JPH0147473B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規１―ベンズオキセピン―５
（2H）―オン誘導体及びその塩、これらを製造す
る方法、並びにこれらの化合物を含む薬剤に関す
る。 本発明の課題は、有用な薬理作用及び治療作用
を有する新規化合物を製造することにある。 意外にも、新規３―アミノ―１―ベンズオキセ
ピン―５（2H）―オン誘導体が胃の蠕動運動に対
して良好な作用を有することが判明した。 従つて、本発明の対象は一般式（）： R₁は水素原子又は炭素原子数１〜５個のアル
キル基を表わし、R₂は水素原子、場合により未
置換フエニル基を末端に有していてもよい炭素原
子数１〜５個のアルキル基、末端がメトキシ基で
置換された炭素原子数２〜５個のアルキル基を表
わすか又は末端がNR₅R₆―基（式中R₅及びR₆は
それぞれ独立に水素原子又は炭素原子数１〜５個
のアルキル基であつてよい）で置換された炭素原
子数２〜５個のアルキル基を表わすか、又はアル
キル基R₁及びR₂は直接又はヘテロ原子Ｏ若しく
はNR₇（式中R₇はベンジル基を表わす）を介して
相互に結合して５〜７員環を形成していてもよ
く、R₃及びR₄はそれぞれ独立に水素原子、ハロ
ゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を表わ
し、その際アルキル基はそれぞれ１〜４個の炭素
原子を有していてよく、或いは基R₃及びR₄のう
ち一方はニトロ基を表わし、他方は水素原子を表
わす］の新規３―アミノ―１―ベンズオキセピン
―５（2H）―オン誘導体及び、R₂がNR₅R₆―基
を含むか又は、R₁及びR₂がNR₇―基を介して互
いに結合している式の化合物の酸付加塩であ
る。 アルキル基R₁及びR₂としては５個までの炭素
原子を有する直鎖又は分枝鎖の基、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｔ―ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、アリル
基、２―ブテニル基又は３―ブテニル基が挙げら
れる。基R₁及びR₂のうち一方だけが置換アルキ
ル基を表わし、他方が水素原子又はアルキル基で
ある化合物が好ましい。 R₅及びR₆としては炭素原子数１〜５個の前記
アルキル基が該当する。 アルキル基が窒素原子に直接又はヘテロ原子を
介して一緒に結合している場合には、例えばピロ
リジン、ピペリジン、アザシクロヘプタン、モル
ホリン、チオモルホリン、ピペラジン／及びホモ
ピペラジンが該当し、その際後者は場合により窒
素原子のところでメチル基、ベンジル基又はフエ
ニル基で置換されていてよい。５員環又は６員環
を有する化合物が有利である。 フエニル環における置換基R₃及びR₄について、
ハロゲン原子としては弗素原子、塩素原子、臭素
原子又は沃素原子、特に弗素原子、塩素原子又は
臭素原子が該当する。アルキル基又はアルコキシ
基における炭素原子数１〜４個のアルキル基は、
直鎖又は分枝鎖であつてよく、その際特にフエニ
ル基が多重置換されている場合にはメチル基が有
利であり、従つてメチル基、メトキシ基又はメチ
レンジオキシ基が有利である。ニトロ基について
は、モノ置換が有利である。 場合により置換されたピペラジン又はホモピペ
ラジン又は前記定義のアルキル―NR₅R₆で置換
されている場合には、反応混合物から単離した遊
離塩基を必要に応じて、無機酸又は有機酸と自体
公知の方法により反応させてその生理学的に許容
しうる酸付加塩に変えることができる。適当な酸
としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、オルト燐酸、マレイン酸、シクロヘキ
シルアミノスルホン酸、アミドスルホン酸又はｐ
