JPH0144167B2 - - Google Patents

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JPH0144167B2
JPH0144167B2 JP60122560A JP12256085A JPH0144167B2 JP H0144167 B2 JPH0144167 B2 JP H0144167B2 JP 60122560 A JP60122560 A JP 60122560A JP 12256085 A JP12256085 A JP 12256085A JP H0144167 B2 JPH0144167 B2 JP H0144167B2
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Japan
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och
extract
benzene
hexane
ether
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JP60122560A
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Masaki Yuda
Shigefumi Takeda
Heihachiro Taguchi
Yukinobu Iketani
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TSUMURA KK
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TSUMURA KK
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Priority to EP86903582A priority patent/EP0224596B1/en
Priority to NL8620225A priority patent/NL8620225A/nl
Priority to GB8702245A priority patent/GB2186572B/en
Priority to AT0901886A priority patent/AT396588B/de
Priority to CH573/87A priority patent/CH668183A5/de
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Publication of JPH0144167B2 publication Critical patent/JPH0144167B2/ja
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics

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  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］ 本発明は肝不全症治療剤に関するものである。 ［従来の技術および問題点］ 肝細胞の広範な壊死によりおこる肝不全症は、
肝の萎縮、進行性の黄疸、食道および消化器官か
らの出血等の症状を呈する疾患である。従来、こ
の肝不全症の患者に対しては、肝機能を暫定的に
維持したり、肝機能を代償する補助療法が行なわ
れていたが、あくまで対症療法に過ぎず、肝不全
症を治療するための有効な治療薬は存在しなかつ
た。 そこで本発明は、肝不全症の治療に有効な肝不
全治療剤を提供することを目的とする。 ［問題点を解決するための手段］ 上記目的を達成するため、肝不全症の治療に有
効な肝不全治療剤を提供するべく、和漢薬に含ま
れる多くの成分を抽出単離し、それぞれの成分に
関して肝不全治療剤としての治療効果を確認した
結果、 一般式 （ただし、R1およびR2は−OCH3であるか、また
はR1とR2は一緒になつて−OCH2O−を示し、R3
およびR4は−OCH3であるか、またはR3とR4は
一緒になつて−OCH2O−を示し、R5は〓Ｈ、…
