JPH0369326B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0369326B2 JPH0369326B2 JP58196646A JP19664683A JPH0369326B2 JP H0369326 B2 JPH0369326 B2 JP H0369326B2 JP 58196646 A JP58196646 A JP 58196646A JP 19664683 A JP19664683 A JP 19664683A JP H0369326 B2 JPH0369326 B2 JP H0369326B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fluorouracil
- platelet aggregation
- present
- octadecatrienoyloxymethyl
- active ingredient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明は５−フルオロウラシル誘導体を有効成
分とする血小板凝集抑制剤に関するものである。
分とする血小板凝集抑制剤に関するものである。
先行技術
α−リノレン酸は植物油に含まれる必須脂肪酸
であることが知られている。
であることが知られている。
５−フルオロウラシルは制癌剤として臨床で使
用されているが、毒性が高く有効血中濃度の幅が
狭いという問題点がある。
用されているが、毒性が高く有効血中濃度の幅が
狭いという問題点がある。
本発明者等は５−フルオロウラシルの１−ヒド
ロキシメチル体のトリエン高級脂肪酸エステルを
合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、
それらが優れた血小板凝集抑制作用を有すること
を見い出し、本発明に至つた。
ロキシメチル体のトリエン高級脂肪酸エステルを
合成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結果、
それらが優れた血小板凝集抑制作用を有すること
を見い出し、本発明に至つた。
発明の目的
本発明は血小板凝集抑制剤として優れた５−フ
ルオロウラシル誘導体を提供することを目的とす
る。
ルオロウラシル誘導体を提供することを目的とす
る。
発明の具体的説明
本願発明の目的は以下に示す構成によつて達成
される。
される。
本発明は一般式
（式中Ｒがトリエン高級脂肪酸から誘導されるア
シル基である）で示される５−フルオロウラシル
誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤であ
る。前記一般式を有する５−フルオロウラシル誘
導体において、Ｒの定義としてのトリエン高級脂
肪酸から誘導されるアシル基とは、炭素鎖中に３
個の二重結合を有する高級脂肪酸のカルボキシル
基から水酸基を除いた基を意味する。
シル基である）で示される５−フルオロウラシル
誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤であ
る。前記一般式を有する５−フルオロウラシル誘
導体において、Ｒの定義としてのトリエン高級脂
肪酸から誘導されるアシル基とは、炭素鎖中に３
個の二重結合を有する高級脂肪酸のカルボキシル
基から水酸基を除いた基を意味する。
また、Ｒはα−リノレン酸から誘導されるアシ
ル基であることが好ましい。
ル基であることが好ましい。
本発明の前記式で示される５−フルオロウラシ
ル誘導体は、５−フルオロウラシル（５−FU）
を塩基存在下に一般式ClCH2OR（式中Ｒは前記定
義と同じ）。で示される化合物と縮合反応させる
ことによつて得られる。
ル誘導体は、５−フルオロウラシル（５−FU）
を塩基存在下に一般式ClCH2OR（式中Ｒは前記定
義と同じ）。で示される化合物と縮合反応させる
ことによつて得られる。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチル
アミン、ジメチルアミノピリジン等の三級アミン
が好ましく用いられる。
アミン、ジメチルアミノピリジン等の三級アミン
が好ましく用いられる。
本発明の５−フルオロウラシル誘導体は臨床に
用いられている５−フルオロウラシルに較べて低
毒性で、本発明の５−フルオロウラシル誘導体は
５−FUには見られない強力な血小板凝集抑制作
用を有するという特徴を持つている。
用いられている５−フルオロウラシルに較べて低
毒性で、本発明の５−フルオロウラシル誘導体は
５−FUには見られない強力な血小板凝集抑制作
用を有するという特徴を持つている。
本発明の５−フルオロウラシル誘導体を有効成
分とする血小板凝集抑制剤の投与量は成人１日量
約0.3〜３ｇである。
分とする血小板凝集抑制剤の投与量は成人１日量
約0.3〜３ｇである。
本発明の５−フルオロウラシル誘導体は通常の
方法で製剤単体あるいは賦形剤と混合され、カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤に製剤化される。単体ある
いは賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、馬鈴薯で
んぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、アラビアゴム等が挙げられる。
尚、錠剤は常法に従つてコーテイングしてもよ
い。さらに、注射用蒸留水と混合し注射剤に、ま
た白糖の溶液と混合しシロツプ剤としてもよい。
方法で製剤単体あるいは賦形剤と混合され、カプ
セル剤、錠剤、顆粒剤に製剤化される。単体ある
いは賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、とうもろこしでんぷん、馬鈴薯で
んぷん、砂糖、ラクトース、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、アラビアゴム等が挙げられる。
尚、錠剤は常法に従つてコーテイングしてもよ
い。さらに、注射用蒸留水と混合し注射剤に、ま
た白糖の溶液と混合しシロツプ剤としてもよい。
また本発明の５−フルオロウラシル誘導体を有
効成分とする血小板凝集抑制剤は血液採取時の血
液凝固防止用にも使用される。
効成分とする血小板凝集抑制剤は血液採取時の血
液凝固防止用にも使用される。
次に製造例及び試験例を挙げて本発明をさらに
詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるも
のではない。
詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるも
のではない。
製造例
α−リノレン酸10ｇを無水クロロホルム100ml
に溶解し、氷冷下、蓚酸クロライド4.6ｇを滴下