―トルエンスルホン酸が挙げられる。 本発明は更に一般式（）： 〔式中R₁，R₂，R₃及びR₄は前記のものを表わ
す〕の３―アミノ―１―ベンズオキセピン―５
（2H）―オン誘導体及びその酸付加塩の製造方法
に関し、該方法は一般式（）： 〔式中R₃及びR₄は前記のものを表わす〕の化
合物又は一般式（）： 〔式中R₃及びR₄は前記のものを表わし、Ｘは
塩素又は臭素である〕の化合物を一般式（）： 〔式中R₁及びR₂は前記のものを表わす〕のア
ミンと、不活性溶剤中で反応させ、遊離塩基を単
離し、必要に応じ酸付加塩に変えるか、又はその
酸付加塩から遊離塩基を単離することを特徴とす
る。 一般式（）又は（）の化合物と一般式
（）のアミンとの反応は自体公知の方法で行な
うことができる。一般式（）の２，３，４，５
―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５
―ジオン誘導体と一般式（）のアミンとの反応
は、触媒量の無機酸及び有機酸、例えば塩酸、硫
酸、ｐ―トルエンスルホン酸又はギ酸の添加によ
つて好適にすることができる。不活性溶剤として
は、例えばクロロホルム、ジクロルメタン、ベン
ゼン、又はトルエンを使用することができる。反
応は０〜150℃の温度範囲で実施することができ
る。反応は、反応の間生成する水を常法で除去す
ることによつて改善することができる。一般式
（）の化合物を使用する場合には、一般式（）
のアミンとの反応を不活性溶剤、例えばクロロホ
ルム、ジクロルメタン、ジメチルホルムアミド、
ジオキサン又はテトラヒドロフラン中で、−70℃
〜＋50℃の温度で実施することができ、その際反
応を有機塩基又は使用するアミンの過剰量の存在
で行なうのが有利である。 一般式（）の新規化合物は、自体公知の方法
で、一般式（）の２，３，４，５―テトラヒド
ロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン誘導
体を相応する酸ハロゲニドと反応させることによ
つて製造することができる。酸ハロゲニドとして
は、オキシハロゲン化燐、三ハロゲン化燐、塩化
チオニル又は特に塩化オキサリルが該当する。反
応は不活性溶剤、例えばジクロルメタン又はジメ
チルホルムアミドの存在で−20℃〜80℃の温度範
囲で実施することができる。 一般式（）のアミンと反応させるには、過剰
の酸ハロゲニド及び溶剤を除去した反応生成物を
使用することができる。 出発物質として使用する一般式（）： 〔式中R₃及びR₄は前記のものを表わす〕の２，
３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピ
ン―３，５―ジオン誘導体は、一般式（）： 〔式中R₃及びR₄は前記のものを表わし、R₈は
直鎖又は分枝鎖の低分子アルキル基、特にメチル
基を表わす〕の化合物を、水素化リチウム、水素
化ナトリウム、リチウム―ｔ―ブチレート又はカ
リウム―ｔ―ブチラート系の強塩基と不活性溶剤
の存在で−70℃乃至溶剤の沸点の温度で反応させ
ることにより製造することができる。溶剤として
は、例えばジメチルホルムアミド又はテトラヒド
ロフランが適当である。 後処理するため、反応混合物を氷水と混合し、
一般式（）の沈殿する化合物を分離することが
できる。しかしアルカリ塩、特にリチウム塩を無
極性溶剤、例えばトルエン又は石油エーテルで沈
殿させ、一般式（）の化合物から副生成物を分
離することもできる。塩から無機酸又は有機酸、
例えば塩酸、硫酸又は酢酸を用いて遊離化合物を
遊離させることができる。 前記の塩基、特に水素化ナトリウム及びリチウ
ムｔ―ブチラートを使用すると、一般式（）の
化合物の閉環により一般式（）の化合物が得ら
れることは意外である。2′―アセチルフエノキシ
アセテートを常用されるナトリウムエチラートで
