JPH0139424B2 - - Google Patents

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JPH0139424B2
JPH0139424B2 JP55181179A JP18117980A JPH0139424B2 JP H0139424 B2 JPH0139424 B2 JP H0139424B2 JP 55181179 A JP55181179 A JP 55181179A JP 18117980 A JP18117980 A JP 18117980A JP H0139424 B2 JPH0139424 B2 JP H0139424B2
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JP
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oxo
ethyl
carboxamide
benzenesulfonyl
methyl
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JP55181179A
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Uaieru Ruuji
Hitsutsueru Fuorukaa
Gaizen Karuru
Regitsutsu Gyuntaa
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Publication of JPH0139424B2 publication Critical patent/JPH0139424B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はそのままかあるいはそれらの生理学的
に受容されうる塩の形で血糖降下性質を有しそし
て血糖レベルの強い降下作用の点で優れそしてそ
れゆえ医薬として使用されうる式 を有するスルホニル尿素に関する。 上式中、 Ｘは場合によつてはそれぞれ１〜４個の炭素原
子を有する２個までのアルキル基によつて置換さ
れていてもよい３〜５個の炭素原子を有するアル
キレンもしくはアルケニレンであるか、または基
【式】が式
【式】もしく は
【式】を有する基であり、 Ｙは２〜３個の炭素原子を有するアルキレンで
あり、 R1は４〜６個の炭素原子を有するアルキルで
あるか、それぞれ４〜９個の炭素原子を有するシ
クロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジアル
キルシクロアルキルまたはアルキルシクロアルケ
ニルであるか、 メチルシクロペンチルメチル、シクロヘキセニ
ルメチル、ビシクロヘプテニルメチル、ノルトリ
シクリルあるいはアダマンチルである。 一般式においてＸはなかんずく１〜２個の炭素
原子を有するアルキル基の１〜２個で置換されて
いるアルキレンあるいは３〜４個の炭素原子を有
するアルケニレン残基を意味し、そしてＹはなか
んずく―CH2―CH2―、
【式】を意味 し、その際―CH2―CH2―基が特に好ましい。
R1はなかんずくメチルシクロペンチル、シクロ
ペンチルメチル、シクロヘキシル、４―メチル
―、４―エチル―、４―イソプロピル―シクロヘ
キシルである。二環式残基としては例えばビシク
ロ〔２，２，１〕ヘプチル、ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプチルメチルおよびならびに相当する不飽
和残基およびビシクロ〔２，２，２〕オクチル残
基があげられる。 本発明はさらにこれらスルホニル尿素の製法、
これらを包含しているかもしくはこれらからなる
医薬製剤ならびに糖尿病の治療へのその使用に関
する。 本発明の化合物は下記すなわち、 ａ 基 で４位が置換されているベンゼンスルホニル―
イソシアナート、―カルバミン酸エステル、―
チオールカルバミン酸エステル、―尿素、―セ
ミカルバジドあるいは―セミカルバゾンをアミ
ンR1―NH2もしくはその塩と反応させるかあ
るいは式 を有するスルホンアミドもしくはその塩をR1
で置換されているイソシアナート、カルバミン
酸エステル、チオールカルバミン酸エステル、
カルバミン酸ハロゲン化物あるいは尿素と反応
させるか、 ｂ 基 で置換されているベンゼンスルホニル―イソ尿
素エーテル、―イソチオ尿素エーテル、―パラ
バン酸あるいは―ハロゲンぎ酸アミジンあるい
は基
【式】 （式中Ｚは１〜２個の炭素原子を有するアル
キルを意味する）で置換されているベンゼンス
ルホニル尿素を分解するか、 ｃ で置換されているベンゼンスルホニルチオ尿素
中において硫黄原子を酸素によつて置換する
か、 ｄ 相当するベンゼンスルフイニル―あるいは―
スルフエニル―尿素を酸化するか、 ｅ 式 を有するベンゼンスルホニル尿素中に場合によ
つては段階的に残基 を導入するか、 ｆ 相当して置換されているベンゼンスルホニル
ハロゲン化物をR1で置換されている尿素もし
くはそのアルカリ塩と反応させるかあるいは相
当して置換されているベンゼンスルフイン酸ハ
ロゲン化物、あるいは酸縮合剤の存在下に同様
に相当して置換されているスルフイン酸もしく
はそのアルカリ塩をＮ―R1―N′ヒドロキシ―
尿素と反応させ、そして 反応生成物を場合によつてはアルカリ性薬剤
と処理して塩形成させる ことによつて製造される。 言及されているベンゼンスルホニル―カルバミ
ン酸エステルまたは―チオールカルバミン酸エス
テルはアルコール構成分中にアルキル残基あるい
はアリール残基あるいはまた複素環残基を示しう
る。これらの残基は反応に際して分解されるの
で、それらの化学的構成は最終生成物の特性に何
ら影響を及ぼさずそしてそれゆえに広い範囲で変
動しうる。同じことはＮ―R1―置換カルバミン
酸エステルまたは相当するチオールカルバミン酸
エステルにもあてはまる。 カルバミン酸ハロゲン化物としてはまず第一に
塩化物が適当である。 本方法の出発物質としてあげられているベンゼ
ンスルホニル尿素は尿素分子のスルホニル基に向
けられてない側で未置換であるかあるいは１個も
しくは特に２個置換されていてよい。これらの置
換基はアミンとの反応に際して分解されるので、
それらの特性は広い範囲で変動されうる。アルキ
ル―、アリール―、アシル―あるいは複素環―置
換されているベンゼンスルホニル尿素と並んでま
たベンゼンスルホニルカルバモイルイミダゾール
および類似化合物、あるいは窒素原子の一方にな
おさらに置換基例えばメチルを有しうるビスベン
ゼンスルホニル尿素も使用できる。例えばかよう
なビス―（ベンゼンスルホニル）―尿素あるいは
またＮ―ベンゼンスルホニル―N′―アミン尿素
をR1で置換されているアミンで処理しそして得
られる塩を高められた温度、特に100℃以上の温
度に加熱することができる。 さらに、R1で置換されている尿素から出発す
るかあるいは遊離の窒素原子でさらに１個もしく
