JPH01216918A - 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 - Google Patents
生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法Info
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- JPH01216918A JPH01216918A JP63042459A JP4245988A JPH01216918A JP H01216918 A JPH01216918 A JP H01216918A JP 63042459 A JP63042459 A JP 63042459A JP 4245988 A JP4245988 A JP 4245988A JP H01216918 A JPH01216918 A JP H01216918A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［工業上の利用分野］
本発明は、水溶性の生理活性物質を含有する徐放型ポリ
乳酸系微小球、およびその製造法に関する。
乳酸系微小球、およびその製造法に関する。
［従来の技術］
近年、新しい薬剤投与系（ドラッグデリバリ−システム
、ＤＯ５）に対する関心が非常に高まっている。これは
既存医薬品の薬効を最大限に高めると同時に、副作用を
最小限に制御しようとする薬の安全性と有効利用を目的
とした社会的な要請によるものである。
、ＤＯ５）に対する関心が非常に高まっている。これは
既存医薬品の薬効を最大限に高めると同時に、副作用を
最小限に制御しようとする薬の安全性と有効利用を目的
とした社会的な要請によるものである。
ＤＯ８の研究において、薬物の担体としてシリコーンゴ
ム、ポリエチレン、あるいはエチレン−酢ビ共重合体な
どの非分解性高分子がよく用いられ、皮膚や粘膜を介し
た経皮投与製剤でかなりよい成果が得られている。しか
し２これらの高分子材料がインブラントもしくは注入さ
れた場合、薬物の放出後にそれら担体が異物として体内
に残存し、将来にわたって問題が残る。これに対して、
生体内分解吸収性の高分子を担体として用いるならば、
生体内で徐々に加水分解してゆくのに伴って、含有され
ている薬物が徐々に放出されるので、治療後に取り出す
ための外科的処置は不要となる。
ム、ポリエチレン、あるいはエチレン−酢ビ共重合体な
どの非分解性高分子がよく用いられ、皮膚や粘膜を介し
た経皮投与製剤でかなりよい成果が得られている。しか
し２これらの高分子材料がインブラントもしくは注入さ
れた場合、薬物の放出後にそれら担体が異物として体内
に残存し、将来にわたって問題が残る。これに対して、
生体内分解吸収性の高分子を担体として用いるならば、
生体内で徐々に加水分解してゆくのに伴って、含有され
ている薬物が徐々に放出されるので、治療後に取り出す
ための外科的処置は不要となる。
生体内分解吸収性高分子には、コラーゲンで代表される
天然高分子と、ポリ乳酸で代表される合成高分子とがあ
る。このポリ乳酸は自然界に広く分布、存在する乳酸を
出発原料とした合成高分子であり、生体内で非酵素的に
加水分解され最終的には炭酸ガスと水として体外に放出
されてしまう興味ある生体内分解吸収性高分子である。
天然高分子と、ポリ乳酸で代表される合成高分子とがあ
る。このポリ乳酸は自然界に広く分布、存在する乳酸を
出発原料とした合成高分子であり、生体内で非酵素的に
加水分解され最終的には炭酸ガスと水として体外に放出
されてしまう興味ある生体内分解吸収性高分子である。
従って、１９７０年代から種々の薬物の徐放化担体とし
て研究されてきている（製剤工場、支承［、Ｖｏｌ、１
３．Ｎｏ、／ｏ．Ｐ、５５２． １９８３年）。
て研究されてきている（製剤工場、支承［、Ｖｏｌ、１
３．Ｎｏ、／ｏ．Ｐ、５５２． １９８３年）。
それらの代表的なものとしては次のような方法が知られ
ている。まず、疎水性の薬物１例えばエストラジオール
等のホルモンをベンゼン等の有機溶媒にポリ乳酸ととも
に溶解させた後、溶媒を蒸発除去させることによりフィ
ルム、粉末、ペレット等の剤形に製剤化する方法がある
（特公昭５Ｏ−１７５２５）、また、ポリ乳酸と疎水性
の薬物を共通の有機溶媒に溶解し、相分離剤を添加し乳
化せしめた後、溶媒を留去して微小粒子を採取するいｂ
ゆる液中乾燥法が知られている（特開昭５５−３３４１
４）、Ｌ、かじ、これらの方法はベンゼン、クロロホル
ム等、水と親和性のない有機溶媒を用いていたため、疎
水性の薬物しか適用できない。
ている。まず、疎水性の薬物１例えばエストラジオール
等のホルモンをベンゼン等の有機溶媒にポリ乳酸ととも
に溶解させた後、溶媒を蒸発除去させることによりフィ
ルム、粉末、ペレット等の剤形に製剤化する方法がある
（特公昭５Ｏ−１７５２５）、また、ポリ乳酸と疎水性
の薬物を共通の有機溶媒に溶解し、相分離剤を添加し乳
化せしめた後、溶媒を留去して微小粒子を採取するいｂ
ゆる液中乾燥法が知られている（特開昭５５−３３４１
４）、Ｌ、かじ、これらの方法はベンゼン、クロロホル
ム等、水と親和性のない有機溶媒を用いていたため、疎
水性の薬物しか適用できない。
一方、水溶性の薬物のポリ乳酸系高分子による徐放型製
剤を得る試みとしては次のような方法が知られている。
剤を得る試みとしては次のような方法が知られている。
特開昭６０−／ｏ０５１６号には、Ｗ／ｏ／Ｗ型の三層
エマルジョンを形成し水中乾燥法によってポリ乳酸のマ
イクロカプセルを製造する方法が述べられている。この
方法は製剤法が煩雑であり、薬物とポリ乳酸以外にゼラ
チン等の第三成分が必要であり、三層構造となっている
ためにサブミクロンの微小球は得られにくいうえにカプ
セル中への薬物の取り込み率も低く、また、マイクロカ
プセルであるためポリ乳酸壁の一部に欠陥があるとバー
ストが生じ一定の徐放化が達成されにくい、さらに、特
開昭５７−１５０６０９号には、酸に安定なポリペプチ
ドの徐放化について詳細に記載されている。ここでは、
疎水性のポリ乳酸と親水性のポリペプチドをジオキサン
と水との混合液に溶解させているものの、その溶液はポ
リ乳酸、あるいはポリペプチドの片方、あるいは両者が
完全溶解しないため、こん温溶液であり。
エマルジョンを形成し水中乾燥法によってポリ乳酸のマ
イクロカプセルを製造する方法が述べられている。この
方法は製剤法が煩雑であり、薬物とポリ乳酸以外にゼラ
チン等の第三成分が必要であり、三層構造となっている
ためにサブミクロンの微小球は得られにくいうえにカプ
セル中への薬物の取り込み率も低く、また、マイクロカ
プセルであるためポリ乳酸壁の一部に欠陥があるとバー
ストが生じ一定の徐放化が達成されにくい、さらに、特
開昭５７−１５０６０９号には、酸に安定なポリペプチ
ドの徐放化について詳細に記載されている。ここでは、
疎水性のポリ乳酸と親水性のポリペプチドをジオキサン
と水との混合液に溶解させているものの、その溶液はポ
リ乳酸、あるいはポリペプチドの片方、あるいは両者が
完全溶解しないため、こん温溶液であり。
また、ポリ乳酸とポリペプチドの不均一性を解消するた
め、−度キャスト法にて作製したフィルムを更にホット
プレスにて圧縮成形することにより、ポリペプチド含有
ポリ乳酸フィルム、シート、シリンダー、あるいはそれ
らの粉砕物に製剤化している。また、ポリ乳酸の溶媒と
して氷酢酸を用いているものの、ポリ乳酸とポリペプチ
ド混合溶液を凍結乾燥させた後、高温で押出成形して棒
状に製剤化しており、本発明のごとく、０．０１μｍ〜
３００μｍの微小球の製剤化には全く言及されていない
。
め、−度キャスト法にて作製したフィルムを更にホット
プレスにて圧縮成形することにより、ポリペプチド含有
ポリ乳酸フィルム、シート、シリンダー、あるいはそれ