閉環試験した場合には、ベンゾフラン誘導体しか
得られなかつた〔J.Org.Chem.42巻（1977）4265
頁並びにテトラヘドロン．レタース
（Tetrahedron Letters）1966年No.41，4995頁１
節参照〕。７―ブロム―８―メチル―置換並びに
未置換の２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベ
ンズオキセピン―３，５―ジオンだけが公知であ
り、これは殊に２，３―ジヒドロ―５―ヒドロキ
シ―３―オキソ―１―ベンズオキセピン―４―カ
ルボキシアルデヒドを加水分解する際に分離され
た〔シンセシス（Synthesis）（1977）61〜63頁参
照〕。従つて、一般式（）の置換２，３，４，
５―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，
５―ジオンは有用な新規中間生成物であり、本発
明の一部である。一般式（）の２，３，４，５
―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５
―ジオン誘導体の製造に必要な2′―アセチルフエ
ノキシアセテートは、２―ヒドロキシアセトフエ
ノンから周知のように良好な収率で得られ、一般
式（）の薬理学的に興味深い３―アミノ―１―
ベンズオキセピン―５（2H）―オン誘導体を製造
する簡単な方法が与えられた。 新規化合物及びその酸付加塩は有用な治療作用
を有し、殊に胃脹管における平滑筋の痙攣の抑制
及び調節作用を示す。 痛みのある腹部疾患は、屡々胃腸の筋肉の痙攣
によつて起る。これは鎮痙作用を有する多数の医
薬の治療目的である。殊に、副交感神経遮断剤は
既にかなり古くから適用されている。しかし、そ
の作用の選択性に欠けているため、その使用は狭
く限定されている。特に口渇、視力障害及び閉尿
のため、充分に高い投与量の適用は禁止されてい
る。 本発明による物質は特異的に所望の抑制及び調
節作用を示し、前記副作用は化学的に又は薬理学
的に証明されないことが意外にも判明した。 薬理試験法の説明 １ 急性毒性 空腹な白いNMRIマウスに腹膜腔内に１回投
与後７日間の急性毒性を測定する。LD₅₀値の計
算は、プロビツト分析によりEDVを介しして行
なう〔カバリースフオルザ（L.Cavalli―
Sforzs）、グスタフ．フイツシヤー．フエルラー
ク（Gustav Fischer―Verlag）、シユトツトガル
ト（1964）、グルントベグリツフエ．デル．ビオ
メトリイ（Grundbegriffe der Biometrie）153
頁以下〕。 ２ 胃の蠕動の試験 胃の蠕動を測定するため、体動約200ｇの、ケ
タミノ塩酸塩／キシラジンで麻酔したラツトの頚
静脈に血管カテーテル、気管に気管カテーテルを
導入する。三路活栓を介してシユタータム加圧機
（Statham―Druckgeber）（P23DB）と結合され
ている胃ゾンデを胃に結合する。胃を幽門及び噴
門のところで結紮により閉塞する。続いて、胃に
0.9％Nacl3mlを充填する。胃によつて生ずる圧
力をワタナベ．マルチコーダー（MC641）によ
つて連続的に記録する。 試験を実施するため、塩化バリウム50mg／Kg／
時を静脈内に持続的に注入することによつて胃の
蠕動運動を刺激し、胃によつて生ずる圧力波の振
幅及び周波数を測定する（対照値）。続いて、試
験物質を生理食塩水に溶かすか、又はチロース
MH50（Tylose MH50）に懸濁して20mg／Kgの投
与量で腹膜腟内に投与し、圧力波の振幅及び周波
数の変動を測定する。 この評価から、本発明の物質の投与後短時間に
胃の蠕動運動が低下することが判り、このことは
振幅の明らかな減少で認めうる。周波数は、下記
の表から判るように少ししか変動しない。物質の
毒性が低いことは、良好な許容性を保証する。更
