JPH0224835B2 - - Google Patents

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JPH0224835B2
JPH0224835B2 JP1086537A JP8653789A JPH0224835B2 JP H0224835 B2 JPH0224835 B2 JP H0224835B2 JP 1086537 A JP1086537 A JP 1086537A JP 8653789 A JP8653789 A JP 8653789A JP H0224835 B2 JPH0224835 B2 JP H0224835B2
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JP
Japan
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solvent
mtr
pro
distilled
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JP1086537A
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Masahiko Fujino
Mitsuhiro Wakimasu
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Publication of JPH0224835B2 publication Critical patent/JPH0224835B2/ja
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ω−アミノ基または（および）α−
アミノ基を４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
ルベンゼンスルホニル基で保護したアミノ酸を用
いるペプチドの製造法に関する。
通常、ペプチドを製造するに当つては、ω−ア
ミノ基又はα−アミノ基は保護しておく必要があ
る。特に、ジアミノ酸におけるω−アミノ基（た
とえば、リジン、オルニチン、α，γ−ジアミノ
ブチリツクアシツド、α，β−ジアミノプロピオ
ン酸）のω−アミノ基の保護基に関しては、その
α−アミノ保護基を選択的に切断する必要があ
り、とりわけ重要である。従来、ω−アミノ基の
保護基としては、トリフルオロ酢酸等の酸に安定
で、接触還元によつて除去できるカルボベンゾキ
シ基または接触還元に安定で、酸によつて除去で
きるｔ−ブチルオキシカルボニル基が繁用されて
いるが、複雑なペプチドの合成の場合は、この両
保護基のみでは不十分であり、トリフルオロ酢酸
等の酸処理、接触還元の両者に安定であり、かつ
最後に緩和な酸性条件で除去できる保護基が望ま
れていた。トリフルオロ酢酸等の酸処理、接触還
元の両者に安定な保護基としては、従来、ジイソ
プロピルオキシカルボニル基、ｐ−メチルベンジ
ルスルホニル基等が知られているが、両者ともそ
の除去には、無水弗化水素等の強酸を用いなけれ
ばならない。しかし、無水弗化水素の使用は、工
業的利用の面からは望ましくないものである。ま
た、ベンゼンスルホニル型の保護基として、ｐ−
トルエンスルホニル基がリジンのω−アミノ基の
保護基として用いられたこともあるが、この保護
基は、液体アンモニア中ナトリウム処理によつて
のみ除去でき、種々の酸処理に対して極めて安定
であるという欠点を有する。
本発明者らは、種々の置換ベンゼンスルホニル
型の保護基を検討した結果、４−メトキシ−２，
３，６−トリメチルベンゼンスルホニル基が緩和
な酸処理によつて、除去できることを見い出し、
さらに研究した結果、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、ω−アミノ基または（お
よび）α−アミノ基を有するペプチドの製造にあ
たり、ω−アミノ基または（および）α−アミノ
基含有アミノ酸またはペプチドのω−アミノ基ま
たは（および）α−アミノ基を、４−メトキシ−
２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル基で
保護し、ペプチド縮合したのち、該保護基を酸で
脱離せしめることを特徴とするペプチドの製造法
である。
本発明で用いられる４−メトキシ−２，３，６
−トリメチルベンゼンスルホニル基は、新規な保
護基であり、通常、ハロゲニドの形で使用に供せ
られ、たとえば参考例１の方法で製造される。
本発明において、４−メトキシ−２，３，６−
トリメチルベンゼンスルホニル基で保護されたω
−アミノ基または（および）α−アミノ基を有す
るアミノ酸は、たとえば次の常套手段で製造でき
る。すなわち、４−メトキシ−２，３，６−トリ
メチルベンゼンスルホニルハライド、好ましくは
クロライドと、ω−アミノ基または（および）α
−アミノ基を有するアミノ酸を反応させることに
より製造できる。この反応は、たとえば約−10〜
＋50℃の範囲の適宜の温度で、溶媒（例、水、含
水テトラヒドロフラン、含水ジオキサン、含水ア
セトン、含水アセトニトリル、含水ジメチルホル
ムアミド）を使用して実施することができる。
また、上記の反応において、所望によりその遊
離のα−アミノ基を公知の保護基、たとえばカル
ボベンゾキシ基、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｔ−アミロキ
シカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカル
ボニル基、イソニコチルオキシカルボニル基、ｏ
−ニトロフエニルスルフエニル基、２−（ｐ−ビ
フエニル）イソプロピルオキシカルボニル基など
で常套手段で保護したのち、反応に供してもよ
い。
次に、上記の反応において、アミノ酸がα，ω
−ジアミノ酸である場合、その金属塩、好ましく
は銅塩と、４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
ルベンゼンスルホニルハライドを反応させると、
ω−アミノ基が上記保護基で保護されたα，ω−
ジアミノ酸の金属塩を製造でき、これを常套手段
（例、硫化水素またはEDTA、または樹脂処理）
で金属を除去して遊離のα−アミノ基およびカル
ボキシル基を有するω−保護アミノ酸を製造でき
る。
かくして得られる４−メトキシ−２，３，６−
トリメチルベンゼンスルホニル基で保護されたω
−アミノ基または（および）α−アミノ基を有す
るアミノ酸の例としては、一般式 〔式中、Ｒ，R1は少なくともいづれか一方は、
４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼン
スルホニル基を、他は水素または４−メトキシ−
２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル基以
外の保護基を表わす〕で示されるリジン誘導体が
挙げられる。
このようにして得られる本発明の４−メトキシ
−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル基
で保護されたω−アミノ基または（および）α−
アミノ基を有するアミノ酸は、必要に応じてジシ
クロヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、ナ
トリウムなどの塩としたのち、該アミノ酸を含有
するペプチドの製造に際し極めて有利に使用しう
る。
この製造法としては常套手段が採用でき、例え
ばM.Bodansky及びM.A.Ondetti著、ペプチド・
シンセシス（Peptide Synthesis）、Inter
science，New York，1966年；F.M.Finn及びK.