…CH3、または〓OHを示し、R6、R7およびR8は
〓Ｈ、または……CH3を示す。） で表される化合物に肝不全症の治療効果のあるこ
とを見出し本発明を完成した。 上記一般式で表される化合物は、ジベンゾシク
ロオクタジエン型リグナン類と称され、代表的に
は、以下の実施例において示すような化合物が含
まれる。 ［発明の作用効果］ 本発明による、上記一般式で表されるジベンゾ
シクロオクタジエン型リグナン類化合物は、肝不
全治療剤として優れた作用を示す。従つて、本発
明によれば、従来治療薬の存在しなかつた肝不全
症医療の分野において、画期的な肝不全治療剤を
提供するという重大な効果が得られる。 ［実施例］ デオキシシサンドリン 上記一般式で表される化合物のうち、R1、R2、
R3およびR4が−OCH3、R5が〓Ｈ、R6が……
CH3、R7が〓Ｈ、R8が……CH3である化合物は
デオキシシサンドリンと称される。このデオキシ
シサンドリンは、チヨウセンゴミシ
（Schizandra Chinensis Baill）の乾燥果実であ
る五味子を石油エーテル、エーテル、エタノー
ル、メタノール等の有機溶媒で抽出し、抽出液を
そのままあるいは有機溶媒を除去してシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン、ヘ
キサン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エ
タノールから選ばれる１つまたはそれ以上の溶媒
で溶出させて得たフラクシヨンから溶媒を除去し
てデオキシシサンドリン含有粗分画を得、このデ
オキシシサンドリン含有粗分画を分取薄層クロマ
トグラフイーに付し、ベンゼン、エーテル、ｎ−
ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、
エタノールから選ばれる１つまたはそれ以上の溶
媒で展開し、紫外線照射により識別されるデオキ
シシサンドリンを含有する部分を剥離し、クロロ
ホルム、メタノール等の高極性溶媒の単独または
混合溶媒により抽出し、抽出液より溶媒を除去す
ることにより得ることができる。こうして得られ
たデオキシシサンドリンを更に精製するには、上
記した分取薄層クロマトグラフイーに付す操作を
数回繰り返すことにより達成される。また、エー
テル、クロロホルム、ｎ−ヘキサン、アセトン、
メタノール、エタノールから選ばれる単独または
それ以上の再結晶溶媒を用いて再結晶することも
できる。 このデオキシシサンドリンの製法の具体例を以
下に示す。 具体例 １ 五味子（チヨウセンゴミシ）の乾燥粉末9.34Kg
に石油エーテル24を加え、36℃で６時間加熱還
流し、抽出液を過した。抽出残渣を更に同様の
方法で２回抽出し、合計３回の抽出液を合わせ、
石油エーテルを減圧下で除去して抽出乾燥エキス
1.15Kgを得た。 この抽出乾燥エキス1.15Kgをシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（Kieselgel 60、70−230メ
ツシユ、メルク社製）に付し、ベンゼンとアセト
ンの混合溶媒でアセトンの混合比率を順次増加さ
せて溶出させ、ベンゼン：アセトン＝92：８の混
合溶媒で溶出したフラクシヨン５を分取し、溶
媒を除去して粗分画乾燥エキス129.8ｇを得た。 粗分画乾燥エキスのうち25.4ｇを分取薄層クロ
マトグラフイー［薄層板；Kieselgel Pf254（メル
ク社製）、展開溶媒；ベンゼン：エーテル＝５：
１］に付し、展開後、紫外線（254nｍ）照射下
で吸収を示すRf値0.71の部分を剥離し、クロロホ
ルム：メタノール＝４：１の混合溶媒で抽出し、
抽出液より混合溶媒を除去して残渣を得た。この
残渣を更に精製するために、再び分取薄層クロマ
トグラフイー［薄層板；Kieselgel Pf254（メルク
社製）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１］に付し、展開後、紫外線（254nｍ）照
射下で吸収を示すRf値0.44の部分を剥離し、クロ
ロホルム：メタノール＝４：１の混合溶媒で抽出
し、抽出液より混合溶媒を除去して得た残渣を、
ｎ−ヘキサンとエーテルの再結晶溶媒を用いて再