は特に２個置換されているR1で置換された尿素
から出発し、そしてこれを で４位が置換されているベンゼンスルホンアミド
と反応させることも可能である。かかる出発物質
としては例えばＮ―シクロヘキシル―尿素、相当
するN′―アセチル―、N′―ニトロ―、N′―シク
ロヘキシル―、N′，N′―ジフエニル―（この際
両方のフエニル残基は置換されているかならびに
―CH2―，―NH―，―Ｏ―あるいは―Ｓ―のよ
うな架橋員を介するかもしくは直接に相互に結合
していてもよい）、N′―メチル―N′―フエニル
―、Ｎ，Ｎ―ジシクロヘキシル―尿素ならびにシ
クロヘキシル―カルバモイル―イミダゾール、―
ピラゾールあるいは―トリアゾール、ならびにシ
クロヘキシルの代りにR1の規定の範囲内にある
他の置換基を有している上記化合物があげられ
る。 方法ｂ）における出発物質としてあげられてい
るベンゼンスルホニル―パラバン酸、―イソ尿素
エーテル、―イソチオ尿素エーテルあるいは―ハ
ロゲンぎ酸アミジンならびにあげられているベン
ゼンスルホニル尿素の分解は合目的々にはアルカ
リ加水分解により行われる。イソ尿素エーテルは
また酸性媒質中でも良好な結果を伴なつて分解さ
れうる。 相当して置換されているベンゼンスルホニルチ
オ尿素のチオ尿素基中における硫黄原子の酸素原
子による置換は既知方法で例えば重金属の酸化物
あるいは塩を用いるかあるいはまた過酸化水素、
過酸化ナトリウム、亜硝酸あるいは過マンガン酸
塩のような酸化剤を使用することにより行われう
る。チオ尿素はまたホスゲンあるいは五塩化燐で
の処理により脱硫されうる。中間段階として得ら
れるクロルぎ酸アミジンまたはカルボジイミドは
けん化あるいは水の附加のような適当な処置によ
りベンゼンスルホニル尿素に変換されうる。 ベンゼンスルフイニル―またはベンゼンスルフ
エニル―尿素の酸化はそれ自体既知の方法なかん
ずく過マンガン酸塩あるいは過酸化水素のような
酸化剤を用いて行われる。 方法ｅ）によるスルホニル尿素のアシル化は酸 の例えばハロゲン化物のような反応性誘導体を用
いて行われうる。 方法ｆ）によるスルホニル―またはスルフイニ
ル―ハロゲン化物としては特に塩化物が適当であ
る。酸縮合剤としては例えば塩化チオニルあるい
はポリ燐酸が用いられうる。 生理学的に受容されうる塩の調製はそれ自体既
知方法により行われる。塩形成には特にアルカリ
およびアルカリ土類の水酸化物、炭酸塩あるいは
重炭酸塩ならびに生理学的に受容されうる有機塩
基が適している。 本発明による方法の実施形態は一般に反応条件
に関して広く変動されることができそしてそれぞ
れの状況に適合せしめうる。例えば反応は溶媒の
存在下もしくは不存在下に室温もしくは高められ
た温度で行われうる。 出発物質の特性の如何によつて前出の方法のい
ずれかは個々の場合に所望のそれぞれのベンゼン
スルホニル尿素をわずかな収量でしか生じないか
あるいはその合成に適し得ない。かかる稀れにし
か現われない場合に、所望の生成物を前記されて
いる方法の他の方法で合成することは当業者にと
つて何の困難もない。 得られる化合物は再沈殿および／または再結晶
により精製されうる。精製は物質を結晶性の（ア
ルカリ）塩から適当な溶媒中で遊離させることに
より行うこともできる。 本発明による化合物は価値ある薬理学的性質、
特に血糖降下性質にすぐれている。従つてこれら
は医薬特に抗糖尿病剤として適している。 本発明によるベンゼンスルホニル尿素の血糖降
下作用は、これを遊離の化合物としてかあるいは
ナトリウム塩の形で正常に飼養されている家兎に
給餌させそして血糖値を既知のハーゲドルン―イ
エンセン（Hagedorn―Jensen）氏の方法かある
いは自動分析器を用いて長時間にわたつて測定す
ることにより確認されうる。 血糖降下作用の熟練した測定は実験動物１Kg当
り作用物質例えば10.0mg、2.0mgあるいは0.4mgの
薬用量を用いて既知方法により行われうる。 以下の化合物〜が２mg／Kgの投薬量で家兎
に経口投与されそして血糖値が自動分析器を用い
て長時間にわたつて測定された。その際測定され
ている血糖降下が下記の表に時間経過後の％とし
て示されている。 Ｎ―（４―＜２―（３―エチル―４―メチル
―２―オキソ―３―ピロリン―１―カルボキサ
ミド）―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―
N′―シクロヘキシル尿素、 Ｎ―（４―＜２―（３―エチル―４―メチル
―２―オキソ―３―ピロリン―１―カルボキサ
ミド）―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―
N′―４―メチルシクロヘキシル尿素、 Ｎ―（４―＜２―（３，４―ジメチル―２―
オキソ―３―ピロリン―１―カルボキサミド）
―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―４
メチルシクロヘキシル―尿素。
【表】 本発明によるアシルウレイドアルキルベンゼン
スルホニル尿素は強力な血糖降下作用にすぐれて
いる。その上これら化合物は良好に受容されう
る。 本化合物の性質は、糖尿病の治療においてかよ
うにわずかな量ですますことを許容するので、製
剤は膵臓の減退している反応性のみを高められた
血糖レベルまで再び正常化させる。 ウレイドアルキル残基を有するベンゼンスルホ
ニル尿素はすでに記載されている（ドイツ特許第
1443911号、同第1670700号、同第1618389号およ
び同第2238870号各明細書参照）。本発明による化
合物が先に言及される好都合な性質に優れている
ことは予期されなかつた。 記載されているスルホニル尿素はなかんずく糖
尿病の治療のための経口投与しうる医薬製剤の製
造に有用である。これらはそのままかあるいはそ
れらの塩の形でまたは塩形成を生ずる物質の存在
下に投与されうる。塩形成には例えばアルカリあ
るいはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩ある
いは重炭酸塩のようなアルカリ性薬剤が用いられ
うる。医薬製剤はスルホニル尿素またはその塩と
並んでまたさらに他の作用物質をも包含しうる。 医薬製剤としてはなかんずく錠剤があげられ、
これはスルホニル尿素もしくはその塩と並んで、
タルク、でんぶん、乳糖あるいはステアリン酸マ
グネシウムのような慣用の担体および助剤を包含
している。その際作用物質あるいは作用物質類を
粉砕もしくは微細に沈殿された形でかあるいはこ
れらの形の混合物として用いるのが合目的々であ
りうる。本発明によるベンゼンスルホニル尿素を
作用物質として包含している製剤、例えば添加物
を有するかもしくは有しない錠剤あるいは粉末は
合目的々には適当な用量形態となされる。その際
薬用量としては使用されるベンゼンスルホニル尿
素の有効性と所望される効果とに適合する量が選
択される。合目的々には薬用量は単位当り約0.5
〜50mgなかんずく１〜20mgであるが、しかしなが
らそれ以上もしくはそれ以下にある用量単位も使
