JPH0148898B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ペプチド製造に有用なヒスチジン誘
導体またはその塩に関する。 ヒスチジンを含むペプチドを合成するに当つて
は、イミダゾール基が中性付近で解離して弱い塩
基性を示すため、種々の技術的に困難な問題、た
とえば、縮合時のイミダゾール基へのアシル化、
縮合後の精製の困難さ、ラセミ化のしやすさなど
を起こすことが多く、その有用な保護基が望まれ
ていた。 該保護基としては、α―アミノ保護基と選択的
に切断できることが望ましく、トリフルオロ酢酸
処理、あるいは接触還元に安定であり、かつ緩和
な方法で除去できるものが望ましい。 従来からの保護基としては、ベンジル基、カル
ボベンゾキシ基等が知られているが、これらは接
触還元で除去されるため、従つてα―アミノ保護
基としてはカルボベンゾキシ基を用いることがで
きない欠点がある。接触還元、トリフルオロ酢酸
処理の両者に安定な保護基としては、従来よりパ
ラトルエンスルホニル基が知られているが、この
保護基は、意外にも塩基性条件では非常に不安定
で、酸処理したあとの中和操作時（たとえばトリ
エチルアミンで中和する等）に、かなりの割合で
その保護基の脱離が認められることが多い。この
種の保護基を改良した保護基として、４―メトキ
シベンゼンスルホニル基が、最近知られている
が、この保護基の場合においても、塩基性条件下
における安定性は不十分である。本発明者らは
種々の置換ベンゼンスルホニル型の保護基を検討
した結果、４―メトキシ―２，３，６―トリメチ
ルベンゼンスルホニル基が、接触還元、トリフル
オロ酢酸処理、トリエチルアミン等の塩基性条件
下で十分安定であり、かつ、緩和な酸処理によつ
て、除去できることを見い出し、さらに研究した
結果、本発明を完成した。 すなたち、本発明は、一般式 〔式中、Ｒは水素またはα―アミノ基の保護基
を、４―メトキシ―２，３，６―トリメチルベン
ゼンスルホニル基は(A)還の１または３位のいずれ
かのＮに結合していることを表わす〕で示される
ヒスチジン誘導体およびその塩、である。 本発明で用いられる４―メトキシ―２，３，６
―トリメチルベンゼンスルホニル基は新規な保護
基であり、通常、ハロゲニドの形で使用に供せら
れ、たとえば参考例１の方法で製造される。 本発明において、４―メトキシ―２，３，６―
トリメチルベンゼンスルホニル基で保護されたイ
ミダゾール基を有するヒスチジンは、たとえば次
の常套手段で製造できる。すなわち、４―メトキ
シ―２，３，６―トリメチルベンゼンスルホニル
ハライド、好ましくはクロライドと、α―アミノ
基を保護したヒスチジンを、反応させることによ
り製造できる。この反応は、たとえば、約−10゜
〜＋50℃の範囲の適宜の温度で、溶媒（たとえ
ば、水、含水テトラヒドロフラン、含水ジオキサ
ン、含水アセトン、含水アセトニトリル、含水ジ
メチルホルムアミド）を使用して実施してもよ
い。塩基としては、種々の塩基を用いることがで
きるが、その中でも、炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、トリエチルアミン等が好ましい。α
―アミノ基の保護基としては、公知の保護基、た
とえば、カルボベンゾキシ基、ｐ―ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ―メトキシベンジルオ
キシカルボニル基、ｔ―ブトキシカルボニル基、
ｔ―アミロキシカルボニル基、９―フルオレニル
メトキシカルボニル基、イソニコチニルオキシカ
ルボニル基、０―ニトロフエニルスルフエニル
基、２―（ｐ―ビフエニル）イソプロピルオキシ
カルボニル基などが使用でき、そのなかでも、ヒ
スチジンのα―アミノ基をカルボベンゾキシ基ま
たは、ｔ―ブトキシカルボニル基で保護したもの
が有利に用いられ、ジシクロヘキシルアミン、シ
クロヘキシルアミン、ナトリウムなどの塩として
ペプチド縮合に供せられる。 このようにして得られる本発明の４―メトキシ
―２，３，６―トリメチルベンゼンスルホニル基
で保護されたイミダゾール基を有するヒスチジン
は、該アミノ酸残基を有するペプチド縮合反応に
常套手段により、極めて有利に使用しうる。この
常套手段としては、例えばM.Bodansky及びM.
A.Ondetti著、ペプチド・シンセシス（Peptide
Synthesis），Inter science，New York，1966
年；F.M.Finn及びK.Hofmann著ザ・プロテイン
ズ（The Proteins）、第２巻、H.Neurath，R.L.