に、急速な作用発現が認められるという利点もあ
る。 前記方法により、具体例として下記の物質を試
験した： Ａ ３―メチルアミノ―１―ベンズオキセピン―
５（2H）―オン Ｂ ３―メチルアミノ―８―クロル―１―ベンズ
オキセピン―５（2H）―オン Ｃ ３―イソプロピルアミノ―１―ベンズオキセ
ピン―５（2H）―オン Ｄ ３―アミノ―１―ベンズオキセピン―５
（2H）―オン Ｅ ３―（ｎ―ブチルアミノ）―１―ベンズオキ
セピン―５（2H）―オン Ｆ ３―フエネチルアミノ―１―ベンズオキセピ
ン―５（2H）―オン Ｇ ３―（Ｎ―ベンジルピペラジノ）―１―ベン
ズオキセピン―５（2H）―オン Ｈ ３―モルホリノ―１―ベンズオキセピン―５
（2H）―オン Ｉ ３―（β―メトキシエチルアミノ）―１―ベ
ンズオキセピン―５（2H）―オン Ｋ ３―メチルアミノ―８―メチル―１―ベンズ
オキセピン―５（2H）―オン Ｌ ３―メチルアミノ―７―メチル―１―ベンズ
オキセピン―５（2H）―オン Ｍ ３―メチルアミノ―８―ｔ―ブチル―１―ベ
ンズオキセピン―５（2H）―オン Ｎ ３―メチルアミノ―７―クロル―１―ベンズ
オキセピン―５（2H）―オン Ｏ ３―メチルアミノ―７―フルオル―１―ベン
ズオキセピン―５（2H）―オン

【表】 薬理学的に観察される作用は、人間の胃．腸管
や胆管系において種々の痙攣状態で好ましい影響
を期待させる。 医薬製剤は、有効成分として一般式（）の物
質又はその生理学的に許容しうる塩を、生理学的
に許容しうる常用の賦形剤及び／又は希釈剤と共
に含む。薬剤は、経口又は非経口で投与すること
ができ、錠剤、カプセル剤、シロツプ剤、乾燥散
剤、注射用及び浸潤用溶液又は懸濁液であつてよ
い。しかし薬剤を坐薬として調製してもよい。一
般に、経口投与しうる製剤が有利である。 本発明の医薬製剤の投与量は、種々のフアクタ
ー、例えば病気の種類及び重症度又は使用する化
合物によつて左右される。経口投与の場合、申し
分ない結果を得るには、一般に１〜50mg、特に２
〜20mgの一回量で充分である。 例 有効成分として３―メチルアミノ―１―ベンズ
オキセピン―５（2H）―オン10mgを含むカプセ
ル剤 組成； 有効成分 10部 乳 糖 65部 乾燥トウモロコシ殿粉 40部 可溶性殿粉 ４部 ステアリン酸マグネシウム １部 120部 製造法； 有効成分を乳糖及びトウモロコシ殿粉と混合す
る。生じた混合物を可溶性殿粉の15％水溶液で湿
めらせ、造粒する。湿めつた物質を1.6mmの篩で
篩過し、台上で40℃で乾燥し、続いて1.0mmの篩
で篩過する。ステアリン酸マグネシウムと混合し
た後生じた混合物を120mgの量でカプセルに封入
して、各カプセルが有効成分10mgを含むようにす
る。次に実施例に基づいて本発明を詳述する。 例 １ トルエン750ml中の２，３，４，５―テトラヒ
ドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン88
ｇ（0.5モル）及びスパーテルの頭程度の量のｐ
―トルエンスルホン酸の溶液を撹拌しながらＮ，
Ｎ―ジメチルエチレンジアミン44ｇ（0.5モル）
と混合し、続いて反応が終るまで室温で撹拌す
る。溶液を濃縮した後に得られる残渣を吸引過
し、ベンゼン／リグロインから再結晶させる。融
点100〜101℃の３―（β―ジメチルアミノ―エチ
ルアミノ）―１―ベンズオキセピン―５（2H）―
オン108ｇ（理論量の8.8％）が得られる。 例 ２ ジクロルメタン200ml中の２，３，４，５―テ
トラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジ
オン17.6ｇ（0.1モル）及びスパーテルの頭程度
の量のｐ―トルエンスルホン酸の溶液を撹拌しな
がらイソプロピルアミン６ｇ（0.1モル）と混合
