‐シヨウガオールおよび該化合物を有効成分とする角化症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、角化症等の治療に有効な新規なシス−（６）
−ショウガオールに関するものである。

［従来の技術および課題］ 漢方薬である柴胡佳枝乾委湯、小青竜湯または葛根場な
どに配剤されている漢薬、乾委または主要に含まれてい
る成分としてジンゲロン、（６）−ショウガオール、ジ
ンゲロール等が知られており、このうち（６）−ショウ
ガオールは解熱作用、鎮痛作用、抗痙孝作用等の薬理作
用を有することが確認されている。

この（６）−ショウガオールには側鎖に二重結合がある
ため立体異性体が存在するが、現在天然物として単離さ
れているトランス体が知られているのみである。

乾癖に代表される角化症は近年増加傾向にあり、特に乾
癖においては、病巣部皮膚の主な形態学的変化として著
しく亢進した表皮細胞のターンオーバーに基づく表皮細
胞層の肥厚と角化異常、ならびに表皮乳頭層の炎症反応
や表皮細胞層への多核白血球遁走が挙げられる。

現在までこの角化症の治療剤として、ステロイド剤が使
用されているが、重篤な副作用が問題となっている。ま
たビタミンＡｉ導体（レチノイド）はｆｌｕ奇形性の問
題から使用が制限されており、従来、この角化症のため
の画期的な治療薬は存在しなかった。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、乾美および主要の成分に関して研究を重
ね、さらに角化症治療に有効な薬剤を開発すべく鋭意検
討した結果、新規なシス−（６）−ショウガオールを見
いだし、更にこの化合物が角化症の治療に対し優れた効
果を有することを見出し、これに基づいて本発明を完成
するに到った。

すなわち、本発明は、下記式 で表される新規なンスー（６）−ショウガオール［１−
（４〜ヒドロキシ−３−メトキソフェニル）−（Ｚ１４
−デセン−３〜オンコ、および該化合物を有効成分とす
る角化症治療剤である。

このシス−（６）−ショウガオールは、主要または乾委
に含まれるトランス−（６）−ショウガオールに紫外線
を照射することにより得ることができる。

原料となるトランス−（６）−ショウガオールは例えば
、以下のようにして得ることができる。

ショウガの乾燥根茎を、エーテル、エタノール、メタノ
ール等の有機溶媒の単独または混合溶媒で抽出して抽出
エキスを得、これをシリカゲルを担体としだカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン、アセトン、ベン
ゼン、酢酸エチル等の有機溶媒の単独または混合溶媒で
展開してトランス−（６）−ショウガオールを含有する
分画を得、これを更に分取薄層クロマトグラフィーに付
して精製することにより得ることができる。

以下にトランス−（６）−ショウガオールの製造の具体
例を示す。

し具体例］ ショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ　ｏＣｆｉｃｉｎａｌｅ　
Ｒｏｓｃｏｅ）の乾燥根茎２　ｋｇを粉砕し、エーテル
３Ｑで７時間還流抽出した。抽出残渣を更にエーテル３
Ｑで２回、７時間還流抽出した。以上の抽出液を合併し
、減圧下でエーテルを除去して抽出エキス７７．０５９
を得た。該エーテル抽出エキス７７．０５９をシリカゲ
ル７００１？（Ｍｅｒｃｋ社製、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　
６０）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−
ヘキサンとエーテルの混合溶媒でエーテルの割合を順次
増加しながら展開した。

ｆｉ−ヘキサン；エーテル（７０：３０）０．６ｇで溶
出したフラクションとｎ−ヘキサン：エーテル（６０；
４０）１．６ρで溶出したフラクションを合併し、溶媒
除去して１３．６ｇの残渣を得た。該残渣を、再度シリ
カゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−
ヘキサン；エーテル（９５：５）で溶出したフラクショ
ンを分取し、溶媒除去して得た残渣５．４８９を分取薄
層クロマトグラフィー［プレー　）　、ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ　６０　Ｐ　Ｆｚｓ＋：展開溶媒、ｎ−ヘキサン；
アセトン（７：３）］に付し淡黄色油状物質０．８０３
９（収率０．０４％）を得た。該淡黄色油状物質の理化
学的性質は文献記載のトランス−（６）−ンヨウガオー
ルの理化学的性質と一致した。

上記のようにして得たトランス−（６）−ショウガオー
ルをメタノール、エタノール等の有機溶媒に溶解し、低
圧水銀ランプ等で紫外線を１〜３時間程度照射すること
によって、シス−（６）−ショウガオールを得る。

