JPH0524159B2 - - Google Patents
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- JPH0524159B2 JPH0524159B2 JP1344049A JP34404989A JPH0524159B2 JP H0524159 B2 JPH0524159 B2 JP H0524159B2 JP 1344049 A JP1344049 A JP 1344049A JP 34404989 A JP34404989 A JP 34404989A JP H0524159 B2 JPH0524159 B2 JP H0524159B2
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- amino
- formula
- lower alkyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
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- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
この発明は、抗菌性物質として有用なセフエム
化合物の製造のための出発物質として有用な以下
の一般式： ［式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ基、
R2は低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニルまたはシクロ低級アルケニル、R4は保護
されたカルボキシ基、Ｘは酸残基、Ｙは
化合物の製造のための出発物質として有用な以下
の一般式： ［式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ基、
R2は低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニルまたはシクロ低級アルケニル、R4は保護
されたカルボキシ基、Ｘは酸残基、Ｙは
【式】
または−Ｓ−、および式
【式】で示される基
は低級アルキル、アミノ、低級アルケニル、ハロ
ゲンおよびヒドロキシから選ばれた１〜３個の置
換基で置換されていてもよい窒素原子２〜３個含
有複素環カチオン基をそれぞれ意味する。（ただ
し、R2が低級アルキルである場合は、式
ゲンおよびヒドロキシから選ばれた１〜３個の置
換基で置換されていてもよい窒素原子２〜３個含
有複素環カチオン基をそれぞれ意味する。（ただ
し、R2が低級アルキルである場合は、式
【式】で示される基は、２−低級アルキル−
１−ピラゾリオおよび３−低級アルキル−１−ト
リアゾリオではない。）］ で示される保護されたカルボキシ基を有するセフ
エム化合物、その塩類、並びに、それらの製造法
に関するものである。 この発明に係る上記化合物（）は下記に示す
方法により製造できる。 ［上記式中、R1、R2、R4、Ｘおよび式
リアゾリオではない。）］ で示される保護されたカルボキシ基を有するセフ
エム化合物、その塩類、並びに、それらの製造法
に関するものである。 この発明に係る上記化合物（）は下記に示す
方法により製造できる。 ［上記式中、R1、R2、R4、Ｘおよび式
【式】と基はそれぞれ前と同じ意味であり、
【式】の化合物は低級アルキル、アミノ、低
級アルケニル、ハロゲンおよびヒドロキシから選
ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい
窒素原子２〜３個含有複素環化合物（ただし、
R2が低級アルキルである場合は、式
ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい
窒素原子２〜３個含有複素環化合物（ただし、
R2が低級アルキルである場合は、式
【式】で
示される化合物は、２−低級アルキル−１−ピラ
ゾールおよび３−低級アルキル−１−トリアゾー
ルではない。）を意味する。］ 目的化合物（）ならびに化合物（ａ）、（
ｂ）、（）、（）および（）に関しては、これ
らの化合物はシン異性体、アンチ異性体およびそ
の混合物を包含する。たとえば、目的化合物
（）を例にとると、シン異性体とは次の式 （式中、R1とR2はそれぞれ前と同じ意味） で示される部分構造を有する幾何異性体を意味
し、アンチ異性体とは次の式 （式中、R1とR2はそれぞれ前と同じ意味） で示される部分構造を有するもう一方の幾何異性
体を意味する。 上述した化合物（ａ）、（ｂ）、（）、（）
および（）についても、シン異性体とアンチ異
性体はそれぞれ化合物（）に対して例示したの
と同様の幾何異性体をいう。 目的化合物（）の塩類としては慣用の無毒な
塩が好適であり、その具体例としては、有機酸塩
（例、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、
トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（例、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩など）、またはアミノ酸（例、アルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩など
が挙げられる。 この明細書で用いた各種の定義について、その
説明と好適具体例について詳述する。 「低級」とは、特に指摘のない限り炭素数１〜
６を意味するものである。 R1で示される「保護されたアミノ」の好適な
例としてはアシルアミノならびに少なくとも１個
の適当な置換基を有していてもよいアリール低級
アルキル（例、ベンジル、トリチルなど）などの
慣用の保護基で置換されたアミノ基が挙げられ
る。 「アシルアミノ」および「アシルオキシ」にお
けるアシル部分の好適例としては、カルバモイ
ル、脂肪族アシル基ならびに芳香環もしくは複素
環を有するアシル基が挙げられ、かかるアシルの
好適な具体例としては低級アルカノイル（例、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソボレリル、オキサリ
ル、サクシニル、ピバロイルなど）、低級アルコ
キシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニル、イソピロポキ
シカルボニル、ブトキリカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘ
キシルオキシカルボニルなど）、低級アルカンス
ルホニル（例、メシル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニル、イソプロハンスルホニル、ブタ
ンスルホニルなど）、アレーンスルホニル（例、
ベンゼンスルホニル、トシルなど）、アロイル
（例、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナ
フトイル、フトロイル、インダンカルボニルな
ど）、アリール低級アルカノイル（例、フエニル
アセチル、フエニルプロピオニルなど）、アリー
ル低級アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキ
シカルボニル、フエネチルオキシカルボニルな
ど）などが挙げられる。上記のアシル部分は少な
くとも１個の適当な置換基（低級アルカノイルな
どのアシル、臭素、フツ素およびヨウ素などのハ
ロゲンなど）を有していてもよい。 好適な「低級アルキル」は炭素数１〜６のもの
であり、具体例としてはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、ペンチル、tert−ペンチル、ヘキシルな
どが挙げられ、炭素数１〜４のものが好ましい。 好適な「低級アルケニル」は炭素数２〜６のも
のであり、具体例としてはビニル、アリル、イソ
プロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、３
−ペンテニルなどが挙げられ、炭素数２〜４のも
のが好ましい。 好適な［低級アルキニル」は炭素数２〜６のも
のであり、具体例としてはエチニル、２−プロピ
ニル、２−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキ
シニルなどが挙げられ、炭素数２〜４のものが好
ましい。 好適な「シクロ低級アルケニル」としては、た
とえばシクロペンテニル、シクロヘキセニルなど
の炭素数３〜６のものが挙げられ、炭素数５〜６
のものが好ましい。 Ｘで示される好適な酸残基としては、アシルオ
キシ、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素もしく
はフツ素）、アジドなどの酸残基が挙げられ、こ
こで「アシルオキシ」におけるアシル部分として
は前に例示したものが言及できる。 好適な窒素原子２〜３個含有複素環カチオン基
としては、窒素原子２〜３個含有、飽和または不