Hiee編集、Academic Press Inc.New York，
1976年；泉屋信夫他著“ペプチド合成”丸善(株)
1975年などに記載された方法、たとえばアジド
法、クロライド法、酸無水物法、混酸無水物法、
DCC法、活性エステル法、ウツドワード試薬Ｋ
を用いる方法、カルボジイミダゾール法、酸化還
元法、DCC／HONB法などが挙げられる。 ところで、ペプチド縮合をするためには、α―
アミノ保護基がｔ―ブトキシカルボニル基の場合
にはトリフルオロ酢酸等で酸処理したのち、トリ
エチルアミン等の塩基による中和が必要である
が、従来、良く用いられているパラトルエンスル
ホニル基は、上記の塩基性条件下では、極めて不
安定であり、又、パラメトキシベンゼンスルホニ
ル基においても、その安定性は不十分である。こ
れに比べて、本発明の４―メトキシ―２，３，６
―トリメチルベンゼンスルホニル基は、後述の実
施例にも示す通り極めて安定であり、その有用性
は極めて高い。 次に、ペプチド縮合後、本発明の保護基を、酸
または１―ヒドロキシベンゾトリアゾールによつ
て除去する。 酸による脱離方法としては、無水弗化水素、メ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
等の公知の酸処理方法が適用できる。さらに、本
発明方法の場合には、新しい酸処理方法として、
少量のメタンスルホン酸を含有するトリフルオロ
酢酸またはトリフルオロ酢酸が有利に使用でき、
特にチオアニソール、アニソールまたはジメチル
スルフイドの存在下で行なうと、脱離反応が有利
に進行する。 以上に述べたごとく、本発明の保護基は、接触
還元、トリフルオロ酢酸等の酸に対して安定であ
り、かつ、トリエチルアミン等の塩基に対しても
安定であるなど、従来のイミダゾール基の保護基
には認められない特徴を有している。 次に、本発明を参考例および実施例をあげて、
さらに詳しく説明する。なお、本明細書において
はアミノ酸、ペプチド、保護基、活性基等に関
し、IUPAC―IUB commission on Biological
Nomenclatureに基づく略号あるいは当該分野に
おける慣用略号で表示する場合がある。それらを
以下に例示する。Trp：トリプトフアン；Lys：
リジン；His：ヒスチジン；Arg：アルギニン；
Ser：セリン；Gly：グリシン；Ala：アラニン；
Pro：プロリン、Thr：スレオニン；Gln：グル
タミン；Val：バリン；Leu：ロイシン；Ile：イ
ソロイシン；Met：メチオニン、Tyr：チロシン
（以上、特に表示のない場合はアミノ酸はＬ体を
さすものとする。但しGlyを除く）；Ｚ：カルボ
ベンゾキシ；BOC：ｔ―ブトキシカルボニル；
OBu^t：ｔ―ブチルエステル；HONBおよび
ONB：Ｎ―ハイドロキシ―５―ノルボルネン―
２，３―ジカルボキシイミドおよびそのエステ
ル、HOBt：Ｎ―ハイドロキシベンヅトリアゾー
ル、DCC：Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、DCU：Ｎ，N′―ジシクロヘキシルウレ
ア；Mbs：４―メトキシベンゼンスルホニル、
Pme：ペンタメチルベンゼンスルホニル；Mtr：
４―メトキシ―２，３，６―トリメチルベンゼン
スルホニル；CHA：シクロヘキシルアミン；
DCHA：ジシクロヘキシルアミン；DMF：ジメ
チルホルムアミド；TEA：トリエチルアミン；
また本明細書に示す薄層クロマトグラフイーの展
開溶媒はRf¹：クロロホルム―メタノール―酢酸
（９：１：0.5）；Rf²：酢酸エチル―ピリジン―酢
酸―水（60：20：６：10）；Rf²：クロロホルム
―メタノール―水（７：３：0.5）；Rf⁴：ｎ―ブ
タノール―ピリジン―酢酸―水（30：20：６：
24）である。 参考例 １ (1) ２，３，５―トリメチルアニソールの合成 ２，３，５―トリメチルフエノール10ｇ、沃化
メチル10.4mlをジメチルスルフオキシド100mlに
とかし、氷冷し、これに、60％油性水素化ナトリ
ウム5.6ｇを加え、10時間かきまぜた。これに水
を加えたのち、エーテルで抽出し、エーテル層は
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して、油状物を得た。収量12.9ｇ（定量的）。 (2) ４―メトキシ―２，３，６―トリメチルベン
ゼンスルフオニルクロリドの合成 ２，３，５―トリメチルアニソール4.5ｇを、
塩化メチレン500mlにとかし、−5゜〜−10℃に冷却
したのち、クロルスルフオン酸6.0mlを含む塩化
メチレン溶液400mlを滴下した。その後、室温に
までもどし、５％炭酸水素ナトリウム水を含む氷
上にあけた。塩化メチレン層は水洗したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した
のち、ｎ―ヘキサンより結晶として、ろ取した。
収量5.0ｇ（67.0％） 融点 56―58℃ 元素分析 C₁₀H₁₃O₃SClとして 計算値：C48.29；H5.27；S12.89； Cl14.26 実験値：C48.42；H5.21；S12.61； Cl14.25 参考例２ BOC―His（MbS）―OH・DCHAの
製造 BOC―His―OH1.50ｇを水10ml、アセトン10
mlの混合液にとかし、氷冷した。これに
TEA1.65mlを加えたのち、激しくかきまぜなが
ら、Mbs―Cl1.21ｇをアセトンにとかした液10ml
を滴下し、室温で１時間撹拌した。クエン酸を加
えたのち、アセトンを留去し、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。
DCHA1.06mlを加えて、溶媒を留去したのち、残
留油状物を冷蔵庫内で一夜放置すると結晶化する
ので、エーテルを加えて、これをろ取した。収量
2.65ｇ（74.0％） 融点 146―147℃，〔α〕²³ _D＋21.0゜（ｃ＝0.93、メ
タノール） 元素分析 C₃₀H₄₆O₇N₄Sとして 計算値：Ｃ59.38；H7.64；N9.23； Ｓ 5.29 実験値：Ｃ59.16；H7.70；N8.95； Ｓ 5.28 実施例 １ BOC―His（Mtr）―OH・DCHAの製造 BOC―His―OH5.11ｇを水30ml、アセトン30
mlの混合液にとかし、氷冷した。これに
TEA5.60mlを加えたのち、激しくかきまぜなが
ら、Mtr―Cl4.97ｇをアセトンにとかした液30ml