Hofmann著 ザ・プロテインズ（The
Proteins）、第２巻、H.Neurath，R.L.Hill編集、
Academic Press Inc.New York，1976年；泉屋
信夫他著“ペプチド合成”丸善(株)1975年などに記
載された方法、たとえばアジド法、クロライド
法、酸無水物法、混酸無水物法、DCC法、活性
エステル法、ウツドワード試薬Ｋを用いる方法、
カルボジイミダゾール法、酸化還元法、DCC／
HONB法などが挙げられる。
次に、ペプチド縮合後、本発明の保護基を酸に
よつて脱離させる。この脱離方法としては、メタ
ンスルフオン酸法、トリフルオロメタンスルフオ
ン酸法等の公知の酸処理方法が適用できる。さら
に、本発明方法の場合には、新しい酸処理方法と
して、少量のメタンスルホン酸を含有するトリフ
ルオロ酢酸、またはトリフルオロ酢酸が有利に使
用でき、特にチオアニソールまたはアニソールの
存在下で行なうと脱離反応が非常に有利に進行す
る。
特に、４−メトキシ−２，３，６−トリメチル
ベンゼンスルホニル基が、ω−アミノ基の保護基
として用いられた場合は、約0.05M〜1M、好ま
しくは約0.1M〜0.5Mの低濃度のメタンスルホン
酸を含むトリフルオロ酢酸−チオアニソールで、
またα−アミノ基の保護基として用いられた場合
は、上記の条件以外に、トリフルオロ酢酸−チオ
アニソールのみによつても除去できる。
ところで、一般に保護基を脱離する際し、その
ペプチド中に、アスパラギンやアスパラギン酸残
基を含有する場合には、サクシンイミド型の副反
応が生ずることがあり、またセリンやスレオニン
残基が存在するとＮ→Ｏアシル転位が起る。本発
明方法の場合、これらのアミノ酸残基を含むペプ
チドであつてもトリフルオロ酢酸、あるいは希薄
なメタンスルホン酸をトリフルオロ酢酸のような
緩和な酸を用いることにより、上記のような副反
応を抑制することができる。
次に、本発明を参考例および実施例をあげて、
さらに詳しく説明する。なお、本明細書において
はアミノ酸、ペプチド、保護基、活性基等に関
し、IUPAC−IUB commission on Biological
Nomenclatureに基づく略号あるいは当該分野に
おける慣用略号で表示する場合がある。それらを
例示する。Trp：トリプトフアン；Lys：リジ
ン；His：ヒスチジン；Arg：アルギニン；
Ser：セリン；Gly：グリシン；Ala：アラニン；
Pro：プロリン；Thr：スレオニン；Gln：グル
タミン；Val：バリン；Leu：ロイシン；Ile：イ
ソロイシン；Met：メチオニン；Tyr：チロシン
（以上、特に表示のない場合はアミノ酸はＬ体を
さすものとする。但しGlyを除く）；Ｚ：カルボ
ベンゾキシ；Boc：ｔ−ブトキシカルボニル；
OBut：ｔ−ブチルエステル；HONBおよび
ONB：Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミドおよびそのエステ
ル；HOBt：Ｎ−ハイドロキシベンヅトリアゾー
ル；DCC：Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド；DCU：Ｎ，N′−ジシクロヘキシルウレ
ア；Pme：ペンタメチルベンゼンスルホニル；
Mtr：４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベ
ンゼンスルホニル；CHA：シクロヘキシルアミ
ン；DCHA：ジシクロヘキシルアミン；DMF：
ジメチルホルムアミド；TEA：トリエチルアミ
ン。また本明細書に示す薄層クロマトグラフイー
の展開溶媒は、Rf1：クロロホルム−メタノール
−酢酸（９：１：0.5）；Rf2：酢酸エチル−ピリ
ジン−酢酸−水（60：20：６：10）；Rf3：クロ
ロホルム−メタノール−水（７：３：0.5）；
Rf4：ｎ−ブタノール−ピリジン−酢酸−水
（30：20：６：24）である。
参考例 １ (1) ２，３，５−トリメチルアニソールの合成 ２，３，５−トリメチルフエノール10ｇ、沃化
メチル10.4mlをジメチルスルフオキシド100mlに
とかし、氷冷し、これに、60％油性水素化ナトリ
ウム5.6ｇを加え、10時間かきまぜた。これに水
を加えたのち、エーテルで抽出し、エーテル層は
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去して、油状物を得た。収量12.9ｇ（定量的）。
(2) ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベン
ゼンスルフオニルクロリドの合成 ２，３，５−トリメチルアニソール4.5ｇを、
塩化メチレン500mlにとかし、−５〜−10℃に冷却
したのち、クロルスルフオン酸6.0mlを含む塩化
メチレン溶液400mlを滴下した。その後、室温に
までもどし、５％炭酸水素ナトリウム水を含む氷
上にあけた。塩化メチレン層は水洗したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した
のち、ｎ−ヘキサンより結晶として、ろ取した。
収量5.0ｇ（67.0％） 融点 56−58℃ 元素分析 C10H13O3SClとして 計算値：Ｃ，48.29；Ｈ，5.27；Ｓ，12.89 ；Cl，14.26 実験値：Ｃ，48.42；Ｈ，5.21；Ｓ，12.61 ；Cl，14.25 参考例 ２ Ｈ−Lys（Mtr）OHの製造 Lys・HCl54ｇを水300mlにとかし、約50℃で
加熱した。これにCuCO3・Cu（OH）2の粉末116ｇ
を加え、５時間加熱還流した。不溶物をろ去した
のち、熱湯でさらに洗浄した。ろ液を約700mlに
濃縮し、これにNaHCO3 96ｇ，Mtr−Cl82ｇを
含むアセトン溶液450mlを滴下し、15時間かきま
ぜた。アセトンを減圧留去し、析出した結晶をろ
取した。これを水500mlに懸濁し、EDTA−
2Na56ｇを加え、かきまぜたのち、析出する結晶
をろ取し、希酢酸より再結晶した。
収量 43.5ｇ（40.5％） 融点 224−228℃ 〔α〕23 D＋1.1゜（Ｃ＝0.92、メタノール）、Rf20.18 元素分析 C16H26O5N2S・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ，52.29；Ｈ，7.41；Ｎ，7.62 ；Ｓ，8.73 実験値：Ｃ，52.18；Ｈ，7.14；Ｎ，7.55 ；Ｓ，8.70 参考例 ３ Ｚ−Lys（Mtr）OH・DCHAの製造 Lys（Mtr）40.0ｇを1N−水酸化ナトリウム130
mlにとかし、氷冷した。これにＺ−Cl20.6ｇ，
1N−水酸化ナトリウム110mlを滴下したのち、そ
のまゝ約４時間かきまぜた。クエン酸を加えて酸
性にしたのち、酢酸エチルで目的物を抽出し水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