次に、シス−（６）−ショウガオールが５−リポキシゲ
ナーゼ阻害作用、シクロオキシゲナーゼ阻害作用および
角化症治療作用を有することを実験例を挙げて説明する
。

［実験例１１５−リポキシゲナーゼ阻害作用ＲＢＬ−１
培養細胞を５ｘｌＯ’細胞／１ｄとなるようにＩＪＩＭ
ＥＤＴＡおよび１０％エチレングリコールを含む５０雇
リンＩ！２緩衝液（ｐＨ７，４）に浮遊し、超音波処理
後、１０，０ＯＯｘＧ、１０分間さらに１０５，０００
ｘＧ、６０分間遠心した上清を５−リポキシゲナーゼ酵
素標品とした。

反応は全量をＱ、６−とじ、５０ｍＭリン酸緩衝液、１
５１１Ｍ塩化カルシウム、２０刷インドメタシン、１８
ｍＭグルタチオン、６ｘＭＡＴＰＳ　１０／７Ｍアラキ
ドン酸、上記のようにして得た酵素標品およびシス−（
６）−ショウガオールのエタノール溶液を終濃度５、！
、０．５７７１１１となるように試験管にとり、３７℃
、１０分間反応させた。反応終了後、アセトン１．］ｄ
、２Ｎギ酸１００成を加えて反応を停止した後、内部ａ
Ｑとして０．２５Ｍのｎ−ブチル−３，５−ジニトロベ
ンゾエイトＩＯｍを添加し、ｎ−ヘキサンｔ、５ｒｎｌ
で抽出した。得られた抽出液を濃縮後、メタノールに溶
解し、この中の５−ＨＥＴＥの量を高速液体クロマトグ
ラフィー［カラム、ＴＳＫ−ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０７Ｍ
（東ソー株式会社製）；移動相、アセトニトリル：水二
酢酸（６０：４０：０．０２）　；流速、１ｄ１分；検
出、紫外線（２３５ｎｍ）］により測定し、これを酵素
活性とした。この結果について、各濃度での阻害率を次
式により算出し、５０％阻害濃度（以下ＩＣａ。と称す
る。）を求めた。

阻害率−−ｘ　Ｉ　００　（％） Ｃ：シス−（６）−ショウガオールを含まない場合の５
−Ｈ［ＥＴＥのピーク面積 （内部標僧により補正） Ｓ；シス−（６）−ショウガオールを添加した場合の５
−ＨＥＴＥのピーク面積 （内部標準により補正） この結果、シス−（６）−ショウガオールのＩＣ５ｏは
、０．８３＃Ｍであった。

［実験例２］　シクロオキシゲナーゼ阻害作用ウサギ腎
臓髄質７．０９に１朋ゲルタデオンを含む０．１Ｍリン
酸緩衝液（ｐＨ７，５）６０−を加え、ポリトロンを用
いてホモジナイズした。このホモジネートを９，０ＯＯ
ＸＧで２０分間遠心分離した後、さらに上清を１０５，
０００ｘＧで６０分間遠心分離してミクロソーム画分を
得た。これを１　ｘＭグルタチオンを含むＯ，１Ｍリン
酸緩衝液（ｐｌ＋７．５）７，４に溶解しシクロオキシ
ゲナーゼ酵素標品とした。

上記のようにして得た酵素標品１５ｄに終濃度として、
４朋ゲルタデオン、ＩＯｘＭ）リプトファン、０．２５
煽ヘモグロビンおよびリン酸緩衝液（ｐ１１７．５）を
加え、さらに［１−１“Ｃコアラキドン酸（５ｘ　ｌ　
Ｏ’ｄｐｍ）およびンスー（６）−ショウガオールを４
０．２０、ｌ０１５−となるように加え全量を２０ＯＡ
とした。３７℃、１５分間インキュベートした後、ＩＮ
塩酸を加えて反応を停止し、担体としてプロスタグラン
ジンＥ　、（Ｐ　Ｇ　Ｅ　、）を加え、エーテル２ｄで
反応生成物を抽出した。得られた抽出液を濃縮後、薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム；メタノ
ール：酢酸−１８：Ｉ：Ｉ）に付し、生成物を分離した
。ヨード蒸気で発色さ廿ＰＧＥ、に相当する部分をかき
取り、ＰＧＥ、放射活性を液体シンチレーションカウン
ターで測定した。その結果より各濃度における阻害率を
次式により算出し、ＩＣ５ｏを求めた。