し、続いて反応が終るまで室温で撹拌する。溶液
を濃縮した後に得られる残渣を吸引過し、酢酸
ブチルから再結晶する。融点150〜152℃の３―イ
ソプロピルアミノ―１―ベンズオキセピン―５
（2H）―オン13.5ｇ（理論量の62％）が得られ
る。 例 ３ トルエン225ml中の２，３，４，５―テトラヒ
ドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン
52.8ｇ（0.3モル）及びスパーテルの頭程度の量
のｐ―トルエンスルホン酸の沸騰溶液中にジメチ
ルアミンを撹拌しながら導入する。生成する水を
水分離器で分離する。反応が終了した後、溶液を
濃縮し、残留する残渣を吸引過し、クロロホル
ム／エーテルから再結晶する。融点136〜138℃の
３―ジメチルアミノ―１―ベンズオキセピン―５
（2H）―オン42ｇ（理論量の69％）が得られる。 例 ４ ジクロルメタン500ml中の２，３，４，５―テ
トラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジ
オン160ｇ（0.9モル）及びギ酸１mlの沸騰溶液中
に撹拌しながらメチルアミンを導入する。生成す
る水を水分離器で分離する。反応が終つた後、溶
液を氷で冷却し、３―メチルアミノ―１―ベンズ
オキセピン―５（2H）―オンを吸引過し、メタ
ノールから再結晶する。融点176〜178℃の化合物
140ｇ（理論量の81％）が得られる。 例 ５ クロロホルム400ml中の２，３，４，５―テト
ラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオ
ン70.4ｇ（0.4モル）の沸騰溶液中に撹拌しなが
らアンモニアを導入する。生成する水を水分離器
で分離する。反応が終了した後、溶液を冷却し、
３―アミノ―１―ベンズオキセピン―５（2H）―
オンを吸引過し、再結晶する。収量60.5ｇ（理
論量の86％）、融点196〜200℃（クロロホルム）。 例 ６ ジクロルメタン200ml中の２，３，４，５―テ
トラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジ
オン35.2ｇ（0.2モル）の溶液に塩化オキサリル
38.1ｇ（0.3モル）を加える。室温で14時間後、
溶剤を留去し、残留する油状物を蒸留する。主と
して３―クロル―１―ベンズオキセピン―５
（2H）―オンから成る150〜170℃／３ｍbarで留
出するフラクシヨンをクロロホルム100mlに取る。
得られた溶液を氷で冷却し、ジクロルメタンに溶
かした過剰のピペリジンを冷却しながら滴加す
る。反応が終了するまで、０℃で撹拌し、続いて
反応溶液を氷上に注ぎ、有機相を分離する。有機
相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発する。３―ピペリ
ジノ―１―ベンズオキセピン―５（2H）―オンを
エーテルから再結晶する。融点101〜103℃の物質
19.3ｇ（２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベ
ンズオキセピン―３，５―ジオンに対して理論量
の40％）が得られる。 例 ７ 例１〜例６に記載した方法で２，３，４，５―
テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―
ジオン及びβ，β―ジメチル―γ―ジメチルアミ
ノ―プロピルアミン、ｎ―ブチルアミン、ベンジ
ルアミン、モルホリン、γ―ジメチルアミノ―プ
ロピルアミン、フエネチルアミン、ジエチルアミ
ン、ピロリドン、β―メトキシエチルアミン、Ｎ
―ベンジルピペラジン又はｔ―ブチルアミンから
同様の収率で下記の化合物が得られる： 融点（℃） ３―（β，β―ジメチル―γ―ジメチルアミノ―