飽和の、単環または多環の複素環カチオン基が挙
げられる。 窒素原子２〜３個含有複素環カチオン基として
好ましいのは、窒素原子を２〜３個含有する不飽
和５〜６員複素単環カチオン基、たとえばイミダ
ゾリオ、ピラゾリオ、トリアゾリオ（例、１，
２，３−トリアゾリオ、１，３，４−トリアゾリ
オもしくは１，２，４−トリアゾリオ）、ピリダ
ジニオ、ピリミジニオ、ピラジニオ、トリアジニ
オ（例、１，２，３−トリアジニオ、１，２，４
−トリアジニオもしくは１，３，５−トリアジニ
オ）、など；窒素原子を２〜３個含有する不飽和
縮合複素環カチオン基、たとえばインダゾリオ、
ベンズイミダゾリオ、シンノリニオ、フタラジニ
オ、キナゾリニオ、キノキサリニオ、１，５−ナ
フチリジニオ、など；などであり、これらの窒素
原子２〜３個含有複素環カチオン基は、ヒドロキ
シ、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなど）、アミノ、ハロゲン（例、塩
素、臭素、ヨウ素もしくはフツ素）、上述したよ
うな低級アルケニル、などの適当な置換基１〜３
個で置換されていてもよい。 好適な「保護されたカルボキシ基」としては
「エステル化されたカルボキシ基」が挙げられ、
「エステル化されたカルボキシ基」における好適
なエステル部分は、低級アルキルエステル（例、
メチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペン
チルエステル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシル
エステル、１−シクロプロピルエチルエステルな
ど）、低級アルケニルエステル（例、ビニルエス
テル、アリルエステルなど）、低級アルキニルエ
ステル（例、エチルエステル、プロピニルエステ
ルなど）、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ
低級アルキルエステル（例、２−ヨードエチルエ
ステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル
など）低級アルカノイルオキシ低級アルキルエス
テル（例、アセトキシメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチ
ルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピ
バロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオ
キシメチルエステル、２−アセトキシエチルエス
テル、２−プロピオニルオキシエチルエステルな
ど）、低級アルカンスルホニル低級アルキルエス
テル（例、メシルメチルエステル、２−メシルエ
チルエステルなど）、アリール低級アルキルエス
テル、たとえば１もしくは２以上の適当な置換基
で置換されていてもよいフエニル低級アルキルエ
ステル（例、ベンジルエステル、４−メトキシベ
ンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、
フエネチルエステル、トリチルエステル、ジフエ
ニルメチルエステル、ビス（メトキシフエニル）
メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエ
ステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−tert−ブ
チルベンジルエステルなど）、１または２以上の
適当な置換基を有していてもよいアリールエステ
ル（例、フエニルエステル、トリルエステル、ｔ
−ブチルフエニルエステル、キシリルエステル、
メシチルエステル、クメニルエステルなど）など
が挙げられる。 窒素原子２〜３個含有複素環化合物は上述した
ような窒素原子２〜３個含有複素環カチオン基に
対応する複素環化合物を意味する。 目的化合物（）の製造について次に詳述す
る。 製造法１ 化合物（ａ）は化合物（）またはその塩類
に式
ゾールおよび３−低級アルキル−１−トリアゾー
ルではない。）を意味する。］ 目的化合物（）ならびに化合物（ａ）、（
ｂ）、（）、（）および（）に関しては、これ
らの化合物はシン異性体、アンチ異性体およびそ
の混合物を包含する。たとえば、目的化合物
（）を例にとると、シン異性体とは次の式 （式中、R1とR2はそれぞれ前と同じ意味） で示される部分構造を有する幾何異性体を意味
し、アンチ異性体とは次の式 （式中、R1とR2はそれぞれ前と同じ意味） で示される部分構造を有するもう一方の幾何異性
体を意味する。 上述した化合物（ａ）、（ｂ）、（）、（）
および（）についても、シン異性体とアンチ異
性体はそれぞれ化合物（）に対して例示したの
と同様の幾何異性体をいう。 目的化合物（）の塩類としては慣用の無毒な
塩が好適であり、その具体例としては、有機酸塩
（例、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、
トルエンスルホン酸塩など）、無機酸塩（例、塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩など）、またはアミノ酸（例、アルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩など
が挙げられる。 この明細書で用いた各種の定義について、その
説明と好適具体例について詳述する。 「低級」とは、特に指摘のない限り炭素数１〜
６を意味するものである。 R1で示される「保護されたアミノ」の好適な
例としてはアシルアミノならびに少なくとも１個
の適当な置換基を有していてもよいアリール低級
アルキル（例、ベンジル、トリチルなど）などの
慣用の保護基で置換されたアミノ基が挙げられ
る。 「アシルアミノ」および「アシルオキシ」にお
けるアシル部分の好適例としては、カルバモイ
ル、脂肪族アシル基ならびに芳香環もしくは複素
環を有するアシル基が挙げられ、かかるアシルの
好適な具体例としては低級アルカノイル（例、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソボレリル、オキサリ
ル、サクシニル、ピバロイルなど）、低級アルコ
キシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニル、イソピロポキ
シカルボニル、ブトキリカルボニル、tert−ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘ
キシルオキシカルボニルなど）、低級アルカンス
ルホニル（例、メシル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニル、イソプロハンスルホニル、ブタ
ンスルホニルなど）、アレーンスルホニル（例、
ベンゼンスルホニル、トシルなど）、アロイル
（例、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナ
フトイル、フトロイル、インダンカルボニルな
ど）、アリール低級アルカノイル（例、フエニル
アセチル、フエニルプロピオニルなど）、アリー
ル低級アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキ
シカルボニル、フエネチルオキシカルボニルな
ど）などが挙げられる。上記のアシル部分は少な
くとも１個の適当な置換基（低級アルカノイルな
どのアシル、臭素、フツ素およびヨウ素などのハ
ロゲンなど）を有していてもよい。 好適な「低級アルキル」は炭素数１〜６のもの
であり、具体例としてはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−
ブチル、ペンチル、tert−ペンチル、ヘキシルな
どが挙げられ、炭素数１〜４のものが好ましい。 好適な「低級アルケニル」は炭素数２〜６のも
のであり、具体例としてはビニル、アリル、イソ
プロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、３
−ペンテニルなどが挙げられ、炭素数２〜４のも
のが好ましい。 好適な［低級アルキニル」は炭素数２〜６のも
のであり、具体例としてはエチニル、２−プロピ
ニル、２−ブチニル、３−ペンチニル、３−ヘキ
シニルなどが挙げられ、炭素数２〜４のものが好
ましい。 好適な「シクロ低級アルケニル」としては、た
とえばシクロペンテニル、シクロヘキセニルなど
の炭素数３〜６のものが挙げられ、炭素数５〜６
のものが好ましい。 Ｘで示される好適な酸残基としては、アシルオ
キシ、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素もしく
はフツ素）、アジドなどの酸残基が挙げられ、こ
こで「アシルオキシ」におけるアシル部分として
は前に例示したものが言及できる。 好適な窒素原子２〜３個含有複素環カチオン基
としては、窒素原子２〜３個含有、飽和または不
飽和の、単環または多環の複素環カチオン基が挙