用でき、これらは場合によつては投与前に分割ま
たは倍加される。 以下の実施例は、本発明によるスルホニル尿素
の合成に用いられうる多数の方法のいくつかを示
す。しかしながらこれらは本発明を限定するもの
とされるべきではない。 実施例 １ Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―４ピロリジン
―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼン
スルホニル）―N′―シクロヘキシル―尿素 ２―オキソ―ピロリジン―１―＜Ｎ―２―フエ
ニル―エチル＞―カルボキサミド（m.p.88〜89
℃、ピロリドンおよび２―フエニル―エチル―イ
ソシアナートから製造される）47ｇを冷却および
撹拌下にクロルスルホン酸95ｇ中に加える。続い
て50℃に１時間加熱し、冷却後氷中に注入し、ス
ルホクロリドを分離しそしてこれを濃アンモニア
で処理する。スルホンアミドを吸引過しそして
酢酸ブチル―メチルグリコールから再結晶する。
m.p.178〜180℃。 ４―＜２―（２―オキソ―ピロリジン―１―カ
ルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスルホンア
ミド５ｇをアセトン100ml中でNaOH0.65ｇおよ
び水を用いて溶液となす。これに撹拌下および氷
冷下にシクロヘキシルイソシアナート2.3ｇを滴
加しそして室温で２時間撹拌する。続いてアセト
ンを減圧下に大部分留去し、水溶液を酸性化しそ
して生成物を稀アンモニアから再沈殿させる。得
られるＮ―（４―＜２―（２―オキソ―ピロリジ
ン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼン
スルホニル）―N′―シクロヘキシル―尿素を稀
エタノールから再結晶させる。m.p.189〜190℃。 同様の方法で下記のものが得られる。Ｎ―（４
―＜２―（２―オキソ―ピロリジン―１―カルボ
キサミド）―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―
N′―４―メチル―シクロヘキシル―尿素〔m.
p.179〜181℃（希エタノールから）〕。 実施例 ２ Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンス
ルホニル）―N′―シクロヘキシル尿素 ピペリドン―(2)50.4ｇおよびβ―フエニルエチ
ルイソシアナート73ｇを油浴上で150℃に２時間
加熱する。透明な融成物を冷却し、石油エーテル
で処理し、結晶物を吸引過しそしてかくして得
られる２―オキソ―ピペリジン―１―（Ｎ―２―
フエニルエチル）―カルボキサミドをジイソプロ
ピルエーテルから再結晶する。m.p.66〜67℃。 ２―オキソ―ピペリジン―１―（Ｎ―２―フエ
ニルエチル）―カルボキサミド49.2ｇを30℃でク
ロルスルホン酸140ｇ中に分けて加えそして40℃
で１時間撹拌する。 透明で粘稠な溶液を氷上に滴下し、スルホン酸
クロリドを吸引過し（m.p.134〜136℃）濃アン
モニア750ml中に加えそして蒸気浴上で30分間加
熱する。 ４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―１―カ
ルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスルホンア
ミドを吸引過し、イソプロパノールから再結晶
する。m.p.173〜174℃ スルホンアミド3.3ｇ、アセトン80mlおよび
K2CO32.8ｇを撹拌および還流下に６時間加熱沸
騰させる。続いてこれにシクロヘキシルイソシア
ナート1.3ｇを滴下しそして沸騰温度で６時間撹
拌する。一夜放置後に吸引過しそして得られる
結晶物を希塩酸で処理しそして再び吸引過す
る。 良好な収量で得られるＮ―（４―＜２―（２―
オキソ―ピペリジン―１―カルボキサミド）―エ
チル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘ
キシル尿素を非常に希釈されたアンモニア水溶
液／希塩酸から再沈殿させそして水勢メタノール
から再結晶させる。m.p.197〜199℃。 同様の方法で以下にあげるものが得られる。 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―N′―４―メチル―シクロヘキシル―
尿素〔m.p.180〜182℃（水性エタノールから）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―N′―ブチル―尿素〔m.p.156〜158℃
（アセトン／水から）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―N′―シクロペンチル―尿素〔m.p.167
〜169℃（水性メタノールから）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―N′―イソブチル―尿素〔m.p.179〜
181℃（アセトン／水から）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―N′―シクロオクチル―尿素〔m.p.170
〜172℃（アセトン／水から）〕。 実施例 ３ Ｎ―（４―＜２―（２―オキソピペリジン―１
―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―N′―３，４―ジメチル―シクロヘ
キシル―尿素 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―カルバミン酸―メチルエステル（m.
p.167〜169℃、相当するスルホンアミドからクロ
ルぎ酸メチルエステルおよびアセトンを用いて炭
酸カリウムの存在下に製造される）2.3ｇ、ジオ
キサン50mlおよび３，４―ジメチル―シクロヘキ
シルアミン0.8ｇを１時間還流下に加熱沸騰させ
る。溶媒を減圧下に留去し、残留物を非常に希釈
されたアンモニア／希塩酸から再沈殿させそして
良好な収量で得られるＮ―（４―＜２―（２―オ
キソ―ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチ
ル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―３，４―ジ
メチル―シクロヘキシル―尿素をアセトン／水か
ら再結晶する。m.p.139〜141℃。 同様な方法で以下のものが得られる。 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―N′―シクロペンチル―メチル―尿素
〔m.p.172〜174℃（アセトン／水から）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―N′―ノルトリシクリル―尿素〔m.