結晶し、無色プリズム結晶を得た。この無色プリ
ズム結晶の理化学的性質は文献［Chem.Pharm.
Bull.、27(11)2695−2709（1979）］記載のデオキシ
シサンドリンの理化学的性質と一致するものであ
つた。 ゴミシンＮ 次に上記一般式で表される化合物のうち、R1
とR2が一緒になつて−OCH2O−、R3およびR4が
−OCH3、R5が……CH3、R6が〓Ｈ、R7が……
CH3、R8が〓Ｈである化合物はゴミシンＮと称
される。このゴミシンＮは北五味子を低級炭化水
素類で抽出し、抽出液より溶剤および揮発成分を
除去し、その残留物をクロマトグラフイー処理し
て得ることができる。 抽出は北五味子を粉砕したものを石油エーテ
ル、ｎ−ヘキサン、ベンゼン等の低級炭化水素に
添加混合し、30℃〜沸点の温度で好ましくは還流
下に行う。数回抽出を行つて抽出液を合併し、低
級炭化水素類を留去し、濃縮してエキスを得る。
このエキスを水蒸気蒸留して揮発成分（精油な
ど）を除去する。 ついでこのようにして得た残留物（低級炭化水
素類に可溶の非精油部分）を例えばシリカゲル、
アルミナ、フロリジル、ポリアミド、セライトな
どの吸着剤を用いるカラムクロマトグラフイーに
付し、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、クロロホルム、
アセトン、エーテル、酢酸エチル、エタノール、
メタノールなどの有機溶剤またはこれらの混合溶
剤を用いてゴミシンＮを溶出し、溶出液から溶剤
を除去してゴミシンＮを得る。 またゴミシンＮは北五味子をメタノール、エタ
ノールなどの低級アルコールにより抽出すること
により得ることもできる。この場合には、低級ア
ルコール類による抽出液を濃縮し、得られたエキ
スを水に溶解し、セライト、セルロース末などの
吸着剤に吸着させ、ｎ−ヘキサン、石油エーテ
ル、ベンゼン、クロロホルム、エーテルなどで溶
出し、この溶出液を濃縮して得たエキスを上記し
たクロマトグラフイー処理することによりゴミシ
ンＮを得ることができる。 このゴミシンＮの製法の具体例を以下に示す。 具体例 ２ 北五味子4.27Kgを粉砕したのち、石油エーテル
（沸点37〜39℃のもの）12と混合物して８時間
還流抽出を３回行う。この抽出液を合併し、エー
テルを減圧下で留去してエキス546ｇを得る。こ
のエキスを水1200mlに懸濁させ、水蒸気蒸留を３
時間行つて精油を除去する。この残留物をエーテ
ルで６回抽出したのち、エーテル抽出液を合併
し、エーテルを留去して石油エーテル可溶の非精
油部分491ｇを得る。 ｎ−ヘキサン１に溶解させた上記石油エーテ
ル可溶の非精油部分491ｇを、あらかじめｎ−ヘ
キサンに膨潤させたシリカゲル５Kgを径12cm、長
さ110cmのガラス管に充填したカラムの上から投
入し、最初ｎ−ヘキサン、２番目にベンゼン、３
番目にベンゼン−アセトン混合溶剤で展開する。
ベンゼン−アセトン（47：３）とベンゼン−アセ
トン（46：４）で溶出してくる部分を合併し、溶
媒を減圧下で留去し、残留物をｎ−ヘキサン−エ
ーテル混液で熱時溶解させ常温下に放置して結晶
を析出させ別して14ｇのゴミシンＮ（収率0.3
％）の結晶を得た。 シサンドリン・ゴミシンＡ 次に上記一般式で表される化合物のうち、R1、
R2、R3およびR4が−OCH3、R5が〓OH、R6…
…CH3、R7が〓Ｈ、R8が……CH3である化合物
はシサンドリンと称される。 またR1とR2が一緒になつて−OCH2O−、R3お
よびR4が−OCH3、R5が〓OH、R6が……CH3、
R7が〓Ｈ、R8が……CH3である化合物はゴミシ
ンＡと称される。 このうちシサンドリンはN.K.Kochetkovら：
Zh.Obshch.Khim.、31巻、3454頁、1961年に記載
の方法、即ち北五味子をリグロインで抽出して得
られたエキスをメタノールで処理し、メタノール
可溶部を一規定の水酸化ナトリウム（85％メタノ
ール溶液）で加水分解したのち、中性部をアルミ
ナを用いたカラムクロマトグラフイーに付し、リ
グロイン、ベンゼン、クロロホルムで展開し、ク
ロロホルム溶出部から0.14％の収率で得られる。 またゴミシンＡは田口ら：Chem.Pharm.Bull.