し、室温で３時間攪拌したあと反応液を減圧乾固
する。生成したα−リノレン酸クロライドを無水
クロロホルム100mlに溶かし、−50℃に冷却したの
ちパラホルム2.2ｇを加え、次いで塩化亜鉛12.2
ｇを加える。その後、反応液を室温で３時間攪拌
する。反応液をアルミナクロマトグラフイーに付
し、塩化メチレン溶出部より９，12，15−オクタ
デカトリエノイルオキシメチルクロライド4.1ｇ
を得た。このものの物理化学的データは下記の通
りであり、９，12，15−オクタデカトリエノイル
オキシメチルクロライドの構造を支持するもので
あつた。
に溶解し、氷冷下、蓚酸クロライド4.6ｇを滴下
し、室温で３時間攪拌したあと反応液を減圧乾固
する。生成したα−リノレン酸クロライドを無水
クロロホルム100mlに溶かし、−50℃に冷却したの
ちパラホルム2.2ｇを加え、次いで塩化亜鉛12.2
ｇを加える。その後、反応液を室温で３時間攪拌
する。反応液をアルミナクロマトグラフイーに付
し、塩化メチレン溶出部より９，12，15−オクタ
デカトリエノイルオキシメチルクロライド4.1ｇ
を得た。このものの物理化学的データは下記の通
りであり、９，12，15−オクタデカトリエノイル
オキシメチルクロライドの構造を支持するもので
あつた。
IR（CHCl3）νcm-1 nax：1760
MASS（ｍ／ｚ）：326（分子イオンピーク）、261、
79 NMR（CDCl3、δ（ppm））：0.98（3H、ｔ、ｊ＝
7.6Hz）、2.81（4H、ｔ、ｊ＝5.5Hz）、5.70（2H、
ｓ） ９，12，15−オクタデカトリエノイルオキシメ
チルクロライド1.23ｇをテトラヒドロフラン10ml
に溶解し、これにジメチルホルムアミド５mlに溶
かした５−フルオロウラシル489mgを加える。次
いでトリエチルアミン837mgを加え80℃にて８時
間反応させる。該反応液を減圧濃縮後エーテル水
にて抽出する。エーテル層を乾燥後、減圧乾固し
て得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（２：１）溶
出部より目的の５−フルオロウラシル誘導体であ
る、１−（９，12，15−オクタデカトリエノイル
オキシメチル）−５−フルオロウラシル1.13ｇを
得た。このものの物理化学的データは下記の通り
であり、１−（９，12，15−オクタデカトリエノ
イルオキシメチル）−５−フルオロウラシルの構
造を支持するものであつた。
79 NMR（CDCl3、δ（ppm））：0.98（3H、ｔ、ｊ＝
7.6Hz）、2.81（4H、ｔ、ｊ＝5.5Hz）、5.70（2H、
ｓ） ９，12，15−オクタデカトリエノイルオキシメ
チルクロライド1.23ｇをテトラヒドロフラン10ml
に溶解し、これにジメチルホルムアミド５mlに溶
かした５−フルオロウラシル489mgを加える。次
いでトリエチルアミン837mgを加え80℃にて８時
間反応させる。該反応液を減圧濃縮後エーテル水
にて抽出する。エーテル層を乾燥後、減圧乾固し
て得られる粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（２：１）溶
出部より目的の５−フルオロウラシル誘導体であ
る、１−（９，12，15−オクタデカトリエノイル
オキシメチル）−５−フルオロウラシル1.13ｇを
得た。このものの物理化学的データは下記の通り
であり、１−（９，12，15−オクタデカトリエノ
イルオキシメチル）−５−フルオロウラシルの構
造を支持するものであつた。
IR（CHCl3）νcm-1 nax：1715、1460、1125
NMR（CDCl3、δ（ppm）：0.97（3H、ｔ、ｊ＝7.6
Hz）、2.80（4H、ｔ、ｊ＝5.5Hz）、5.64（2H、
ｓ） MASS（ｍ／ｚ）：420（分子イオンピーク）、334、
278、115、79 試験例 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム（１容）を入れた注
射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取
する。該血液より遠心分離し血小板に富む血漿
（PRP：50万個／μ）を得る。該PRPを用い、
凝集惹起剤としてアラキドン酸あるいはコラーゲ
ンを用いて本発明化合物の血小板凝集抑制作用を
測定した。アラキドン酸（70μｍ）によつて誘起
される血小板凝集に対する１−（９，12，15−オ
クタデカトリエノイルオキシメチル）−５−フル
オロウラシルの50％抑制濃度（IC50）は6.4×
10-4Mであるのに対し５−FUは１×10-3Mでも
４％の抑制にすぎなかつた。
Hz）、2.80（4H、ｔ、ｊ＝5.5Hz）、5.64（2H、
ｓ） MASS（ｍ／ｚ）：420（分子イオンピーク）、334、
278、115、79 試験例 血小板凝集抑制作用 3.8％クエン酸ナトリウム（１容）を入れた注
射器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取
する。該血液より遠心分離し血小板に富む血漿
（PRP：50万個／μ）を得る。該PRPを用い、
凝集惹起剤としてアラキドン酸あるいはコラーゲ
ンを用いて本発明化合物の血小板凝集抑制作用を
測定した。アラキドン酸（70μｍ）によつて誘起
される血小板凝集に対する１−（９，12，15−オ
クタデカトリエノイルオキシメチル）−５−フル
オロウラシルの50％抑制濃度（IC50）は6.4×
10-4Mであるのに対し５−FUは１×10-3Mでも
４％の抑制にすぎなかつた。
またコラーゲン（25μｇ／ml）による血小板凝
集に対する１−（９，12，15−オクタデカトリエ
ノイルオキシメチル）−５−フルオロウラシルの
IC50は3.4×10-5Mであるのに対し５−FUのIC50
は5.3×10-4Mであり、本発明化合物が強力な血
小板凝集抑制作用を有している。
集に対する１−（９，12，15−オクタデカトリエ
ノイルオキシメチル）−５−フルオロウラシルの
IC50は3.4×10-5Mであるのに対し５−FUのIC50
は5.3×10-4Mであり、本発明化合物が強力な血
小板凝集抑制作用を有している。
急性毒性
ICR系雄性マウス（７週令）を用いて、経口投
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
１−（９，12，15−オクタデカトリエノイルオキ
シメチル）−５−フルオロウラシルのLD50値は
800mg／Kg以上であり、高い安全性が確認された。
与による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物
１−（９，12，15−オクタデカトリエノイルオキ
シメチル）−５−フルオロウラシルのLD50値は
800mg／Kg以上であり、高い安全性が確認された。
発明の作用効果