p.179〜181℃（アセトン／水から）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―N′―ビシクロ〔２，２，１〕ヘプト
―５―エン―２―イル―メチル―尿素〔m.p.184
〜186℃（アセトン／水から）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―N′―ヘキシル―尿素〔m.p.142〜144
℃（アセトン／水から）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―N′―３―メチル―シクロペンチル―
尿素〔m.p.166〜168℃（アセトン／水から）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―N′―シクロヘキス―３―エニル―メ
チル―尿素（Ｘ1/2H2O）〔m.p.136〜138℃（アセ
トン／水から）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスル
ホニル）―N′―４―イソプロピル―シクロヘキ
シル―尿素〔m.p.158〜160℃（アセトン／水か
ら）〕。 実施例 ４ Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ヘキサメチレ
ンイミン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシル
―尿素 カプロラクタム28.2ｇおよび２―フエニル―エ
チルイソシアナート37ｇを油浴上で150℃に２時
間加熱し、反応物を水に注ぎ、２―オキソ―ヘキ
サメチレンイミン―１―（Ｎ―２―フエニルエチ
ル）―カルボキサミドを吸引過し、乾燥しそし
て石油エーテルから再結晶する。m.p.65〜67℃。 ２―オキソ―ヘキサメチレンイミン―１―（Ｎ
―２―フエニルエチル）―カルボキサミド43ｇを
約30℃でクロルスルホン酸80ml中に分けて加え
る。50℃で１時間撹拌し、冷却しそして反応混合
物を氷水中に滴下する。脂質に析出するスルホン
酸クロリドに濃アンモニア300mlを加えそして蒸
気浴上30分間加熱する。 得られるスルホンアミドを吸引過しそして乾
燥する。m.p.176〜178℃（希メタノールから）。 ４―＜２―（２―オキソ―ヘキサメチレンイミ
ン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼン
スルホンアミド3.4ｇ、アセトン150mlおよび
K2CO32.8ｇを撹拌下および還流下に６時間加熱
沸騰させる。続いてこれにシクロヘキシルイソシ
アナート1.3ｇを滴下しそして６時間沸騰温度で
撹拌する。尿素のカリウム塩を吸引過し、水中
に溶解させ、この溶液を過しそして液を希塩
酸で酸性化する。良好な収量で得られるスルホニ
ル尿素を吸引過し、非常に希釈された水性アン
モニア／希塩酸から再沈殿させそしてエタノール
から再結晶する。m.p.179〜181℃。 同様な方法で以下のものが得られる。 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソヘキサメチレン
イミン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベン
ゼンスルホニル）―N′―４―メチル―シクロヘ
キシル―尿素〔m.p.181〜182℃（アセトン／水か
ら）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ヘキサメチレ
ンイミン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベ
ンゼンスルホニル）―N′―ブチル―尿素〔m.
p.117〜119℃（エタノールから）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ヘキサメチレ
ンイミン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベ
ンゼンスルホニル）―N′―４―エチル―シクロ
ヘキシル尿素〔m.p.162〜164℃（希アセトンか
ら）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ヘキサメチレ
ンイミン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベ
ンゼンスルホニル）―N′―３―メチル―シクロ
ペンチル尿素〔m.p.161〜163℃（希アセトンか
ら）〕。 実施例 ５ Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ヘキサメチレ
ンイミン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―シクロペンチル
―尿素 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ヘキサメチレ
ンイミン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベ
ンゼンスルホニル）――カルバミン酸―メチルエ
ステル（m.p.146〜148℃、スルホンアミドからク
ロルぎ酸メチルエステルおよび炭酸カリウムを用
いてアセトン中沸騰温度で製造される）４ｇ、ジ
オキサン100mlおよびシクロペンチルアミン0.9ｇ
を還流下に１時間加熱沸騰させる。溶媒を真空下
に留去し、残留物を非常に希釈されている水性ア
ンモニア／希塩酸から再沈殿させる。良好な収量
で得られるＮ―（４―＜２―（２―オキソ―ヘキ
サメチレンイミン―１―カルボキサミド）―エチ
ル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロペン
チル―尿素を吸引過しそしてアセトン／水から
再結晶する。m.p.148〜150℃。 同様な方法で以下のものが得られる。 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ヘキサメチレ
ンイミン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベ
ンゼンスルホニル）―N′―ヘキシル―尿素〔m.