を滴下し、そのまゝ２時間かきまぜた。アセトン
を留去したのちクエン酸酸性として、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
た。DCHA3.60mlを加えたのち、溶媒を留去し、
残留油状物を冷蔵庫内で一夜放置すると、結晶化
するのでエーテルを加えて再結晶として、これを
ろ取した。収量7.80ｇ（60.1％） 融点 136―137℃，〔α〕²³ _D＋18.8゜（ｃ＝1.01、メ
タノール），Rf¹0.63 元素分析 C₂₁H₂₉O₇N₃S・C₁₂H₂₃Nとして 計算値：Ｃ61.08；H8.08；N8.64； Ｓ 4.94 実験値：Ｃ61.19；H8.05；N8.89； Ｓ 4.73 実施例 ２ Ｚ―His（Mtr）―OH・DCHAの製造 Ｚ―His―OH2.90ｇを水15ml、アセトン15ml
の混合液にとかし氷冷した。これにTEA2.80ml
を加えたのち激しくかきまぜながら、Mtr―
Cl2.49ｇをアセトンにとかした液15mlを滴下し、
そのまゝ約１時間かきまぜた。アセトンを留去し
たのち、クエン酸酸性として、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。
DCHA2mlを加えたのち、溶媒を留去し、エーテ
ルを加えて結晶後これをろ取した。収量4.10ｇ
（60.0％） 融点 149―150℃，〔α〕²⁴ _D＋14.7゜（ｃ＝0.87、メ
タノール），Rf¹0.62 元素分析 C₂₄H₂₇O₇N₃S・C₁₂H₂₃Nとして 計算値：Ｃ63.32；H7.38；N8.21； Ｓ 4.70 実験値：Ｃ62.94；H7.11；N8.11； Ｓ 4.80 試験例 ４―メトキシ―２，３，６―トリメチルベンゼ
ンスルホニル基（Mtr）と４―メトキシベンゼ
ンスルホニル基（Mbs）、パラトルエンスルホ
ニル基（Tos）の塩基性条件下での安定性の比
較 BOC―His（Mtr）―OH・DCHA，BOC―His
（Mbs）―OH・DCHA，BOC―His（Tos）―
OH・DCHAを各100mgを取り、0.5N―トリエチ
ルアミンを含む50％含水メタノールにとかし、26
℃で一定時間放置したのち、高速液体クロマトグ
ラフイーを用いて残存する原料を定量した。別表
に示すごとく、Mtr基は他の保護基（Mbs，
Tos）に比較して、はるかに安定でであり、その
有用性を確認することができた。

【表】 実施例 ３ Ｈ―His（Mtr）―OHの製造 Ｚ―His（Mtr）―OH・DCHA3.4ｇを酢酸エチ
ル100mlにケンダクしたのち1N―硫酸６mlを加え
てさらに、水を加えてふりまぜたのち、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、メ
タノール100mlにとかし、接触還元し、溶媒を留
去すると結晶が析出するので、エーテルを加え
て、これをろ取した。収量1.80ｇ（98.3％） 融点 162―164℃，〔α〕²³ _D−27.1゜（ｃ＝1.01、酢
酸），Rf²0.35 元素分析 C₁₆H₂₀O₅N₃S・１／3H₂Oとして 計算値：Ｃ51.60；H5.55；N11.28； Ｓ 8.61 実験値：Ｃ51.76；H5.63；N11.08； Ｓ 8.63 参考例 ３ 鳥GRP（ガストリン・リリ―ジング・ペプチ
ド）の製造 (1) BOC―Leu―MetNH₂の製造 BOC―MetNH₂（10.3ｇ）に4N―HCl／酢酸40
mlを加えたのち、振りまぜると結晶が析出するの
でエーテルを加えて、これをろ取し、乾燥した。
これをDMF200mlにとかし、氷冷し、TEA7.0ml
を加えて中和した。これにBOC―Leu―ONB
（BOC―Leu―OH8.0ｇ，HONB6.85ｇ，
DCC7.83ｇより調製する）を加えて、一夜かきま
ぜた。溶媒を留去したのち酢酸エチルにとかし、
重曹水、クエン酸水で洗浄したのち、無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去すると結
晶が析出するので、エーテルを加えて、これをろ
取し、メタノール―エーテルより再結晶した。収
量10.8ｇ（86.3％） 融点 152―154℃，〔α〕²³ _D−34.2゜（ｃ＝1.03，
DMF），Rf¹0.65 元素分析 C₁₆H₃₁O₄N₃Sとして 計算値：Ｃ53.15；H8.64；N11.63； Ｓ 8.87 実験値：Ｃ53.56；H8.72；N11.47； Ｓ 8.92 (2) BOC His（Mtr）OH・DCHAの製造 BOC―His OH5.11ｇを水30ml、アセトン30ml
の混合液にとかし、氷冷した。これに、TEA5.6
mlを加えたのち、Mtr―Cl4.97ｇのアセトン溶液
30mlを加え、２時間かきまぜた。アセトンを減圧
留去したのち、クエン酸酸性として酢酸エチルで
抽出し、水洗したのち、無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥した。溶媒を留去したのち、少量の酢酸
エチルにとかし、DCHA3.6mlを加え、溶媒を留
去して冷蔵庫内で一夜放置した。析出した結晶に
エーテルを加えて、これをろ取した。収量7.80ｇ
（60.1％） 融点 136―137℃，〔α〕²³ _D＋18.8゜（ｃ＝1.01、メ
タノール），Rf¹0.63 元素分析 C₃₃H₅₂O₇N₄Sとして 計算値：Ｃ61.08；H8.08；N8.64； Ｓ 4.94 実験値：Ｃ61.19；H8.05；N8.89； Ｓ 4.73 (3) BOC―His（Mtr）―Leu―MetNH₂の製造 BOC―Leu―MetNH₂10.0ｇに、4N―HCl／酢
酸30mlを加え、室温で20分間放置したのちエーテ
ルを加えて沈澱としてろ取し乾燥した。一方
BOC―His（Mtr）OH・DCHA16.0ｇを、酢酸エ
チルに懸濁し、1N―硫酸27mlを加えて分液し、
無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を留
去したのち、アセトニトリル100mlにとかし、
HONB5.0ｇを加えて氷冷し、DCC5.8ｇを加え
て、一夜反応したのち、析出するDCUをろ去し
た。先に調製したアミン成分をDMF100mlにとか
し、TEA4.6mlで中和したのち、活性エステルを
加えて、６時間かきまぜた。溶媒を留去したの
ち、酢酸エチルに転溶し、重曹水、クエン酸水、
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去したのち、エーテルを加えて、粉