したのち、エーテルにとかし、DCHA20mlを加
えて結晶としてろ取した。これをMeOHより再
結晶した。収量53.4ｇ（72.0％） 融点 164−165℃ 〔α〕23 D＋5.8゜（Ｃ＝0.86 in MeOH） Rf1 0.72 元素分析 C24H32O7N2S・C12H23Nとして 計算値：Ｃ，64.16；Ｈ，8.23；Ｎ，6.24 ；Ｓ，4.76 実験値：Ｃ，63.80；Ｈ，8.28；Ｎ，6.13 ；Ｓ，4.70 参考例 ４ Boc Lys（Mtr）OH DCHAの製造 Lys（Mtr）1.10ｇをジオキサン10ml、水５mlの
混液に加え、これにトリエチルアミン0.63mlを加
えた。次いで、Boc−OH0.81ｇを加え、一夜か
きまぜ、ジオキサンを留去したのちクエン酸水を
加えて酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したの
ち、残留物をエーテルにとかし、DCHA0.60mlを
加えて析出する結晶をろ取した。
収量 1.26ｇ（65.6％）、融点169−170℃ 〔α〕22 D＋8.6゜（Ｃ＝0.88、メタノール） Rf1 0.71 元素分析 C21H34O7N2S・C12H23Nとして 計算値：Ｃ，61.94；Ｈ，8.98；Ｎ，6.57 ；Ｓ，5.01 実験値：Ｃ，62.18；Ｈ，9.22；Ｎ，6.50 ；Ｓ，5.07 参考例 ５ Mtr−Gly−OHの製造 グリシン0.75ｇを2N−水酸化ナトリウム水５
mlにとかし氷冷した。これにMtr−Cl（2.48ｇ）
のTHF溶液（10ml）と、2N−水酸化ナトリウム
水５mlを滴下したのち、そのまゝ約３時間かきま
ぜた。クエン酸酸性としたのち、THFを留去し、
酢酸エチルで抽出し、水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去すると結晶となるので
これをろ取し、酢酸エチルより再結晶した。
収量 0.80ｇ（27.8％） 融点 149−152℃，Rf10.49 元素分析 C12H17O5NSとして 計算値：Ｃ，50.16；Ｈ，5.97；Ｎ，4.88 ；Ｓ，11.16 実験値：Ｃ，50.21；Ｈ，6.07；Ｎ，4.78 ；Ｓ，11.14 参考例 ６ Mtr−Ile−OHの製造 Ile2.16ｇを水30mlに懸濁し、炭酸水素ナトリウ
ム2.80ｇを加えて加熱溶解した。これを氷冷した
のち、THF20mlを加え、さらにMtr−Cl（3.73ｇ）
のTHF溶液（10ml）を加えて一夜かきまぜた。
THFを留去したのち、クエン酸酸性としてエー
テルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去したのち、少量のエーテルにとかし、
CHA1.0mlを加えて析出する結晶をろ取した。収
量3.50ｇ（52.7％）、融点 189−190℃ 〔α〕23 D＋13.6゜（Ｃ＝1.06、メタノール） Rf1 0.64 元素分析 C16H25O5NS・C6H13Nとして 計算値：Ｃ，59.70；Ｈ，8.65；Ｎ，6.33 ；Ｓ，7.25 実験値：Ｃ，59.99；Ｈ，8.41；Ｎ，6.28 ；Ｓ，7.09 試験例 １ アミノ基の保護基としてのMtr基の酸による切
断の検討 (1) Lys（Mtr）：Lys（Mtr）10mgに0.1M−MSA
−TFA−チオアニソール（９：１）１mlを加
え、室温で１〜２時間放置したのち、TLCに
て反応の様子を追跡するとLys（Mtr）に相当す
るスポツトが完全に消失し、ニンヒドリンで発
色するとLysに相当するスポツトが現われた。
またTFA処理には安定であつた。
(2) Mtr−Gly−OH：Mtr−Gly−OH20mgに
TFA−チオアニソール（９：１）0.5mlを加
え、室温で２時間放置したのち、TLCにて反
応の様子を追跡した。その結果、Mtr−Gly−
OHに相当するスポツトが完全に消失し、ニン
ヒドリンで発色すると、Glyに相当するスポツ
トが現われた。また、TFA処理に対しては安
定であつた。
以上の事実からアミノ基の保護基としてのMtr
基は、緩和な条件で除去できることが明らかにな
つた。
実施例 １ 鳥ガストリン・リリージング・ペプチド
（GRP）の製造 (1) Boc−Leu−Met−NH2の製造 Boc−Met−NH2（10.3ｇ）に4N−HCl／酢酸
40mlを加えたのち、振りまぜると、結晶が析出す
るのでエーテルを加えてこれをろ取し、乾燥し
た。これをDMF 200mlにとかし、氷冷し、TEA
7.0mlを加えて中和した。これにBoc−Leu−
ONB（Boc−Leu−OH8.0ｇ，HONB6.85ｇ，
DCC7.83ｇより調製する）を加えて一夜かきまぜ
た。溶媒を留去したのち酢酸エチルにとかし、重
曹水、クエン酸水で洗浄したのち、無水硫酸ナト
リウムを用いて乾燥した。溶媒を留去すると結晶
が析出するのでエーテルを加えてこれをろ取し、
メタノール−エーテルより再結晶した。
収量 10.8ｇ（86.3％） 融点 152−154℃、〔α〕23 D−34.2゜（Ｃ＝1.03，
DMF）、Rf10.65 元素分析 C16H31O4N3Sとして 計算値：Ｃ，53.15；Ｈ，8.64；Ｎ，11.63 ；Ｓ，8.87 実験値：Ｃ，53.56；Ｈ，8.72；Ｎ，11.47 ；Ｓ，8.92 (2) Boc His（Mtr）OH DCHAの製造 Boc.His OH5.11ｇを水30ml、アセトン30mlの
混合液にとかし、氷冷した。これにTEA5.6mlを
加えたのち、Mtr−Cl4.97ｇのアセトン溶液30ml
を加え、２時間かきまぜた。アセトンを減圧留去
したのち、クエン酸酸性として、酢酸エチルで抽
出し、水洗したのち無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥した。溶媒を留去したのち、少量の酢酸エチ
ルにとかし、DCHA3.6mlを加え、溶媒を留去し
て冷蔵庫内で一夜放置した。析出した結晶に、エ
ーテルを加えて、これをろ取した。収量 7.80ｇ
（60.1％） 融点 136−137℃、〔α〕23 D＋18.8゜（Ｃ＝1.01、
メタノール）、Rf10.63 元素分析 C33H52O7N4Sとして 計算値：Ｃ，61.08；Ｈ，8.08；Ｎ，8.64 ；Ｓ，4.94 実験値：Ｃ，61.19；Ｈ，8.05；Ｎ，8.89 ；Ｓ，4.73 (3) Boc His（Mtr）Leu MetNH2の製造 Boc Leu MetNH210.0ｇに4N−HCl／酢酸30
mlを加え、室温で20分間放置したのちエーテルを
加えて沈澱としてろ取し乾燥した。一方、Boc−
His（Mtr）OH・DCHA16.0ｇを酢酸エチルに懸
濁し1N−硫酸27mlを加えて分液し、無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥した。溶媒を留去したの