（Tokyo）、23巻、3296頁、1975年、および田口
ら：Chem.Pharm.Bull.（Tokyo）、25巻、364頁、
1977年に記載の方法、即ち北五味子をを低級炭化
水素類（例えば石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ベ
ンゼン等）で温時抽出し、この抽出液の溶媒を留
去した残渣を水に溶かし、水蒸気蒸留を行い、精
油を除いた非精油部分をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサン、ベンゼ
ン、アセトンまたはこれらの混合溶剤を用いて展
開することにより単離することができる。なお、
この方法によりシサンドリンを得ることもでき
る。 このシサンドリンとゴミシンＡの製法の具体例
を以下に示す。 具体例 ３ 北五味子1.38Kgを粉砕したものを石油エーテル
３で８時間還流抽出を４回行う。抽出液を合併
し、石油エーテルを減圧下で留去すると石油エー
テルエキス188ｇを得られる。このエキスを水450
mlに懸濁させ、水蒸気蒸留を３時間行い精油を除
去する。残留物をエーテル200mlで４回抽出した
のち、エーテル抽出液を合併し、エーテルを留去
すると石油エーテル可溶の非精油部分179ｇ（Ａ
画分という）が得られる。 次に石油エーテルで抽出したのちの北五味子を
メタノール３を用いて８時間づつ３回温時抽出
したのち、メタノール抽出液を合併し、濃縮する
とメタノール性エキス383ｇが得られる。このエ
キスを水580mlに溶解し、酢酸エチル850mlで３回
振とう抽出する。酢酸エチル抽出液を合併し、減
圧下で濃縮すると78ｇのエキスが得られる。この
エキスをメタノールに溶解し、セライト535
（Johns−Manville社製）300ｇにまぶし、カラム
クロマトグラフイーを行う。ｎ−ヘキサン２で
展開し、溶出液を減圧下で濃縮すると20.8ｇのエ
キス（Ｂ画分という）が得られる。 Ａ画分（179ｇ）とＢ画分（20.8ｇ）を合併し、
シリカゲル1200ｇを用いたカラムクロマトグラフ
イーに付し、最初ｎ−ヘキサン、２番目にベンゼ
ン、３番目にベンゼン−アセトン混合溶剤で展開
する。ベンゼン−アセトン（４：１）とベンゼン
−アセトン（３：１）の溶出部を合併し、濃縮す
ると23.5ｇの残留物が得られるが、この残留物を
再びシリカゲル480ｇを用いたカラムクロマトグ
ラフイーに付し、ベンゼン−エーテル混合溶剤で
展開する。ベンゼン−エーテル（４：１）の溶出
部をメタノールで結晶化させるとゴミシンA3.04
ｇ（収率0.22％）が得られる。 また１回目のシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーでベンゼン−アセトン（７：３）とベンゼン
−アセトン（３：２）の溶出部を合併し濃縮する
と8.3ｇの残留物が得られるが、これを180ｇのシ
リカゲルを用いて再びカラムクロマトグラフイー
に付し、ｎ−ヘキサン−アセトン混合溶剤で展開
する。ｎ−ヘキサン−アセトン（22：３）の溶出
部をｎ−ヘキサン−エーテルで結晶化させるとシ
サンドリン3.5ｇ（収率0.25％）が得られる。 ガンマーシサンドリン 次に上記一般式で表される化合物のうち、R1
とR2が一緒になつて−OCH2O−、R3およびR4が
−OCH3、R5が〓OH、R6が……CH3、R7が〓
Ｈ、R8が……CH3である化合物はガンマーシサ
ンドリンと称される。このガンマーシサンドリン
は、チヨウセンゴミシン（Schizandra
Chinensis Baill.）の乾燥果実である北五味子を
石油エーテル、エーテル、ｎ−ヘキサン、エタノ
ール、メタノール等の有機溶媒で抽出し、抽出液
をそのままあるいは有機溶媒を除去してシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、石油エーテ
ル、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、アセトン、酢酸エ
チル、メタノール、エタノールから選ばれる１つ
またはそれ以上の溶媒で溶出させて得たフラクシ
ヨンから溶媒を除去してガンマーシサンドリン含
有粗分画を得、このガンマーシサンドリン含有粗
分画をｎ−ヘキサンとエーテルの混合溶媒を用い
て再結晶して得られる結晶を、ｎ−ヘキサンとエ
ーテルの混合溶媒またはメタノールから繰り返し
再結晶を行うことによつて得られる。 このガンマーシサンドリンの製法の具体例を以
下に示す。 具体例 ４ 五味子（チヨウセンゴミシ）の乾燥粉末9.34Kg
に石油エーテル24を加え、36℃で６時間加熱還
流し、冷後抽出液を過した。抽出残渣を更に同