らの粉砕物に製剤化している。また、ポリ乳酸の溶媒と
して氷酢酸を用いているものの、ポリ乳酸とポリペプチ
ド混合溶液を凍結乾燥させた後、高温で押出成形して棒
状に製剤化しており、本発明のごとく、０．０１μｍ〜
３００μｍの微小球の製剤化には全く言及されていない
。
［発明が解決しようとする問題点］
これら既知の発明は、上述したように一定の効果を奏す
るＤＤＳシステムを提供するものであるが、水溶性の生
理活性物質を疎水性のポリ乳酸に分子オーダで均一に混
ざった微小球を調整できないか、またはその調整法が煩
雑である等の欠点を有するのである。
るＤＤＳシステムを提供するものであるが、水溶性の生
理活性物質を疎水性のポリ乳酸に分子オーダで均一に混
ざった微小球を調整できないか、またはその調整法が煩
雑である等の欠点を有するのである。
そこで本発明者らは、調整方法が比較的簡単で。
かつ安定な薬剤の徐放特性が得られる製剤法を鋭意検討
したところ、水溶性の生理活性物質とポリ乳酸を水に対
して親和性のある有機溶媒と水との混合溶媒、あるいは
有機酸に均一に溶解させた溶液をそれらの混合溶媒、あ
るいは有機酸と混ざらない貧溶媒中で乳化させた後、液
中乾燥法により初期のバーストを抑えられるうえに長期
間の徐放性を保持させられる微小球が容易に製剤化でき
ることを見い出し本発明を完成した。
したところ、水溶性の生理活性物質とポリ乳酸を水に対
して親和性のある有機溶媒と水との混合溶媒、あるいは
有機酸に均一に溶解させた溶液をそれらの混合溶媒、あ
るいは有機酸と混ざらない貧溶媒中で乳化させた後、液
中乾燥法により初期のバーストを抑えられるうえに長期
間の徐放性を保持させられる微小球が容易に製剤化でき
ることを見い出し本発明を完成した。
［問題点を解決するための手段］
本発明は、水溶性の生理活性物質を含有するポリ乳酸系
微小球からなり、用いた薬物の微小球中への取り込み率
が９０％以上と高く、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験（ＰＨ
７，４，リン酸緩衝溶液中、３７℃）において、２４時
間後の生理活性物質の溶出量がその含有量に対して３０
％以下に制御された長期間一定の放出量で徐放が可能な
平均粒子径約０．０１〜３００μｍのポリ乳酸系微小球
を提供するものである。
微小球からなり、用いた薬物の微小球中への取り込み率
が９０％以上と高く、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験（ＰＨ
７，４，リン酸緩衝溶液中、３７℃）において、２４時
間後の生理活性物質の溶出量がその含有量に対して３０
％以下に制御された長期間一定の放出量で徐放が可能な
平均粒子径約０．０１〜３００μｍのポリ乳酸系微小球
を提供するものである。
本発明にいう水溶性の生理活性物質とは、親木性が強く
、油水分配率の小さい薬物を好適なものとして挙げるこ
とができるが、油−水に相溶性であってもよい、かかる
薬物としては、親水性の抗がん剤、抗生物質、生理活性
を有するポリペプチド、解熱剤、鎮静剤、免疫賦活剤、
抗炎症剤、鎮咳剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降
圧利尿剤、糖尿病治療剤、筋弛緩剤、抗潰瘍剤、抗うつ
剤、抗アレルギ剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤
、抗凝血剤、麻薬拮抗剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン
剤などが挙げれる。
、油水分配率の小さい薬物を好適なものとして挙げるこ
とができるが、油−水に相溶性であってもよい、かかる
薬物としては、親水性の抗がん剤、抗生物質、生理活性
を有するポリペプチド、解熱剤、鎮静剤、免疫賦活剤、
抗炎症剤、鎮咳剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、降
圧利尿剤、糖尿病治療剤、筋弛緩剤、抗潰瘍剤、抗うつ
剤、抗アレルギ剤、強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤
、抗凝血剤、麻薬拮抗剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン
剤などが挙げれる。
抗がん剤の具体的ものとしては、アドリアマイシン、マ
イトマイシン、プレオマイシン、シスプラチン、フルオ
ロウラシル、メソトレキセート。
イトマイシン、プレオマイシン、シスプラチン、フルオ
ロウラシル、メソトレキセート。
アドリアマイシンＤ、クレスチン、ピシバニール。
レンチナン、など、ポリペプチドとしては、インシュリ
ン、ソマトスタチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（
ＬＨＲＨ） 、ＬＨＲＨ誘導体、プロラクチン、副腎皮
質刺激ホルモン、成長ホルモン、甲状腺ホルモン放出ホ
ルモン、メラノサイト刺激ホルモン、黄体形成ホルモン
、パリプレシン、カルシトニン、オキシトシン、副甲状
腺ホルモン。
ン、ソマトスタチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（
ＬＨＲＨ） 、ＬＨＲＨ誘導体、プロラクチン、副腎皮
質刺激ホルモン、成長ホルモン、甲状腺ホルモン放出ホ
ルモン、メラノサイト刺激ホルモン、黄体形成ホルモン
、パリプレシン、カルシトニン、オキシトシン、副甲状
腺ホルモン。
ガストリン、テトラガストリン塩酸塩、グルカゴン、パ
ンクレオザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシ
ン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト繊毛性ゴナドトロピン
、エンケファリン、エンドルフィン、キョウドルフィン
、インターフェロン、インターロイキン（■、■、Ｉ［
Ｉ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、タフトシン、サイモポ
イエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸牒液性因
子、血中胸腺因子、コロニー誘発因子、モチリン、デイ
ノルフィン、ボムベシン、ニュウロテンシン、セルレイ
ン、プラデイキシン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ
、カリクレイン、サブスタンスＰ、神経成長因子、血液
凝固因子、塩化リゾチーム。
ンクレオザイミン、コレシストキニン、アンジオテンシ
ン、ヒト胎盤ラクトーゲン、ヒト繊毛性ゴナドトロピン
、エンケファリン、エンドルフィン、キョウドルフィン
、インターフェロン、インターロイキン（■、■、Ｉ［
Ｉ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、タフトシン、サイモポ
イエチン、サイモシン、サイモスチムリン、胸牒液性因
子、血中胸腺因子、コロニー誘発因子、モチリン、デイ
ノルフィン、ボムベシン、ニュウロテンシン、セルレイ
ン、プラデイキシン、ウロキナーゼ、アスパラギナーゼ
、カリクレイン、サブスタンスＰ、神経成長因子、血液
凝固因子、塩化リゾチーム。
ポリミキシンＢ、コリスチン、グラミシジン、バシトラ
シン、などである。
シン、などである。
抗生物質としては、クロルテトラサイクリン、オキシテ
トラサイクリン、ドキシサイクリン、およびテトラサイ
クリンなどのテトラサイクリン類、種々のペニシリン類
、セファロスポリン類およびストレプトマイシン、ツバ
ビオシン、ネオマイシン、スルホンアミド類、エリスロ
マイシン、コリスチン、リンコマイシン、ナリジキシッ
クアシツド、アブラマイシン、サリノマイシン、ニゲリ