ち、アセトニトリル100mlにとかし、HONB5.0
ｇを加えて氷冷し、DCC5.8ｇを加えて、一夜反
応したのち析出するDCUをろ去した。先に調製
したアミン成分をDMF 100mlにとかし、TEA
4.6mlで中和したのち、活性エステルを加えて、
６時間かきまぜた。溶媒を留去したのち、酢酸エ
チルに転溶し、重曹水、クエン酸水、水の順に洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去したのちエーテルを加えて粉末としてろ取し
た。収量 15.1ｇ（86.0％） 融点 129−131℃、〔α〕23 D−13.8゜（Ｃ＝0.87，
DMF）、Rf10.64 元素分析 C32H50O8N6S2として 計算値：Ｃ，54.06；Ｈ，7.09；Ｎ，11.82 ；Ｓ，9.02 実験値：Ｃ，54.69；Ｈ，7.39；Ｎ，11.97 ；Ｓ，8.39 (4) Ｚ−Val−Gly−OButの製造 Ｚ−Gly−OBut12.0ｇをメタノール中で接触還
元したのち溶媒を留去し、DMFにとかし氷冷し
た。これにＺ−Val−OH8.80ｇ，HONB7.20ｇ，
DCC8.24ｇを加え、一夜かきまぜた。析出した
DCUをろ去したのち残留物を酢酸エチルにとか
し、重曹水、クエン酸水で洗浄したのち、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物
に石油ベンジンを加えて結晶としてろ取したの
ち、酢酸エチル−石油ベンジンより再結晶した。
収量 11.1ｇ（87.0％） 融点 141℃，〔α〕23 D−21.1゜（Ｃ＝1.16，DMF）
、
Rf10.80 元素分析 C19H28O5N2として 計算値：Ｃ，62.62；Ｈ，7.74；Ｎ，7.69 実験値：Ｃ，62.49；Ｈ，7.60；Ｎ，7.72 (5) Ｚ−Ala−Val−Gly−OButの製造 Ｚ−Val−Gly−OBut10.0ｇをメタノール中、
接触還元したのち、DMF100mlにとかし、Ｚ−
Ala−OH5.7ｇ，HONB4.1ｇを加え、氷冷した。
これにDCC6.2ｇを加えて一夜かきまぜる。析出
したDCUをろ去し、溶媒を留去すると、結晶が
析出するので、酢酸エチルを加えて結晶をろ取
し、よく洗浄した。
収量 10.5ｇ（96.4％） 融点 184−185℃，〔α〕23 D−7.8（Ｃ＝1.06，
DMF）、Rf10.67 元素分析 C22H33O6N3として 計算値：Ｃ，60.67；Ｈ，7.64；Ｎ，9.65 実験値：Ｃ，60.93；Ｈ，7.86；Ｎ，9.77 (6) Ｚ−Trp（Mtr）−Ala−Val−Gly OButの製
造 Ｚ−Ala−Val−GlyOBut5.0ｇをメタノール中
接触還元したのち、溶媒を留去し、DMF100mlに
とかした。これにＺ−Trp（Mtr）OH 6.34ｇ，
HOBT1.86ｇを加えて氷冷し、DCC2.85ｇを加
え、一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去し、
溶媒を留去したのち、少量のｎ−ブタノールを含
む酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗浄したのち、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
エーテルを加えて沈澱としてろ取したのち、メタ
ノール−酢酸エチル−エーテルより結晶として、
これをろ取した。
収量 8.80ｇ（96.6％） 融点 154−155℃，〔α〕23 D−22.7゜（Ｃ＝0.88，
DMF）、Rf10.68 元素分析 C43H56O10N5Sとして 計算値：Ｃ，61.85；Ｈ，6.76；Ｎ，8.39 ；Ｓ，3.84 実験値：Ｃ，62.06；Ｈ，7.01；Ｎ，8.58 ；Ｓ，3.58 (7) Boc His（Mtr）Trp（Mtr）Ala−Val−
GlyOButの製造 Ｚ−Trp（Mtr）−Ala−Val−GlyOBut8.0ｇを
DMF−メタノール中、接触還元したのちメタノ
ールを留去した。これにBoc−His（Mtr）OH
（BocHis（Mtr）OH−DCHA6.22ｇより調製）、
HONB1.90ｇを加えて氷冷したのち、DCC2.18ｇ
を加え、一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去
したのち、溶媒を留去し、エーテルを加えて沈澱
としてろ取した。これをメタノール、酢酸エチ
ル、エーテルの混合液で洗浄した。
収量 10.2ｇ（92.5％） 融点 202−204℃，〔α〕23 D−16.1゜（Ｃ＝1.18，
DMF）、Rf10.68 元素分析 C56H77O14N8S2として 計算値：Ｃ，58.46；Ｈ，6.75；Ｎ，9.74 ；Ｓ，5.57 実験値：Ｃ，58.32；Ｈ，6.54；Ｎ，9.58 ；Ｓ，5.51 (8) Boc−Ser−His（Mtr）−Trp（Mtr）−Ala−
Val−GlyOHの製造 Boc−His（Mtr）−Trp（Mtr）−Ala−Val−
GlyOBut4.0ｇにTFA30mlを加え、室温で50分間
振りまぜたのち、TFAを留去し、エーテルを加
えて沈澱としろ取し乾燥した。一方Boc−Ser−
OH0.76ｇ，HONB0.72ｇをアセトニトリル20ml
にとかし、氷冷しこれにDCC 0.83ｇを加えて４
時間かきまぜた。先に調製したアミン成分を
DMF50mlにとかし、TEA1.0mlを加えて中和し
たのち、活性エステルを加えて、一夜かきまぜ
た。溶媒を留去したのち、少量の酢酸を加えてさ
らに水を加えて沈澱としてろ取した。これを
DMF−水より再沈でんした。収量 3.60（85.0％） 融点 148−152℃，〔α〕23 D−16.4゜（Ｃ＝1.09，
DMF） 元素分析 C55H74O16N9S2・2H2Oとして 計算値：Ｃ，54.26；Ｈ，6.46；Ｎ，10.36 ；Ｓ，5.27 実験値：Ｃ，54.58；Ｈ，6.33；Ｎ，10.82 ；Ｓ，5.51 (9) Ｚ−Arg（Pme）−Gly−OButの製造 Ｚ−GlyOBut13ｇをメタノール300ml中、接触
還元したのち、溶媒を留去し残留物をDMF200ml
にとかした。これに、Ｚ−Arg（Pme）OH〔Ｚ−
Arg（Pme）OH・CHA20ｇより調製〕を加え、
氷冷しHOBT5.4ｇ，DCC8.2ｇを加えて一夜かき
まぜた。析出したDCUをろ去したのち、溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチルにとかした。これ
を、重曹水、クエン酸水で洗浄したのち無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去したのち、石
油ベンジンを加えて粉末としてろ取した。