げられる。 窒素原子２〜３個含有複素環カチオン基として
好ましいのは、窒素原子を２〜３個含有する不飽
和５〜６員複素単環カチオン基、たとえばイミダ
ゾリオ、ピラゾリオ、トリアゾリオ（例、１，
２，３−トリアゾリオ、１，３，４−トリアゾリ
オもしくは１，２，４−トリアゾリオ）、ピリダ
ジニオ、ピリミジニオ、ピラジニオ、トリアジニ
オ（例、１，２，３−トリアジニオ、１，２，４
−トリアジニオもしくは１，３，５−トリアジニ
オ）、など；窒素原子を２〜３個含有する不飽和
縮合複素環カチオン基、たとえばインダゾリオ、
ベンズイミダゾリオ、シンノリニオ、フタラジニ
オ、キナゾリニオ、キノキサリニオ、１，５−ナ
フチリジニオ、など；などであり、これらの窒素
原子２〜３個含有複素環カチオン基は、ヒドロキ
シ、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなど）、アミノ、ハロゲン（例、塩
素、臭素、ヨウ素もしくはフツ素）、上述したよ
うな低級アルケニル、などの適当な置換基１〜３
個で置換されていてもよい。 好適な「保護されたカルボキシ基」としては
「エステル化されたカルボキシ基」が挙げられ、
「エステル化されたカルボキシ基」における好適
なエステル部分は、低級アルキルエステル（例、
メチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペン
チルエステル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシル
エステル、１−シクロプロピルエチルエステルな
ど）、低級アルケニルエステル（例、ビニルエス
テル、アリルエステルなど）、低級アルキニルエ
ステル（例、エチルエステル、プロピニルエステ
ルなど）、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ
低級アルキルエステル（例、２−ヨードエチルエ
ステル、２，２，２−トリクロロエチルエステル
など）低級アルカノイルオキシ低級アルキルエス
テル（例、アセトキシメチルエステル、プロピオ
ニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチ
ルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピ
バロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオ
キシメチルエステル、２−アセトキシエチルエス
テル、２−プロピオニルオキシエチルエステルな
ど）、低級アルカンスルホニル低級アルキルエス
テル（例、メシルメチルエステル、２−メシルエ
チルエステルなど）、アリール低級アルキルエス
テル、たとえば１もしくは２以上の適当な置換基
で置換されていてもよいフエニル低級アルキルエ
ステル（例、ベンジルエステル、４−メトキシベ
ンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、
フエネチルエステル、トリチルエステル、ジフエ
ニルメチルエステル、ビス（メトキシフエニル）
メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエ
ステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−tert−ブ
チルベンジルエステルなど）、１または２以上の
適当な置換基を有していてもよいアリールエステ
ル（例、フエニルエステル、トリルエステル、ｔ
−ブチルフエニルエステル、キシリルエステル、
メシチルエステル、クメニルエステルなど）など
が挙げられる。 窒素原子２〜３個含有複素環化合物は上述した
ような窒素原子２〜３個含有複素環カチオン基に
対応する複素環化合物を意味する。 目的化合物（）の製造について次に詳述す
る。 製造法１ 化合物（ａ）は化合物（）またはその塩類
に式
【式】で示される化合物を作用させるこ
とにより製造できる。
この反応は、水、リン酸緩衝液、アセトン、ク
ロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、
塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、ジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、またはその他の反応に悪影響を及ぼさな
い有機溶媒のような溶媒中で、好ましくは極性の
強い溶媒中で実施できる。これらの溶媒のうち、
親水性溶媒は水との混合物として使用してもよ
い。反応は中性付近の媒質中で行なうのが好まし
い。反応温度に特に制限はないが、通常室温、加
温または加熱下に反応を行なう。この反応はアル
カリ金属ハロゲン化物（例、ヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウムなど）、アルカリ金属チオシアン
酸塩（例、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン
酸カリウムなど）などの存在下に行なうのが好ま
しい。 製造法２ 化合物（ｂ）は化合物（ｂ）を還元するこ
とにより製造できる。 この還元は、セフアロスポリン化合物中
ロロホルム、アセトニトリル、ニトロベンゼン、
塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、ジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、またはその他の反応に悪影響を及ぼさな
い有機溶媒のような溶媒中で、好ましくは極性の
強い溶媒中で実施できる。これらの溶媒のうち、
親水性溶媒は水との混合物として使用してもよ
い。反応は中性付近の媒質中で行なうのが好まし
い。反応温度に特に制限はないが、通常室温、加
温または加熱下に反応を行なう。この反応はアル
カリ金属ハロゲン化物（例、ヨウ化ナトリウム、
ヨウ化カリウムなど）、アルカリ金属チオシアン
酸塩（例、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン
酸カリウムなど）などの存在下に行なうのが好ま
しい。 製造法２ 化合物（ｂ）は化合物（ｂ）を還元するこ
とにより製造できる。 この還元は、セフアロスポリン化合物中
【式】基を−Ｓ−基に還元できる慣用の還元
剤、たとえば、三ハロゲン化リン（例、三塩化リ
ン）のようなハロゲン化リン、の存在下に実施で
きる。 この発明の目的化合物（）は、前述のように
抗菌性物質として有用なセフエム化合物の製造の
ための出発物質として有用である。 目的化合物（）は、例えば以下の方法により
セフエム化合物へと導くことができる。 （上記式中、R1、R2、R4、Ｘおよび式
ン）のようなハロゲン化リン、の存在下に実施で
きる。 この発明の目的化合物（）は、前述のように
抗菌性物質として有用なセフエム化合物の製造の
ための出発物質として有用である。 目的化合物（）は、例えば以下の方法により
セフエム化合物へと導くことができる。 （上記式中、R1、R2、R4、Ｘおよび式
【式】で示される基はそれぞれ前と同じ意
味）
上記方法１の反応は、後記の参考例に記載され
た方法またはそれと同様の方法により行うことが
できる。 以下に、この発明を製造例、実施例および参考
例により説明する。 製造例 １ 五塩化リン（54.6ｇ）の塩化メチレン（500ml）
溶液に、−20℃で冷却撹拌しながら２−エトキシ
イミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）（54.0
ｇ）を加えた。この混合物を−15〜−12℃で30分
間、次いで−５℃で２時間撹拌した。目的化合物
の沈殿を含有する得られた反応混合物に−５℃で
ジイソプロピルエーテル（500ml）を加え、混合
物を−５〜−10℃で30分間撹拌した。析出した沈
殿を濾取り、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、
乾燥して、２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セチルクロリド塩酸塩（シン異性体）（60.17ｇ）
を得た。mp125〜127℃（分解）。 IR（Nujol）：1785、1625、1055cm-1 分析値：（C6H8O2N4SCl2） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 26.57 2.95 20.66 実測値： 26.13 2.99 20.49 Ｓ Cl 計算値： 11.81 26.20 実測値： 11.77 26.41 製造例 ２ 塩化メチレン（300ml）中の７−アミノ−３−
クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸・
ジフエニルメチルエステルの塩酸塩（27ｇ）の懸
濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（36.2ｇ）を