末としてろ取した。 収量 15.1ｇ（86.0％） 融点 129―131℃，〔α〕²³ _D−13.8゜（ｃ＝0.87，
DMF），Rf¹0.64 元素分析 C₃₂H₅₀O₈N₆S₂として 計算値：Ｃ54.06；H7.09；N11.82； Ｓ 9.02 実験値：Ｃ54.69；H7.39；N11.97； Ｓ 8.39 (4) Ｚ―Val―Gly―OBu^tの製造 Ｚ―Gly―OBu^t12.0ｇをメタノール中接触還元
したのち溶媒を留去し、DMFにとかし氷冷した。
これに、Ｚ―Val―OH8.80ｇ、HONB7.20ｇ、
DCC8.24ｇを加え、一夜かきまぜた。析出した
DCUをろ去したのち残留物を酢酸エチルにとか
し、重曹水、クエン酸水で洗浄したのち、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物
に石油ベンジンを加えて結晶としてろ取したの
ち、酢酸エチル―石油ベンジンより再結晶した。
収量11.1ｇ（87.0％） 融点 141℃，〔α〕²³ _D−2.1゜（ｃ＝1.16，DMF），
Rf¹0.80 元素分析 C₁₉H₂₈O₅N₂として 計算値：C62.62；H7.74；N7.69 実験値：C62.49；H7.60；N7.72 (5) Ｚ―Ala―Val―Gly―OBu^tの製造 Ｚ―Val―Gly―OBu^t10.0ｇをメタノール中、
接触還元したのち、DMF100mlにとかし、Ｚ―
Ala―OH5.7ｇ、HONB4.1ｇを加え、氷冷した。
これにDCC6.2ｇを加えて、一夜かきまぜた。析
出したDCUをろ去し、溶媒を留去すると、結晶
が析出するので、酢酸エチルを加えて、結晶をろ
取し、よく洗浄した。 収量 10.5ｇ（96.4％） 融点 184―185℃，〔α〕²³ _D−7.8゜（ｃ＝1.06，
DMF），Rf¹0.67 元素分析 C₂₂H₃₃O₆N₃として 計算値：C60.67；H7.64；N9.65 実験値：C60.93；H7.86；N9.77 (6) Ｚ―Trp（Mtr）―Ala―Val―Gly―OBu^tの
製造 Ｚ―Ala―Val―Gly―OBu^t5.0ｇをメタノール
中、接触還元したのち、溶媒を留去し、DMF100
mlにとかした。これに、Ｚ―Trp（Mtr）OH6.34
ｇ、HOBT1.86ｇを加えて氷冷し、DCC2.85ｇを
加え、一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去し、
溶媒を留去したのち、少量のｎ―ブタノールを含
む酢酸エチルで抽出し重曹水で洗浄したのち、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、エ
ーテルを加えて沈澱としてろ取したのち、メタノ
ール―酢酸エチル―エーテルより結晶として、こ
れをろ取した。 収量 8.80ｇ（96.6％） 融点 154―155℃，〔α〕²³ _D−22.7゜（ｃ＝0.88，
DMF），Rf¹0.68 元素分析 C₄₃H₅₆O₁₀N₅Sとして 計算値：Ｃ61.85；H6.76；N8.39； Ｓ 3.84 実験値：Ｃ62.06；H7.01；N8.58； Ｓ 3.58 (7) BOC―His（Mtr）―Trp（Mtr）―Ala―Val
―Gly―OBu^tの製造 Ｚ―Trp（Mtr）―Ala―Val―Gly OBu^t8.0ｇ
をDMF―メタノール中、接触還元したのち、メ
タノールを留去した。これに、BOC―His（Mtr）
OH（BOC―His（Mtr）OH・DCHA6.22ｇより調
製）、HONB1.90ｇを加えて氷冷したのち、
DCC2.18ｇを加え、一夜かきまぜた。析出した
DCUをろ去したのち、溶媒を留去し、エーテル
を加えて、沈澱としてろ取した。これをメタノー
ル、酢酸エチル、エーテルの混合液で洗浄した。
収量10.2ｇ（92.5％） 融点 202―204℃，〔α〕²³ _D−16.1゜（ｃ＝1.18，
DMF），Rf¹0.68 元素分析 C₅₆H₇₇O₁₄N₈S₂として 計算値：Ｃ58.46；H6.75；N9.74； Ｓ 5.57 実験値：Ｃ58.32；H6.54；N9.58； Ｓ 5.51 (8) BOC―Ser―His（Mtr）―Trp（Mtr）―Ala
―Val―GlyOHの製造 BOC―His（Mtr）―Trp（Mtr）―Ala―Val―
Gly OBu^t4.0ｇにTFA30mlを加え、室温で50分
間振りまぜたのち、TFAを留去し、エーテルを
加えて、沈澱としてろ取し、乾燥した。一方
BOC―Ser―OH0.76ｇ、HONB0.72ｇをアセト
ニトリル20mlにとかし、氷冷しこれにDCC0.83ｇ
を加えて４時間かきまぜた。先に調製したアミン
成分をDMF50mlにとかし、TEA1.0mlを加えて
中和したのち、活性エステルを加えて、一夜かき
まぜた。溶媒を留去したのち、少量の酢酸を加え
て、さらに水を加えて沈澱としてろ取した。これ
をDMF―水より再沈でんした。収量3.60ｇ（85.0
％） 融点 148―152℃，〔α〕²³ _D−16.4゜（ｃ＝1.09，
DMF） 元素分析 C₅₅H₇₄O₁₆N₉S₂・2H₂Oとして 計算値：Ｃ54.26；H6.46；N10.36； Ｓ 5.27 実験値：Ｃ54.58；H6.33；N10.82； Ｓ 5.51 (9) Ｚ―Arg（Pme）―Gly―OBu^tの製造 Ｚ―Gly・OBu^t13ｇをメタノール300ml中、接
触還元したのち、溶媒を留去し、残留物を
DMF200mlにとかした。これに、Ｚ―Arg（Pme）
OH〔Ｚ―Arg（Pme）OH・CHA20ｇより調製）
を加え、氷冷し、HOBT5.4ｇ、DCC8.2ｇを加え
て一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去したの
ち、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルにとかし
た。これを、重曹水、クエン酸水で洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
したのち、石油ベンジンを加えて粉末としてろ取
した。収量19.8ｇ（95.0％） 融点 55―60℃，〔α〕²³ _D＋0.2゜（ｃ＝0.88，DMF）
，
Rf¹0.62 元素分析 C₃₁H₄₅O₇N₅Sとして 計算値：Ｃ58.93；H7.18；N11.09； Ｓ 5.08 実験値：Ｃ58.96；H7.01；N10.67； Ｓ 5.05 (10) Ｚ―Tyr―Pro―OBu^tの製造 Ｚ―Pro OBu^t15.0ｇをメタノール300mlにとか