シン、カナマイシン、キトサマイシン、タイロシン、フ
ラルタドン、バンコマイシン、チオストレプトン、ゲン
タマイシン、トフラマイシン、スピラマイシン、リスト
セチン、ソイマイシン、さらに、エリスロマイシン、５
−０−ミカミノツルタイロノリド、塩酸ジベカシンなど
が挙げられる。
トラサイクリン、ドキシサイクリン、およびテトラサイ
クリンなどのテトラサイクリン類、種々のペニシリン類
、セファロスポリン類およびストレプトマイシン、ツバ
ビオシン、ネオマイシン、スルホンアミド類、エリスロ
マイシン、コリスチン、リンコマイシン、ナリジキシッ
クアシツド、アブラマイシン、サリノマイシン、ニゲリ
シン、カナマイシン、キトサマイシン、タイロシン、フ
ラルタドン、バンコマイシン、チオストレプトン、ゲン
タマイシン、トフラマイシン、スピラマイシン、リスト
セチン、ソイマイシン、さらに、エリスロマイシン、５
−０−ミカミノツルタイロノリド、塩酸ジベカシンなど
が挙げられる。
解熱消炎鎮痛剤としては、サルチル酸ナトリウム、スル
ビリン、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン
ナトリウム、フルフェナム酸ナトリウム、塩酸ペチジン
、塩酸モルヒネ、オキシモルフオン、酒石酸レポルファ
ノール、などである。
ビリン、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン
ナトリウム、フルフェナム酸ナトリウム、塩酸ペチジン
、塩酸モルヒネ、オキシモルフオン、酒石酸レポルファ
ノール、などである。
鎮静剤としては、プロクロルペラジン、トリクロペラジ
ン、塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、臭化メチ
ルスコポラミンなどがある。
ン、塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、臭化メチ
ルスコポラミンなどがある。
鎮咳去たん剤としては、塩酸ノスカピン、リン酸コデイ
ン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩酸
アロクラマイト、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸クロフ
エジアノール、塩酸ビコペリダミン、クロペラスチン、
塩酸イソプロテレノール、塩酸プロトキロール、硫酸サ
ルブタモール、硫酸テルブタリンなどが挙げられる。
ン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸エフェドリン、塩酸
アロクラマイト、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸クロフ
エジアノール、塩酸ビコペリダミン、クロペラスチン、
塩酸イソプロテレノール、塩酸プロトキロール、硫酸サ
ルブタモール、硫酸テルブタリンなどが挙げられる。
抗うつ剤としては、硫酸フエネルジン、クロミプラミン
、キシブチリン、イミプラミン、などである。
、キシブチリン、イミプラミン、などである。
抗てんかん剤としては、エトサクシミド、アセタゾラミ
ドナトリウム、塩酸クロルジアゼポキシド、フェニトイ
ンナトリウムなどである、筋弛緩剤としては、メタンス
ルホン酸ブリシノール、臭化パンクロニウム、塩化ツボ
クラリンなどがある。
ドナトリウム、塩酸クロルジアゼポキシド、フェニトイ
ンナトリウムなどである、筋弛緩剤としては、メタンス
ルホン酸ブリシノール、臭化パンクロニウム、塩化ツボ
クラリンなどがある。
抗潰瘍剤としては、塩酸ヒスチジン、メトクロプロミド
などがある。
などがある。
抗アレルギー剤としては、フマル酸ケトチフエン、塩酸
ジフェンヒドラミン、マレイン酸りロルフェラミン５塩
酸メトシラジン、塩酸トリペレナミン、塩酸りレミゾー
ル、塩酸ジフェニルビラリン、塩酸メトキシフェナミン
などが挙げられる。
ジフェンヒドラミン、マレイン酸りロルフェラミン５塩
酸メトシラジン、塩酸トリペレナミン、塩酸りレミゾー
ル、塩酸ジフェニルビラリン、塩酸メトキシフェナミン
などが挙げられる。
降圧利尿剤としては、塩酸クロニジン、カプトプリン、
塩酸ブニトロロール、ヘキサメトニウムプロミド、ベン
トリニウム、塩酸エカラジン、塩酸メカミルアミンなど
である。
塩酸ブニトロロール、ヘキサメトニウムプロミド、ベン
トリニウム、塩酸エカラジン、塩酸メカミルアミンなど
である。
糖尿病治療剤としては、グリビサイド、グリミジンナト
リウム、塩酸フェンフォルミン、メトフォルミン、塩酸
ブフオルミンなどがある。
リウム、塩酸フェンフォルミン、メトフォルミン、塩酸
ブフオルミンなどがある。
強心剤としては、塩酸エチレフリン、アミノフィリン、
トランスバイオキンカンファー、テオフィノールなどで
ある。
トランスバイオキンカンファー、テオフィノールなどで
ある。
血管拡張剤としては、塩酸オキシフェトリン、塩酸トラ
ゾリン、塩酸ジルチアゼム、硫酸バメタン、ヘキソベン
ジンなどである。
ゾリン、塩酸ジルチアゼム、硫酸バメタン、ヘキソベン
ジンなどである。
不整脈治療剤としては、塩酸プロプラノール、塩酸オキ
シブレロール、塩酸ブフエトロール、塩酸アルプレノロ
ールなどがある。
シブレロール、塩酸ブフエトロール、塩酸アルプレノロ
ールなどがある。
抗凝血剤としては、ヘパリンナトリウム、クエン酸ナト
リウムなどがある。
リウムなどがある。
止血剤としては、アセトメナフトン、トロンビン、トロ
ンボプラスチン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、ト
ラネキサム酸、Ｅ−７ミノカブロン酸、アドレノクロム
モノアミノグアニジンメタスルホン酸塩、カルバゾクロ
ムスルホン酸ナトリウムなどがある。
ンボプラスチン、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム、ト
ラネキサム酸、Ｅ−７ミノカブロン酸、アドレノクロム
モノアミノグアニジンメタスルホン酸塩、カルバゾクロ
ムスルホン酸ナトリウムなどがある。
麻薬拮抗剤としては、酒石酸レバロルファン、塩酸ナロ
キソン、塩酸プロルフインなどである。
キソン、塩酸プロルフインなどである。
抗結核剤としては、イソニアシト、エタンブトール、パ
ラアミノサリチル酸ナトリウムなどがある。
ラアミノサリチル酸ナトリウムなどがある。
ホルモン剤としては、デキサメタシン硫酸ナトリウム、
リン酸ナトリウムプレドニゾロン、コハク酸プレドニゾ
ロン、メチマゾール、ベタメタシンリン酸ナトリウム、
リン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセストロールなどが
挙げられる。
リン酸ナトリウムプレドニゾロン、コハク酸プレドニゾ
ロン、メチマゾール、ベタメタシンリン酸ナトリウム、
リン酸ヘキセストロール、酢酸ヘキセストロールなどが
挙げられる。
本発明の製剤は、ポリ乳酸のホモポリマーマトリックス
、あるいは、コポリマーマトリックスと、上記の生理活
性物質の他に医薬製剤に通常使用される他の物質１例え
ば固形希釈剤、担体、結合剤、賦形剤および補助剤を含
有させることができる。
、あるいは、コポリマーマトリックスと、上記の生理活
性物質の他に医薬製剤に通常使用される他の物質１例え
ば固形希釈剤、担体、結合剤、賦形剤および補助剤を含
有させることができる。
例えば、トラガントゴム、アラビアゴム、トウモロコシ
澱粉、ゼラチン、アルギン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、アルブミン、アルミニウムモノステアレート、密ろ
う、しよとう、乳糖、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、マンニット、プロピレングリコール、微品質セルロ