プロピルアミノ）―１―ベンズオキセピン―５
（2H）―オン 111〜113 ３―（ｎ―ブチルアミノ）―１―ベンズオキセピ
ン―５（2H）―オン 120〜122 ３―ベンジルアミノ―１―ベンズオキセピン―５
（2H）―オン 157〜160 ３―モルホリノ―１―ベンズオキセピン―５
（2H）―オン 126〜129 ３―（γ―ジメチルアミノ―プロピルアミノ）―
１―ベンズオキセピン―５（2H）―オン118〜120 ３―フエネチルアミノ―１―ベンズオキセピン―
５（2H）―オン 180〜182 ３―ジエチルアミノ―１―ベンズオキセピン―５
（2H）―オン 95〜96 ３―ピロリジノ―１―ベンズオキセピン―５
（2H）―オン 118〜122 ３―（β―メトキシエチルアミノ）―１―ベンズ
オキセピン―５（2H）―オン 108〜110 ３―（Ｎ―ベンジルピペラジノ）―１―ベンズオ
キセピン―５（2H）―オン 132〜135 ３―（ｔ―ブチルアミノ）―１―ベンズオキセピ
ン―５（2H）―オン 油状物 IR（CH₂Cl₂）1605cm^-1 例 ８ 例１〜例６に記載した方法で、２，３，４，５
―テトラヒドロ―７―フルオル―１―ベンズオキ
セピン―３，５―ジオン、２，３，４，５―テト
ラヒドロ―７―ニトロ―１―ベンズオキセピン―
３，５―ジオン、２，３，４，５―テトラヒドロ
―７，８―ジクロル―１―ベンズオキセピン―
３，５―ジオン、２，３，４，５―テトラヒドロ
―７，８―ジメチル―１―ベンズオキセピン―
３，５―ジオン、２，３，４，５―テトラヒドロ
―７―ブロム―１―ベンズオキセピン―３，５―
ジオン、２，３，４，５―テトラヒドロ―７―メ
トキシ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオ
ン、２，３，４，５―テトラヒドロ―８―メトキ
シ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン、
２，３，４，５―テトラヒドロ―７―クロル―１
―ベンズオキセピン―３，５―ジオン、２，３，
４，５―テトラヒドロ―８―クロル―１―ベンズ
オキセピン―３，５―ジオン、２，３，４，５―
テトラヒドロ―７―メチル―１―ベンズオキセピ
ン―３，５―ジオン、２，３，４，５―テトラヒ
ドロ―７―エチル―１―ベンズオキセピン―３，
５―ジオン、２，３，４，５―テトラヒドロ―８
―メチル―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオ
ン、２，３，４，５―テトラヒドロ―７―クロル
―８―メチル―１―ベンズオキセピン―３，５―
ジオン、２，３，４，５―テトラヒドロ―８―ｔ
―ブチル―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオ
ン及びメチルアミン、ジメチルアミン又はγ―ジ
メチルアミノプロピルアミンから同様の収率で下
記の化合物が得られる： 融点（℃） ３―メチルアミノ―７―フルオル―１―ベンズオ
キセピン―５（2H）―オン（．0.25H₂O）
216〜219 ３―メチルアミノ―７―ニトロ―１―ベンズオキ
セピン―５（2H）―オン 200 ３―メチルアミノ―７，８―ジクロル―１―ベン
ズオキセピン―５（2H）―オン 238〜241 ３―メチルアミノ―７，８―ジメチル―１―ベン
ズオキセピン―５（2H）―オン 218〜222 ３―メチルアミノ―７―ブロム―１―ベンズオキ
セピン―５（2H）―オン 200〜202 ３―メチルアミノ―７―メトキシ―１―ベンズオ
キセピン―５（2H）―オン 169〜172 ３―メチルアミノ―８―メトキシ―１―ベンズオ
キセピン―５（2H）―オン 211〜214 ３―メチルアミノ―７―クロル―１―ベンズオキ
セピン―５（2H）―オン 136〜198 ３―メチルアミノ―８―クロル―１―ベンズオキ