様の方法で２回抽出し、合計３回の抽出液を合わ
せ、石油エーテルを減圧下で除去して抽出乾燥エ
キス1.15Kgを得た。 この抽出乾燥エキス1.15Kgをシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（Kieselgel60、70−230メツ
シユ、メルク社製、10Kg）に付し、ベンゼンとア
セトンの混合溶媒でアセトンの混合比率を順次増
加させて溶出させた。ベンゼン：アセトン（92：
８）の混合溶媒５で溶出したフラクシヨンを分
取し、溶媒を除去して乾燥エキス129.8ｇを得た。
この乾燥エキス129.8ｇをｎ−ヘキサンとエーテ
ルの混合溶媒を用いて再結晶し、無色プリズム結
晶15.44ｇを得た。更にこの無色プリズム結晶
15.44ｇをメタノールから３回再結晶を繰り返し、
無色プリズム結晶1.102ｇ（収率0.012％）を得
た。この無色プリズム結晶の理化学的性質は文献
［Chem.Pharm.Bill.、30(1)、132−139（1982）］記
載のガンマーシサンドリンの理化学的性質と一致
するものであつた。 ウーエイジースー・シー 次に上記一般式で表される化合物のうち、R1
とR2が一緒になつて−OCH2O−、R3とR4が一緒
になつて−OCH2O−、R5が……CH3、R6が〓
Ｈ、R7が……CH3、R8が〓Ｈである化合物はウ
ーエイジースー・シー（Wuweizisu Ｃ）と称さ
れる。このウーエイジースー・シーは、チヨウセ
ンゴミシ（Schizandra Chinensis Baill.）の乾
燥果実である五味子を石油エーテル、エーテル、
ｎ−ヘキサン、エタノール、メタノール等の有機
溶媒で抽出し、抽出液をそのままあるいは有機溶
媒を除去してシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ベンゼ
ン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノ
ールから選ばれる１つまたはそれ以上の溶媒で溶
出させて得たフラクシヨンから溶媒を除去してウ
ーエイジースー・シー含有粗分画を得、このウー
エイジースー・シー含有粗分画を更にシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、ｎ−ヘキサ
ン、石油エーテル、ベンゼン、エーテル、アセト
ン、酢酸エチル、メタノール、エタノールから選
ばれる１つまたはそれ以上の溶媒で溶出させて得
たフラクシヨンから溶媒を除去して、ウーエイジ
ースー・シー含有粗分画を得、これをｎ−ヘキサ
ンとエーテルの混合溶媒またはメタノールから再
結晶することにより得られる。 このウーエイジースー・シー（Wuweizisu
Ｃ）の製法の具体例を以下に示す。 具体例 ５ 五味子（チヨウセンゴミシ）の乾燥粉末4.67Kg
に石油エーテル12を加え、36℃で６時間加熱還
流し、冷後抽出液を過した。抽出残渣を更に同
様の方法で２回抽出し、合計３回の抽出液を合わ
せ、石油エーテルを減圧下で除去して抽出乾燥エ
キス546ｇを得た。 この抽出乾燥エキス546ｇをシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（Kieselgel60、70−230メツ
シユ、メルク社製、10Kg）に付し、ｎ−ヘキサ
ン：ベンゼン（１：１）４、ｎ−ヘキサン：石
油エーテル（９：１）３、ベンゼン6.5、次
いでベンゼン：アセトンの混合溶媒でアセトンの
混合比率を順次増加させて溶出させた。ベンゼン
で溶媒したフラクシヨン6.5とベンゼン：アセ
トン（98：２）の混合溶媒で溶出したフラクシヨ
ン５とベンゼン：アセトン（96：４）の混合溶
媒で溶出したフラクシヨン５をそれぞれ分取
し、合併し、溶媒を除去して粗分画乾燥エキス
114.0ｇを得た。この粗分画乾燥エキス114ｇをシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー
（Kieselgel60、70−230メツシユ、メルク社製、
２Kg）に付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合
溶媒で酢酸エチルの混合比率を順次増加させて溶
出させ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（92：８）の
混合溶媒で溶出したフラクシヨン２を分取し、
溶媒を除去して6.73ｇの残渣を得た。この残渣
6.73ｇをメタノールから再結晶し、無色プリズム
結晶3.346ｇ（収率0.072％）を得た。この無色プ
リズム結晶の理化学的性質は文献［Chem.