し Ｃ：シス−（６）−ショウガオールを含まない場合のＰ
ＧＥ、の生成量 Ｓ：シス−（６）−ショウガオールを添加した場合のＰ
　Ｇ　Ｆ：、２の生成量 その結果、シス−（６）−ショウガオールのＩＣ７゜は
１１．７副であった。

［実験例３］ 表皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）に対する増殖抑制作用２４
穴プレートに線維生細胞（ｂａｌｂ／ｃ　３Ｔ３　ｃｅ
ｌｌＳ）を０．５７ｄ中に２．５ＸＩＯ’ｌ含むように
調製したｌＯ％仔牛血清を含む培掩液（以下、ＣＳ　Ｄ
ＭＥＭと弥する。）を１穴あたりｌ　ｄずつまいた。線
維生細胞が単層状態で飽和になった後、１％ＣＳ　ＤＭ
ＥＭにかえ、１２時間３７℃、５％ＣＯ１下で培養し、
それぞれｌ穴あたりシス−（６）−ショウガオール０．
５４およびマウスＥＧＰ５０ｐｇを添加してさらに１６
時間培養した。これに０．５μＣ１１５０ｍ／ｗｅｌｌ
の”Ｈ−チミジンを加えて８時間培養した後、培養液を
除去し、冷却した等張リン酸緩衝液にて洗浄し、５％冷
トリクａａ酢酸を加え３０分間放置した。上清を除去後
、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、０．５Ｍ
塩酸で中和し、シンヂレーンヨンカクテルを加え、液体
シンチレーションカウンターでカウントした。この増殖
に伴って細胞内に取り込まれた’Ｈ−チミジンの放射活
性を測定し細胞増殖に対するシス−（６）−ショウガオ
ールの作用を検討した。その結果、ＥＧＦによって増殖
が促進されたｂａｌｂ／ｃ　３Ｔ３細胞に対し、６３９
％の増殖抑制が認められた。

この結果から、シス−（６）−ショウガオールにすぐれ
た角化症治療作用があることが認められた。

次にソスー（６）−ンヨウガオールの急性毒性試験をＩ
ＣＲ系雄性マウスを用いて行ったところ、５００　ＭＷ
／に９経口投与で死亡例は認められなかった。

このように、シス−（６）−ショウガオールは毒性が低
く、安全性の高いものである。

次に、本発明の薬剤の有効成分であるシス−（６）−シ
ョウガオールの投与量および製剤化について説明する。

シス−（６）−ショウガオールはそのまま、あるいは慣
用の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でシス
−（６）−ショウガオールの重重として２０〜８０ＩＩ
！９を、■日数回に分けての服用か適当と思われる。

さらに、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、例え
ばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキンメチ
ルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常
法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤〕 デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキンブロビルスターヂ、メチルセルロース、カル
ポキノメチルセルロースナトリウム、ヒドロキノプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキンブロピルスターヂ、カルポキンメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レンヂン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤コ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルンウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の薬剤は、＠濁液、エマルジョン剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、こ
れらの各種網形には、矯味矯臭剤、安定化剤、着色剤を
含有してもよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でシ
ス−（６）−ショウガオールの重重として１日０．２５
〜ｌＯＱまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が
適当と思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コン油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直航に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。更に、必要に
応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を
加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための小網等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれによりなんら制限されるものではない。

実施例１ 具体例で得たトランス−（６）−ショウガオール２９肩
９を１．ｄのメタノールに溶解し、この溶液を石英セル
に入れ、低圧水銀ランプにて１時間紫外線を照射した。

反応後、３０倍漬のシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（エーテル、ヘキサン＝２＝８）に付し、５ｄずつ分
取して１８〜２２番目のフラクションを合併し、下記の
理化学的性質を存する淡黄色油状物質のシス−（６）−
ショウガオール７　、５１１９を得た。

赤外線吸収スペクトルνｎ＋　ａ　ｘα−１：３５４０
．１６８０ プロトン核磁気共鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： ０．８９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