５℃に氷浴冷却しながら加えた。得られた溶液に
２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセチルクロリ
ド塩酸塩（シン異性体）（16.2ｇ）を11℃より低
温で少しづつ加え、この混合物を５℃で45分間撹
拌した。反応混合物を塩化メチレン（100ml）と
水（200ml）との混合溶媒で希釈し1N塩酸で、PH
２に調整した。有機層を分取し、水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジエ
チルエーテル中で摩砕して、７−［２−エトキシ
イミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）アセトアミド］−３−クロ
ロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸・ジフ
エニルメチルエステル（シン異性体）（32.4ｇ）
を得た。mp120〜125℃（分解）。 IR（Nujol）：3300、3150、1780、1725、1675、
1625、1530、1495cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.68（2H、broad ｓ）、4.23（2H、ｑ、Ｊ
＝７Hz）、4.47（2H、ｓ）、5.27（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、5.97（1H、2d、Ｊ＝５および８Hz）、7.0
（1H、ｓ）、7.2−7.7（10H、ｍ）、8.17（2H、
broad ｓ）、9.62（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 製造例 ３ 塩化メチレン（100ml）と酢酸（10ml）の混合
溶媒中の７−［２−エトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸・ジフエニルメチルエステル
（シン異性体）（10ｇ）の冷溶液に、30％過酸化水
素水（1.84ml）とタングステン酸ナトリウム
（0.3ｇ）とを加えた。 この混合物を氷浴中で45分間撹拌したのち、ジ
エチルエーテル（300ml）に投入した。析出した
沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、７
−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド］−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸−１−オキシド・ジフエニルメチルエス
テル（シン異性体）（8.9ｇ）を得た。mp150〜
155℃（分解）。 IR（Nujol）：3280、3170、1785、1723、1667、
1628、1530cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.90（2H、broad ｓ）、4.23（2H、ｑ、Ｊ
＝７Hz）、4.58（2H、broad ｓ）5.12（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、6.10（1H、2d、Ｊ＝５および８
Hz）、7.02（1H、ｓ）、7.20−7.73（10H、ｍ）、
8.15（2H、broad ｓ）、9.00（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） 製造例 ４ ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド］−３−クロロメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸−１−オキシド・ジフエニルメチル
エステル（シン異性体）（9.85ｇ）のアセトン
（222ml）冷溶液にヨウ化ナトリウム（8.22ｇ）を
加え、この混合物を氷浴冷却しながら２時間撹拌
した。溶媒を減圧蒸発した後、残渣を塩化メチレ
ン（200ml）と水（100ml）との混合溶媒に溶解し
た。有機層を分取し、チオ硫酸ナトリウム水溶液
および水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中で
摩砕して、７−［２−エトキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸−１−オキシド・ジフエ
ルニメチルエステル（シン異性体）（10.39ｇ）を
得た。mp159〜163℃（分解）。 IR（Nujol）：3250、3150、1780、1720、1670、
1620、1520cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.29（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.95（2H、ｍ）、4.25（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、4.50（2H、ｍ）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、6.05（1H、2d、Ｊ＝５および９Hz）、7.00
（1H、ｓ）、7.4（10H、ｍ）、8.13（2H、broad
ｓ）、8.96（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 １ テトラヒドロフラン（７ml）中の７−［２−エ
トキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３
−ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
−１−オキシド・ジフエニルメチルエステル（シ
ン異性体）（４ｇ）と１−メチルイミダゾール
（0.5ｇ）との混合物を室温で40分間撹拌した。析
出した沈殿を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄
し、乾燥して、７−［２−エトキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド］−３−（３−メチル−１−
イミダゾリオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート−１−オキシド・ジフエニルメチル
エステル・ヨージド（シン異性体）（4.20ｇ）を
得た。mp105〜114℃（分解）。 IR（Nujol）：3250、3150、1790、1720、1670、
1610、1520cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.21（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.77（3H、ｓ）、4.10（2H、ｍ）、4.15（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.1（3H、ｍ）、6.07（2d、1H、
Ｊ＝５および８Hz）、6.87（1H、ｓ）、7.33
（11H、ｍ）、7.60（1H、ｓ）、8.00（2H、broad
ｓ）、8.91（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.93（1H、
broad ｓ） 実施例 ２ アセトニトリル（40ml）中の７−［２−エトキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（３
−メチル−１−イミダゾリオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート−１−オキシド・ジ
フエニルメチルエステル・ヨージド（シン異性
体）（４ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（1.21
ｇ）との混合物に、氷浴で冷却しながら撹拌下に
８℃より低温で三塩化リン（1.37ｇ）を滴下し
た。得られた混合物を同じ温度で2.5時間撹拌し
た後、ジエチルエーテル（45ml）をこれに加え
た。析出した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥して、７−［２−エトキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）アセトアミド］−３−（３−メチル−
１−イミダゾリオメチル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート・ジフエニルメチルエステル・
ヨージド（シン異性体）（4.18ｇ）を得た。