し接触還元したのち、溶媒を留去し、DMF400ml
にとかした。これにＺ―Tyr―OH（Ｚ―Tyr―
OH・DCHA20.0ｇより調製）、HOBT6.75ｇを
加えて氷冷し、さらにDCC10.4ｇを加えて、一夜
かきまぜた。析出したDCUをろ去し、溶媒を留
去したのち、酢酸エチルにとかし、重曹水、クエ
ン酸水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去したのち、シリカゲルのカラム
（7.5×９cm）に付し、１％MeOH／クロロホルム
で溶出し、目的物の分画を集め、濃縮したのち、
石油ベンジンを加えて粉末としてろ取した。収量
15.4ｇ（82.2％）〔α〕²³ _D−39.9゜（ｃ＝0.83，
DMF），Rf¹0.62 元素分析 C₂₆H₃₂O₆N₂・1/2H₂Oとして 計算値：C65.39；H6.97；N5.87 実験値：C65.70；H6.93；N5.66 (11) Ｚ―Ile―Tyr―Pro―OBu^t Ｚ―Tyr―Pro―OBu^t15.2ｇをメタノール300
mlにとかし、接触還元したのち、溶媒を留去し、
残留物をDMF200mlにとかした。これにＺ―
IleOH8.0ｇ、HONB6.5ｇを加え氷冷したのち、
DCC7.4ｇを加えて、一夜かきまぜた。少量のＮ，
Ｎ―ジメチルプロパンジアミンを加えたのち、
DCUをろ去し、溶媒を減圧で留去した。残留物
を酢酸エチルにとかしたのち、重曹水、クエン酸
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去すると結晶が析出するので、石油ベンジ
ンを加えて、これをろ取したのち、メタノール、
エーテル、石油ベンジンより再結晶した。収量
10.9ｇ（62.5％） 融点 177―178℃，〔α〕²³ _D−38.3゜（ｃ＝1.11，
DMF），Rf¹0.62 元素分析 C₃₂H₄₃O₇N₃として 計算値：C66.07；H7.45；N7.22 実験値：C66.07；H7.74；N7.19 (12) Ｚ―Ile―Tyr―Pro―OHの製造 Ｚ―Ile―Tyr―Pro OBu^t6.0ｇにTFA60mlを
加え、室温で１時間ふりまぜたのち、留去し、残
留物を酢酸エチルにとかし、水洗したのち無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、
エーテルを加えて粉末として、ろ取した。 収量 5.10ｇ（94.2％） 融点 72―74℃，〔α〕²³ _D−25.2゜（ｃ＝1.01，
DMF），Rf¹0.44 元素分析 C₂₈H₃₅O₇N₃として 計算値：C63.98；H6.71；N7.99 実験値：C63.75；H6.67；N7.84 (13) Ｚ―Ile―Tyr―Pro―Arg（Pme）―Gly
OBu^tの製造 Ｚ―Arg（Pme）―Gly―OBu^t7.58ｇをメタノ
ール300mlにとかし、1N―塩酸12mlを加えたの
ち、接触還元した。溶媒を留去したのち残留物を
DMF100mlにとかし、氷冷して、TEA2.00mlを
加えて中和した。これに、Ｚ―Ile―Tyr―Pro―
OH5.78ｇ、HOBT2.23ｇ、DCC3.40ｇを加えて、
一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去したのち、
溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルにとかした。
これを、重曹水、クエン酸水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルのカラム（5.5×10cm）に付し、２％
MeOH／クロロホルムで溶出し、目的物の分画
を集め濃縮したのち、エーテルを加えて、粉末と
してろ取した。収量7.20ｇ（62.2％） 融点 110―112℃，〔α〕²³ _D−28.3゜（ｃ＝1.19，
DMF），Rf¹0.59 元素分析 C₅₁H₇₂O₁₁N₈S・H₂Oとして 計算値：Ｃ59.85；H7.29；N10.93； Ｓ 3.13 実験値：Ｃ60.16；H7.56；N10.95； Ｓ 2.98 (14) Ｚ―Lys（Mtr）−Ile―Tyr―Pro―Arg
（Pme）―Gly OBu^tの製造 Ｚ―Ile―Tyr―Pro―Arg（Pme）―Gly―
OBu^t7.0ｇをメタノール350mlにとかし、1N―塩
酸７mlを加えて、接触還元した。溶媒を留去した
のち、残留物をDMF200mlにとかし、氷冷し、
TEA1.0mlを加えて中和した。これに、Ｚ―Lys
（Mtr）―OH〔Ｚ―Lys（Mtr）OH・DCHA4.74ｇ
より調製〕、HOBT120ｇ、DCC1.80ｇを加えて、
一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去し残留物
を酢酸エチルにとかした。これを重曹水、クエン
酸水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、エーテルを加えて粉末とし
たのち、酢酸エチル―エーテルより２回再沈澱し
た。収量8.40ｇ（87.5％） 融点 116―118℃，〔α〕²³ _D−19.9゜（ｃ＝1.05，
DMF），Rf¹0.59 元素分析 C₆₆H₉₆O₁₅N₁₀S₂として 計算値：Ｃ59.44；H7.26；N10.50； Ｓ 4.81 実験値：Ｃ59.10；H7.44；N10.46； Ｓ 4.98 (15) Ｚ―Thr―Lys（Mtr）―Ile―Tyr―Pro―
Arg（Pme）―Gly―OBu^tの製造 Ｚ―Lys（Mtr）―Ile―Tyr―Pro―Arg（Pme）
―Gly OBu^t7.50ｇをメタノール350ml中、接触還
元したのち、溶媒を留去し、これをDMF100mlに
とかした。これに、Ｚ―Thr―OH1.49ｇ、
HONB1.51ｇを加えて、氷冷したのち、DCC1.73
ｇを加えて一夜かきまぜた。少量のＮ，Ｎ―ジメ
チルプロパンジアミンを加え、DCUをろ去した
のち、溶媒を留去し、残留物を少量のｎ―ブタノ
ールを含む酢酸エチルにとかした。これを重曹水
で洗浄したのち、水洗し無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残留物をエーテルを加え
て、粉末としたのち、これを、ろ取した。収量