Pharm.Bill.、30(9)、3207−3211（1982）］記載の
ウーエイジースー・シーの理化学的性質と一致す
るものであつた。 次に本発明の肝不全症治療剤が肝不全症の治療
に有効であることについて実験例を挙げて説明す
る。 実験例 １ ＜急性肝不全症モデルマウスに対する治療効果
＞ ６週齢のBALB／ｃ雄性マウスを１群40匹か
ら成る７群とし、全群のマウスの尾静脈に、プロ
プオニバクテリウム・アクネス
［（Propionibacterium acnes、大阪市立大学第一
生化学教室より入手）、以下P.acnesと略す］加熱
死菌を１mg投与し、７日後にグラム陰性菌由来の
リポポリサツカライド［（lipopolysaccharide
DIFCO社製）、以下LPSと略する］を1μｇ静脈内
投与した。LPS投与８時間後に、上記具体例１〜
５で得た化合物、すなわちデオキシシサンドリ
ン、ゴミシンＮ、シサンドリン、ゴミシンＡ、ガ
ンマーシサンドリン、ウーエイジースー・シーを
それぞれ用時に0.5％カルボキシメチルセルロー
ス［（和光純薬工業株式会社製）、以下CMCと略
する］水溶液を用いて懸濁剤とし、１群に１つの
化合物を経口投与した。残る１群はコントロール
群として0.5％CMC水溶液のみを経口投与した。 LPS投与24時間後にマウスの生存率を調べた。 具体例１〜５で得た化合物のそれぞれの投与量
とLPS投力24時間後の生存率を第１表に示す。
【表】
【表】 実施例 ２ ＜急性肝不全症モデルラツトに対する治療効果
＞ ウイスター（Wistar）系雄性ラツト３群（１
群）45匹）全ての尾静脈にP.acnesを10mg投与し、
４日後に、３群のうちの２群それぞれに、具体例
３で得たゴミシンA100mg／Kgおよび50mg／Kgを、
それぞれトウイーン80（Tween 80）を２％含む
生理食塩水を用いて懸濁剤とし、腹腔内投与し
た。残る１群にはコントロール群として、トウイ
ーン80を２％含む生理食塩水のみを腹腔内投与し
た。更に、P.acnes投与７日後、全てのラツトに
LPSを50μg静脈内投与した。 LPS投与24時間後にラツトの生存率を調べ、生
存したラツトにおいて、心臓穿刺により採血し、
血中sGOT値［（serum Glutamic oxaloacetic
transaminase）、GOTは肝細胞中に含まれてい
るアミノ酸転移酵素の一つであり、血清中の
GOT値すなわちsGOT値が高いということは、
破壊された肝細胞が多いことを意味する。］を測
定した。 その結果、コントロール群の生存率は8.8％で
あるのに対し、ゴミシンA100mg／Kg投与群、50
mg／Kg投与群の生存率はそれぞれ100％、83.3％
であつた。 また、コントロール群のうち生存したラツトの
sGOT値は平均7000IUであるのに対し、ゴミシン
A100mg／Kg投与群のsGOT値は平均140IUであつ
た。 これらの結果から、本発明の肝不全症治療剤の
肝不全症に対する治療効果が認められた。 次に、本発明の肝不全症治療剤の有効成分であ
る上記具体例１〜５で得た化合物のddY系マウス
に対する経口投与でのLD50値を第２表に示した。 さらに、以上の実験結果から考えて、本発明の
肝不全症治療剤の適当と認められる有効投与量を
１日の通常成人量として合わせて第２表に示し
た。
【表】 以上、一般式で表されるジベンゾシクロオクタ
ジエン型リグナン類のうち、数例を挙げてその効
果を示したが、本発明の肝不全症治療剤の有効成
分である一般式で表される化合物は、上述した置
換基の条件を満たすものであれば同様の薬理化用
が期待できる。 本発明の肝不全症治療剤の有効成分である一般
式で表される化合物は、製剤に用いられる適当な
溶剤、賦形剤、補助剤などを使用して、製剤製造
の常法に従つて液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶
剤およびカプセル剤などの製剤を作ることができ
る。 処方にあたつては、他の医療活性成分との配合
剤とすることもできる。 経口投与のためには、少なくとも一種の賦形
剤、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニツト、
カルボキシメチルセルロース等を用いて錠剤、丸