ーズ、珪酸カルシウム、シリカ、ポリビニルピロリドン
、セトステアリルアルコール、カカオ脂、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノラウレート、乳酸エチル、ソルビ
タントリオレート、エチルラウレート、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、オレイン酸、リノール酸などがある
。
澱粉、ゼラチン、アルギン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、アルブミン、アルミニウムモノステアレート、密ろ
う、しよとう、乳糖、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、マンニット、プロピレングリコール、微品質セルロ
ーズ、珪酸カルシウム、シリカ、ポリビニルピロリドン
、セトステアリルアルコール、カカオ脂、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノラウレート、乳酸エチル、ソルビ
タントリオレート、エチルラウレート、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、オレイン酸、リノール酸などがある
。
ポリ乳酸系高分子に対する上記生理活性物質の含有量は
、薬物の種類、目的とする薬理効果および徐放継続時間
によって異なるが、約０．Ｏ１％〜約６０％（ν／ｗ）
、好ましくは０．１％〜５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲が適し
ている。
、薬物の種類、目的とする薬理効果および徐放継続時間
によって異なるが、約０．Ｏ１％〜約６０％（ν／ｗ）
、好ましくは０．１％〜５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲が適し
ている。
微小球のサイズは数ナノメーターから数百ミクロンまで
の範囲が適当であるが、静脈注射を可能にし、リンパ指
向性、筒中投与、あるいは肝臓。
の範囲が適当であるが、静脈注射を可能にし、リンパ指
向性、筒中投与、あるいは肝臓。
肺、膵臓などの綱内皮系組織への集積等、目的に応じて
調製でき、また使用できる。また、サイズの分布に関し
ては狭ければ狭いほど好ましいが。
調製でき、また使用できる。また、サイズの分布に関し
ては狭ければ狭いほど好ましいが。
ふるい分は程度の分布でも問題はない。
本発明で使用されるポリ乳酸は、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ
−Ｄ−乳酸あるいは乳酸−グリコール酸共重合体など、
加水分解速度や薬物との相溶性などの目的に応じて用い
ることができ、またそれらの分子量は特に限定されるも
のではないが１重量平均分子量３０００以上５０万まで
の範囲が好ましいが、より好ましい分子量は３，０００
〜２０，０００程度のオリゴマー領域である。さらに、
ポリ乳酸と同じ生体内分解吸収性ポリマーであるポリ−
β−ヒドロキシブチレート、３−ヒドロキシブチレート
と４−ヒドロキシブチレートとの共重合体、ポリデプシ
ペプチド、ポリジオキサノン、あるいは乳酸とラクトン
との共重合体、乳酸とポリエチレングリコールとの共重
合体等も使用できる。
−Ｄ−乳酸あるいは乳酸−グリコール酸共重合体など、
加水分解速度や薬物との相溶性などの目的に応じて用い
ることができ、またそれらの分子量は特に限定されるも
のではないが１重量平均分子量３０００以上５０万まで
の範囲が好ましいが、より好ましい分子量は３，０００
〜２０，０００程度のオリゴマー領域である。さらに、
ポリ乳酸と同じ生体内分解吸収性ポリマーであるポリ−
β−ヒドロキシブチレート、３−ヒドロキシブチレート
と４−ヒドロキシブチレートとの共重合体、ポリデプシ
ペプチド、ポリジオキサノン、あるいは乳酸とラクトン
との共重合体、乳酸とポリエチレングリコールとの共重
合体等も使用できる。
本発明で使用される水と親和性のある有機溶媒としては
、水と任意の割合でよく混ざり、かつポリ乳酸の貧溶媒
と混ざらないものが好ましい０例えば、アセトニトリル
、ジオキサン、アセトン。
、水と任意の割合でよく混ざり、かつポリ乳酸の貧溶媒
と混ざらないものが好ましい０例えば、アセトニトリル
、ジオキサン、アセトン。
エチルアルコール、メチルアルコール、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、フェノール、ジメチルス
ルホキシド、プロピルアルコール、グリセリン、または
エチレングリコール等が好ましいが、これらの有機溶媒
の中でもとくにアセトニトリルとジオキサンが好ましい
、また、ポリ乳酸の溶媒となる有機酸としては、酢酸、
ギ酸、グリコール酸、あるいは乳酸が好ましいが、これ
らの中でも特に酢酸が好ましい、さらに、酢酸の誘導体
、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、トリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸、あるいは酢酸ナトリウム、酢酸カルシ
ウム、酢酸カリウム、その他の酢酸塩等も使用できる。
ラン、ジメチルホルムアミド、フェノール、ジメチルス
ルホキシド、プロピルアルコール、グリセリン、または
エチレングリコール等が好ましいが、これらの有機溶媒
の中でもとくにアセトニトリルとジオキサンが好ましい
、また、ポリ乳酸の溶媒となる有機酸としては、酢酸、
ギ酸、グリコール酸、あるいは乳酸が好ましいが、これ
らの中でも特に酢酸が好ましい、さらに、酢酸の誘導体
、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、トリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸、あるいは酢酸ナトリウム、酢酸カルシ
ウム、酢酸カリウム、その他の酢酸塩等も使用できる。
酢酸の場合は氷酢酸が好ましいが、例えば分子量の高い
タンパク質の薬物で氷酢酸に溶解しにくい場合は、８０
〜９０％の酢酸を使用するのが良い、一方、アセトニト
リル、あるいは、ジオキサンの場合、それら有機溶媒／
ｏ０％ではポリペプチド系の薬物の溶解性が劣るため、
有機溶媒と水との混合割合は７０：３０〜９９．９：０
．１（重斌比）の範囲、好ましくは８０：２０〜９５：
５の範囲である。
タンパク質の薬物で氷酢酸に溶解しにくい場合は、８０
〜９０％の酢酸を使用するのが良い、一方、アセトニト
リル、あるいは、ジオキサンの場合、それら有機溶媒／
ｏ０％ではポリペプチド系の薬物の溶解性が劣るため、
有機溶媒と水との混合割合は７０：３０〜９９．９：０
．１（重斌比）の範囲、好ましくは８０：２０〜９５：
５の範囲である。
貧溶媒としては、水溶性の生理活性物質とポリ乳酸の共
通溶媒と実質的に相溶性がなく、製剤後の除去が容易な
ものが好ましく１例えば、シリコーンオイル、流動パラ
フィン、あるいは、綿実油。
通溶媒と実質的に相溶性がなく、製剤後の除去が容易な
ものが好ましく１例えば、シリコーンオイル、流動パラ
フィン、あるいは、綿実油。
ゴマ油、ヒマシ油、コーン油脂等の植物油や油脂。
または、トルエン、キシレン、ヘキサン、等の有１、機
溶媒が使用できる。
溶媒が使用できる。
′ 本発明の水溶性生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球
の製剤法としては、有機溶媒／水混合系の場合はＯ／ｏ
型エマルジョン液中乾燥法と酢酸系の場合はＷ／ｏ型エ
マルジョン液中乾燥法の基本的には二つの方法がある０
両方法とも乳化剤を使用するのが製剤化しやすいため、