収量19.8ｇ（95.0％） 融点 55−60℃，〔α〕23 D＋0.2゜（Ｃ＝0.88，
DMF）、Rf10.62 元素分析 C31H45O7N5Sとして 計算値：Ｃ，58.93；Ｈ，7.18；Ｎ，11.09 ；Ｓ，5.08 実験値：Ｃ，58.96；Ｈ，7.01；Ｎ，10.67 ；Ｓ，5.05 (10) Ｚ−Tyr−Pro−OButの製造 Ｚ−Pro OBut15.0ｇをメタノール300mlにとか
し接触還元したのち、溶媒を留去しDMF400mlに
とかした。これにＺ−Tyr−OH（Ｚ−Tyr−OH
−DCHA 20.0ｇより調製）、HOBT6.75ｇを加え
て氷冷し、さらにDCC 10.4ｇを加えて、一夜か
きまぜた。析出したDCUをろ去し、溶媒を留去
したのち、酢酸エステルにとかし、重曹水、クエ
ン酸水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去したのち、シリカゲルのカラム
（7.5×９cm）に付し、１％MeOH／クロロホルム
で溶出し、目的物の分画を集め、濃縮したのち、
石油ベンジンを加えて粉末としてろ取した。
収量 15.4ｇ（82.2％） 〔α〕23 D−39.9゜（Ｃ＝0.83，DMF）Rf10.62 元素分析 C26H32O6N2・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ，65.39；Ｈ，6.97；Ｎ，5.87 実験値：C.65.70；Ｈ，6.93；Ｎ，5.66 (11) Ｚ−Ile−Tyr−Pro−OBut Ｚ−Tyr−Pro−OBut15.2ｇをメタノール300
mlにとかし、接触還元したのち、溶媒を留去し、
残留物をDMF200mlにとかした。これにＺ−
IleOH8.0ｇ，HONB6.5ｇを加え氷冷したのち、
DCC7.4ｇを加えて一夜かきまぜた。少量のＮ，
Ｎ−ジメチルプロパンジアミンを加えたのち、
DCUをろ去し、溶媒を減圧で留去した。残留物
を酢酸エチルにとかしたのち、重曹水、クエン酸
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去すると結晶が析出するので石油ベンジン
を加えて、これをろ取したのち、メタノール−エ
ーテル−石油ベンジンより再結晶した。
収量 10.9ｇ（62.5％） 融点 177−178℃，〔α〕23 D−38.3゜（Ｃ＝1.11，
DMF）、Rf10.62 元素分析 C32H43O7N3として 計算値：Ｃ，66.07；Ｈ，7.45；Ｎ，7.22 実験値：Ｃ，66.07；Ｈ，7.74；Ｎ，7.19 (12) Ｚ−Ile−Tyr−Pro−OHの製造 Ｚ−Ile−Tyr−Pro OBut6.0ｇにTFA60mlを
加え、室温で１時間ふりまぜたのち、留去し、残
留物を酢酸エチルにとかし、水洗したのち無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのちエ
ーテルを加えて粉末としてろ取した。
収量 5.10ｇ（94.2％） 融点 72−74℃，〔α〕23 D−25.2゜（Ｃ＝1.01，
DMF）、Rf10.44 元素分析 C28H35O7N3として 計算値：Ｃ，63.98；Ｈ，6.71；Ｎ，7.99 実験値：Ｃ，63.75；Ｈ，6.67；Ｎ，7.84 (13) Ｚ−Ile−Tyr−Pro−Arg（Pme）GlyOBut
の製造 Ｚ−Arg（Pme）−Gly−OBut7.58ｇをメタノー
ル300mlにとかし、1N−塩酸12mlを加えたのち、
接触還元した。溶媒は留去したのち残留物を
DMF100mlにとかし、氷冷してTEA2.00mlを加
えて中和した。これに、Ｚ−Ile−Tyr−Pro−
OH5.78ｇ，HOBT2.23ｇ，DCC3.40ｇを加えて
一夜かきまぜた。析出したDCCをろ去したのち、
溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルにとかした。
これを重曹水、クエン酸水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルのカラム（5.5×10cm）に付し、２％
MeOH／クロロホルムで溶出し、目的物の分画
を集め濃縮したのちエーテルを加えて粉末として
ろ取した。
収量 7.20ｇ（62.2％） 融点 110−112℃，〔α〕23 D−28.3゜（Ｃ＝1.19，
DMF）、Rf10.59 元素分析 C51H72O11N8S・H2Oとして 計算値：C.59.85；Ｈ，7.29；Ｎ，10.93 ；Ｓ，3.13 実験値：Ｃ，60.16；Ｈ，7.56；Ｎ，10.95 ；Ｓ，2.98 (14) ZLys（Mtr）−Ile−Tyr−Pro−Arg（Pme）
−GlyOButの製造 Ｚ−Ile−Tyr−Pro−Arg（Pme）−Gly−OBut
7.0ｇをメタノール350mlにとかし、1N−塩酸７
mlを加えて接触還元した。溶媒を留去したのち残
留物をDMF200mlにとかし、氷冷し、TEA1.0ml
を加えて中和した。これにＺ−Lys（Mtr）−OH
〔Ｚ−Lys（Mtr）OH・DCHA4.74ｇより調製〕、
HOBT120ｇ，DCC1.80ｇを加えて、一夜かきま
ぜた。析出したDCUをろ去し残留物を酢酸エチ
ルにとかした。これを重曹水、クエン酸水で洗浄
したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、エーテルを加えて粉末としたのち、酢
酸エチル−エーテルより２回再沈澱した。
収量 8.40ｇ（87.5％） 融点 116〜118℃，〔α〕23 D−19.9゜（Ｃ＝1.05，
DMF）、Rf10.59 元素分析 C66H96O15N10S2として 計算値：C.59.44；Ｈ，7.26；Ｎ，10.50；Ｓ，
4.81 実験値：Ｃ，59.10；Ｈ，7.44；Ｎ，10.46；Ｓ，
4.98 (15) Ｚ−Thr−Lys（Mtr）−Ile−Tyr−Pro−
Arg（Pme）−Gly−OButの製造 Ｚ−Lys（Mtr）−Ile−Tyr−Pro−Arg（Pme）
−GlyOBut7.50ｇを、メタノール350ml中、接触
還元したのち、溶媒を留去し、これをDMF100ml
にとかした。これに、Ｚ−Thr−OH1.49ｇ，
HONB1.51ｇを加えて氷冷したのち、DCC1.73ｇ
を加えて一夜かきまぜた。少量のＮ，Ｎ−ジメチ
ルプロパンジアミンを加え、DCUをろ去したの
ち、溶媒を留去し、残留物を少量のｎ−ブタノー
ルを含む酢酸エチルにとかした。これを重曹水で
洗浄したのち水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物にエーテルを加えて
粉末としたのち、これをろ取した。
収量 8.0ｇ（99.2％） 融点 122−124℃，〔α〕23 D−25.5゜（Ｃ＝0.82，