１．３１（４Ｈ，ｍ）、　　１．４２（２Ｈ，ｍ）。

２．６１　（２［−Ｉ、ｄｔ、Ｊ　＝　７．０．６．９
　Ｈｚ）。

２．７５（２＋１．ｔ、Ｊ＝７．５ｌ−（Ｚ）。

２．８６（２１１，ｔ、Ｊ＝７．５ＬＩｚ）。

３．８７　（３１１，ｓ　）。

６．０７（１１１，ｄｔ、Ｊ　＝　７．０．１１．５　
Ｈｚ）。

６．１２（Ｉ　Ｉ−１，ｄｔ、Ｊ　＝　ｌ　、３　、Ｉ
　Ｉ　、５　Ｈｚ）。

６．６８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　１．９．８．０　
Ｈｚ）。

６．７０　（ｌ　Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ）。

６．８２　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　８　、Ｏｆ−１ｚ
）１３ｃ−核磁気Ｊ（鳴スペクトル （δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）： １４．０．　２２．５．　２Ｂ、９．　２９．５゜２９
．７．　３＋、５．　４６．１．　５５．９゜１１１．
１．　１１４．３．　１２０．９゜１２６．６．　１３
３．２．　１４３．９゜１４６．４．　１４９．０ マススペクトル； ｍ／ｚ（％）　　　２７６（Ｍ”、２７）。

２０５（２７）。

＋３７（＋００）、　　　５５（３７）実施例２ ■コーンスターチ　　　　　２３．５９■結品セルロー
ス　　　　　　１５９ ■カルボキンメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■ステアリン酸
マグネシウム　　１９ ■ノス−６−ショウガオール　　５ 計　　　　　　　５０９ 前記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００　ｍｙの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、シス−（６）−ショウガオール２０
１９が含有されており、成人１日１〜４錠を数回にわけ
て服用する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　３９．５９■ステアリン酸
マグネソウム　０．５９■カルポキンメチル セルロースカルシウム　　　　５９ ンスー（６−７ヨウガオール　　５ 計　　　　　　　５０　ｇ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００　ｚｇの
錠剤を得た。

この錠剤−錠には、シス−（６）−ショウガオール２０
肩９が含有されており、成人１日１〜４錠を数回にわけ
て服用する。

実施例４ ■結晶セルロース　　　　　　１７９ ■１０％ヒドロキンプロピル セルロースエタノール溶液　２５９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　２．７９ ■ステアリン酸マグネンウム　０．３９■ンスー（６）
−ショウガオール　　５計　　　　　　　５０９ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打鍵機にて圧縮成
型して一部２００　ｒｑの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、シス−（６）−ショウガオール２０
ｍｇが含有されており、成人１日１〜４錠を数回にイつ
けて服用する。

実施例５ ■コーンスターチ　　　　　　４３ｇ ■ステアリン酸マグネシウム　０．５ｇ■カルボキシメ
チル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９シス−６−ショ
ウガオール　　１９ 計　　　　　　　５０ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１９には、シス−（６）−ショウガオール２
０ｍ９が含有されており、成人１日１〜４ｇを数回にわ
けて服用ずろ。

実施例６ ■結晶セルロース　　　　　　２９ｇ ■１０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液２０９ ３ンス−６−ショウガ　−ル　　ｌ 計　　　　　　　５０９ 萌記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤ＮＦには、シス−（６）−ショウガオール２
０ｍｇが含有されており、成人１日１〜４ｇを数回にわ
けて服用する。

実施例７　′ ■コーンスターチ　　　　　４４．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５９（３ンスー６−ショウガ　−ル
　　５ 計　　　　　　　５０９ ４−記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００Ｍ
９を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤！カプセルには、シス−（６）−ショウ
ガオール２０ｍ９が含有されており、成人１日１〜．１
カプセルを数回にわけて服用する。

実施例８ ■注射用蒸留水　　　　　　　適虫 ■ブドウ助　　　　　　　　　２００１Ｎ９■シス−（
６）−ショウガオール　　ｌ　Ｈｇ全ｍ　　　　　　　
　　　５ｍｆｔ 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５−のアン
プルに注入し、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行って注
射剤を得た。

実施例９ ■シスー（６）−ショウガオール　０．０５ｇ■白色ワ
セリン　　　　　　　　　２５９■ステアリルアルコー
ル　　　　２２９■サラシミツロウ　　　　　　　ＩＦ
Ｍ■ポリオキシエチレン（２５） モノステアリン酸エステル　２．３９ ■ソルビタンモノパルミテート　２．７９■パラオキシ 安息香酸プロピル　　　０．０５９ ■パラオキシ 安息香酸メチル　　　　０．０５９ ９　＋　　　　　　　　　　３２．８５計　　　　　　
　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、加熱溶解し
て軟膏剤を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される新規なシス−（６）−ショウガオール。
2. （２）下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される新規なシス−（６）−ショウガオールを有効
   成分とする角化症治療剤。