JPS6225159B2 - - Google Patents

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JPS6225159B2
JPS6225159B2 JP10222278A JP10222278A JPS6225159B2 JP S6225159 B2 JPS6225159 B2 JP S6225159B2 JP 10222278 A JP10222278 A JP 10222278A JP 10222278 A JP10222278 A JP 10222278A JP S6225159 B2 JPS6225159 B2 JP S6225159B2
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JP
Japan
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add
ether
solvent
ethyl acetate
residue
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Application number
JP10222278A
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English (en)
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JPS5528948A (en
Inventor
Masahiko Fujino
Cheko Kitada
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Priority to JP10222278A priority Critical patent/JPS5528948A/ja
Publication of JPS5528948A publication Critical patent/JPS5528948A/ja
Publication of JPS6225159B2 publication Critical patent/JPS6225159B2/ja
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  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はＳ−フアルネシルペプチド類およびそ
の製造方法に関する。 異担子菌類酵母に属するRhodosporidium
toruloidesやTremella mesentericaが、その生活
史で一倍体酵母から二倍体にうつる過程でホルモ
ン様物質が分泌され、その物質の誘導によつて接
合管をのばして細胞融合をおこすことはよく知ら
れている酵母の生理的現象である。この物質がペ
プチドであることは、その活性物質の探索から明
らかとなつて来たが、単純ペプチド、例えばＨ−
Tyr−Pro−Glu−Ile−Ser−Trp−Thr−Arg−
Asn−Gly−Cys−OHやＨ−Glu−His−Asp−
Pro−Ser−Ala−Pro−Gly−Asn−Gly−Tyr−
Cys−OHのようなその構造がホルモン様物質と
関連があると考えられるペプチド類には全く生理
作用が認められない。この事実は単純ペプチドで
は異担子菌類酵母に作用を示さないことを示して
いる。若し、これら酵母に作用を示す物質が得ら
れるならば、酵母の育種、種の改良等に有効に利
用できるばかりでなく、また生化学、分子生化学
研究の重要な試薬ともなりうるものである。 本発明者らは、これら活性物質に脂溶性残基が
結合しているとの推定のもとに、各種の脂溶性残
基をシステインの−SH基に導入する方法を検討
し、その新規導入方法を開発すると共に、この方
法によつて製造されたＳ−フアルネシルペプチド
類が天然品に劣らない強い接合管形成促進作用を
示すことを知見し、本発明を完成したものであ
る。 すなわち本発明は、 システイン含有ペプチドを含水ジメチルホルム
アミド中マグネシウムオキサイドの存在下でフア
ルネシルブロマイドと反応させることを特徴とす
るＳ−フアルネシルペプチド類の製造方法、に関
するものである。本発明の目的化合物であるＳ−
フアルネシルペプチド類としては、 式 Ｈ−Tyr−Pro−Glu−Ile−Ser−Trp−Thr−Arg−Asn−Gly−Cys（Ｓ−farnesyl）−NH2 （） または上式のＣ−末端がカルボン酸であるＳ−
フアルネシルペプチド、および 式 Ｈ−Glu−His−Asp−Pro−Ser−Ala−Pro−Gly−Asn−Gly−Tyr−Cys（Ｓ−farnesyl）−NH2 （） または上式のＣ−末端がカルボン酸であるＳ−
フアルネシルペプチドが挙げられる。 本明細書においてアミノ酸もしくはその残基、
ペプチド、保護基、使用試薬等はIUPAC−IUB
の命名委員会で採用された略号または当該分野に
おいて慣用されている略号が用いられることがあ
り、かかる略号としてはたとえば下記の略号があ
げられる。 Ala：アラニン Arg：アルギニン Asn：アスパラギン Asp：アスパラギン酸 Cys：システイン Glu：グルタミン酸 Gly：グリシン His：ヒスチジン Ile：イソロイシン Pro：プロリン Ser：セリン Thr：スレオニン Trp：トリプトフアン Tyr：チロシン Boc：ｔ−ブトキシカルボニル Aoc：アミルオキシカルボニル But：ｔ−ブチル Ｚ：ベンジルオキシカルボニル Bzl：ベンジル Bzl（Cl）：ｐ−クロルベンジル MBzl：ｐ−メトキシベンジル Tos：トシル DCC：Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド DCHA：ジシクロヘキシルアミン HONB：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２・３−ジカルボキシイミド ONB：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２・３−ジカルボキシイミド・エステル TFA：トリフルオロ酢酸 DMF：ジメチルホルムアミド なお、上記各アミノ酸の略号は対応するアミノ
酸残基の表示にもそのまま用いられ、アミノ酸ま
たはその残基を上記略号で表示する場合、特に明
記しない限りＬ−体を意味するものとする。 本発明のＳ−フアルネシルペプチド類の製造原
料であるシステイン含有ペプチド類は該当する保
護ペプチドから保護基を除去することによつて製
造され、保護ペプチドは自体公知の方法によつて
製造される。それら公知の方法については、
“The Peptides”第１巻（1966年）、Schrｏ¨derと
Lubke著、Academic Press、New York、U.S.