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等に処方すること
ができる。 この種の製剤には、適当前記賦形剤の他に、例
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、タルク等の滑沢剤、デキストリン、結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、アラビア
ゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合
剤、バレイシヨデンプン、カルボキシメチルセル
ロース等の崩壊剤を使用することができる。ま
た、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルジヨン剤、
シロツプ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着
色剤を含有せしめてもよい。 注射剤を製造する場合には、希釈剤として、一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース
水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール等を用いることができ
る。さらに、必要に応じて、適宜、等張化剤、安
定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。ま
た、この種の剤形の場合、滅菌された注射用媒体
の溶解することが望ましい。 次に、用例を示して本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はこれにより制限されるもので
はない。 用例 １ 前記具体例１で得たデオキシシサンドリン0.5
ｇを細末とし、これを乳糖90.5ｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム９ｇと混合し、この混合物を単
発式スラツグ打錠機にて打錠して直径20mm、重量
2.3ｇのスラツグ錠を作りこれをオシレーターに
て破砕し、整粒し、篩別して20〜50メツシユの粒
子の良好な顆粒剤を得た。 本顆粒剤は１ｇ中にデオキシシサンドリン５mg
を含有しているが、症状に合わせて１回３〜６ｇ
を１日３回服用する。 用例 ２ 前記具体例２で得たゴミシンN1ｇを細末とし、
これを乳糖90ｇおよびステアリン酸マグネシウム
９ｇと混合し、この混合物を単発式スラツグ打錠
機にて打錠して直径20mm、重量2.3ｇのスラツグ
錠を作りこれをオシレーターにて破砕し、整粒
し、篩別して20〜50メツシユの粒子の良好な顆粒
剤を得た。 本顆粒剤は１ｇ中にゴミシンN10mgを含有して
いるが、症状に合わせて１回１〜２ｇを１日３回
服用する。 用例 ３ 前記具体例３で得たゴミシンA0.5ｇを細末と
し、これを乳糖90.5ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム９ｇと混合し、この混合物を単発式スラツ
グ打錠機にて打錠して直径20mm、重量2.3ｇのス
ラツグ錠を作りこれをオシレーターにて破砕し、
整粒し、篩別して20〜50メツシユの粒子の良好な
顆粒剤を得た。 本顆粒剤は１ｇ中にゴミシンA5mgを含有して
いるが、症状に合わせて１回１〜２ｇを１日３回
服用する。 用例 ４ 前記具体例３で得たシサンドリン2.5ｇに微結
晶セルロース90ｇおよびステアリン酸マグネシウ
ム7.5ｇを加えて混合し、この混合物を単発式打
錠機にて打錠して径９mm、重量200ｍｇの錠剤を
製造した。 本錠剤は、１錠中にシサンドリン５mgを含有し
ているが、症状に合わせて１回３〜６錠を１日３
回服用する。 用例 ５ 前記具体例４で得たガンマーシサンドリン2.5
ｇに微結晶セルロース90ｇおよびステアリン酸マ
グネシウム7.5ｇを加えて混合し、この混合物を
単発式打錠機にて打錠して径９mm、重量200ｇの
錠剤を製造した。 本錠剤は、１錠中にガンマーシサンドリン５mg
を含有しているが、症状に合わせて１回３〜６錠
を１日３回服用する。 用例 ６ 前記具体例５で得たウーエイジースー・シー
2.5ｇに微結晶セルロース90ｇおよびステアリン