DMF）、Rf10.59 元素分析 C70H103O17N11S2として 計算値：C.58.60；Ｈ，7.24；Ｎ，10.74 ；Ｓ，4.47 実験値：Ｃ，58.61；Ｈ，7.29；Ｎ，10.47 ；Ｓ，4.02 (16) Boc−Leu−Thr−Lys（Mtr）−Ile−Tyr−
Pro−Arg（Pme）−GlyOButの製造 Ｚ−Thr−Lys（Mtr）−Ile−Tyr−Pro−Arg
（Pme）−GlyOBut7.5ｇをメタノール350mlにとか
しパラトルエンスルホン酸0.99ｇを加えて接触還
元したのち溶媒を留去した。これをDMF100mlに
とかし、氷冷し、TEA0.74mlを加えて中和した。
これにBoc−Leu−OH1.37ｇ，HONB1.41ｇ，
DCC1.62ｇを加えて一夜かきまぜた。DCUをろ
去し、溶媒を留去したのち、酢酸エチルにとか
し、重曹水、クエン酸水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、エーテ
ルを加えて粉末としてろ取した。
収量 7.55ｇ（95.4％） 融点 136−138℃，〔α〕23 D−26.6゜（Ｃ＝1.00，
DMF）、Rf10.59 元素分析 C73H116O18N12S2・H2Oとして 計算値：C.57.23；Ｈ，7.76；Ｎ，10.97 ；Ｓ，4.19 実験値：Ｃ，57.53；Ｈ，8.12；Ｎ，10.65 ；Ｓ，3.90 (17) Boc−Ala−Leu−Thr−Lys（Mtr）−Ile−
Tyr−Pro−Arg（Pme）−Gly−OHの製造 Boc−Leu−Thr−Lys（Mtr）−Ile−Tyr−Pro
−Arg（Pme）−Gly−OBut4.20ｇに、TFA40mlを
加え、室温で60分間ふりまぜたのち溶媒を留去
し、エーテルを加えて粉末としてろ取し、乾燥し
た。これをDMF50mlにとかし、氷冷しTEA0.80
mlを加えた。これに、Boc−Ala−ONB（Boc−
Ala−OH0.52ｇ，HONB0.54ｇ，DCC0.62ｇよ
り調製）を加えて一夜かきまぜた。少量のＮ，Ｎ
−ジメチルプロパンジアミンを加えて溶媒を留去
したのち、酢酸水を加えて沈澱としてろ取した。
これを含水メタノールで再沈澱した。
収量 3.60ｇ（88.1％） 融点 128−130℃，〔α〕23 D−32.9゜（Ｃ＝0.98，
DMF），Rf10.40 元素分析 C72H113O19N13S2・2H2Oとして 計算値：Ｃ，55.26；Ｈ，7.54；Ｎ，11.64 ；Ｓ，4.10 実験値：Ｃ，55.02；Ｈ，6.89；Ｎ，11.38 ；Ｓ，3.77 (18) Ｚ−Ser−ProOButの製造 Ｚ−Pro−OBut11.0ｇをメタノール300mlにと
かし、接触還元したのち溶媒を留去し、DMF200
mlにとかした。これにＺ−Ser−OH7.2ｇ，
HOBT4.90ｇ，DCC7.50ｇを加えて一夜かきまぜ
た。析出したDCUをろ去し、溶媒を留去し、残
留物を酢酸エチルにとかした。これを重曹水、ク
エン酸水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し、石油ベンジンを加えて
結晶としてろ取したのち、酢酸エチル−エーテル
より再結晶した。
収量 9.50ｇ（67.2％） 融点 126−127.℃，〔α〕23 D−50.9゜（Ｃ＝0.95，
DMF）、Rf10.65 元素分析 C20H28O6N2として 計算値：Ｃ，61.21；Ｈ，7.19；Ｎ，7.14 実験値：Ｃ，61.45；Ｈ，7.16；Ｎ，7.31 (19) Ｚ−Gly−Ser−Pro−OButの製造 Ｚ−Ser−Pro−OBut10.0ｇをメタノール300ml
にとかし、接触還元したのち溶媒を留去し、
DMF300mlにとかした。これにＺ−Gly−OH5.06
ｇ，HONB5.13ｇを加えて氷冷したのちDCC5.89
ｇを加えて一夜かきまぜた。少量のＮ，Ｎ−ジメ
チルプロパンジアミンを加えたのち、DCUをろ
去し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルにと
かし、重曹水、クエン酸水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、石油ベンジ
ンを加えて結晶としてろ取したのち、エーテルで
再結晶した。収量7.70ｇ（72.1％） 融点 96−98℃，〔α〕23 D−53.4゜（Ｃ＝1.05，
DMF）、Rf10.61 元素分析 C22H31O7N3として 計算値：Ｃ，58.78；Ｈ，6.95；Ｎ，9.35 実験値：Ｃ，58.86；Ｈ，7.04；Ｎ，9.46 (20) Ｚ−Gly−Gly−Ser−Pro−OButの製造 Ｚ−Gly−Ser−Pro−OBut7.0ｇをメタノール
200mlにとかし、接触還元したのち、溶媒を留去
し、残留物をDMF100mlにとかした。これにＺ−
Gly−OH3.0ｇ，HONB3.10ｇを加えて氷冷した
のちDCC3.60ｇを加えて一夜かきまぜた。少量の
Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミンを加えたの
ち、DCUをろ去し、溶媒を留去した。残留物を
酢酸エチルにとかし、飽和食塩水で洗浄したの
ち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
しエーテルを加えて結晶としたのちろ取し酢酸エ
チルで再結晶した。
収量 5.70ｇ（78.5％） 融点 129−130℃，〔α〕23 D−47.0゜（Ｃ＝0.81，
DMF）、Rf10.47 元素分析 C24H34O8N4として 計算値：Ｃ，56.90；Ｈ，6.77；Ｎ，11.06 実験値：Ｃ，56.75；Ｈ，6.68；Ｎ，10.90 (21) Ｚ−Gln−Pro−OButの製造 Ｚ−Pro−OBut16.2ｇをメタノール350mlにと
かし接触還元したのち溶媒を留去し、DMF200ml
にとかした。これにＺ−Gln−OH12.4ｇ，
HOBT7.16ｇを加えて氷冷し、DCC10.9ｇを加え
て一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去し溶媒
を留去したのち、酢酸エチルにとかし、重曹水、
クエン酸水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去したのち、石油ベンジンを加え
て結晶としてこれをろ取し、酢酸エチル−石油ベ
ンジンより再結晶した。
収量 15.8ｇ（82.5％） 融点 106−107℃，〔α〕23 D−51.2゜（Ｃ＝1.06，
DMF）、Rf10.62 元素分析 C22H31O6N3として 計算値：Ｃ，60.95；Ｈ，7.21；Ｎ，9.69 実験値：Ｃ，60.95；Ｈ，7.36；Ｎ，9.41 (22) Ｚ−Leu−Gln−Pro−OButの製造 Ｚ−Gln−Pro−OBut8.0ｇ、パラトルエンスル
ホン酸3.51ｇをメタノール300mlにとかし接触還