mp115.5〜120.5℃（分解）。 IR（Nujol）：1780、1720、1680、1630、1530cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.22（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.09（3H、ｓ）、3.86（2H、ｍ）、4.18（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.18（3H、ｍ）、6.05（1H、2d、
Ｊ＝５および９Hz）、6.94（1H、ｓ）、7.4（15H、
ｍ）、9.60（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 ３ テトラヒドロフランとメタノールの１：１混合
溶媒（10ml）中の７−［２−エトキシイミノ−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド］−３−（３−メチル−１
−イミダゾリオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・ジフエニルメチルエステル・ヨ
ージド（シン異性体）（3.9ｇ）の溶液を、イオン
交換樹脂［アンバーライトIRA−400（商標、ロー
ム・アンド・ハース社製）トリフルオロ酢酸塩
形］（40ml）を充填したカラムに通した。同じ溶
媒（80ml）で溶出を行ない、溶出液を蒸発乾固し
た。残渣をジエチルエーテル中で摩砕して、７−
［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド］−３−［３−メチル−１−イミダゾリオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート・ジ
フエニルメチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）（2.74ｇ）を得た。mp110〜119.5℃
（分解）。 IR（Nujol）：3250、3150、1790、1720、1690、
1670、1630、1530、1500cm-1 以下に、化合物（）を用いたセフエム化合物
の製造について述べる。 参考例 １ トリフルオロ酢酸（20ml）中の７−［２−エト
キシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−
（３−メチル−１−イミダゾリオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート・ジフエニルメチ
ルエステルのトリフルオロ酢酸塩（シン異性体）
（３ｇ）とアニソール（7.5ml）との混合物を氷浴
で冷却しながら20分間撹拌した。この混合物を撹
拌下に冷ジイソプロピルエーテル（120ml）に投
入し、析出した沈殿を濾取した。この粉末を水
（50ml）に懸濁させ、重炭酸ナトリウム水溶液で
PH４〜５に調整し、不溶物を濾去した。濾液を非
イオン製吸着樹脂であるダイアイオンHp−20
（100ml）でのカラムクロマトグラフイーに付し
た。カラムの水洗後、20％メタノール水溶液で溶
離を行なつた。目的化合物を含有する溶離液を集
め、メタノールを減圧蒸発により除去し、凍結乾
燥して、７−［２−エトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド］−３−（３−メチル−１−イミダゾ
リオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）（1.46ｇ）を得た。mp156〜
165℃（分解）。 IR（Nujol）：3300、3150、1770、1660、1605、
1530cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.12および3.54（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、
3.86（3H、ｓ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
5.02（1H、ｄ、Ｊ＝5.02Hz）および5.18（2H、
ABq、Ｊ＝14Hz）、5.66（1H、2d、Ｊ＝５およ
び９Hz）、7.65（1H、ｓ）、7.97（1H、ｓ）、8.25
（2H、broad ｓ）、9.32（1H、ｓ）、9.45（1H、
ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ２ 参考例１と同様の方法により下記の化合物を得
た。 (1) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（５−メチル−１−ピリミジ
ニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）、mp135〜140℃（分解）。 IR（Nujol）：3250、3150、1770、、1660、1610、
1520cm-1 (2) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（１−ピリダジニオメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シン
異性体）、mp155〜160℃（分解）。 IR（Nujol）：3400−3100、1770、1660、1610、
1530、1350、1040cm-1 (3) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（１−ピラジニオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体）、mp165〜170℃（分解）。 IR（Nujol）：3250、3150、1770、、1660、1610、
1520cm-1 (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（１−ピリダジニオメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シン
異性体）、mp165〜170℃（分解）。 IR（Nujol）：3400−3100、1770、1660−1580、
1530、1040cm-1 (5) ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピ
ラゾリオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、mp165〜175℃（分
解）。 IR（Nujol）：3200、3100、1770、1670、1610、
1520cm-1 (6) ７−［２−２−プロピニルオキシイミノ）−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）アセトアミド］−３−（１−ピリダ
ジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）、mp160〜165℃（分
解）。 IR（Nujol）：3250、3200、3100、1770、1660、
1620、1520cm-1 (7) ７−［２−（２−プロピ−ルオキシイミノ）−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミド］−３−（２−メチ
ル−１−ピラゾリオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、mp160
〜170℃（分解）。 IR（Nujol）：3250−3100、1760、1670、1610、
1520cm-1 (8) ７−［２−（２−シクロペンテン−１−イル）
オキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（２−メチル−１−ピラゾリオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体）、mp155〜160℃（分解）。 IR（Nujol）：3250、3100、1770、1660、1605、
1525cm-1 (9) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（２−アリル−１−ピラゾリ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）、mp130〜140℃（分解）。 IR（Nujol）：3400−3100、1770、、1660、1610、
1530cm-1 (10) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（３−クロロ−１−ピリダジ
ニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）、mp145〜150℃（分解）。 IR（Nujol）：3300−3100、1775、1670、1610、
1530cm-1 (11) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−［３−メチル−１−（１，３，
４−トリアゾリオメチル）］−３−セフエム−４