本発明によれば、血小板凝集抑制作用を有する
５−フルオロウラシル誘導体が提供される。
５−フルオロウラシル誘導体が提供される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒがトリエン高級脂肪酸から誘導されるア
シル基である）で示される５−フルオロウラシル
誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤。 ２ 前記一般式中Ｒがα−リノレン酸から誘導さ
れるアシル基である特許請求の範囲第１項記載の
５−フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血
小板凝集抑制剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58196646A JPS6087272A (ja) | 1983-10-20 | 1983-10-20 | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
| EP84903816A EP0162924B1 (en) | 1983-10-20 | 1984-10-19 | 5-fluorouracil derivatives and medicinal preparation containing same |
| PCT/JP1984/000499 WO1985001729A1 (fr) | 1983-10-20 | 1984-10-19 | Derives de 5-fluoro-uracyle et medicament les contenant |
| US06/749,626 US4704393A (en) | 1983-10-20 | 1984-10-19 | 1-substituted 5-fluorouracil useful for inhibiting the aggregation of platelets |
| DE8484903816T DE3480706D1 (de) | 1983-10-20 | 1984-10-19 | 5-fluoruracilabkoemmlinge sowie medizinische zusammensetzungen die diese enthalten. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58196646A JPS6087272A (ja) | 1983-10-20 | 1983-10-20 | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6087272A JPS6087272A (ja) | 1985-05-16 |
| JPH0369326B2 true JPH0369326B2 (ja) | 1991-10-31 |
Family
ID=16361232
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58196646A Granted JPS6087272A (ja) | 1983-10-20 | 1983-10-20 | ５―フルオロウラシル誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6087272A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4202926A1 (en) | 2021-12-24 | 2023-06-28 | FUJIFILM Corporation | Magnetic tape cartridge, magnetic tape drive, memory, magnetic tape, magnetic tape system, and operation method of magnetic tape drive |
| US11715492B2 (en) | 2018-10-23 | 2023-08-01 | Sony Corporation | Cartridge including cartridge case housing magnetic tape and memory storing information for adjusting tape width, data recording apparatus, and data reproduction apparatus |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS603071B2 (ja) * | 1975-02-17 | 1985-01-25 | 三井製薬工業株式会社 | １−（α−アシロキシアルキル）−５−フルオロウラシル類の製造方法 |
| JPS5724369A (en) * | 1980-07-19 | 1982-02-08 | Tokyo Kinzoku Kogyo Kk | Pyrimidine derivative and its preparation |
| JPS5877871A (ja) * | 1981-10-30 | 1983-05-11 | Kuraray Co Ltd | ５−フルオロウラシルのカルボン酸誘導体 |
-
1983
- 1983-10-20 JP JP58196646A patent/JPS6087272A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11715492B2 (en) | 2018-10-23 | 2023-08-01 | Sony Corporation | Cartridge including cartridge case housing magnetic tape and memory storing information for adjusting tape width, data recording apparatus, and data reproduction apparatus |
| EP4202926A1 (en) | 2021-12-24 | 2023-06-28 | FUJIFILM Corporation | Magnetic tape cartridge, magnetic tape drive, memory, magnetic tape, magnetic tape system, and operation method of magnetic tape drive |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6087272A (ja) | 1985-05-16 |
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