その乳化剤としては、一般に安定な０／ｏ型とＷ／ｏ型
エマルジョンを形成するものであればどのようなもので
も限定されるものではないが１例えばＨＬＢ３〜６．５
の非イオン性界面活性剤が好適に用いられる。具体側と
しては、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンジス
テアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンセス
キオレート、ソルビタントリオレート、レシチン等があ
る。これら疎水性乳化剤の添加量は、通常疎水性媒体の
／ｏ０重景重量対し０．１〜５重量部、好ましくは１〜
３重量部である。 乳化操作は、プロペラ型攪拌法、コ
ロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法。
の製剤法としては、有機溶媒／水混合系の場合はＯ／ｏ
型エマルジョン液中乾燥法と酢酸系の場合はＷ／ｏ型エ
マルジョン液中乾燥法の基本的には二つの方法がある０
両方法とも乳化剤を使用するのが製剤化しやすいため、
その乳化剤としては、一般に安定な０／ｏ型とＷ／ｏ型
エマルジョンを形成するものであればどのようなもので
も限定されるものではないが１例えばＨＬＢ３〜６．５
の非イオン性界面活性剤が好適に用いられる。具体側と
しては、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンジス
テアレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンセス
キオレート、ソルビタントリオレート、レシチン等があ
る。これら疎水性乳化剤の添加量は、通常疎水性媒体の
／ｏ０重景重量対し０．１〜５重量部、好ましくは１〜
３重量部である。 乳化操作は、プロペラ型攪拌法、コ
ロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法。
マイクロフルイダイザー等の公知の分散法が適用できる
が、数ミクロンサイズの微小球を得るには超音波照射法
が好ましく、また数／ｏｎｍ〜数／ｏ゜ｎ１１１の微小
球を得る場合にはマイクロフルイダイザーが適している
。
が、数ミクロンサイズの微小球を得るには超音波照射法
が好ましく、また数／ｏｎｍ〜数／ｏ゜ｎ１１１の微小
球を得る場合にはマイクロフルイダイザーが適している
。
かくして超音波照射法等により得られたＯ／ｏ型、ある
いはＷ／ｏ型エマルジョンからのポリマーと薬物との共
通溶媒を系外に留去することにより生理活性物質含有ポ
リ乳酸系微小球が生成するが、これを貧溶媒中から濾過
または遠心操作により分離した後、微小球表面に付着残
存する貧溶媒除去のためアセトンやヘキサン等の有機溶
媒にて洗浄し、乾燥手段を施すことにより本発明の微小
球を製造することができる。
いはＷ／ｏ型エマルジョンからのポリマーと薬物との共
通溶媒を系外に留去することにより生理活性物質含有ポ
リ乳酸系微小球が生成するが、これを貧溶媒中から濾過
または遠心操作により分離した後、微小球表面に付着残
存する貧溶媒除去のためアセトンやヘキサン等の有機溶
媒にて洗浄し、乾燥手段を施すことにより本発明の微小
球を製造することができる。
本発明により得られる水溶性生理活性物質含有ポリ乳酸
系微小球は注射剤、経口投与剤、経皮投与剤、坐剤、経
鼻投与剤１ロ腟投与剤あるいは眼内投与剤等に適用され
る。
系微小球は注射剤、経口投与剤、経皮投与剤、坐剤、経
鼻投与剤１ロ腟投与剤あるいは眼内投与剤等に適用され
る。
［発明の効果コ
本発明により得られる水溶性生理活性物質含有ポリ乳酸
系微小球は、疎水性高分子であるポリ乳酸系高分子に水
溶性生理活性物質の活性をそこなわず安定に均一包含さ
せることにより、初期バーストを制御するとともに１週
間以上の長期間にわたる徐放性を付与できるのみでなく
、微小球中への薬物の取り込み率も９０％以上に向上さ
せることが可能となった。
系微小球は、疎水性高分子であるポリ乳酸系高分子に水
溶性生理活性物質の活性をそこなわず安定に均一包含さ
せることにより、初期バーストを制御するとともに１週
間以上の長期間にわたる徐放性を付与できるのみでなく
、微小球中への薬物の取り込み率も９０％以上に向上さ
せることが可能となった。
以下に実施例を挙げて本発明の詳細な説明する。
実施例１゜
重量平均分子量的３．６００のポリ−Ｌ−乳酸１［！を
９ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液と、アドリア
マイシン原末５０ｍｇを１ｍｌの蒸留水に溶解させた溶
液とをマグネチックスターラーによる攪拌下で混合させ
た。この溶液を界面活性剤としてスパン８０を２ｗｔ％
含有した／ｏ０ｍ１の綿実油にプロペラ型攪拌機による
攪拌下で滴下し、４０〜６０℃の加温下でアセトニトリ
ルと水の混合溶媒を蒸発させた後、遠心分離機により遠
沈させ、ｎ−へキサンにて洗浄することにより平均粒径
２０〜３０μｍのアドリアマイシン含有ポリ乳酸微小球
を作製した＊ ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出結果を表１に示す
。
９ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液と、アドリア
マイシン原末５０ｍｇを１ｍｌの蒸留水に溶解させた溶
液とをマグネチックスターラーによる攪拌下で混合させ
た。この溶液を界面活性剤としてスパン８０を２ｗｔ％
含有した／ｏ０ｍ１の綿実油にプロペラ型攪拌機による
攪拌下で滴下し、４０〜６０℃の加温下でアセトニトリ
ルと水の混合溶媒を蒸発させた後、遠心分離機により遠
沈させ、ｎ−へキサンにて洗浄することにより平均粒径
２０〜３０μｍのアドリアマイシン含有ポリ乳酸微小球
を作製した＊ ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出結果を表１に示す
。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出実験は、所定量の微小球をＰＨ７
，４のリン酸緩衝溶液中で３７℃の振どう器付恒温槽に
て行い、薬剤濃度を蛍光測定により評価した。
，４のリン酸緩衝溶液中で３７℃の振どう器付恒温槽に
て行い、薬剤濃度を蛍光測定により評価した。
比較例１゜
重量平均分子量的３，６００のポリ−Ｌ−乳酸１ｇを／
ｏｍ１の塩化メチレンに溶解させた溶液中にアドリアマ
イシン原末５Ｑｍｇを添加しマグネチックスターラーに
て攪拌下で分散混合させた。この溶液を実施例１と同じ
方法でアドリアマイシン含有ポリ乳酸微小球を作製した
。 ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出結果を表１に示す。
ｏｍ１の塩化メチレンに溶解させた溶液中にアドリアマ
イシン原末５Ｑｍｇを添加しマグネチックスターラーに
て攪拌下で分散混合させた。この溶液を実施例１と同じ
方法でアドリアマイシン含有ポリ乳酸微小球を作製した
。 ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出結果を表１に示す。
実施例２゜
重量平均分子量的７．５００のポリ−Ｌ−乳酸を用いた
他は実施例１と全く同じ条件下でアドリアマイシン含有
ポリ乳酸微小球を作製したｍ ｉｎ ｖｉｔｒ。
他は実施例１と全く同じ条件下でアドリアマイシン含有
ポリ乳酸微小球を作製したｍ ｉｎ ｖｉｔｒ。
溶出結果を表１に示す。
実施例３゜
重量平均分子量的７．０００のＬ−乳酸−グリコール酸
共重合体（共重合組成比７：３）を用いた他は実施例１
と全く同じ条件下でアドリアマイシン含有ポリ乳酸微小
球を作製した。 ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出結果を表１に示