8.0ｇ（99.2％） 融点 122―124℃，〔α〕²³ _D−25.5゜（ｃ＝0.82，
DMF），Rf¹0.59 元素分析 C₇₀H₁₀₃O₁₇N₁₁S₂として 計算値：Ｃ58.60；H7.24；N10.74； Ｓ 4.47 実験値：Ｃ58.61；H7.29；N10.47； Ｓ 4.02 (16) BOC―Leu―Thr―Lys（Mtr）―Ile―Tyr
―Pro―Arg（Pme）―Gly OBu^tの製造 Ｚ―Thr―Lys（Mtr）―Ile―Tyr―Pro―Arg
（Pme）―Gly OBu^t7.5ｇをメタノール350mlにと
かし、パラトルエンスルホン酸0.99ｇを加えて、
接触還元したのち、溶媒を留去した。これを
DMF100mlにとかし、氷冷し、TEA0.74mlを加
えて中和した。これに、BOC―Leu―OH1.37ｇ、
HONB1.41ｇ、DCC1.62ｇを加えて一夜かきまぜ
た。DCUをろ去し、溶媒を留去したのち、酢酸
エチルにとかし、重曹水、クエン酸水で洗浄し無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したの
ち、エーテルを加えて、粉末としてろ取した。収
量7.55ｇ（95.4％） 融点 136―138℃，〔α〕²³ _D−26.6゜（ｃ＝1.00，
DMF），Rf¹0.59 元素分析 C₇₃H₁₁₆O₁₆N₁₂S₂・H₂Oとして 計算値：Ｃ57.23；H7.76；N10.97； Ｓ 4.19 実験値：Ｃ57.53；H8.12；N10.65； Ｓ 3.90 (17) BOC―Ala―Leu―Thr―Lys（Mtr）―Ile
―Tyr―Pro―Arg（Pme）―Gly―OHの製造 BOC―Leu―Thr―Lys（Mtr）―Ile―Tyr―
Pro―Arg（Pme）―Gly―OBu^t4.20ｇにTFA40
mlを加え、室温で60分間ふりまぜたのち溶媒を留
去し、エーテルを加えて粉末としてろ取し、乾燥
した。これをDMF50mlにとかし、氷冷し、
TEA0.80mlを加えた。これに、BOC―Ala―
ONB（BOC―Ala―OH0.52ｇ、HONB0.54ｇ、
DCC0.62ｇより調製）を加えて、一夜かきまぜ
た。少量のＮ，Ｎ―ジメチルプロパンジアミンを
加えて溶媒を留去したのち、酢酸水を加えて沈澱
としてろ取した。これを、含水メタノールで再沈
澱した。収量3.60ｇ（88.1％） 融点 128―130℃，〔α〕²³ _D−32.9゜（ｃ＝0.98，
DMF），Rf¹0.40 元素分析 C₇₂H₁₁₃O₁₉N₁₃S₂・2H₂Oとして 計算値：Ｃ55.26；H7.54；N11.64； Ｓ 4.10 実験値：Ｃ55.02；H6.89；N11.38； Ｓ 3.77 (18) Ｚ―Ser―Pro OBu^tの製造 Ｚ―Pro―OBu^t11.0ｇをメタノール300mlにと
かし、接触還元したのち、溶媒を留去し、
DMF200mlにとかした。これにＺ―Ser―OH7.2
ｇ、HOBT4.90ｇ、DCC7.50ｇを加えて、一夜か
きまぜた。析出したDCUをろ去し、溶媒を留去
し、残留物を酢酸エチルにとかした。これを、重
曹水、クエン酸水で洗浄したのち、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、石油ベンジン
を加えて、結晶としてろ取したのち、酢酸エチル
―エーテルより再結晶した。収量9.50ｇ（67.2
％） 融点 126―127℃，〔α〕²³ _D−50.9゜（ｃ＝0.95，
DMF），Rf¹0.65 元素分析 C₂₀H₂₈O₆N₂として 計算値：C61.21；H7.19；N7.14 実験値：C61.45；H7.16；N7.31 (19) Ｚ―Gly―Ser―Pro―OBu^tの製造 Ｚ―Ser―Pro―OBu^t10.0ｇをメタノール300ml
にとかし、接触還元したのち、溶媒を留去し、
DMF300mlにとかした。これにＺ―Gly―OH5.06
ｇ、HONB5.13ｇを加えて氷冷したのち、
DCC5.89ｇを加えて、一夜かきまぜた。少量の
Ｎ，Ｎ―ジメチルプロパンジアミンを加えたの
ち、DCUをろ去し、溶媒を留去した。残留物を
酢酸エチルにとかし、重曹水、クエン酸水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、石油ベンジンを加えて結晶としてろ取したの
ち、エーテルで再結晶した。収量7.70ｇ（72.1
％） 融点 96―98℃，〔α〕²³ _D−53.4゜（ｃ＝1.05，
DMF），Rf¹0.61 元素分析 C₂₂H₃₁O₇N₃として 計算値：C58.78；H6.95；N9.35 実験値：C58.86；H7.04；N9.46 (20) Ｚ―Gly―Gly―Ser―Pro―OBu^tの製造 Ｚ―Gly―Ser―Pro―OBu^t7.0ｇをメタノール
200mlにとかし、接触還元したのち、溶媒を留去
し、残留物をDMF100mlにとかした。これにＺ―
Gly―OH3.0ｇ、HONB3.10ｇを加えて氷冷した
のち、DCC3.60ｇを加えて一夜かきまぜた。少量
のＮ，Ｎ―ジメチルプロパンジアミンを加えたの
ち、DCUをろ去し、溶媒を留去した。残留物を
酢酸エチルにとかし、飽和食塩水で洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
しエーテルを加えて結晶としたのちろ取し、酢酸
エチルで再結晶した。収量5.70ｇ（78.5％） 融点 129―130℃，〔α〕²³ _D−47.0゜（ｃ＝0.81，
DMF），Rf¹0.47 元素分析 C₂₄H₃₄O₈N₄として 計算値：C56.90；H6.77；N11.06 実験値：C56.75；H6.68；N10.90 (21) Ｚ―Gln―Pro―OBu^tの製造 Ｚ―Pro―OBu^t16.2ｇをメタノール350mlにと
かし、接触還元したのち溶媒を留去し、DMF200
mlにとかした。これにＺ―Gln―OH12.4ｇ、
HOBT7.16ｇを加えて、氷冷し、DCC10.9ｇを加
えて一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去し、
溶媒を留去したのち、酢酸エチルにとかし、重曹
水、クエン酸水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去したのち、石油ベンジンを
加えて結晶としてこれをろ取し、酢酸エチル―石
油ベンジンより再結晶した。収量15.8ｇ（82.5
％） 融点 106―107℃，〔α〕²³ _D−51.2゜（ｃ＝1.06，