A.、“ペプチド合成”泉屋ら著、丸善株式会社
（1975年）、または日本生化学会編、生化学実験講
座１、“タンパク質の化学、化学修飾とペプチ
ド合成”東京化学同人（1977年）などの文献に詳
細に説明されている。 以下簡単に原料ペプチドの製造方法について述
べると、まず目的とするポリペプチドを構成しう
る部分アミノ酸またはそのペプチドとその残部を
構成しうる化合物を公知のペプチド合成手段によ
つて縮合させる。合成手段としては、たとえばア
ジド法、クロライド法、酸無水物法、混酸無水物
法、DCC法、活性エステル法、ウツドワード試
薬Ｋを用いる方法、カルボジイミダゾール法、酸
化還元法、DCC−アデイテイブ法（HONB、１
−ハイドロオキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ハイ
ドロオキシスクシンイミド等をアデイテイブとし
て使用する）などが挙げられる。本縮合反応を行
なう前に、それ自体公知の手段により原料の反応
に関与しないカルボキシル基、アミノ基を保護し
たり、水酸基、チオール基を保護して置くことが
好ましいが、保護手段としてはカルボキシル基は
ｔ−アルキルアミン塩（例えば、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等）や金属塩（例え
ば、ナトリウム、カリウム、リチウム塩等）とし
て保護してもよく、またエステル（例、メチル、
エチル、ベンジル、ｐ−クロルベンジル、ｔ−ブ
チル、ｔ−アミル等のエステル）として保護して
もよい。アミノ基の保護基としてはベンジルオキ
シカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソボ
ルニルオキシカルボニル等が、ヒスチジンのイミ
ダゾール基の保護基としては、たとえばベンジ
ル、トシル、２・４−ジニトロフエニル、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル、カルボベンゾキシ等があ
げられる。アルギニンのグアニジノ基の保護基と
しては、たとえば、ニトロ基、トシル基、カルボ
ベンゾキシ、イソボルニルオキシカルボニル、ア
ダマンチルオキシカルボニル等が例示される。ま
たチロシン、セリンの水酸基の保護手段としては
ベンジル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル等を保護基と
するエーテル等が、チオールの保護手段としては
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベ
ンジルやｔ−ブチル等を保護基とするチオエーテ
ル等が例示される。 ペプチド縮合反応は通常用いられる溶媒中で適
宜行うことができ、かかる溶媒としては、たとえ
ば無水または含水のジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイド、ピリジン、クロロホルム、
ジオキサン、ジクロルメタン、テトラハイドロフ
ラン、酢酸エチルあるいはこれらの適宜の混合物
が使用される。反応は一般に−20℃〜＋60℃程度
の範囲の温度で行われる。また本発明における原
料化合物は固相合成法によつても容易に製造する
ことができる。 このようにして得られた保護されたシステイン
含有ペプチドは、保護基を脱離してチオール・ペ
プチドとして反応に供する。保護基の脱離には、
硫黄の存在のため接触還元は好ましくなく、たと
えば弗化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸などによる酸分解反応による脱
離が好ましい。これらの反応は一般にアニソール
の存在下−20℃から＋40℃程度の温度で行われ
る。この様にして製造された原料ペプチドは、反
応終了後、自体公知のペプチドの分離手段、たと
えば分配、抽出、再沈殿、カラムクロマトグラフ
イーなどによつて精製することができる。 さて、本発明のシステイン含有ペプチドの−
SH基にフアルネシル基を導入する方法は、原料
のシステイン含有ペプチドを含水ジメチルホルム