p.142〜144℃（アセトン／水から）〕、 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ヘキサメチレ
ンイミン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベ
ンゼンスルホニル）―N′―４―イソプロピル―
シクロヘキシル尿素〔m.p.173〜175℃（希アセト
ンから）〕。 実施例 ６ Ｎ―（４―＜２―（１―オキソ―１，２，３，
４，５，６，７，８，―オクタヒドロ―イソキ
ノリン―２―カルボキサミド）―エチル＞―ベ
ンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシル―
尿素 ４―（２―＜１―オキソ―１，２，３，４，
５，６，７，８―オクタヒドロ―イソキノリン―
２―カルボキサミド＞―エチル＞―ベンゼンスル
ホンアミド〔m.p.140〜142℃、１―オキソ―１，
２，３，４，５，６，７，８―オクタヒドロ―イ
ソキノリン―２―（Ｎ―２―フエニルエチル）―
カルボキサミド（m.p.47℃、１―オキソ―１，
２，３，４，５，６，７，８―オクタヒドロ―イ
ソキノリンとフエニルエチルイソシアナートとの
反応により得られる）からクロルスルホン酸を用
いて得られるスルホクロリドをアンモニアと反応
させて製造される〕1.9ｇをアセトン80ml中で粉
砕された炭酸カリ1.4ｇを添加した後４時間還流
下に撹拌する。少時冷却後、これに少量のアセト
ン中のシクロヘキシルイソシアナート0.7ｇの溶
液を滴下し、そして還流下にさらに４時間撹拌す
る。この懸濁液を蒸発させ、残留物を水を用いて
溶解させ、そしてこの溶液を2N塩酸を用いて酸
性化する。沈殿を吸引過しそして希アンモニア
溶液から2N塩酸を用いて再沈殿させたのちエタ
ノールから再結晶する。かくして得られるＮ―
（４―＜２―（１―オキソ―１，２，３，４，５，
６，７，８―オクタヒドロ―イソキノリン―２―
カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンスルホニ
ル）―N′―シクロヘキシル尿素は176〜177℃で
融解する。 同様な方法でＮ―（４―＜２―（１―オキソ―
１，２，３，４，５，６，７，８―オクタヒドロ
―イソキノリン―２―カルボキサミド）―エチル
＞―ベンゼンスルホニル）―N′―（４―メチル
―シクロヘキシル）―尿素〔m.p.180〜182℃（エ
タノールから）〕が得られる。 実施例 ７ Ｎ―（４―＜２―（１―オキソ―ヘキサヒドロ
―イソインドリン―２―カルボキサミド）―エ
チル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロ
ヘキシル―尿素 ４―（２―＜１―オキソ―ヘキサヒドロ―イソ
インドリン―２―カルボキサミド＞―エチル）―
ベンゼンスルホンアミド〔m.p.145〜147℃、１―
オキソ―ヘキサヒドロ―イソインドリン―２―イ
ル―（Ｎ―２―フエニル―エチル）―カルボキサ
ミド〔m.p.65〜68℃、１―オキソ―ヘキサヒドロ
―イソインドリンとフエニルエチルイソシアナー
トとの反応により得られる）からクロルスルホン
酸を用いて得られるスルホクロリドをアンモニア
と反応させることにより製造される〕2.74ｇをア
セトン50mlおよびジオキサン25ml中で粉砕された
炭酸カリ2.1ｇを添加した後還流下に３時間撹拌
する。少時冷却後、少量のアセトン中のシクロヘ
キシルイソシアナート1.1ｇの溶液をこれに滴下
しそしてさらに４時間還流下に保持する。冷却し
た懸濁液を真空下に濃縮し、残留物を水中に溶解
させそしてこの溶液を2N塩酸を用いて酸性化す
る。沈殿を吸引過したのち稀アンモニア溶液か
ら2N塩酸を用いて再沈殿しそしてエタノールか
ら再結晶する。かくして製造されるＮ―（４―＜
２―（１―オキソ―ヘキサヒドロ―イソインドリ
ン―２―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼン
スルホニル）―N′―シクロヘキシル―尿素は139
〜140℃で融解する。 同様な方法でＮ―（４―＜２―（１―オキソ―
ヘキサヒドロ―イソインドリン―２―カルボキサ
ミド）―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―
N′―（４―メチル―シクロヘキシル）―尿素
〔m.p.153〜155℃（エタノールから）〕が得られ
る。 実施例 ８ Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞
―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシ
ル―尿素 実施例２に相当して４―メチル―２―オキソ―
ピペリジンおよび２―フエニルエチルイソシアナ
ートから融点63℃を有する４―メチル―２―オキ
ソ―ピペリジン―１―（Ｎ―２―フエニルエチ
ル）―カルボキサミドが得られこのものからクロ
ルスルホン酸を用いて融点99〜101℃を有する４
―＜２―（４―メチル―２―オキソ―ピロリジン
―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼンス
ルホクロリドが得られ、このものからアンモニア
を用いて融点149〜151℃を有する相当するスルホ
ンアミドが得られ、このものからシクロヘキシル
イソシアナートを用いてＮ―（４―＜２―（４―
メチル―２―オキソ―ピペリジン―１―カルボキ
サミド）―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―
N′―シクロヘキシル―尿素〔m.p.177〜178℃
（希アセトンから）〕が得られる。 同様な方法でスルホンアミドから以下のものが
得られる。 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―４―メチルシクロ
ヘキシル尿素〔m.p.190〜191℃（希アセトンか
ら）〕、 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―ブチル―尿素〔m.
p.159〜161℃（希アセトンから）〕、 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―４―エチル―シク
ロヘキシル―尿素〔m.p.178〜180℃（希メタノー
ルから）〕、 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―４―メチル―シク
ロヘキス―３―エニル―尿素〔m.p.173〜175℃
（希アセトンから）〕。 実施例 ９ Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞
―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロペンチ
ル―尿素 実施例３に相当してＮ―（４―＜２―（４―メ
チル―２―オキソ―ピペリジン―１―カルボキサ
ミド）―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―カル
バミン酸メチルエステル〔m.p.137〜139℃、実施
例８に記載されている４―＜２―（４―メチル―
２―オキソ―ピペリジン―１―カルボキサミド）
―エチル＞―ベンゼンスルホンアミドからクロル
ぎ酸メチルエステルと反応させることにより製造
される）から以下のものが得られる。 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―シクロペンチル―
尿素〔m.p.177〜179℃（希メタノールから）〕、 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―４―イソプロピル
シクロヘキシル―尿素〔m.p.171〜173℃（メタノ