−カルボキシレート（シン異性体）、mp153〜
157℃（分解）。 IR（Nujol）：3400−3100、1770、1660、1610、
1530cm-1 (12) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−［４−メチル−１−（１，２，
４−トリアゾリオメチル）］−３−セフエム−４
−カルボキシレート（シン異性体）、mp159〜
164℃（分解）。 IR（Nujol）：3400−3100、1770、1660、1605、
1530cm-1 (13) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（３−ヒドロキシ−１−ピリ
ダジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、mp159〜163℃（分
解）。 IR（Nujol）：3400−3100、1775、1670、1610、
1520cm-1 参考例 ３ 前述の参考例と同様にして下記の化合物を得
た。 ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド］−３−（２−アミノ−１−ピリミヂニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、mp195〜200℃（分解）。 IR（Nujol）：3280、3160、1765、1660、1635、
1610、1565、1520、1030cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.34（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、3.40および3.83（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz）、4.14（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.70および
5.45（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.08（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.70（1H、dd、Ｊ＝５および８
Hz）、7.0（1H、ｍ）、8.1（2H、broad ｓ）、
8.5（1H、ｍ）、8.7（1H、ｍ）、9.46（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）
た方法またはそれと同様の方法により行うことが
できる。 以下に、この発明を製造例、実施例および参考
例により説明する。 製造例 １ 五塩化リン（54.6ｇ）の塩化メチレン（500ml）
溶液に、−20℃で冷却撹拌しながら２−エトキシ
イミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）酢酸（シン異性体）（54.0
ｇ）を加えた。この混合物を−15〜−12℃で30分
間、次いで−５℃で２時間撹拌した。目的化合物
の沈殿を含有する得られた反応混合物に−５℃で
ジイソプロピルエーテル（500ml）を加え、混合
物を−５〜−10℃で30分間撹拌した。析出した沈
殿を濾取り、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、
乾燥して、２−エトキシイミノ−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セチルクロリド塩酸塩（シン異性体）（60.17ｇ）
を得た。mp125〜127℃（分解）。 IR（Nujol）：1785、1625、1055cm-1 分析値：（C6H8O2N4SCl2） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値： 26.57 2.95 20.66 実測値： 26.13 2.99 20.49 Ｓ Cl 計算値： 11.81 26.20 実測値： 11.77 26.41 製造例 ２ 塩化メチレン（300ml）中の７−アミノ−３−
クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸・
ジフエニルメチルエステルの塩酸塩（27ｇ）の懸
濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（36.2ｇ）を
５℃に氷浴冷却しながら加えた。得られた溶液に
２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）アセチルクロリ
ド塩酸塩（シン異性体）（16.2ｇ）を11℃より低
温で少しづつ加え、この混合物を５℃で45分間撹
拌した。反応混合物を塩化メチレン（100ml）と
水（200ml）との混合溶媒で希釈し1N塩酸で、PH
２に調整した。有機層を分取し、水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣をジエ
チルエーテル中で摩砕して、７−［２−エトキシ
イミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）アセトアミド］−３−クロ
ロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸・ジフ
エニルメチルエステル（シン異性体）（32.4ｇ）
を得た。mp120〜125℃（分解）。 IR（Nujol）：3300、3150、1780、1725、1675、
1625、1530、1495cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.68（2H、broad ｓ）、4.23（2H、ｑ、Ｊ
＝７Hz）、4.47（2H、ｓ）、5.27（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz）、5.97（1H、2d、Ｊ＝５および８Hz）、7.0
（1H、ｓ）、7.2−7.7（10H、ｍ）、8.17（2H、
broad ｓ）、9.62（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 製造例 ３ 塩化メチレン（100ml）と酢酸（10ml）の混合
溶媒中の７−［２−エトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸・ジフエニルメチルエステル
（シン異性体）（10ｇ）の冷溶液に、30％過酸化水
素水（1.84ml）とタングステン酸ナトリウム
（0.3ｇ）とを加えた。 この混合物を氷浴中で45分間撹拌したのち、ジ
エチルエーテル（300ml）に投入した。析出した
沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、７
−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド］−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸−１−オキシド・ジフエニルメチルエス
テル（シン異性体）（8.9ｇ）を得た。mp150〜
155℃（分解）。 IR（Nujol）：3280、3170、1785、1723、1667、
1628、1530cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.90（2H、broad ｓ）、4.23（2H、ｑ、Ｊ
＝７Hz）、4.58（2H、broad ｓ）5.12（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、6.10（1H、2d、Ｊ＝５および８
Hz）、7.02（1H、ｓ）、7.20−7.73（10H、ｍ）、
8.15（2H、broad ｓ）、9.00（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） 製造例 ４ ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド］−３−クロロメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸−１−オキシド・ジフエニルメチル
エステル（シン異性体）（9.85ｇ）のアセトン
（222ml）冷溶液にヨウ化ナトリウム（8.22ｇ）を
加え、この混合物を氷浴冷却しながら２時間撹拌
した。溶媒を減圧蒸発した後、残渣を塩化メチレ
ン（200ml）と水（100ml）との混合溶媒に溶解し
た。有機層を分取し、チオ硫酸ナトリウム水溶液
および水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中で
摩砕して、７−［２−エトキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸−１−オキシド・ジフエ
ルニメチルエステル（シン異性体）（10.39ｇ）を