す。
共重合体（共重合組成比７：３）を用いた他は実施例１
と全く同じ条件下でアドリアマイシン含有ポリ乳酸微小
球を作製した。 ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出結果を表１に示
す。
実施例４゜
重量平均分子量的３，６００のポリ−Ｌ−乳酸１ｇを９
ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液と、抗生物質で
あるトフラマイシン２００ ｍｇを１ｍｌの蒸留水に溶
解させた溶液をマグネチックスターラーによる攪拌下で
混合させた。この溶液を実施例１と同じ方法でトフラマ
イシン含有ポリ乳酸微小球を作製した。 ｉｎ ｖｉｌ
ｒｏ溶出結果を表２に示す。１ｎｖｉＬｒｏ溶出実験は
実施例１と同様で薬剤濃度の測定は枯草菌を用いたバイ
オアッセイ法にて行った。
ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液と、抗生物質で
あるトフラマイシン２００ ｍｇを１ｍｌの蒸留水に溶
解させた溶液をマグネチックスターラーによる攪拌下で
混合させた。この溶液を実施例１と同じ方法でトフラマ
イシン含有ポリ乳酸微小球を作製した。 ｉｎ ｖｉｌ
ｒｏ溶出結果を表２に示す。１ｎｖｉＬｒｏ溶出実験は
実施例１と同様で薬剤濃度の測定は枯草菌を用いたバイ
オアッセイ法にて行った。
比較例２゜
重量平均分子量的３，６００のポリ−Ｌ−乳酸１ｇを／
ｏｍ１の塩化メチレンに溶解させた溶液中にトフラマイ
シン２００ｍｇを添加し、マグネチツクスターラーにて
攪拌下で分散混合させた。この溶液を実施例１と同じ方
法でトフラマイシン含有ポリ乳酸微小球を作製したａ
ｆｎ Ｖ１ｔｒＯ溶出結果を表２に示す。
ｏｍ１の塩化メチレンに溶解させた溶液中にトフラマイ
シン２００ｍｇを添加し、マグネチツクスターラーにて
攪拌下で分散混合させた。この溶液を実施例１と同じ方
法でトフラマイシン含有ポリ乳酸微小球を作製したａ
ｆｎ Ｖ１ｔｒＯ溶出結果を表２に示す。
実施例５゜
重量平均分子量的３，６００のポリ−Ｌ−乳酸１ｇを８
ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液と、シスプラチ
ン２ｍｇを２ｍｌの蒸留水に溶解させた溶液とをマグネ
チックスターラーによる攪拌下で混合させた。この溶液
を実施例１と同じ方法でシスプラチン含有ポリ乳酸微小
球を作製した。微小球中への薬物の取り込み率はほぼ／
ｏ０％であった。
ｍｌのアセトニトリルに溶解させた溶液と、シスプラチ
ン２ｍｇを２ｍｌの蒸留水に溶解させた溶液とをマグネ
チックスターラーによる攪拌下で混合させた。この溶液
を実施例１と同じ方法でシスプラチン含有ポリ乳酸微小
球を作製した。微小球中への薬物の取り込み率はほぼ／
ｏ０％であった。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出結果を表１に示す、 ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ溶出実験は実施例２と同様で溶出量の定量は原子
吸光法により行った。
ｔｒｏ溶出実験は実施例２と同様で溶出量の定量は原子
吸光法により行った。
比較例３゜
シスプラチン２ｍｇを２０％ゼラチン水溶液２ｎ＋ｇに
溶解し重量平均分子量的３．６００のポリ−Ｌ−乳酸の
２０％濃度の塩化メチレン溶液／ｏｍ１に加え。
溶解し重量平均分子量的３．６００のポリ−Ｌ−乳酸の
２０％濃度の塩化メチレン溶液／ｏｍ１に加え。
超音波乳化させることによりＷ／ｏ型エマルジョンを調
製した後、急冷することによりゼラチン層をゲル化させ
た。これを、別に氷冷しておいた／ｏ０ ｍｇの１％ポ
リビニルアルコール水溶液中に注入し、ホモジナイザー
にて分散させＷ／ｏ／Ｗ型エマルジョンを調製した後、
塩化メチレンを蒸発、乾燥させることによりシスプラチ
ン含有ゼラチンのポリ乳酸マイクロカプセルを作製した
。この場合のマイクロカプセル中へのシスプラチンの取
り込み率は約２９％であった。 １ｎｖｉｔｒｏ溶出結
果を表２に示す。
製した後、急冷することによりゼラチン層をゲル化させ
た。これを、別に氷冷しておいた／ｏ０ ｍｇの１％ポ
リビニルアルコール水溶液中に注入し、ホモジナイザー
にて分散させＷ／ｏ／Ｗ型エマルジョンを調製した後、
塩化メチレンを蒸発、乾燥させることによりシスプラチ
ン含有ゼラチンのポリ乳酸マイクロカプセルを作製した
。この場合のマイクロカプセル中へのシスプラチンの取
り込み率は約２９％であった。 １ｎｖｉｔｒｏ溶出結
果を表２に示す。
実施例６゜
重量平均分子量的１２．０００のＬ−乳酸−グリコール
酸共重合体（共重合体組成比８０：２０）２ｇを氷酢酸
２０ｍ１に溶解させた溶液と、黄体形成ホルモン放出ホ
ルモンＬ ＨＲＨ（Ｎ −Ａ ｃ ［Ｄ −Ｐ−Ｃ１−
Ｐｈｅ” 、 Ｄ−Ｔｒｐ’ 、 Ｄ−Ａｒｇ
’ ＋ Ｄ−Ａ １ ａ ”］ −ＬＨ−ＲＨ）
２００ｍｇを２ｍｌの蒸留水に溶解させた溶液とを
マグネチツクスターラーによる攪拌下で混合させた。こ
の混合液は白濁せず混合前と同様透明でポリマー、薬剤
とも完全に溶解していた。この溶液を界面活性剤として
レシチンを１ｗＬ％含有した２００＋ｏｌのゴマ油にプ
ロペラ型攪拌機による攪拌下で滴下し、さらに超音波ホ
モジナイザーによる乳化を行い、４０〜６０℃の加温下
で酢酸と水を蒸発させた後、遠心分離機により遠沈させ
、ｎ−ヘキサンにて洗浄。
酸共重合体（共重合体組成比８０：２０）２ｇを氷酢酸
２０ｍ１に溶解させた溶液と、黄体形成ホルモン放出ホ
ルモンＬ ＨＲＨ（Ｎ −Ａ ｃ ［Ｄ −Ｐ−Ｃ１−
Ｐｈｅ” 、 Ｄ−Ｔｒｐ’ 、 Ｄ−Ａｒｇ
’ ＋ Ｄ−Ａ １ ａ ”］ −ＬＨ−ＲＨ）
２００ｍｇを２ｍｌの蒸留水に溶解させた溶液とを
マグネチツクスターラーによる攪拌下で混合させた。こ
の混合液は白濁せず混合前と同様透明でポリマー、薬剤
とも完全に溶解していた。この溶液を界面活性剤として
レシチンを１ｗＬ％含有した２００＋ｏｌのゴマ油にプ
ロペラ型攪拌機による攪拌下で滴下し、さらに超音波ホ
モジナイザーによる乳化を行い、４０〜６０℃の加温下
で酢酸と水を蒸発させた後、遠心分離機により遠沈させ
、ｎ−ヘキサンにて洗浄。
乾燥させることにより平均粒形０．５〜５μｍのＬＨＲ
Ｈ含有ポリ乳酸系微小球を作製した。
Ｈ含有ポリ乳酸系微小球を作製した。
この微小球を精製ゴマ油に分散させ体重約３５０ｇの雌
ラットの皮下に注射（Ｌ ＨＲＨ投与量として１２ｍｇ
／ｋｇ）Ｌ、ＬＨＲＨの生体に及ぼす効果（下垂体−性
腺系の脱感受性にもとずく内生殖系臓器の萎縮）を長期
間にわたって観察したところ。
ラットの皮下に注射（Ｌ ＨＲＨ投与量として１２ｍｇ
／ｋｇ）Ｌ、ＬＨＲＨの生体に及ぼす効果（下垂体−性
腺系の脱感受性にもとずく内生殖系臓器の萎縮）を長期
間にわたって観察したところ。
約６０日間にわたってその効果が持続した。
実施例７゜
重量平均分子量１６．０００のポリーＤ、Ｌ−乳酸２ｇ
を氷酢酸２０ｍｇに溶解させた溶液と、ブタのインシュ
リン（ｓ ｉｇｍａ ＩＩ原末）／ｏ０ｍｇを ０．ｌ
ＮＨＣｌ２ｍ１に溶解させた溶液とをマグネチツクスタ
ーラーによる攪拌下で混合させた。この混合液も白濁せ
ず透明性を呈していた。この溶液を実施例６と同様の方
法でインシュリン含有ポリ乳酸微小球を調整したｍ ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験の結果を表３に示す、インシュ
リン濃度はグルコースオキシダーゼ法（酵素法）により
測定した。
を氷酢酸２０ｍｇに溶解させた溶液と、ブタのインシュ
リン（ｓ ｉｇｍａ ＩＩ原末）／ｏ０ｍｇを ０．ｌ
ＮＨＣｌ２ｍ１に溶解させた溶液とをマグネチツクスタ
ーラーによる攪拌下で混合させた。この混合液も白濁せ