DMF），Rf¹0.62 元素分析 C₂₂H₃₁O₆N₃として 計算値：C60.95；H7.21；N9.69 実験値：C60.95；H7.36；N9.41 (22) Ｚ―Leu―Gln―Pro―OBu^tの製造 Ｚ―Gin―Pro―OBu^t8.0ｇ、パラトルエンスル
ホン酸3.51ｇをメタノール300mlにとかし接触還
元したのち、溶媒を留去した。残留物をDMF200
mlにとかしたのち氷冷し、TEA2.6mlを加えて中
和した。これにＺ―LeuOH（Ｚ―Leu―OH・
DCHA8.24ｇより調製）、HONB4.00ｇ、
DCC4.60ｇを加えて一夜かきまぜた。少量のＮ，
Ｎ―ジメチルプロパンジアミンを加えたのち
DCUをろ去し、溶媒を留去した。残留物を酢酸
エチルにとかし、重曹水、クエン酸水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し結
晶を析出させたのち、石油ベンジンを加えて、こ
れをろ取し、酢酸エチル―石油ベンジンで再結晶
した。収量7.70ｇ（76.3％） 融点 62―64℃，〔α〕²³ _D−51.7゜（ｃ＝1.11，
DMF），Rf¹0.61 元素分析 C₂₈H₄₂O₇N₄として 計算値：C61.52；H7.75；N10.25 実験値：C61.19；H7.75；N10.11 (23) BOC―Pro―Leu―Gln―Pro―OBu^tの製造 Ｚ―Leu―Gln―Pro―OBu^t7.0ｇを、メタノー
ル300mlにとかし、接触還元したのち、溶媒を留
去し、残留物をDMF100mlにとかした。これに
BOC―Pro OH2.42ｇ、HONB2.76ｇを加えて氷
冷したのち、DCC3.17ｇを加えて、一夜かきまぜ
た。少量のＮ，Ｎ―ジメチルプロパンジアミンを
加えたのち、DCUをろ去し、溶媒を留去し、酢
酸エチルにとかした。これを、重曹水、クエン酸
水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去したのち、エーテル―石油ベンジ
ンより粉末として、ろ取した。収量6.50ｇ（83.3
％） 融点 74―76℃，〔α〕²³ _D−76.3゜（ｃ＝1.19，
DMF），Rf¹0.60 元素分析 C₃₀H₅₁O₈N₅として 計算値：C59.05；H8.43；N11.49 実験値：C58.89；H8.12；N11.08 (24) BOC―Ala―Leu―Gln―Pro―OHの製造 BOC―Pro―Leu―Gln―Pro―OBu^t6.0ｇに
TFA60mlを加え、室温で60分間ふりまぜたのち、
溶媒を留去し、残留物にエーテルを加えて粉末と
して、ろ取し乾燥した。これをDMF100mlにとか
し氷冷し、TEA2.80mlを加えたのち、BOC―Ala
―ONB（BOC―Ala―OH1.95ｇ、HONB2.07ｇ、
DCC2.38ｇより調製）を加えて一夜かきまぜた。
溶媒を留去したのち、少量の酢酸を加え、次いで
エーテルを加えて粉末としてろ取した。これをク
ロロホルムにとかし、シリカゲルのカラム（5.5
×８cm）に付し、５％メタノール／クロロホルム
で溶出し、目的物の分画を取り、濃縮したのち、
エーテルを加えて粉末としてろ取した。収量4.50
ｇ（73.2％） 融点 124―128℃，〔α〕²³ _D−82.1゜（ｃ＝1.04，
DMF），Rf¹0.18 元素分析 C₂₉H₄₈O₉N₆として 計算値：C55.75；H7.74；N13.45 実験値：C55.38；H7.65；N13.21 (25) BOC―Ala―Pro―Leu―Gln―Pro―Gly―
Gly―Ser―Pro―OBu^tの製造 Ｚ―Gly―Gly―Ser―Pro―OBu^t2.23ｇをメタ
ノール100mlにとかし接触還元したのち、溶媒を
留去し、残留物をDMF50mlにとかした。これに
BOC―Ala―Pro―Leu―Gln―Pro―OH2.50ｇ、
HONB0.90ｇを加えて氷冷し、さらにDCC1.03ｇ
を加えて一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去
したのち溶媒を留去し、これを少量のｎ―BuOH
を含む酢酸エチルにとかし、飽和食塩水で洗浄し
たのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去したのち、エーテルを加えて粉末としてろ取し
た。収量3.85ｇ（98.3％） 融点 100―105℃，〔α〕²³ _D−74.0゜（ｃ＝0.92，
DMF），Rf¹0.19 元素分析 C₄₅H₇₄O₁₄N₁₀・H₂Oとして 計算値：C54.20；H7.68；N14.05 実験値：C54.01；H7.45；N13.44 (26) BOC―Ala―Pro―Leu―Gln―Pro―Gly―
Gly―Ser―Pro―OHの製造 BOC―Ala―Pro―Leu―Gln―Pro―Gly―Gly
―Ser―Pro―OBu^t1.0ｇにTFA10mlを加え、室
温で１時間ふりまぜたのち溶媒を留去し、エーテ
ルを加えて粉末としてろ取した。これをDMF10
mlにとかし、氷冷したのちTEA0.46mlを加え、
次にBOC―OH0.27ｇを加えて４時間かきまぜ
た。溶媒を留去したのち、酢酸1.5mlを加え、エ
ーテルを加えて粉末としてろ取した。これをメタ
ノール―エーテルより再沈澱した。収量0.87ｇ
（92.4％） 融点 141―145℃，〔α〕²³ _D−72.9゜（ｃ＝0.98，
DMF），Rf³0.29 元素分析 C₄₁H₆₆O₁₄N₁₀・3H₂Oとして 計算値：C50.40；H7.43；N14.34 実験値：C50.16；H6.76；N14.11 (27) BOC―Ser―His（Mtr）―Trp（Mtr）―
Ala―Val―Gly―His（Mtr）―Leu―Met―
NH₂の製造 BOC―His（Mtr）―Leu―MetNH₂3.97ｇに
TFA40mlを加え、室温で10分間ふりまぜたのち、
1.3N―塩酸4.1mlを加えて溶媒を留去し、エーテ
ルを加えて粉末としてろ取し、乾燥した。これを
DMF40mlにとかし、氷冷し、TEA0.86mlを加
え、次いでBOC―Ser―His（Mtr）―Trp（Mtr）
―Ala―Val―Gly―OH5.50ｇ、HONB1.0ｇ、
DCC1.15ｇを加え一夜かきまぜた。析出した
DCUをろ去し、溶媒を留去したのち、水を加え
て、粉末としてろ取した。次いでこれを含水エタ