セピン―５（2H）―オン 204〜208 ３―メチルアミノ―７―メチル―１―ベンズオキ
セピン―５（2H）―オン 178〜180 ３―メチルアミノ―７―エチル―１―ベンズオキ
セピン―５（2H）―オン 181〜183 ３―ジメチルアミノ―８―クロル―１―ベンズオ
キセピン―５（2H）―オン 126〜129 ３―（γ―ジメチルアミノ―プロピルアミノ）―
７―クロル―１―ベンズオキセピン―５（2H）―
オン塩酸塩 206〜208 ３―メチルアミノ―７―クロル―８―メチル―１
―ベンズオキセピン―５（2H）―オン 229〜234 ３―メチルアミノ―８―メチル―１―ベンズオキ
セピン―５（2H）―オン 182〜184 ３―メチルアミノ―８―ｔ―ブチル―１―ベンズ
オキセピン―５（2H）―オン 195〜196

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： ［式中R₁は水素原子又は炭素原子数１〜５個
   のアルキル基を表わし、R₂は水素原子、未置換
   フエニル基を末端に有していてもよい炭素原子数
   １〜５個のアルキル基、末端がメトキシ基で置換
   された炭素原子数２〜５個のアルキル基を表わす
   か、又は末端がNR₅R₆―基（式中R₅及びR₆はそ
   れぞれ独立に水素原子又は炭素原子数１〜５個の
   アルキル基であつてよい）で置換された炭素原子
   数２〜５個のアルキル基を表わすか、又はアルキ
   ル基R₁及びR₂は直接又はヘテロ原子Ｏ若しくは
   NR₇（式中R₇はベンジル基を表わす）を介して相
   互に結合して５〜７員環を形成していてもよく、
   R₃及びR₄はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン
   原子、アルキル基又はアルコキシ基を表わし、そ
   の際アルキル基はそれぞれ１〜４個の炭素原子を
   有していてよく、或いは基R₃及びR₄のうち一方
   はニトロ基を表わし、他方は水素原子を表わす］
   の３―アミノ―１―ベンズオキセピン―５（2H）
   ―オン誘導体及びR₂がNR₅R₆―基を含むか又は、
   R₁及びR₂がNR₇―基を介して互いに結合してい
   る式の化合物の酸付加塩。 ２ ３―Ａ―１―ベンズオキセピン―５（2H）―
   オン（Ａはアミノ基、メチルアミノ基、イソプロ
   ピルアミノ基、ｎ―ブチルアミノ基、ｔ―ブチル
   アミノ基、ベンジルアミノ基、フエネチルアミノ
   基、ジエチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジ
   ノ基、モルホリノ基、Ｎ―ベンジルピペラジノ
   基、β―ジメチルアミノ―エチルアミノ基、β，
   β―ジメチル―γ―ジメチルアミノプロピルアミ
   ノ基又はβ―メトキシ―エチルアミノ基を表わ
   す）である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ ３―メチルアミノ―７―Ｂ―１―ベンズオキ
   セピン―５（2H）―オン（Ｂは塩素、臭素、メチ
   ル基、エチル基又はメトキシ基を表わす）である
   特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ４ ３―メチルアミノ―８―Ｃ―１―ベンズオキ
   セピン―５（2H）―オン（Ｃは塩素、メチル基、
   ｔ―ブチル基又はメトキシ基を表わす）である特
   許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ５ ３―メチルアミノ―７―Ｂ，８―Ｃ―１―ベ
   ンズオキセピン―５―（2H）―オン（Ｂ及びＣ
   は同一又は異なり、塩素及びメチル基を表わす）
