JPH01258682A - ７―／Ｄ（―）アルフア―アミノ―アルフア―（ｐ―ヒドロキシフエニル）アセトアミド／―３―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸―水化物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−／Ｄ（−）アルファーアミノ−アルファー
（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド／−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸−水化物（ｍｏｎｏ
ｈｙｄｒａｔｅ）の製造方法に関する。

本発明を要約すれば、７−／Ｄ（−）アルファーアミノ
−アルファー（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
／−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−水化
物の製造において、７−／Ｄ（−）アルファーベンジル
オキシカルボニルアミノ−アルファー（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド／３−メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸を可溶化し、こうして得られた溶液を適
当な溶剤中で水素添加分解し、及び水で沈殿させること
により所望の生成物を単離することによって製造するこ
とである。

７−／Ｄ（−）アルファーアミノ−アルファー（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミド／−３−メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸は国際共通名称（Ｉ　ｎＬｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｃｏｍｍｏｎ　　Ｎ　ａｍｅ　
−Ｄ　ＣＩ　）では“セファドロキシル（ｃｅｐｈａｄ
ｒｏｘｉｌ）“として知られている、経口的に活性な半
合成的なセファロスポリンであり、本物質は本明細書及
び特許請求の範囲において上記の名称で示される。ベル
ギー特許第８５３．９７４号は、以後本明細書において
“セファドロキシル−水化物”として示される７−／Ｄ
（−）アルファーアミノ−アルファー（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド／−３−メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸−水化物は、下記式 によって表されることを記載している。

セファドロキシル−水化物は製薬学的な形態として特に
有用な、安定な形態のセファドロキシルであるという利
点を有している。上に挙げたベルギー特許によれば、セ
ファドロキシル−水化物はａ）７−アミノ−３−デスア
セトキシセファロスポラン酸を充分に無水である中性溶
剤中でシリル化し； ｂ）かくして得られたシリル化された７−アミノ−３−
デスアセトキシセファロスポラン酸を充分に無水である
中性溶剤中でＤ（−）−アルファーアミノ−アルファー
（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセチルクロリド塩酸塩で
酸受容体の存在下にアシル化し； Ｃ）工程（ｂ）のアシル化生成物の加水分解又はアルコ
リシスによってシリル基を除去し：及びｄ）−溶液のｐ
Ｈ値を高い値とし、ジメチルホルムアミドで溶媒化物を
形成し、その後それからセファドロキシル−水化物を単
離するかニ ー又は溶液のｐＨを上げて水で処理することにより生成
物を単離するか のいずれかの方法で所望の一水化物を形成することから
成る方法によって製造されている。

予め適当な溶剤中に溶解した７−／Ｄ（−）アルファー
ベンジルオキシカルボニルアミノ−アルファー（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミド／３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（米国特許第３，４８９，７５
２号中に開示された）を水素添加分解し、そして触媒を
除去した後、ある程度酸性化した水で沈殿させることに
よって所望の生成物を単離することにより、同等中間的
な溶媒化物を製造することなく又は溶液のｐＨを上げる
よりも下げることで、直接にセファドロキシル−水化物
を得ることが可能であることが新規に見出だされた。

更にこの方法により、セファドロキシル−水化物は特別
な精製操作を必要とすることなく、優れた収率で得られ
ることが見出だされた。

従って本発明は： （ａ）下記式 ％式％） カルボン酸を、シリル化（ｓｉｌｉｌａｔｉｏｎ）又は
有機塩基で塩化（ｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）すること
により、セファドロキシルと溶媒化物（ｓｏｌｖａｔｅ
）を形成することのない、有機溶剤中で可溶化し、 （ｂ）かくして得られた溶液を接触的水素添加分解処理
し、及び触媒を除去後、 （ｃ）約ｐＨ４の水で沈殿させ且つ濾過することにより
セファドロキシル−水化物を単離することを特徴とする
式Ｉのセファドロキシル−水化物の製造方法に関する。

工程（ａ）における化合物■の可溶化は、１０℃ないし
５０℃、好適には３０ないし３５℃の温度で１０分ない
し４時間、好適には約１時間にわたってシリル化するこ
とにより行うことができる。

特に好適なシリル化剤はモノトリメチルシリルアセトア
ミド（Ｍ　Ｓ　Ａ　）、ビス−トリメチルシリルアセト
アミド（ＢＳＡ）、ビス−トリメチルシリル尿素（ＢＳ
Ｕ）及びヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）である。