元したのち、溶媒を留去した。残留物をDMF200
mlにとかしたのち氷冷し、TEA2.6mlを加えて中
和した。これにＺ−LeuOH（ZLeuOH
DCHA8.24ｇより調製）、HONB4.00ｇ，
DCC4.60ｇを加えて一夜かきまぜた。少量のＮ，
Ｎ−ジメチルプロパンジアミンを加えたのち
DCUをろ去し、溶媒を留去した。残留物と酢酸
エチルにとかし、重曹水、クエン酸水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
結晶が析出するので石油ベンジンを加えてこれを
ろ取し、酢酸エチル−石油ベンジンで再結晶し
た。
収量 7.70ｇ（76.3％） 融点 62−64℃，〔α〕23 D−51.7゜（Ｃ＝1.11，
DMF）、Rf10.61 元素分析 C28H42O7N4として 計算値：Ｃ，61.52；Ｈ，7.75；Ｎ，10.25 実験値：Ｃ，61.19；Ｈ，7.75；Ｎ，10.11 (23) Boc−Pro−Leu−Gln−Pro−OButの製造 Ｚ−Leu−Gln−Pro−OBut7.0ｇをメタノール
300mlにとかし接触還元したのち溶媒を留去し、
残留物をDMF100mlにとかした。これにBoc−
ProOH2.42ｇ，HONB2.76ｇを加えて氷冷した
のち、DCC3.17ｇを加えて一夜かきまぜた。少量
のＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミンを加えたの
ちDCUをろ去し溶媒を留去し、酢酸エチルにと
かした。これを重曹水、クエン酸水で洗浄したの
ち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
たのち、エーテル−石油ベンジンより粉末として
ろ取した。収量 6.50ｇ（83.3％） 融点 74−76℃，〔α〕23 D−76.3゜（Ｃ＝1.19，
DMF）、Rf10.60 元素分析 C30H51O8N5として 計算値：Ｃ，59.05；Ｈ，8.43；Ｎ，11.49 実験値：Ｃ，58.89；Ｈ，8.12；Ｎ，11.08 (24) Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−OHの
製造 Boc−Pro−Leu−Gln−Pro−OBut6.0ｇに
TFA60mlを加え、室温で60分間ふりまぜたのち、
溶媒を留去し、残留物にエーテルを加えて粉末と
してろ取し、乾燥した。これをDMF100mlにとか
し氷冷し、TEA2.80mlを加えたのち、Boc−Ala
−ONB（Boc−Ala−OH1.95ｇ，HONB2.07ｇ，
DCC2.38ｇより調製）を加えて一夜かきまぜた。
溶媒を留去したのち少量の酢酸を加え、次いでエ
ーテルを加えて粉末としてろ取した。これをクロ
ロホルムにとかし、シリカゲルのカラム（5.5×
８cm）に付し、５％メタノール／クロロホルムで
溶出し、目的物の分画を取り、濃縮したのち、エ
ーテルを加えて粉末としてろ取した。収量 4.50
ｇ（73.2％） 融点 124−128℃，〔α〕23 D−82.1゜（Ｃ＝1.04，
DMF）、Rf10.18 元素分析 C29H48O9N6として 計算値：Ｃ，55.75；Ｈ，7.74；Ｎ，13.45 実験値：Ｃ，55.38；Ｈ，7.65；Ｎ，13.21 (25) Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−
Gly−Sor−Pro−OButの製造 Ｚ−Gly−Gly−Ser−Pro−OBut2.23ｇをメタ
ノール100mlにとかし接触還元したのち、溶媒を
留去し、残留物をDMF50mlにとかした。これに
Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−OH2.50ｇ，
HONB0.90ｇを加えて氷冷し、さらにDCC1.03ｇ
を加えて一夜かきまぜた。析出したDCUをろ去
したのち溶媒を留去し、これを少量のｎ−BuOH
を含む酢酸エチルにとかし、飽和食塩水で洗浄し
たのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去したのち、エーテルを加えて粉末としてろ取し
た。収量 3.85ｇ（98.3％） 融点 100−105℃，〔α〕23 D−74.0゜（Ｃ＝0.92，
DMF）、Rf10.19 元素分析 C45H74O14N10・H2Oとして 計算値：Ｃ，54.20；Ｈ，7.68；Ｎ，14.05 実験値：Ｃ，54.01；Ｈ，7.45；Ｎ，13.44 (26) Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−
Gly−Ser−Pro−OHの製造 Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−Gly
−Ser−Pro−OBut1.0ｇにTFA10mlを加え、室
温で１時間ふりまぜたのち溶媒を留去し、エーテ
ルを加えて粉末としてろ取した。これをDMF10
mlにとかし、氷冷したのちTEA0.46mlを加え、
次にBoc−OH0.27ｇを加えて４時間かきまぜた。
溶媒を留去したのち、酢酸1.5mlを加え、エーテ
ルを加えて粉末としてろ取した。これをメタノー
ル−エーテルより再沈澱した。
収量 0.87ｇ（92.4％） 融点141−145℃，〔α〕23 D−72.9゜（Ｃ＝0.98，
DMF）、Rf30.29 元素分析 C41H66O14N10・3H2Oとして 計算値：Ｃ，50.40；Ｈ，7.43；Ｎ，14.34 実験値：Ｃ，50.16；Ｈ，6.76；Ｎ，14.11 (27) Boc−Ser−His（Mtr）−Trp（Mtr）−Ala−
Val−Gly−His（Mtr）−Leu−Met−NH2の製
造 Boc−His（Mtr）−Leu−MetNH23.97ｇに
TFA40mlを加え、室温で10分間ふりまぜたのち、
1.3N−塩酸4.1mlを加えて溶媒を留去し、エーテ
ルを加えて粉末としてろ取し、乾燥した。これを
DMF40mlにとかし、氷冷し、TEA0.86mlを加
え、次いでBoc−Ser−His（Mtr）−Trp（Mtr）−
Ala−Val−Gly−OH5.50ｇ，HONB1.0ｇ，
DCC1.15ｇを加え一夜かきまぜた。析出した
DCUをろ去し、溶媒を留去したのち、水を加え
て粉末としてろ取した。次いでこれを含水エタノ
ールで洗浄した。収量 7.35ｇ（88.9％） 融点 192−193℃，〔α〕23 D−12.5゜（Ｃ＝1.05，
DMF）、Rf10.50 元素分析 C82H114O21N15S4として 計算値：Ｃ，55.51；Ｈ，6.48；Ｎ，11.84 ；Ｓ，7.23 実験値：C.55.56；Ｈ，6.74；Ｎ，11.83 ；Ｓ，6.55 (28) Boc−Ser−His−Trp（Mtr）−Ala−Val−