ず透明性を呈していた。この溶液を実施例６と同様の方
法でインシュリン含有ポリ乳酸微小球を調整したｍ ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験の結果を表３に示す、インシュ
リン濃度はグルコースオキシダーゼ法（酵素法）により
測定した。
比較例４゜
重量平均分子量１６，０００のポリー〇、Ｌ−乳酸２ｇ
をクロロホルムに溶解させた溶液中にインシュリン／ｏ
０ｍｇを添加し、マグネチツクスターラーにて攪拌下で
分散混合させた。この溶液を実施例−７と同じ方法でイ
ンシュリン含有ポリ乳酸系微小球を作製したａ ｉｎ
ｖｉｔｒｏ溶出試験の結果を表３に示す。
をクロロホルムに溶解させた溶液中にインシュリン／ｏ
０ｍｇを添加し、マグネチツクスターラーにて攪拌下で
分散混合させた。この溶液を実施例−７と同じ方法でイ
ンシュリン含有ポリ乳酸系微小球を作製したａ ｉｎ
ｖｉｔｒｏ溶出試験の結果を表３に示す。
実施例８゜
重量平均分子量的７．６００の乳酸−グリコール酸共重
合体（共重合体組成比８０ ： ２０）２ｇとカルシト
ニン ／ｏ，０００単位とを９８％酢酸２０ｍ１にマグ
ネチックスターラーによる攪拌下で溶解させた後、実施
例６と同様の方法でカルシトニン含有ポリ乳酸系微小球
を調整した。カルシトニン活性は血清力ルシュウムの低
下作用による測定結果では、その活性の低下は認められ
なかった。この場合のポリ乳酸系微小球へのカルシトニ
ンの取り込み率は約９５％であった。 ｉｒ＋ ｖｉｔ
ｒｏ溶出結果を表３に示す、 ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験は
実施例１と同様で、溶出量の定量はＨＰＬＣにて行った
。
合体（共重合体組成比８０ ： ２０）２ｇとカルシト
ニン ／ｏ，０００単位とを９８％酢酸２０ｍ１にマグ
ネチックスターラーによる攪拌下で溶解させた後、実施
例６と同様の方法でカルシトニン含有ポリ乳酸系微小球
を調整した。カルシトニン活性は血清力ルシュウムの低
下作用による測定結果では、その活性の低下は認められ
なかった。この場合のポリ乳酸系微小球へのカルシトニ
ンの取り込み率は約９５％であった。 ｉｒ＋ ｖｉｔ
ｒｏ溶出結果を表３に示す、 ｉｎ ｖｉｔｒｏ実験は
実施例１と同様で、溶出量の定量はＨＰＬＣにて行った
。
比較例５゜
カルシトニン ／ｏ．０００単位を比較例３と同様の方
法によりＷ／ｏ／Ｗ型エマルジョンを調整し、カルシト
ニン含有ゼラチンのポリ乳酸マイクロカプセルを作製し
た。この場合のポリ乳酸マイクロカプセルへのカルシト
ニンの取り込み率は約５３％であった＠ ｉｎ ｖｉＬ
ｒｏ溶出結果を表３に示す。
法によりＷ／ｏ／Ｗ型エマルジョンを調整し、カルシト
ニン含有ゼラチンのポリ乳酸マイクロカプセルを作製し
た。この場合のポリ乳酸マイクロカプセルへのカルシト
ニンの取り込み率は約５３％であった＠ ｉｎ ｖｉＬ
ｒｏ溶出結果を表３に示す。
実施例９゜
重量平均分子量的５．３００の乳酸−グリコール酸共重
合体（共重合体組成比７５：２５）Ｉｇとマウスインタ
ーフェロンαとインターフェロンγ１×／ｏｓ単位を９
２％酢酸／ｏｍ１に溶解させた溶液を界面活性剤として
レンチ２１ｗｔ％含有ゴマ油／ｏ０ｍ１中に滴下した後
、 ｍａｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓｃｏｐｏｒａｔｉ
ｏｎ製マイクロフルイダイザ−（Ｍ−１／ｏＨ）にて乳
化させた後、液中乾燥法により平均粒径１／ｏ０ｎ〜５
００ｎｍのインターフェロン含有ポリ乳酸系微小球を作
製した。この場合の微小球へのインターフェロンの取り
込み率は約９８％であった。
合体（共重合体組成比７５：２５）Ｉｇとマウスインタ
ーフェロンαとインターフェロンγ１×／ｏｓ単位を９
２％酢酸／ｏｍ１に溶解させた溶液を界面活性剤として
レンチ２１ｗｔ％含有ゴマ油／ｏ０ｍ１中に滴下した後
、 ｍａｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓｃｏｐｏｒａｔｉ
ｏｎ製マイクロフルイダイザ−（Ｍ−１／ｏＨ）にて乳
化させた後、液中乾燥法により平均粒径１／ｏ０ｎ〜５
００ｎｍのインターフェロン含有ポリ乳酸系微小球を作
製した。この場合の微小球へのインターフェロンの取り
込み率は約９８％であった。
実施例／ｏ゜
Ｂ Ａ Ｌ Ｂ ／Ｃ？ウス１匹当たり２ＸＩＯ’個の
ＢＡＬＢ／Ｃマウス由来のＭ ｅ ｔ ｈ −Ａ繊維肉
腫細胞をマウス腹腔内移植した。移植後、３日目から２
日おきに、実施例９で作製したマウスインターフェロン
α含有ポリ乳酸系微小球をマウス腹腔内に投与した。移
植／ｏ日後のマウス腹腔内のＭｅｔｈ−Ａの細胞数およ
びマウスの延命効果を検討した。得られた結果を表４に
示す。
ＢＡＬＢ／Ｃマウス由来のＭ ｅ ｔ ｈ −Ａ繊維肉
腫細胞をマウス腹腔内移植した。移植後、３日目から２
日おきに、実施例９で作製したマウスインターフェロン
α含有ポリ乳酸系微小球をマウス腹腔内に投与した。移
植／ｏ日後のマウス腹腔内のＭｅｔｈ−Ａの細胞数およ
びマウスの延命効果を検討した。得られた結果を表４に
示す。
比較例６゜
マウスインターフェロンα１Ｘ／ｏｓ単位を比較例３と
同じ方法によりＷ ／ Ｏ／ Ｗ型エマルジョンを調製
し、インターフェロンα含有ゼラチンのポリ乳酸マイク
ロカプセルを作製した。この場合のマイクロカプセルへ
のインターフェロンの取り込み率は約４７％であった。
同じ方法によりＷ ／ Ｏ／ Ｗ型エマルジョンを調製
し、インターフェロンα含有ゼラチンのポリ乳酸マイク
ロカプセルを作製した。この場合のマイクロカプセルへ
のインターフェロンの取り込み率は約４７％であった。
ｉｎ ｖｉｖｏ実験を実施、例／ｏと同様に行い、そ
の結果を表４に示す。
の結果を表４に示す。
実施例１１゜
重量平均分子量的３．６００のポリ−Ｌ−乳酸５ｏ。
ｍｇとヒト癌壊死因子（ＴＮＦ）７．８Ｘ／ｏ’単位と
を８８％酢酸／ｏｍ１に溶解させた溶液を実施例９と同
様な方法によりＴＮＦ含有ポリ乳酸微小球を調製した。
を８８％酢酸／ｏｍ１に溶解させた溶液を実施例９と同
様な方法によりＴＮＦ含有ポリ乳酸微小球を調製した。
ｉｎ ｖＨｒｏの溶出実験を実施例１と同じ方法にて
行い定量を酵素抗体法にて行ったところ、活性が３０日
間持続した。
行い定量を酵素抗体法にて行ったところ、活性が３０日
間持続した。
実施例１２゜
重量平均分子量的３．６００のポリ−Ｌ−乳酸５００ｍ
ｇとイ”／９−０イ＊ン［１（ＩＬ ＩＩ）ＩＸＩＯ
’単位とを８８％酢酸／ｏｍ１に溶解させた溶液を実施
例９と同様な方法によりインターロイキン■含有ポリ乳
酸微小球を調製した。
ｇとイ”／９−０イ＊ン［１（ＩＬ ＩＩ）ＩＸＩＯ
’単位とを８８％酢酸／ｏｍ１に溶解させた溶液を実施
例９と同様な方法によりインターロイキン■含有ポリ乳
酸微小球を調製した。
得られた微小球をマウスの血中に投与しＩＬ−■の血中
濃度をＩＬ−１１依存性の ｃｅｌｌ １ｉｎｅである
ＣＴＬＬ−２を用いて測定したところ、９６時間にわた
ってｌＸｌ０’単位／ｍ１以上の高濃度が検出された。
濃度をＩＬ−１１依存性の ｃｅｌｌ １ｉｎｅである
ＣＴＬＬ−２を用いて測定したところ、９６時間にわた
ってｌＸｌ０’単位／ｍ１以上の高濃度が検出された。
実施例１３゜
重量平均分子量的３．６００のポリ−Ｌ−乳酸５００ｆ
ｆｉｇとラットの表皮成長因子（ＥＧＦ）０．５ｍｇと
を９０％酢酸２０ｍ１に溶解させた溶液を実施例６と同
様な方法によりＥＧＦ含有ポリ乳酸微小球を調製した。
ｆｉｇとラットの表皮成長因子（ＥＧＦ）０．５ｍｇと
を９０％酢酸２０ｍ１に溶解させた溶液を実施例６と同
様な方法によりＥＧＦ含有ポリ乳酸微小球を調製した。
得られた微小球を頚動脈挿管処理のラットに皮下注射し
、血漿中のＥＧＦを放射線免疫分析によって測定したと
ころ、血漿中のＥＧＦの増大が２日目からみとめられ約