アミドに溶解し、マグネシウムオキサイドを塩基
成分としてフアルネシルブロマイドを反応せしめ
ることによつて行われる。 含水ジメチルホルムアミド溶液は一般に含水量
10−70容量％、好ましくは30〜60容量％であり、
マグネシウムオキサイド量はペプチドに対しモル
比で１〜10当量、好ましくは２−４当量を使用す
る。またフアルネシルブロマイドはペプチドに対
するモル比で１〜10当量、一般には２−４当量が
好ましい。反応は一般に−10℃〜60℃、好ましく
は０℃〜30℃で行われ、また反応時間は通常３時
間〜12時間程度が好ましい。 かくして生成するＳ−フアルネシルペプチド類
は、自体公知の分離精製手段（例、分配、抽出、
再沈殿、カラムクロマトグラフイー）によつて反
応液から単離することができる。 本反応を例えば有機塩基（例、トリエチルアミ
ン、ピリジン等）や他の金属塩基（例、炭酸水素
ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸水銀、硝酸
銀等）を使用して行うと、反応は殆んど進行しな
いか、目的物を得ることが出来ない。また、溶媒
としてメタノール、無水ジメチルホルムアミド、
含水もしくは無水のテトラヒドロフラン等を使用
して行つても収率よく目的物を得ることが出来な
い。 従つて、本発明の方法はＳ−フアルネシルペプ
チド類の製造法として特に優れたものであり、酵
母性ホルモンの化学的合成に有効な手段を提供す
るものである。 本発明の方法によつて製造されるＳ−フアルネ
シルペプチド（）およびそのＣ−末端がカルボ
ン酸である化合物は、Rhodosporidium
toruloidesに対し、５〜10nｇ／mlの低濃度で、
また（）およびそのＣ−末端がカルボン酸であ
る化合物は、Tremella mesentericaに対し、１
〜2nｇ／mlの低濃度でそれぞれ接合管形成促進
作用を示し、強力な酵母性ホルモン作用を有する
ものである。従つて、これらのＳ−フアルネシル
ペプチドは酵母の育種、種の改良等に有用であ
り、また生化学、分子生化学研究の試薬としても
用いることができる。一般に本化合物の使用に当
つては、本化合物を少くとも上記記載の活性濃度
となるように酵母培養液に添加すればよく、生化
学的試薬としては本化合物を放射性ヨードや螢光
試薬で標識化して使用することもできる。 次に実施例を示すが、実施例中、薄層クロマト
グラフイーの溶媒系は下記の略号を使用する。 Rf1＝クロロホルム：メタノール：酢酸（９：
１：0.5） Rf2＝酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水（60：
20：６：10） Rf3＝酢酸エチル：ｎ−ブタノール：酢酸：水
（１：１：１：１） Rf4＝ｎ−ブタノール：ピリジン：酢酸：水
（30：20：６：24） 別に記載のない場合Rfは、メルクシリカゲル
プレート60F254による。 実施例 １ Ｈ−Tyr−Pro−Glu−Ile−Ser−Trp−Thr−
Arg−Asn−Gly−Cys（Ｓ−farnesyl）−NH2
およびそのＣ−末端がカルボン酸であるＳ−フ
アルネシルペプチドの製造 (i) 原料の合成 (a)
【式】の製造：
【式】20.5ｇとトリエチルアミン９ml をDMF200mlに溶かして氷冷する、これにベンジ
ルブロマイド7.2mlをDMF35mlに溶解した溶液を
滴下し、徐々に室温にもどしながらかきまぜる。
16時間後、析出した不溶物をろ去し、ろ液の溶媒
を減圧留去する、残留物を酢酸エチル400mlに溶
かし、４％−炭酸ナトリウム水と水で洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥する、酢酸エチルを留去
し、残留物にエーテルを加えると結晶となる、ろ
取してエーテルと石油エーテルから再結晶する。 収量16.1ｇ（61.9％）、融点61−64℃、〔α〕２１ Ｄ
−
45.8゜（c0.53、メタノール） 元素分析C23H29O5NS：計算値C64.01；
H6.77；N3.25；S7.43.分析値C64.10；H6.70；
N3.20；S7.61. (b)
【式】の製造：