ールから）〕、 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘプチル―
尿素〔m.p.142〜143℃（希エタノールから）〕、 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―３―メチル―シク
ロペンチル―尿素〔m.p.145〜147℃（希アセトン
から）〕、 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―ビシクロ〔２，２，
１〕ヘプト―５―エン―２―イル―メチル尿素
〔m.p.164〜166℃（希アセトンから）〕、 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―３―メチル―シク
ロペンチルメチル―尿素〔m.p.152〜154℃（希ア
セトンから）〕、 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―アダマンチル―尿
素〔m.p.176〜178℃（希アセトンから）〕。 実施例 10 Ｎ―（４―＜２―（３―ブチル―４―メチル―
２―オキソ―ピペリジン―１―カルボキサミ
ド）―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―
N′―シクロヘキシル―尿素 ３―ブチル―４―メチル―２―オキソ―ピペリ
ジン〔m.p.95〜98℃、ドイツ特許公開公報第
1023464号明細書の記載と同様にして製造される）
を実施例２と同様にしてフエニルエチルイソシア
ナートと反応させて３―ブチル―４―メチル―２
―オキソ―ピペリジン―（Ｎ―２―フエニルエチ
ル）―カルボキサミドとなし、これを粗生成物と
してクロルスルホン酸と反応させてスルホクロリ
ドとなし、このスルホクロリドをアンモニアと反
応させて融点165〜167℃を有する４―（２―＜３
―ブチル―４―メチル―２―オキソ―ピペリジン
―１―カルボキサミド＞―エチル）―ベンゼンス
ルホンアミドとなし、そしてこのものからシクロ
ヘキシルイソシアナートを用いてＮ―（４―＜２
―（３―ブチル―４―メチル―２―オキソ―ピペ
リジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベン
ゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシル―尿素
〔m.p.123〜125℃（メタノールから）〕が得られ
る。 同様の方法でスルホンアミドからＮ―（４―＜
２―（３―ブチル―４―メチル―２―オキソ―ピ
ペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベ
ンゼンスルホニル）―N′―４―メチル―シクロ
ヘキシル―尿素〔m.p.131〜133℃（メタノールか
ら）〕が得られる。 実施例 11 Ｎ―（４―＜２―（３，４―ジメチル―２―オ
キソ―３―ピロリン―１―カルボキサミド）―
エチル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―シク
ロヘキシル―尿素 実施例２に相当して３，４―ジメチル―２―ピ
ロロンおよび２―フエニルエチルイソシアナート
から融点132〜134℃を有する３，４―ジメチル―
２―オキソ―３―ピロリン―１―（Ｎ―２―フエ
ニルエチル）―カルボキサミドが得られ、このも
のからクロルスルホン酸を用いて融点189〜190℃
を有するスルホクロリドが得られ、このスルホク
ロリドからアンモニアを用いて融点232〜234℃を
有するスルホンアミドを得、そしてこのスルホン
アミドからシクロヘキシルイソシアナートを用い
てＮ―（４―＜２―（３，４―ジメチル―２―オ
キソ―３―ピロリン―１―カルボキサミド）―エ
チル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘ
キシル尿素〔m.p.200〜202℃（メタノール―ジオ
キサンから）〕が得られる。 同様の方法でスルホンアミドから以下のものが
得られる。 Ｎ―（４―＜２―（３，４―ジメチル―２―オ
キソ―３―ピロリン―１―カルボキサミド）―エ
チル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―４―メチ
ル―シクロヘキシル尿素〔m.p.208〜210℃（希メ
タノールから）〕、 Ｎ―（４―＜２―（３，４―ジメチル―２―オ
キソ―３―ピロリン―１―カルボキサミド）―エ
チル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―ブチル尿
素〔m.p.198〜200℃（メタノール―ジオキサンか
ら）〕。 実施例 12 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
３―ピロリン―１―カルボキサミド）―エチル
＞―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキ
シル尿素 実施例２に相当して４―メチル―２―ピロロン
および２―フエニルエチルイソシアナートから融
点94〜96℃を有する４―メチル―２―オキソ―３
―ピロリン―１―（Ｎ―２―フエニルエチル）―
カルボキサミドを得、これからクロルスルホン酸
を用いて融点193〜195℃を有するスルホクロリド
が得られ、このスルホクロリドから融点196〜198
℃を有するスルホンアミドそしてこのスルホンア
ミドからシクロヘキシルイソシアナートを用いて
Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―３
―ピロリン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシル尿
素〔m.p.195〜197℃（希メタノール―ジオキサン
から）〕が得られる。 同様な方法でスルホンアミドから以下のものが
得られる。 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
３―ピロリン―１―カルボキサミド）―エチル＞
―ベンゼンスルホニル）―N′―メチル―シクロ
ヘキシル尿素〔m.p.199〜201℃（希ジオキサンか
ら）〕、 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
３―ピロリン―１―カルボキサミド）―エチル＞
―ベンゼンスルホニル）―N′―ブチル―尿素
〔m.p.189〜191℃（希メタノール―ジオキサンか
ら）〕。 実施例 13 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―プロピル＞―ベンゼン
スルホニル）―N′―シクロヘキシル尿素 ４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―１―カ
ルボキサミド）―プロピル＞―ベンゼンスルホン
アミド（m.p.165〜167℃、２―オキソ―ピペリジ
ンのNa―化合物とホスゲンとから得られる２―
オキソ―ピペリジン―１―カルボン酸クロリドお
よび４―（２―アミノ―プロピル）―ベンゼンス
ルホンアミドから製造される）1.6ｇをアセトン
100ml中で粉砕された炭酸カリウム２ｇと共に数
時間撹拌下に還流冷却器で加熱沸騰させる。続い
てこれにシクロヘキシルイソシアナート0.6ｇを
加え、そしてさらに６時間還流下に煮沸する。続
いてアセトンを減圧下に蒸発させ、残留物を水お
よび塩酸で処理し、吸引過しそして希アンモニ
アから再沈殿させる。 Ｎ―（４―＜２―（２―オキソ―ピペリジン―
１―カルボキサミド）―プロピル＞―ベンゼンス
ルホニル）―N′―シクロヘキシル尿素を希エタ
ノールから再結晶するとこれは176〜177℃で融解
する。 実施例 14 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞
―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシ
ル―尿素 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシル―
チオ尿素〔m.p.179〜181℃、４―＜２―（４―メ
チル―２―オキソ―ピペリジン―１―カルボキサ
ミド）―エチル＞―ベンゼンスルホンアミドおよ
びシクロヘキシルカラシ油からアセトン中で炭酸
カリウムの存在下に製造される）1.2ｇをアセト
ン75mlおよび水10ml中に溶解させる。この溶液中
に０℃で水５ml中の亜硝酸ナトリウム0.1ｇの溶
液を加え、次いで5n酢酸0.8mlを滴下しそして０
℃で２時間撹拌する。続いてアセトン減圧下に蒸
発させ、生成物を吸引過しそして希アンモニア
から再沈殿させる。希アセトンから再結晶した後
にＮ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシル―
尿素は176〜178℃で融解しそして実施例８により
製造される生成物と何ら融点降下を生じない。 実施例 15 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞
―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシ
ル尿素 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシル―
イソ尿素メチルエーテル〔m.p.138〜140℃、Ｎ―
（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―ピペリ
ジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼ
ンスルホニル）―N′―シクロヘキシル―チオ尿
素をメタノールの存在下に酸化水銀を用いて脱硫
することにより製造される）0.5ｇをジオキサン
５ml中に溶解させそして濃塩酸２mlと共に蒸気浴
上短時間加熱する。続いて反応混合物に水を加
え、吸引過し、希アンモニアから再沈殿させそ
して希アセトンから再結晶する。得られるＮ―
（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―ピペリ
ジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼ
ンスルホニル）―N′―シクロヘキシル―尿素は
176〜178℃で融解しそして実施例８により得られ
る物質と何ら融点降下をきたさない。 実施例 16 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞
―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシ
ル尿素 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシル―
イソチオ尿素―メチルエーテル（m.p.167〜169
℃、Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ
―ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞
―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシル
―チオ尿素を沃化メチルでメチル化することによ
り製造される）0.5ｇにテトラヒドロフラン30ml
中で2nNaOH2mlを加えそして２〜３分間蒸気浴
上で加熱する。続いて水で希釈し、減圧下にテト
ラヒドロフランを留去しそして希塩酸で酸性化す
る。析出した生成物を吸引過し、希アンモニア
から再沈殿させそして希アセトンから再結晶す
る。 得られるＮ―（４―＜２―（４―メチル―２―
オキソ―ピペリジン―１―カルボキサミド）―エ
チル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘ
キシル―尿素は175〜177℃で融解しそして実施例
８により得られる物質と何ら融点降下を示さな
い。 実施例 17 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞
―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシ
ル―尿素 Ｎ―（４―＜２―アミノ―エチル＞―ベンゼン
スルホニル）―N′―シクロヘキシル―尿素1.6ｇ
を水酸化ナトリウム0.2ｇと共に水10mlおよびア
セトン50mlと共に溶液となす。この溶液中に撹拌
下および氷冷下にアセトン20ml中の４―メチル―
２―オキソ―ピペリジン―１―カルボン酸クロリ
ド（４―メチル―２―オキソ―ピペリジンのナト
リウム化合物をホスゲンと反応させることにより
製造される）0.85ｇの溶液を滴下しそして室温で
２時間撹拌する。続いてアセトンを減圧下に蒸発
させ、酸性化し、吸引過し、生成物を希アンモ
ニアから再沈殿させそして希アセトンから再結晶
する。 得られるＮ―（４―＜２―（４―メチル―２―
オキソ―ピペリジン―１―カルボキサミド）―エ
チル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘ
キシル―尿素は177〜178℃で融解しそして実施例
８により得られる生成物と同一である。 実施例 18 Ｎ―（４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―
ピペリジン―１―カルボキサミド）―エチル＞
―ベンゼンスルホニル）―N′―ブチル―尿素 ４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―ピペリ
ジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベンゼ
ンスルフイン酸（融点113〜115℃を有する粗生成
物、４―＜２―（４―メチル―２―オキソ―ピペ
リジン―１―カルボキサミド）―エチル＞―ベン
ゼンスルホクロリドを亜硫酸ナトリウムと反応さ
せることにより製造される）0.6ｇおよびＮ―ヒ
ドロキシ―N′―ブチル尿素0.3ｇをジオキサン50
ml中に溶解させ、この溶液中にジオキサン10ml中
の塩化チオニル0.4ｇを滴下しそして60℃に２時
間加熱する。続いて溶媒を減圧下に蒸発させ、残
留物に水を加え、粘稠な物質を分離しそしてアン
モニアから再沈殿させる。 得られるＮ―（４―＜２―（４―メチル―２―
オキソ―ピペリジン―１―カルボキサミド）―エ
チル＞―ベンゼンスルホニル―N′―ブチル―尿
素は155〜157℃で融解しそして実施例８により得
られる物質と何ら融点降下を示さない。 実施例 19 Ｎ―（４―＜２―（３―エチル―４―メチル―
２―オキソ―３―ピロリン―１―カルボキサミ
ド）―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―
N′―シクロヘキシル―尿素 実施例２に相当して３―エチル―４―メチル―
２―ピロロンおよび２―フエニルエチルイソシア
ナートから融点106〜108℃を有する３―エチル―
４―メチル―２―オキソ―３―ピロリン―１―
（Ｎ―２―フエニルエチル）―カルボキサミドを
得、このものからクロルスルホン酸を用いて融点
172〜175℃を有するスルホクロリドを得、このス
ルホクロリドからアンモニアを用いて融点180〜
182℃を有するスルホンアミドを得、そしてこの
スルホンアミドからシクロヘキシルイソシアナー
トを用いてＮ―（４―＜２―（３―エチル―４―
メチル―２―オキソ―３ピロリン―１―カルボキ
サミド）―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―
N′―シクロヘキシル尿素〔m.p.185〜187℃（希
アセトンから）〕が得られる。 同様の方法でスルホンアミドから以下のものが
得られる。 Ｎ―（４―＜２―（３―エチル―４―メチル―