３０日間持続した。
、血漿中のＥＧＦを放射線免疫分析によって測定したと
ころ、血漿中のＥＧＦの増大が２日目からみとめられ約
３０日間持続した。
実施例１４゜
重量平均分子量的：ｌ、６００のポリ−Ｌ−乳酸５００
ｍｇとウロキナーゼ６０万単位とを氷酢酸に溶解させた
溶液を実施例６と同様な方法によりウロキナーゼ含有ポ
リ乳酸微小球を調製した。 ｉｎ ｖｉｔｒｏの溶出試
験を行いフィブリンプレート法により酵素活性を測定し
たところ約４週間にわたって１，０００単位以上のウロ
キナーゼが検出された。
ｍｇとウロキナーゼ６０万単位とを氷酢酸に溶解させた
溶液を実施例６と同様な方法によりウロキナーゼ含有ポ
リ乳酸微小球を調製した。 ｉｎ ｖｉｔｒｏの溶出試
験を行いフィブリンプレート法により酵素活性を測定し
たところ約４週間にわたって１，０００単位以上のウロ
キナーゼが検出された。
実施例１５゜
重量平均分子量的５．６００のポリ−Ｌ−乳酸５００ｍ
ｇとウシのプロラクチン／ｏ０Ｂを氷酢酸に溶解させた
溶液を実施例６と同様の方法によりプロラクチン含有ポ
リ乳酸微小球を調製した。得られた微小球をラットの皮
下に注射し血漿中のプロラクチンを放射線免疫分析によ
って測定したところ。
ｇとウシのプロラクチン／ｏ０Ｂを氷酢酸に溶解させた
溶液を実施例６と同様の方法によりプロラクチン含有ポ
リ乳酸微小球を調製した。得られた微小球をラットの皮
下に注射し血漿中のプロラクチンを放射線免疫分析によ
って測定したところ。
約６０日間にわたって高濃度のプロラクチンが検出され
た。
た。
実施例１６゜
重量平均分子量的４，７００のポリ−Ｌ−乳酸１ｇとパ
ニマイシン（硫酸ジベカシン）／ｏ０ｍｇとをアセトニ
トリルと水との混合溶媒（９：ｌ）２０ｍｌに溶解させ
た溶液を実施例１と同様な方法によりパニマイシン含有
ポリ乳酸微小球を３１製した。
ニマイシン（硫酸ジベカシン）／ｏ０ｍｇとをアセトニ
トリルと水との混合溶媒（９：ｌ）２０ｍｌに溶解させ
た溶液を実施例１と同様な方法によりパニマイシン含有
ポリ乳酸微小球を３１製した。
得られた微小球はのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶出試験方法で抗
菌性の持続を枯草菌によるバイオアッセイによりΔＩｑ
定たしところ約３０日間にわたって／ｏμｇ／ｍ１以上
の高濃度の持続が確認された。
菌性の持続を枯草菌によるバイオアッセイによりΔＩｑ
定たしところ約３０日間にわたって／ｏμｇ／ｍ１以上
の高濃度の持続が確認された。
［以下余白］
表１
表２
表３
表４
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）水溶性の生理活性物質を含有するポリ乳酸系微小球
からなり、３７℃、ＰＨ７．４、リン酸緩衝液中のｉｎ
ｖｉｔｒｏ溶出試験において、２４時間後の生理活性
物質の溶出量がポリ乳酸系微小球中の生理活性物質の含
有量に対して３０％以下に制御された平均粒子径約０．
０１μｍ〜３００μｍのポリ乳酸系微小球。 ２）水溶性の生理活性物質がポリペプチドまたは蛋白質
系薬物、抗菌性薬物、抗腫瘍性薬物、解熱消炎鎮痛剤、
鎮咳去たん剤、抗うつ剤、筋弛緩剤、抗潰瘍剤、抗アレ
ルギー剤、降圧利尿剤、糖尿病治療剤、強心剤、血管拡
張剤、不整脈治療剤、抗凝血剤、止血剤、麻薬拮抗剤、
抗結核剤、ホルモン剤、免疫賦活剤、抗てんかん剤、抗
ヒスタミン剤、または農薬である特許請求の範囲第１項
記載のポリ乳酸系微小球。 ３）ポリ乳酸がＬ−乳酸ポリマー、Ｄ，Ｌ−乳酸ポリマ
ー、Ｌ−乳酸とグリコール酸とのコポリマーまたは、Ｄ
，Ｌ−乳酸とグリコール酸とのコポリマーである特許請
求の範囲第１項記載のポリ乳酸系微小球。 ４）水溶性生理活性物質とポリ乳酸を水に対して親和性
のある有機溶媒と水との混合液、あるいは有機酸に均一
に溶解させた溶液をそれらの混合溶媒あるいは有機酸と
混ざらない貧溶媒中でｏ／ｏ型、あるいはｗ／ｏ型エマ
ルジョンを形成させた後、液中乾燥により製剤化するこ
とを特徴とする水溶性生理活性物質含有ポリ乳酸系微小
球の製造法。 ５）水に対して親和性のあるポリ乳酸の溶媒となる有機
溶媒がアセトニトリル、ジオキサン、アセトン、エチル
アルコール、メチルアルコール、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、フェノール、ジメチルスルホキ
シド、プロピルアルコール、グリセリン、またはエチレ
ングリコールである特許請求の範囲第４項記載の製造法
。 ６）ポリ乳酸の溶媒となる有機酸が酢酸、ギ酸である特
許請求の範囲第４項記載の製造法。 ７）ポリ乳酸と水溶性の生理活性物質を溶解する共通溶
媒、あるいは有機酸と混ざらない貧溶媒が、シリコーン
オイル、流動パラフィン、または綿実油、ゴマ油、ヒマ
シ油、コーン油等の植物油、あるいはトルエン、キシレ
ン、ヘキサン等の有機溶媒である特許請求の範囲第４項
記載の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63042459A JP2670680B2 (ja) | 1988-02-24 | 1988-02-24 | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| EP89103091A EP0330180B2 (en) | 1988-02-24 | 1989-02-22 | Polylactic acid type microspheres containing physiologically active substance and process for preparing the same |
| DE68904326T DE68904326T3 (de) | 1988-02-24 | 1989-02-22 | Physiologisch aktive Substanzen enthaltende Mikrosphären des Polymilchsäuretyps sowie Verfahren zu deren Herstellung. |
| US07/315,167 US5100669A (en) | 1988-02-24 | 1989-02-24 | Polylactic acid type microspheres containing physiologically active substance and process for preparing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63042459A JP2670680B2 (ja) | 1988-02-24 | 1988-02-24 | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01216918A true JPH01216918A (ja) | 1989-08-30 |
| JP2670680B2 JP2670680B2 (ja) | 1997-10-29 |
Family
ID=12636656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63042459A Expired - Lifetime JP2670680B2 (ja) | 1988-02-24 | 1988-02-24 | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5100669A (ja) |
| EP (1) | EP0330180B2 (ja) |
| JP (1) | JP2670680B2 (ja) |
| DE (1) | DE68904326T3 (ja) |
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