酸マグネシウム7.5ｇを加えて混合し、この混合
物を単発式打錠機にて打錠して径９mm、重量200
ｇの錠剤を製造した。 本錠剤は、１錠中にウーエイジースー・シー５
mgを含有しているが、症状に合わせて１回２〜４
錠を１日３回服用する。 用例 ７ 前記具体例２で得たゴミシンN10ｇを細末と
し、これを乳糖90ｇと混合し、この100mgづつを
硬カプセルに充填してカプセル剤を得た。 本カプセル剤は、１カプセル中にゴミシンN10
mgを含有しているが、症状に合わせて１回１〜２
カプセルを１日３回服用する。 用例 ８ 前記具体例３で得たシサンドリン５ｇを細末と
し、これを乳糖95ｇと混合し、この100mgづつを
硬カプセルに充填してカプセル剤を得た。 本カプセル剤は、１カプセル中にシサンドリン
５mgを含有しているが、症状に合わせて１回３〜
６カプセルを１日３回服用する。 用例 ９ 前記具体例４で得たガンマーシサンドリン５ｇ
を細末とし、これを乳糖95ｇと混合し、この100
mgづつを硬カプセルに充填してカプセル剤を得
た。 本カプセル剤は、１カプセル中にガンマーシサ
ンドリン５mgを含有しているが、症状に合わせて
１回３〜６カプセルを１日３回服用する。 用例 10 前記具体例１で得たデオキシシサンドリンは、
水に溶けにくにため、デオキシシサンドリンとし
て10mgを滅菌バイアルに充填封印し、用時に５％
ブドウ糖溶液または生理食塩水を用いて溶解し、
輸液500mlあたり２〜４時間かけて点滴静注する。 用例 11 前記具体例３で得たゴミシンＡは、水に溶けに
くにため、ゴミシンＡとして10mgを滅菌バイアル
に充填封印し、用時に５％ブドウ糖溶液または生
理食塩水を用いて溶解し、輸液500mlあたり２〜
４時間かけて点滴静注する。 用例 12 前記具体例５で得たウーエイジースー・シー
は、水に溶けにくにため、ウーエイジースー・シ
ーとして５mgを滅菌バイアルに充填封印し、用時
に５％ブドウ糖溶液または生理食塩水を用いて溶
解し、輸液500mlあたり２〜４時間かけて点滴静
注する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ただし、R1およびR2は−OCH3であるか、また
    はR1とR2は一緒になつて−OCH2O−を示し、R3
    およびR4は−OCH3であるか、またはR3とR4は
    一緒になつて−OCH2O−を示し、R5は〓Ｈ、…
    …CH3、または〓OHを示し、R6、R7およびR8は
    〓Ｈ、または……CH3を示す。） で表される化合物を有効成分とする肝不全治療
    剤。 ２ 上記一般式において、R1、R2、R3およびR4
    が−OCH3、R5が〓Ｈ、R6が……CH3、R7が〓
    Ｈ、R8が……CH3である特許請求の範囲第１項
    記載の肝不全症治療剤。 ３ 上記一般式において、R1とR2が一緒になつ
    て−OCH2O−、R3およびR4が−OCH3、R5が…
    …CH3、R6が〓Ｈ、R7が……CH3、R8が〓Ｈで
    ある特許請求の範囲第１項記載の肝不全症治療
    剤。 ４ 上記一般式において、R1、R2、R3およびR4
    が−OCH3、R5が〓OH、R6が……CH3、R7が〓
    Ｈ、R8が……CH3である特許請求の範囲第１項
    記載の肝不全症治療剤。 ５ 上記一般式において、R1とR2が一緒になつ
    て−OCH2O−、R3およびR4が−OCH3、R5が〓
    OH、R6が……CH3、R7が〓Ｈ、R8が……CH3で
    ある特許請求の範囲第１項記載の肝不全症治療
    剤。 ６ 上記一般式において、R1とR2が一緒になつ
    て−OCH2O−、R3およびR4が−OCH3、R5が〓
    Ｈ、R6が……CH3、R7が〓Ｈ、R8が……CH3で
    ある特許請求の範囲第１項記載の肝不全症治療
    剤。 ７ 上記一般式において、R1とR2が一緒になつ
    て−OCH2O−、R3とR4が一緒になつて−
    OCH2O−、R5が……CH3、R6が〓Ｈ、R7が……
    CH3、R8が〓Ｈである特許請求の範囲第１項の
    肝不全症治療剤。
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