２―オキソ―３―ピロリン―１―カルボキサミ
ド）―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―
４―メチル―シクロヘキシル尿素〔m.p.168〜170
℃（希アセトンから）〕、 Ｎ―（４―＜２―（３―エチル―４―メチル―
２―オキソ―ピロリン―１―カルボキサミド）―
エチル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―ブチル
尿素〔m.p.151〜153℃（メタノールから）〕。 実施例 20 Ｎ―（４―＜２―（３―ブチル―４―メチル―
２―オキソ―３―ピロリン―１―カルボキサミ
ド）―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―
N′―シクロヘキシル尿素 実施例２に相当して３―ブチル―４―メチル―
２―ピロロン〔m.p.95〜97℃、Ann.第598巻第
198頁（1956）〕および２―フエニルエチルイソシ
アナートから融点90〜91℃を有する３―ブチル―
４―メチル―２―オキソ―３―ピロリン―１―
（Ｎ―２―フエニルエチル）―カルボキサミドを
得、このものからクロルスルホン酸を用いてスル
ホクロリドを得、この粗スルホクロリドからアン
モニアを用いて融点132〜134℃を有するスルホン
アミドを得、そしてこのスルホンアミドからシク
ロヘキシルイソシアナートを用いてＮ―（４―＜
２―（３―ブチル―４―メチル―２―オキソ―３
―ピロリン―１―カルボキサミド）―エチル＞―
ベンゼンスルホニル）―N′―シクロヘキシル尿
素〔m.p.173〜175℃（希メタノールから）〕を得
る。 同様な方法でスルホンアミドから以下のものが
得られる。 Ｎ―（４―＜２―（３―ブチル―４―メチル―
２―オキソ―３―ピロリン―１―カルボキサミ
ド）―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―
４―メチル―シクロヘキシル尿素〔m.p.178〜180
℃（希メタノールから）〕、 Ｎ―（４―＜２―（３―ブチル―４―メチル―
２―オキソ―３―ピロリン―１―カルボキサミ
ド）―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―
ブチル尿素〔m.p.127〜129℃（希メタノールか
ら）〕。 同様な方法で実施例11で得られたスルホンアミ
ドからＮ―（４―＜２―（３，４―ジメチル―２
―オキソ―３―ピロリン―１―カルボキサミド）
―エチル＞―ベンゼンスルホニル）―N′―４―
エチル―シクロヘキシル尿素〔m.p.203〜205℃
（メタノール／ジオキサンから）〕を得る。 以下に医薬製剤の調製を例により説明する。 例 経口投与に適したカプセル剤は下記成分を含有
しそしてそれ自体知られた方法で活性化合物およ
び補助剤を混合し次いでそれらをサイズ４のハー
ドゼラチンカプセル中に分配することによつて調
製される。 成分（１カプセル当たり） 重 量 Ｎ―（４―［２―（３―エチル―４―メチル―
２―オキソ―ピロリン―１―カルボキサミド）
―エチル］―ベンゼンスルホニル）―N′―４
―メチルシクロヘキシル尿素 2.00mg ラクトース 99.00mg 微結晶性セルロース 10.50mg カルボキシメチルデンプン―ナトリウム塩
8.00mg ステアリン酸マグネシウム 0.50mg 120.00mg

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 を有するスルホニル尿素ならびにその生理学的に
    受容されうる塩〔ここで上式中、Ｘは場合によつ
    てはそれぞれ１〜４個の炭素原子を有する２個ま
    でのアルキル基によつて置換されていてもよい３
    〜５個の炭素原子を有するアルキレンもしくはア
    ルケニレンであるか、または基【式】 が式【式】もしくは 【式】を有する基であり、Ｙは２〜 ３個の炭素原子を有するアルキレンであり、R1
    は４〜６個の炭素原子を有するアルキルである
    か、それぞれ４〜９個の炭素原子を有するシクロ
    アルキル、アルキルシクロアルキル、ジアルキル
    シクロアルキルまたはアルキルシクロアルケニル
    であるか、メチルシクロペンチルメチル、シクロ
    ヘキシセニルメチル、ビシクロヘプテニルメチ
    ル、ノルトリシクリルあるいはアダマンチルであ
    る〕。 ２ 基 で４位が置換されているベンゼンスルホニル―イ
    ソシアナート、―カルバミン酸エステル、―チオ
    ールカルバミン酸エステル、―尿素、―セミカル
    バジドあるいは―セミカルバゾンをアミンR1―
    NH2もしくはその塩と反応させ、そして反応生
    成物を場合によつてはアルカリ性薬剤と処理して
    塩形成させることを特徴とする、式 を有するスルホニル尿素ならびにその生理学的に
    受容されうる塩の製法〔ここで上式中、Ｘは場合
    によつてはそれぞれ１〜４個の炭素原子を有する
    ２個までのアルキル基によつて置換されていても
    よい３〜５個の炭素原子を有するアルキレンもし
    くはアルケニレンであるか、または基
    【式】が式【式】もしく は【式】を有する基であり、Ｙは２ 〜３個の炭素原子を有するアルキレンであり、
    R1は４〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
    るか、それぞれ４〜９個の炭素原子を有するシク
    ロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジアルキ
    ルシクロアルキルまたはアルキルシクロアルケニ
    ルであるか、メチルシクロペンチルメチル、シク
    ロヘキセニルメチル、ビシクロヘプテニルメチ
    ル、ノルトリシクリルあるいはアダマンチルであ
    る〕。 ３ 式 を有するスルホンアミドもしくはその塩をR1―
    で置換されているイソシアナート、カルバミン酸
    エステル、チオールカルバミン酸エステル、カル
    バミン酸ハロゲン化物あるいは尿素と反応させ、
    そして反応生成物を場合によつてはアルカリ性薬
    剤と処理して塩形成させることを特徴とする、式 を有するスルホニル尿素ならびにその生理学的に
    受容されうる塩の製法〔ここで上式中、Ｘは場合
    によつてはそれぞれ１〜４個の炭素原子を有する
    ２個までのアルキル基によつて置換されていても
    よい３〜５個の炭素原子を有するアルキレンもし
    くはアルケニレンであるか、または基
    【式】が式【式】もしく は【式】を有する基であり、Ｙは２ 〜３個の炭素原子を有するアルキレンであり、
    R1は４〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
    るか、それぞれ４〜９個の炭素原子を有するシク
    ロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジアルキ
    ルシクロアルキルまたはアルキルシクロアルケニ
    ルであるか、メチルシクロペンチルメチル、シク
    ロヘキセニルメチル、ビシクロヘプテニルメチ
    ル、ノルトリシクリルあるいはアダマンチルであ
    る〕。 ４ 式 〔ここで上式中、Ｘは場合によつてはそれぞれ
    １〜２個の炭素原子を有する２個までのアルキル
    基によつて置換されていてもよい３個の炭素原子
    を有するアルキレンであり、Ｙは２個の炭素原子
    を有するアルキレンであり、R1はシクロヘキシ
    ルまたは４―メチルシクロヘキシルである〕を有
    するスルホン尿素もしくはその生理学的に受容さ
    れうる塩を含有する抗糖尿病剤。
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