【式】７ｇをTFA35mlに溶解して 室温で５分間ふりまぜる、減圧下にTFAを留去
し残留物に少量のエーテルと石油エーテルを加え
油状の析出物とし、溶媒をのぞいて酢酸エチル50
mlに溶解し、トリエチルアミン2.3mlで中和す
る、この溶液にBoc−Gly−ONB6ｇを加え12時間
かきまぜる。反応液を0.2N−塩酸、４％−炭酸
水素ナトリウム水と水で洗い無水硫酸ナトリウム
で乾燥したのち溶媒を減圧留去すると油状の残留
物が残る。 収量6.7ｇ（84.8％）、Rf10.70 (c)
【式】の製造：
【式】6.7ｇをTFA32.5mlに溶 解して室温で10分間ふりまぜる。6.4N−塩酸／
ジオキサン溶液2.5mlを加えて溶媒を減圧留去し
残留物を少量のエーテルを含む石油エーテルで洗
いDMF50mlに溶解する、氷冷してトリエチルア
ミン2.75mlを加え、析出するトリエチルアミン塩
酸塩をろ去する。ろ液にBoc−Asn−OH3.18ｇと
HONB3.7ｇを加え−５℃に冷却したのち
DCC3.11ｇを加えて撹拌する、約16時間かきま
ぜ、不溶析出物をろ去し、ろ液を減圧乾固する、
残留物を酢酸エチル300mlに溶解し0.2N−塩酸、
４％−炭酸水素ナトリウム水、および水で洗つて
無水硫酸ナトリウムで乾燥する、溶媒を減圧留去
し、析出する固体をエーテルでろ取する。 収量5.7ｇ（69.0％）、融点121−123℃、〔α〕２３
Ｄ
−39.8゜（c0.54、メタノール）． 元素分析C29H38O8N4S：計算値C57.79；
H6.36；N9.30；S5.32.分析値C58.11；H6.49；
N9.12；S5.15. (d)
【式】の製造：
【式】5.42ｇをTFA30ml に溶かし室温で20分間ふりまぜ、減圧でTFAを
留去し残留物に6.4N−塩酸／ジオキサン1.5mlを
加えてかきまぜたのちエーテルを加えて生ずる沈
殿をろ取する、これをDMF50mlに溶かしトリエ
チルアミン0.94mlを冷却下に加えて中和し析出す
るトリエチルアミン塩酸塩をろ去する、ろ液に
【式】2.96ｇとHONB2.41ｇを加え− ５℃に冷却しDCC1.66ｇを加える、室温で16時間
かきまぜて析出物をろ去し、溶媒を留去する、残
留物を酢酸エチル300mlに抽出し、0.2N−塩酸、
４％−炭酸水素ナトリウム水および水で洗い無水
硫酸ナトリウムで乾燥する、溶媒を留去し、残留
物をエーテルで粉末としてろ取する、これをアセ
トニトリルとエーテルで再沈殿する。 収量5.52ｇ（88.9％）、融点70℃（分解）、
〔α〕２３ Ｄ−30.3゜（c0.535、メタノール）、Rf10.4
1 (e)
【式】の製 造：
【式】5.1ｇを TFA35mlに溶かし室温で15分間ふりまぜたのち
減圧乾固し6.4N−塩酸／ジオキサン1.6mlを加え
てさらにエーテルを加えて沈殿としてろ取する、
これをDMF40mlに溶かしトリエチルアミン0.78
mlを加えて中和し、析出するトリエチルアミン塩
酸塩をろ去する。ろ液にBoc−Thr−OH1.27ｇと
HONB1.25ｇで合成したBoc−Thr−ONBのジオ
キサン溶液を加えて16時間かきまぜる、反応終了
後溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル500mlに溶
かし、0.2N−塩酸、４％−炭酸水素ナトリウム
水および水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
て溶媒を留去する。残留物に少量の酢酸エチルを
加えてガラス棒でこするとゲル状結晶となる、こ
れをエーテルを加えてろ取する。 収量5.42ｇ（97.1％）、融点80−83℃（分解）、
〔α〕２３ Ｄ−33.0゜（c0.52、メタノール）、Rf10.20 (f) の製造：
【式】 4.07ｇをTFA25mlに溶解し、室温に15分間放置
してのち、減圧でTFAを留去し残留物にエーテ
ルを加えてろ取する、これをアセトニトリル３ml
に溶かし、トリエチルアミン0.8mlを加えて中和
し、エーテルを加えて沈殿とする、上澄のエーテ
ルを除いて沈殿をジメチルホルムアミドに溶解し