シリル化剤は計算量に対し最高約１５％過剰な量で使用
される。

工程（ａ）における化合物■の可溶化は又有機塩基、例
えばトリメチルアミン又はトリエチルアミンで塩化する
ことにより行うことができる。

使用される溶剤は極性又は非極性のいずれかであり、及
び水と混和性であることが好ましい。

適当な溶剤は例えばジメトキシエタン、イソブチルメチ
ルケトン及びアセトンであるが、好適な溶剤はジオキサ
ンである。

一般に有機溶剤は、メタノール及びジメチルホルムアミ
ドの場合に溶媒化物が生じるよ）に、セファドロキシル
と溶媒化物を形成するものでなければ、任意の有機溶剤
を使用することができる。

工程（ｂ）の水素添加分解は、工程（ａ）において得ら
れた透明な溶液について、適当な基材上に、より好適に
は炭酸カルシウム上に、５ないし１０％、好適には１０
％の濃度に担持された水素添加触媒、好適にはパラジウ
ムの存在において、好適には室温で水素を用いて行なわ
れる。

好適な一具体化例によれば、水素添加分解は水素添加触
媒、好適には適当な基材上に、より好適には炭素を担体
とした５ないし１０％、好適には５％の濃度のパラジウ
ムの存在において、水素供与体としてシクロヘキセン又
はシクロへキサジエンを用いて実施することができる。

一般に２ないし４時間後に水素添加分解は完結する。単
純な濾過により触媒を除去した後、セファドロキシル−
水化物は、工程（ｃ）において、反応混合物に水を添加
し、得られた沈殿を濾過することにより単離される。

化合物■の可溶化が工程（ａ）においてシリル化により
行なわれた時には、工程（ｃ）は前記のように、単に水
を加えることによって行なわれるが、これは水素添加分
解の末期における溶液のｐＨが事実上ｐＨ約４であって
、セファドロキシル−水化物の等電点にあるからである
。

これと対照的に、化合物■の可溶化が工程（ａ）におい
て塩化によって行なわれる時には、水素添加分解の末期
に得られる溶液のｐＨを約７から４まで下げることが推
奨される。後者の場合には、工程（ｂ）の水素添加分解
から得られる透明な溶液は適当な溶剤、好適にはアセト
ンに添加され、その際ｐＨを約４に保持するために、塩
酸で酸性化された水が同時に、例えば１０：ｌの比率で
添加される。こうした工程は特に工業用どして適してい
る。操作は好適にはｌＯないし１５℃の温度で行なわれ
る。

下記の実施例は本発明を説明するものであって、本発明
を限定するものではない。

製造方法 ８０ｍＱの塩化メチレン中に懸濁した０、０７５モルの
７−アミノ−３−デスアセトキシセファロスポラン酸の
懸濁物に、０．２２５モルのへキサメチルジシラザンを
添加する。

加熱して５時間還流した後、反応混合物を一２０℃に冷
却し、次いで０．１５モルのＮ、Ｎ−ジメチルアニリン
を添加し、及び引き続き０．１モルのＤ（−）−アルフ
ァーベンジルオキシカルボニルアミノ−アル７アー 酸の塩化物を添加する。

混合物を一２０℃ないし、−２５℃で２時間撹拌し、次
いで温度を約２時間以上かけて＋２０℃とし、この温度
６−更に２時間保持する。

反応混合物を４０ｒｍＱの水で処理すると有機相が分離
し、そして炭酸水素すｌ・リウムの８％水溶液（Ｗ／Ｖ
）で抽出する。

ｐＨ３に希釈した塩酸で酸性としだ水相から、結晶性の
生成物が得られ、これを濾過し、水洗し、３５℃で且つ
減圧下で乾燥する。こうして７−／Ｄ（−）アルファー
ベンジルオキシ力ルポニルアミノーアルファー（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）アセトアミド／３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸が理論量の８６％の収率で得ら
れる；融点１１８−１２１’ｏ（分解） 赤外（ＫＢｒ中）及びＬＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）
スペクトルは前掲の化合物と一致している。

実施例　１ （ａ）５５＋ｍ（２のジオキサンに懸濁させた、上記製
造の部で得られた化合物０．０２８モルの懸濁物に０．
０７０モルのビス−トリメチルシリルアセトアミドを添
加する７５０℃で１５分間撹拌した後に透明な溶液が得
られる。

（ｂ）こうして得られた溶液に炭酸カルシウムを担体と
する１０％パラジウム０．８ｇを添加し、混合物を３５
ないし４０°Ｃで３．５ｂａｒにおいて３時間水素添加
し−次いで水素の吸収の終了後、触媒を濾過する。

（ｃ）透明な溶液に２４ｒｓＱの水を添加し、溶液を５
℃に１５時間放置する。結晶性生成物を濾過し、３５罰
の冷水及び最後にアセトンで洗浄する。

３０℃及び減圧下で乾燥した後、標準試料と同一なセフ
ァドロキシル−水化物が８９％の収率で得られる。

：ｉ！ＫＮ　　２ （ａ）８０ｍｆｆのメチル−イソブチル−ケトン中に溶
かした、製造の部で得られた０、０３モルの化合物の溶
液に、０．０３３モルのトリエチルアミンを撹拌しなが
ら添加する。