ールで洗浄した。 収量 7.35ｇ（88.9％） 融点 192―193℃，〔α〕²³ _D−12.5゜（ｃ＝1.05，
DMF），Rf¹0.50 元素分析 C₈₂H₁₁₄O₂₁N₁₅S₄として 計算値：Ｃ55.51；H6.48；N11.84； Ｓ 7.23 実験値：Ｃ55.56；H6.74；N11.83； Ｓ 6.55 (28) BOC―Ser―His―Trp（Mtr）―Ala―Val
―Gly―His―Leu―Met―NH₂の製造 BOC―Ser―His（Mtr）―Trp（Mtr）―Ala―
Val―Gly―His（Mtr）―Leu―Met―NH₂3.0ｇ
をDMF15mlにとかし、HOBT2.30ｇを加えて30
分間処理したのち、溶媒を留去し、エーテルを加
えて粉末としてろ取した。収量2.15ｇ（92.5％） 融点 191―193℃，〔α〕²³ _D−18.8゜（ｃ＝0.94，
DMF），Rf³0.64 元素分析 C₆₂H₉₀O₁₅N₁₅S₂・H₂Oとして 計算値：Ｃ54.45；H6.78；N15.36； Ｓ 4.69 実験値：Ｃ53.92；H6.43；N15.80； Ｓ 4.34 (29) BOC―Ala―Leu―Thr―Lys（Mtr）―Ile
―Tyr―Pro―Arg（Pme）―Gly―Ser―His―
Trp（Mtr）―Ala―Val―Gly―His―Leu―
Met―NH₂の製造 BOC―Ser―His―Trp（Mtr）―Ala―Val―
Gly―His―Leu―MetNH₂2.0ｇにTFA20mlを加
え、室温で15分間処理したのち留去し、エーテル
を加えて粉末としてろ取し、乾燥した。これを
DMF5mlにとかし、TEA1.24mlを加えてよくか
きまぜたのち、エーテルを加えて沈澱させ、粉末
としてろ取した。これをエーテル20mlにとかし、
BOC―Ala―Leu―Thr―Lys（Mtr）―Ile―Tyr
―Pro―Arg（Pme）―Gly―OH1.78ｇ、
HONB0.41ｇを加えたのち氷冷し、DCC0.47ｇを
加えて一夜かきまぜた。溶媒を留去したのち、エ
タノール―酢酸エチルを加えて粉末としてろ取し
たのち、熱エタノールで洗浄した。 収量 3.30ｇ（99.7％） 融点 222―223℃（分解），〔α〕²³ _D−22.8゜（ｃ＝
1.02，DMF），Rf³0.67 元素分析 C₁₂₉H₁₉₃O₃₁N₂₈S₄・8H₂Oとして 計算値：Ｃ53.34；H7.25；N13.50； Ｓ 4.42 実験値：Ｃ53.35；H6.98；N12.91； Ｓ 4.58 (30) BOC―Ala―Pro―Leu―Gln―Pro―Gly―
Gly―Ser―Pro―Ala―Leu―Thr―Lys（Mtr）
―Ile―Tyr―Pro―Arg（Pme）―Gly―Ser―
His（Mtr）―Trp（Mtr）―Ala―Val―Gly―
His―Leu―Met―NH₂の製造 BOC―Ala―Leu―Thr―Lys（Mtr）―Ile―
Tyr―Pro―Arg（Pme）―Gly―Ser―His―Trp
（Mtr）―Ala―Val―Gly―His―Leu―Met―
NH₂500mgにTFA5mlを加え、ふりまぜたのち、
留去し、エーテルを加えて粉末としてろ取した。
これをDMF1mlにとかし、TEA0.2mlを加えて、
よくかきまぜたのち、エーテルを加えて粉末とし
てろ取した。これを、DMF5mlにとかし、BOC
―Ala―Pro―Leu―Gln―Pro―Gly―Gly―Ser
―Pro―OH217mg、HOBT50mgを加えたのち氷
冷し、DCC160mgを加えて一夜かきまぜた。析出
したDCUをろ去したのち、溶媒を留去し、残留
物に酢酸エチルを加えて粉末としてろ取した。こ
れをDMF―メタノールにとかし約30分間加熱し
たのち、メタノールを留去し、残留物に酢酸エチ
ルを加えて粉末としてろ取した。次いでこれをメ
タノール―水で洗浄した。収量480mg（72.2％） 融点 203―208℃（分解），〔α〕²³ _D−35.2゜（ｃ＝
0.93，DMF），Rf³0.66 元素分析 C₁₆₅H₂₄₉O₄₂N₃₈S₄・6H₂Oとして 計算値：Ｃ53.95；H7.16；N14.49； Ｓ 3.49 実験値：Ｃ54.08；H6.87；N14.19； Ｓ 3.43 (31) Ｈ―Ala―Pro―Leu―Gln―Pro―Gly―
Gly―Ser―Pro―Ala―Leu―Thr―Lys―Ile
―Tyr―Pro―Arg―Gly―Ser―His―Trp―
Ala―Val―Gly―His―Leu―Met―NH₂（鳥
GRP）の製造 BOC―Ala―Pro―Leu―Gln―Pro―Gly―Gly
―Ser―Pro―Ala―Leu―Thr―Lys（Mtr）―Ile
―Tyr―Pro―Arg（Pme）―Gly―Ser―His―
Trp（Mtr）―Ala―Val―Gly―His―Leu―Met
―NH₂100mgに0.3Mメタンスルホン酸／TFA―
チオアニソール（９：１）８mlを加え、室温で２
時間ふりまぜたのち、酢酸アンモニア100mgを加
えて、TFAを留去し、エーテルを加えて粉末と
してろ取した。これを、少量の1N酢酸水にとか
し、セフアデツクスＧ―25のカラム（2.2×120
cm）に付した。1N―酢酸で溶出し170ml―270ml
の分画を取り、凍結乾燥したのち、少量の水にと
かしAmberlite IRA410（１×10cm）のカラムを
通したのち、カルボキシメチルセルロースのカラ
ム（2.2×17cm）に付した。水（400ml）−0.4M酢
酸アンモニア水（400ml）の線型勾配法で溶出し、
335〜365mlの分画を集めて凍結乾燥した。収量28
mg（35％）。 〔α〕²² _D−102.2゜（ｃ＝0.32，１％酢酸），Rf⁴0.39 アミノ酸分析値（４％チオグリコール酸／6N
塩酸加水分解）：Lys1.00(1)；His1.73(2)；Arg1.04
(1)；Trp0.67(1)，Thr1.06(1)；Ser1.77(2)；Glu1.11
(1)；Pro4.20(4)；Gly4.23(4)；Ala3.19(3)；Val1.06
(1)；Met1.02(1)；Ile0.96(1)；Leu3.04(3)；Tyr1.00
(1)（平均回収率73.7％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｒは水素またはα―アミノ基の保護基
   を、４―メトキシ―２，３，６―トリメチルベン
   ゼンスルホニル基は(A)環の１または３位のいずれ
   かのＮに結合していることを表わす］で示される
   ヒスチジン誘導体およびその塩。