氷冷する、これにBoc−Trp−OH1.28ｇと
HONB907mgから合成したBoc−Trp−ONBのジ
オキサン溶液を加えて室温で16時間かきまぜる、
反応終了後溶媒を減圧留去し残留物を酢酸エチル
500mlに抽出し、0.2N−塩酸、４％−炭酸水素ナ
トリウム水および水で洗い無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残留物に少量の酢酸エ
チルを加えるとゲル状物となる、これを酢酸エチ
ルとエーテルの混合溶媒でろ取する、ろ取した沈
殿を酢酸エチルにけんだくし、沸点まで加温し冷
却後ろ取する。 収量3.55ｇ（73.9％）、融点120℃（分解）、
〔α〕２４ Ｄ−25.8゜（c0.585、メタノール）、Rf10.1
8 (g) の製造： 3.3ｇを20％−１・２−エタンジチオールを含有
するジオキサン6.5mlに溶かし、6.4N−塩酸／ジ
オキサン13mlを加えて室温に35分間放置する、溶
媒を留去し、残留物にエーテルを加えて粉末とし
てろ取する。これをDMF10mlに溶かし、トリエ
チルアミン0.4mlを加えて中和し析出するトリエ
チルアミン塩酸塩をろ去する、ろ液にBoc−Ser
−OH621mgとHONB990mgとを加え氷冷下に
DCC749mgを加えてかきまぜる。室温で16時間か
きまぜたのち、不溶物をろ去する、溶媒を減圧で
留去し、残留物にエーテルを加えて粉末としろ取
する、これを酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水
（120：10：３：５）の溶媒で充填したシリカゲル
カラム（5.5×12.5cm）に流入し、同じ溶媒で溶
出する、1490−2785mlの溶出部分を集めて濃縮
し、エーテルを加え、生ずる粉末をろ取する。 収量1.9ｇ（53.7％）、融点150−153℃（分
解）、〔α〕２５ Ｄ−28.2゜（c0.34、メタノール）． 元素分析C60H78O16N12S2：計算値C55.97；
H6.11；N13.06；S4.98.分析値C55.57；H6.27；
N12.67；S4.77. (h) Boc−Tyr−Pro−OHの製造：Ｈ−Pro−
OH4.4ｇを含水ジオキサン80mlに溶解しトリエチ
ルアミン4.75mlを加え氷冷する、この溶液にBoc
−Tyr−ONB11.1ｇを加えてはげしくかきまぜ
る、溶媒を留去して、４％炭酸水素ナトリウム水
80mlに溶解しエーテル50mlで洗い、氷冷して
0.2N−塩酸でPH２とし析出する油状物を酢酸エ
チル100mlに抽出する。酢酸エチル層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去する、
結晶が析出するのでエーテルを加えてろ取する。 収量4.3ｇ（45.4％）、融点123−126℃（分
解）、〔α〕２２．５ Ｄ−23.6゜（c0.525、メタノール
）． 元素分析C19H26O6N2：計算値C60.30；H6.93；
N7.40.分析値C60.15；H6.80；N7.30. (i)
【式】の製造：Ｈ−Ile− OBzl−パラトルエンスルホン酸塩14.2ｇを酢酸
エチル400mlにけんだくし、飽和炭酸ナトリウム
水で洗い、さらに水洗して無水硫酸ナトリウムで
乾燥し溶媒を減圧留去する。次に
【式】15.6ｇを酢酸エチル300 mlにけんだくし0.2N−硫酸でDCHAを抽出除去す
る、さらに水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち溶媒を減圧で留去する。両者をテトラハイ
ドロフランと酢酸エチル（１：１）の混合溶媒
140mlに溶解し、HONB8.1ｇを加え氷冷して
DCC7.44ｇを加えかきまぜる。12時間室温でかき
まぜ、析出物をろ去し、溶媒を留去ののち残留物
を酢酸エチル300mlに溶解する、これを1N−塩
酸、４％−炭酸水素ナトリウム水、および水で洗
い無水硫酸ナトリウムで乾燥する、溶媒を留去し
て室温に放置すると結晶化するのでこれに石油ベ
ンジンを加えてろ取する。 収量13ｇ（80％）、融点65−68℃、〔α〕２３ Ｄ−