得た。mp159〜163℃（分解）。 IR（Nujol）：3250、3150、1780、1720、1670、
1620、1520cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.29（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.95（2H、ｍ）、4.25（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、4.50（2H、ｍ）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、6.05（1H、2d、Ｊ＝５および９Hz）、7.00
（1H、ｓ）、7.4（10H、ｍ）、8.13（2H、broad
ｓ）、8.96（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 １ テトラヒドロフラン（７ml）中の７−［２−エ
トキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３
−ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
−１−オキシド・ジフエニルメチルエステル（シ
ン異性体）（４ｇ）と１−メチルイミダゾール
（0.5ｇ）との混合物を室温で40分間撹拌した。析
出した沈殿を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄
し、乾燥して、７−［２−エトキシイミノ−２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）アセトアミド］−３−（３−メチル−１−
イミダゾリオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート−１−オキシド・ジフエニルメチル
エステル・ヨージド（シン異性体）（4.20ｇ）を
得た。mp105〜114℃（分解）。 IR（Nujol）：3250、3150、1790、1720、1670、
1610、1520cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.21（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.77（3H、ｓ）、4.10（2H、ｍ）、4.15（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.1（3H、ｍ）、6.07（2d、1H、
Ｊ＝５および８Hz）、6.87（1H、ｓ）、7.33
（11H、ｍ）、7.60（1H、ｓ）、8.00（2H、broad
ｓ）、8.91（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.93（1H、
broad ｓ） 実施例 ２ アセトニトリル（40ml）中の７−［２−エトキ
シイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（３
−メチル−１−イミダゾリオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート−１−オキシド・ジ
フエニルメチルエステル・ヨージド（シン異性
体）（４ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（1.21
ｇ）との混合物に、氷浴で冷却しながら撹拌下に
８℃より低温で三塩化リン（1.37ｇ）を滴下し
た。得られた混合物を同じ温度で2.5時間撹拌し
た後、ジエチルエーテル（45ml）をこれに加え
た。析出した沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥して、７−［２−エトキシイミノ−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）アセトアミド］−３−（３−メチル−
１−イミダゾリオメチル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート・ジフエニルメチルエステル・
ヨージド（シン異性体）（4.18ｇ）を得た。
mp115.5〜120.5℃（分解）。 IR（Nujol）：1780、1720、1680、1630、1530cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.22（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.09（3H、ｓ）、3.86（2H、ｍ）、4.18（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.18（3H、ｍ）、6.05（1H、2d、
Ｊ＝５および９Hz）、6.94（1H、ｓ）、7.4（15H、
ｍ）、9.60（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 ３ テトラヒドロフランとメタノールの１：１混合
溶媒（10ml）中の７−［２−エトキシイミノ−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）アセトアミド］−３−（３−メチル−１
−イミダゾリオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート・ジフエニルメチルエステル・ヨ
ージド（シン異性体）（3.9ｇ）の溶液を、イオン
交換樹脂［アンバーライトIRA−400（商標、ロー
ム・アンド・ハース社製）トリフルオロ酢酸塩
形］（40ml）を充填したカラムに通した。同じ溶
媒（80ml）で溶出を行ない、溶出液を蒸発乾固し
た。残渣をジエチルエーテル中で摩砕して、７−
［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミ
ド］−３−［３−メチル−１−イミダゾリオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート・ジ
フエニルメチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
（シン異性体）（2.74ｇ）を得た。mp110〜119.5℃
（分解）。 IR（Nujol）：3250、3150、1790、1720、1690、
1670、1630、1530、1500cm-1 以下に、化合物（）を用いたセフエム化合物
の製造について述べる。 参考例 １ トリフルオロ酢酸（20ml）中の７−［２−エト
キシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−
（３−メチル−１−イミダゾリオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート・ジフエニルメチ
ルエステルのトリフルオロ酢酸塩（シン異性体）
（３ｇ）とアニソール（7.5ml）との混合物を氷浴
で冷却しながら20分間撹拌した。この混合物を撹
拌下に冷ジイソプロピルエーテル（120ml）に投
入し、析出した沈殿を濾取した。この粉末を水
（50ml）に懸濁させ、重炭酸ナトリウム水溶液で
PH４〜５に調整し、不溶物を濾去した。濾液を非
イオン製吸着樹脂であるダイアイオンHp−20
（100ml）でのカラムクロマトグラフイーに付し
た。カラムの水洗後、20％メタノール水溶液で溶
離を行なつた。目的化合物を含有する溶離液を集
め、メタノールを減圧蒸発により除去し、凍結乾
燥して、７−［２−エトキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）
アセトアミド］−３−（３−メチル−１−イミダゾ
リオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）（1.46ｇ）を得た。mp156〜
165℃（分解）。 IR（Nujol）：3300、3150、1770、1660、1605、
1530cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、3.12および3.54（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）、
3.86（3H、ｓ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
5.02（1H、ｄ、Ｊ＝5.02Hz）および5.18（2H、
ABq、Ｊ＝14Hz）、5.66（1H、2d、Ｊ＝５およ
び９Hz）、7.65（1H、ｓ）、7.97（1H、ｓ）、8.25
（2H、broad ｓ）、9.32（1H、ｓ）、9.45（1H、
ｄ、Ｊ＝９Hz） 参考例 ２ 参考例１と同様の方法により下記の化合物を得
た。 (1) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（５−メチル−１−ピリミジ
ニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）、mp135〜140℃（分解）。 IR（Nujol）：3250、3150、1770、、1660、1610、
1520cm-1 (2) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（１−ピリダジニオメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シン
異性体）、mp155〜160℃（分解）。 IR（Nujol）：3400−3100、1770、1660、1610、
1530、1350、1040cm-1 (3) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（１−ピラジニオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体）、mp165〜170℃（分解）。 IR（Nujol）：3250、3150、1770、、1660、1610、
1520cm-1 (4) ７−［２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（１−ピリダジニオメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート（シン
異性体）、mp165〜170℃（分解）。 IR（Nujol）：3400−3100、1770、1660−1580、
1530、1040cm-1 (5) ７−［２−アリルオキシイミノ−２−（５−ア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）アセトアミド］−３−（２−メチル−１−ピ
ラゾリオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、mp165〜175℃（分
解）。 IR（Nujol）：3200、3100、1770、1670、1610、
1520cm-1 (6) ７−［２−２−プロピニルオキシイミノ）−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール
−３−イル）アセトアミド］−３−（１−ピリダ
ジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（シン異性体）、mp160〜165℃（分
解）。 IR（Nujol）：3250、3200、3100、1770、1660、
1620、1520cm-1 (7) ７−［２−（２−プロピ−ルオキシイミノ）−
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）アセトアミド］−３−（２−メチ
ル−１−ピラゾリオメチル）−３−セフエム−
４−カルボキシレート（シン異性体）、mp160
〜170℃（分解）。 IR（Nujol）：3250−3100、1760、1670、1610、
1520cm-1 (8) ７−［２−（２−シクロペンテン−１−イル）
オキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］
−３−（２−メチル−１−ピラゾリオメチル）−
３−セフエム−４−カルボキシレート（シン異
性体）、mp155〜160℃（分解）。 IR（Nujol）：3250、3100、1770、1660、1605、
1525cm-1 (9) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（２−アリル−１−ピラゾリ
オメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（シン異性体）、mp130〜140℃（分解）。 IR（Nujol）：3400−3100、1770、、1660、1610、
1530cm-1 (10) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（３−クロロ−１−ピリダジ
ニオメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（シン異性体）、mp145〜150℃（分解）。 IR（Nujol）：3300−3100、1775、1670、1610、
1530cm-1 (11) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−［３−メチル−１−（１，３，
４−トリアゾリオメチル）］−３−セフエム−４
−カルボキシレート（シン異性体）、mp153〜
157℃（分解）。 IR（Nujol）：3400−3100、1770、1660、1610、
1530cm-1 (12) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−［４−メチル−１−（１，２，
４−トリアゾリオメチル）］−３−セフエム−４
−カルボキシレート（シン異性体）、mp159〜
164℃（分解）。 IR（Nujol）：3400−3100、1770、1660、1605、
1530cm-1 (13) ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ア
セトアミド］−３−（３−ヒドロキシ−１−ピリ
ダジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（シン異性体）、mp159〜163℃（分
解）。 IR（Nujol）：3400−3100、1775、1670、1610、
1520cm-1 参考例 ３ 前述の参考例と同様にして下記の化合物を得
た。 ７−［２−エトキシイミノ−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセト
アミド］−３−（２−アミノ−１−ピリミヂニオメ
チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
（シン異性体）、mp195〜200℃（分解）。 IR（Nujol）：3280、3160、1765、1660、1635、
1610、1565、1520、1030cm-1 NMR（DMSO−d6、δ）：1.34（3H、ｔ、Ｊ＝
７Hz）、3.40および3.83（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz）、4.14（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.70および
5.45（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）、5.08（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.70（1H、dd、Ｊ＝５および８
Hz）、7.0（1H、ｍ）、8.1（2H、broad ｓ）、
8.5（1H、ｍ）、8.7（1H、ｍ）、9.46（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1はアミノまたは保護されたアミノ基、
R2は低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニルまたはシクロ低級アルケニル、R4は保護
されたカルボキシ基、Ｘは酸残基、Ｙは 【式】または−Ｓ−、および式【式】で示 される基は、低級アルキル、アミノ、低級アルケ
ニル、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれた１
〜３個の置換基で置換されていてもよい窒素原子
２〜３個含有複素環カチオン基をそれぞれ意味す
る。（ただし、R2が低級アルキルである場合は、
式【式】で示される基は、２−低級アルキル −１−ピラゾリオおよび３−低級アルキル−１−
トリアゾリオではない。）］ で示される保護されたカルボキシ基を有するセフ
エム化合物およびその塩類。 ２ 一般式 で示される化合物の製造に際し、一般式 で示される化合物を還元することを特徴とする製
造法。 ［上記式中、R1はアミノまたは保護されたアミ
ノ基、R2は低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニルまたはシクロ低級アルケニル、R4
は保護されたカルボキシ基、Ｘは酸残基、式
【式】で示される基は低級アルキル、アミ ノ、低級アルケニル、ハロゲンおよびヒドロキシ
から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていて
もよい窒素原子２〜３個含有複素環カチオン基
（ただし、R2が低級アルキルである場合は、式
【式】で示される基は、２−低級アルキル− １−ピラゾリオおよび３−低級アルキル−１−ト
リアゾリオではない。）をそれぞれ意味する。］
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