（ｂ）こうして得られた溶液に炭酸カルシウムを担体と
する１０％パラジウム０．２ｇを添加し、混合物を室温
で加圧下に水素添加する。

２時間後水素の吸収が終了し、そして触媒を濾過する。

（ｃ）透明な溶液を１時間にわたって１０ないし１５℃
で２３５ＩＱのアセトン中に層側し、同時にアセトン溶
液に１０％の塩化水素を含む水を添加し、水−アセトン
溶液のｐｔＩ値を約４に保持する。

混合物を２時間撹拌し、必要に応じて塩酸（ｌ：１０）
を添加してｐＨを４に調節する。

結晶性生成物を集め、アセトンで洗浄し、減圧下で３０
℃で乾燥する。

こうしてセファドロキシル−水化物は理論量に対し９０
％の収率で得られる。

実施例　３ （ａ）５５ｍ＋２のジメトギシエタンに懸濁させた、製
造の部で得られた０、０２８モルの生成物の懸濁物に、
０．０７モルのへキサメチルジシラザンを添加する；１
５分間撹拌後、透明な溶液が得られる。

（ｂ）こうして得られた溶液に３Ｑｍｆｆのシクロヘキ
センを添加し、そして窒素気流下で撹拌しながら炭素を
担体とした５％パラジウム０．９ｇを添加する。３時間
撹拌した後に触媒を濾過して除去する。

（Ｃ）こうして得られた透明な溶液に３０＋１αの水を
添加する。実施例１　（Ｃ）と同様に操作することによ
り、理論値の９２％の収率でセファドロキシル−水化物
が得られる。

本発明の主なる特徴及び態様は下記の通りである。

１、下記式： を有するセファドロキシル−水化物の製造方法において
、 （ａ）下記式： ％式％（） を有する７−／Ｄ（＝）アルファーベンジルオキシカル
ボニルアミノ−アルファー（ｐ−ヒドロキシフェニル）
アセトアミド／３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸をシリル化又は有機塩基で塩化することによりセフ
ァドロキシルと溶媒化物を形成しない有機溶剤中に可溶
化し； （ｂ）こうして得られた溶液を接触水素添加処理し、及
び触媒を除去後、 （ｃ）約４のＩ）Ｈの水で沈殿させ、及び濾過すること
によってセファドロキシル−水化物を単離する工程を特
徴とする方法。

２、工程（ａ）の可溶化がモノトリメチルシリルアセト
アミド、ビス−トリメチルシリルアセトアミド、ビス−
トリメチルシリル尿素及びヘキサメチルジシラザンの中
から選択されたシリル化剤でシリル化することによって
行なわれる上記ｌに記載の方法。

３、工程（ａ）の可溶化がトリメチルアミン又はトリエ
チルアミンで塩化（ｓａ、１ｉｆｉｃａｔｉｏｎ）する
ことにより行なわれる上記１に記載の方法。

４．７−／Ｄ（−）アルファーベンジルオキシカルボニ
ルアミノ／−アルファー（ｐ−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド　３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸の可溶化がジオキサン、ジメトキシエタン、アセトン
、及びメチルイソブチルケトンの中から選択された溶剤
中で行なわれる上記工ないし３に記載の方法。

５６エ程（ｂ）において接触水素添加分解が工程（ａ）
から生じる反応溶液について直接に接触水素添加により
行なわれる上記ｌないし４のいずれかに記載の方法。

６、炭酸カルシウム上のパラジウムが触媒として使用さ
れる上記５に記載の方法。

７、炭酸カルシウム上のパラジウムの濃度が１０％であ
る上記５に記載の方法。

８、接触水素添加が水素供与体としてシクロヘキセン又
はシクロへキサジエンを用いることにより行なわれる上
記ｌないし３に記載の方法。

９、炭素上のパラジウムが触媒として使用される上記８
に記載の方法。

１０、炭素上のパラジウムの濃度が５％である上記９に
記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有するセファドロキシル一水化物の製造方法において
   、 （ａ）下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有する７−／Ｄ（−）アルファ−ベンジルオキシカル
   ボニルアミノ−アルファ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
   アセトアミド／３−メチル−３−セフェム−４−カルボ
   ン酸をシリル化又は有機塩基で塩化することにより、セ
   ファドロキシルと溶媒化物を形成しない有機溶剤中に可
   溶化し； （ｂ）こうして得られた溶液を接触水素添加処理し、次
   いで触媒を除去後、 （ｃ）約４のｐＨの水で沈殿させて及び濾過することに
   よってセファドロキシル一水化物を単離する工程を特徴
   とする方法。