   である特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ６ ３―（γ―ジメチルアミノプロピルアミノ）
   ―７―Ｂ―１―ベンズオキセピン―５（2H）―オ
   ン（Ｂは水素又は塩素を表わす）である特許請求
   の範囲第１項記載の誘導体。 ７ ３―ジメチルアミノ―８―Ｃ―１―ベンズオ
   キセピン―５（2H）―オン（Ｃは水素又は塩素を
   表わす）である特許請求の範囲第１項記載の誘導
   体。 ８ 一般式（）： ［式中R₁は水素原子又は炭素原子数１〜５個
   のアルキル基を表わし、R₂は水素原子、未置換
   フエニル基を末端に有していてもよい炭素原子数
   １〜５個のアルキル基、末端がメトキシ基で置換
   された炭素原子数２〜５個のアルキル基を表わす
   か又は末端がNR₅R₆―基（式中R₅及びR₆はそれ
   ぞれ独立に水素原子又は炭素原子数１〜５個のア
   ルキル基であつてよい）で置換された炭素原子数
   ２〜５個のアルキル基を表わすか、又はアルキル
   基R₁及びR₂は直接又はヘテロ原子、Ｏ若しくは
   NR₇（式中R₇はベンジル基を表わす）を介して相
   互に結合して５〜７員環を形成していてもよく、
   R₃及びR₄はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン
   原子、アルキル基又はアルコキシ基を表わし、そ
   の際アルキル基はそれぞれ１〜４個の炭素原子を
   有していてよく、或いは基R₃及びR₄のうち一方
   はニトロ基を表わし、他方は水素原子を表わす］
   の３―アミノ―１―ベンズオキセピン―５（2H）
   ―オン誘導体及びR₂がNR₅R₆―基を含むか又は、
   R₁及びR₂がNR₇―基を介して互いに結合してい
   る式の化合物の酸付加塩を製造するため、 一般式（）： ［式中R₃及びR₄は前記のものを表わす］ の化合物又は 一般式（）： ［式中R₃及びR₄は前記のものを表わし、Ｘは
   塩素又は臭素を表わす］の化合物を 一般式（）： ［式中R₁及びR₂は前記のものを表わす］ のアミンと不活性溶剤中で反応させ、遊離塩基を
   単離し、必要に応じ酸付加塩に変えるか、又はそ
   の酸付加塩から遊離塩基を単離することを特徴と
   する３―アミノ―１―ベンズオキセピン―５
   （2H）―オン誘導体の製法。 ９ 一般式（）： ［式中R₁は水素原子又は炭素原子数１〜５個
   のアルキル基を表わし、R₂は水素原子、未置換
   フエニル基を末端に有していてもよい炭素原子数
   １〜５個のアルキル基、末端がメトキシ基で置換
   された炭素原子数２〜５個のアルキル基を表わす
   か又は末端がNR₅R₆―基（式中R₅及びR₆はそれ
   ぞれ独立に水素原子又は炭素原子数１〜５個のア
   ルキル基であつてよい）で置換された炭素原子数
   ２〜５個のアルキル基を表わすか、又はアルキル
   基R₁及びR₂は直接又はヘテロ原子Ｏ若しくは
   NR₇（式中R₇はベンジル基を表わす）を介して相
   互に結合して５〜７員環を形成していてもよく、
   R₃及びR₄はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン
   原子、アルキル基又はアルコキシ基を表わし、そ
   の際アルキル基はそれぞれ１〜４個の炭素原子を
   有していてよく、或いは基R₃及びR₄のうち一方
   はニトロ基を表わし、他方は水素原子を表わす］
   の３―アミノ―１―ベンズオキセピン―５（2H）
   ―オン誘導体又はR₂がNR₅R₆―基を含むか又は、
   R₁又はR₂がNR₇―基を介して互いに結合してい
   る式の化合物の酸付加塩の１種以上並びに常用
   の医薬助剤及び賦形剤から成ることを特徴とする
   胃の蠕動運動調整剤。