Gly−His−Leu−Met−NH2の製造 Boc−Ser−His（Mtr）−Trp（Mtr）−Ala−Val
−Gly−His（Mtr）−Leu−Met−NH23.0ｇを
DMF15mlにとかし、HOBT2.30ｇを加えて30分
間処理したのち、溶媒を留去し、エーテルを加え
て粉末としてろ取した。
収量 2.15ｇ（92.5％） 融点 191−193℃，〔α〕23 D−18.8゜（Ｃ＝0.94，
DMF）、Rf30.64 元素分析 C62H90O15N15S2・H2Oとして 計算値：Ｃ，54.45；Ｈ，6.78；Ｎ，15.36 ；Ｓ，4.69 実験値：Ｃ，53.92；Ｈ，6.43；Ｎ，15.80 ；Ｓ，4.34 (29) Boc−Ala−Leu−Thr−Lys（Mtr）−Ile−
Tyr−Pro−Arg（Pme）−Gly−Ser−His−
Trp（Mtr）−Ala−Val−Gly−His−Leu−Met
−NH2の製造 Boc−Ser−His−Trp（Mtr）−Ala−Val−Gly
−His−Leu−MetNH22.0ｇにTFA20mlを加え、
室温で15分間処理したのち留去し、エーテルを加
えて粉末としてろ取し、乾燥した。これをDMF5
mlにとかし、TEA1.24mlを加えてよくかきまぜ
たのち、エーテルを加えて沈澱させ粉末としてろ
取した。これをエーテル20mlにとかし、Boc−
Ala−Leu−Thr−Lys（Mtr）−Ile−Tyr−Pro−
Arg（Pme）−Gly−OH1.78ｇ，HONB0.41ｇを加
えたのち氷冷し、DCC0.47ｇを加えて一夜かきま
ぜた。溶媒を留去したのち、エタノール−酢酸エ
チルを加えて粉末としてろ取したのち、熱エタノ
ールで洗浄した。
収量 3.30ｇ（99.7％） 融点 222−223℃（分解） 〔α〕23 D−22.8゜（Ｃ＝1.02，DMF）、Rf30.67 元素分析 C129H193O31N28S4・8H2Oとして 計算値：Ｃ，53.34；Ｈ，7.25；Ｎ，13.50 ；Ｓ，4.42 実験値：Ｃ，53.35；Ｈ，6.98；Ｎ，12.91 ；Ｓ，4.58 (30) Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−
Gly−Ser−Pro−Ala−Leu−Thr−Lys（Mtr）
−Ile−Tyr−Pro−Arg（Pme）Gly−Ser−His
（Mtr）−Trp（Mtr）−Ala−Val−Gly−His−
Leu−Met−NH2の製造 Boc−Ala−Leu−Thr−Lys（Mtr）−Ile−Tyr
−Pro−Arg（Pme）−Gly−Ser−His−Trp
（Mtr）−Ala−Val−Gly−His−Leu−Met−
NH2500mgに、TFA5mlを加え、ふりまぜたのち
留去し、エーテルを加えて粉末としてろ取した。
これをDMF1mlにとかし、TEA0.2mlを加えてよ
くかきまぜたのち、エーテルを加えて粉末として
ろ取した。これを、DMF5mlにとかし、Boc−
Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−Gly−Ser−
Pro−OH217mg，HOBT50mgを加えたのち氷冷
し、DCC160mgを加えて一夜かきまぜた。析出し
たDCUをろ去したのち、溶媒を留去し、残留物
に酢酸エチルを加えて粉末としてろ取した。これ
をDMF−メタノールにとかし、約30分間加熱し
たのち、メタノールを留去し、残留物に酢酸エチ
ルを加えて粉末としてろ取した。次いでこれをメ
タノール−水で洗浄した。収量 480mg（72.2％） 融点 203−208℃（分解） 〔α〕23 D−35.2゜（Ｃ＝0.93，DMF）、Rf30.66 元素分析 C165H249O42N38S4・6H2Oとして 計算値：Ｃ，53.95；Ｈ，7.16；Ｎ，14.49 ；Ｓ，3.49 実験値：Ｃ，54.08；Ｈ，6.87；Ｎ，14.19 ；Ｓ，３，43 (31) Ｈ−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−
Gly−Ser−Pro−Ala−Leu−Thr−Lys−Ile
−Tyr−Pro−Arg−Gly−Ser−His−Trp−
Ala−Val−Gly−His−Leu−Met−NH2（鳥
GRP）の製造 Boc−Ala−Pro−Leu−Gln−Pro−Gly−Gly
−Ser−Pro−Ala−Leu−Thr−Lys（Mtr）−Ile
−Tyr−Pro−Arg（Pme）−Gly−Ser−His−
Trp（Mtr）−Ala−Val−Gly−His−Leu−
MetNH2100mgに0.3Mメタンスルホン酸／TFA
−チオアニソール（９：１）８mlを加え、室温で
２時間ふりまぜたのち酢酸アンモニア100mgを加
えてTFAを留去し、エーテルを加えて粉末とし
てろ取した。これを少量の1N酢酸水にとかし、
セフアデツクスＧ−25のカラム（2.2×120cm）に
付した。1N−酢酸で溶出し170ml−270mlの分画
を取り、凍結乾燥したのち、少量の水にとかし
Amberlite IRA 410（１×10cm）のカラムを通し
たのち、カルボキシメチルセルロースのカラム
（2.2×17cm）に付した。水（400ml）−0.4M酢酸
アンモニア水（400ml）の線型勾配法で溶出し、
335〜365mlの分画を集めて凍結乾燥した。収量
28mg（35％）。
〔α〕22 D−102.2゜（Ｃ＝0.32，１％酢酸）Rf40.39 アミノ酸分析値（４％チオグリコール酸／6N
塩酸加水分解）：Lys1.00(1)；His1.73(2)；Arg1.04
(1)；Trp0.67(1)；Thr1.06(1)；Ser1.77(2)；Glu1.11
(1)；Pro4.20(4)；Gly4.23(4)；Ala3.19(3)；Val1.06
(1)；Met1.02(1)；Ile0.96(1)；Leu3.04(3)；Tyr1.00
(1)（平均回収率73.7％）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ω−アミノ基または（および）α−アミノ基
    を有するペプチドの製造にあたり、ω−アミノ基
    または（および）α−アミノ基含有アミノ酸また
    はペプチドのω−アミノ基または（および）α−
    アミノ基を、４−メトキシ−２，３，６−トリメ
    チルベンゼンスルホニル基で保護し、ペプチド縮
    合したのち、該保護基を酸で脱離せしめることを
    特徴とするペプチドの製造法。 ２ 酸としてトリフルオロ酢酸または（および）
    メタンスルホン酸を用いる特許請求の範囲第１項
    記載の製造法。 ３ チオアニソールの存在下で保護基を脱離せし
    める特許請求の範囲第１項または第２項記載の製
    造法。
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