24.5゜（c0.60、メタノール）、Rf10.92 (j)
【式】の製造：
【式】5.4ｇをＮ−塩酸10mlとと もにメタノールに溶解し、パラジウム黒１ｇを加
え水素を通じて還元する、パラジウム黒をろ別
し、メタノールを減圧留去し、残留物をDMF100
mlに溶解し、氷冷下にトリエチルアミン2.8mlを
加える。別にBoc−Tyr−Pro−OH3.78ｇと
HONB2.16ｇを酢酸エチルとジオキサン（１：
１）の混合溶媒100mlに溶解しDCC2.27ｇを加え
て室温で６時間かきまぜる、析出物をろ去し、こ
のろ液を先のDMF溶液に加え、16時間かきまぜ
る、反応終了後、溶媒を減圧留去し、炭酸水素ナ
トリウム2.5ｇを含む水200mlに抽出してエーテル
で洗う、水層を氷冷し、Ｎ−塩酸35mlで酸性とし
析出する油状物を酢酸エチル200mlで２回抽出す
る。酢酸エチル層を合し水洗ののち、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する、酢酸エチルを減圧留去し、
残留物をエーテルで粉末としてろ取する、これを
クロロホルム：メタノール：水（107：４：２）
の混合溶媒でシリカゲルカラム（5.5×12.5cm）
に付し同じ溶媒系で溶出し680−980mlの溶出部分
を集めて溶媒を留去し、残留物をエーテルで粉末
としてろ取する。 収量3.45ｇ（51.0％）、融点115−119℃（分
解）、〔α〕２３ Ｄ−40.2゜（c0.465、メタノール）． 元素分析C34H52O10N4：計算値C60.34；
H7.74；N8.28.分析値C60.22；H8.02；N7.82. (k) の製造： 644mgをDMF0.5mlとジオキサン２mlに溶解し、
１・２−エタンジチオール0.3mlと6.4N−塩酸／
ジオキサン６mlを加え室温で30分間ふりまぜる。
溶媒を減圧で留去し、残留物にエーテルを加え粉
末としてろ取する。これをDMF5mlに溶解しトリ
エチルアミン0.3mlを加えて中和する、析出する
トリエチルアミン塩酸塩はろ去し、ろ液に
【式】406mgとHONB360 mgを加え−10〜−５℃に冷却する、DCC206mgを
加えて16時間かきまぜる、析出する不溶物をろ去
し溶媒を留去し、残留物をアセトニトリルと酢酸
エチルとで粉末としてろ取する。 収量650mg（70.4％）、融点100−105℃（分
解）、〔α〕２５ Ｄ−26.6゜（c0.365、メタノール）． 元素分析C89H120O23N16S2・2H2O：計算値
C56.79；H6.64；N11.91；S3.41、分析値
C56.23；H6.67；N11.67；S3.90. アミノ酸分析、分析値（理論値）：Arg0.99
(1)、Asp1.03(1)、Thr0.98(1)、Ser0.92(1)、
Glu0.87(1)、Pro1.09(1)、Gly1.0(1)、Cys0.37(1)、
Ile0.85(1)、Tyr0.68(1)、平均回収率72％ (l) の製造： (l‐1)
【式】の製造：
【式】10.24ｇとHONB6.5ｇをテトラ ハイドロフラン200mlに溶解し、氷冷下にDCC6.8
ｇを加える。４時間後、不溶物をろ去し、ろ液を
かきまぜながら濃アンモニア水３mlを滴下し、析
出する不溶物をろ別するろ液を減圧留去し、残留
物を酢酸エチル300mlに抽出し、水洗ののち無水
硫酸ナトリウムで乾燥する、溶媒を留去し、残留
する結晶をエーテルでろ取し、さらにメタノール
より再結晶する。 収量9.1ｇ（89.2％）、融点150−151℃、〔α〕２１
Ｄ
−14.1゜（c0.555、メタノール）、Rf10.78 元素分析C16H24O4N2S：計算値C56.45；
H7.11；N8.23；S9.42.分析値C56.48；H7.19；
N8.15；S9.44. ｌ−１）の
【式】を出発原料として
【式】の場合と同様の操作をくりか えすと が得られる。 融点168−172℃（分解）、〔α〕２２．
５ Ｄ
−50.0゜（c0.02、DMF） アミノ酸分析、分析値（理論値）：Arg1.05
(1)、Asp1.02(1)、Thr0.97(1)、Ser0.90(1)、Glu1.0
(1)、Pro1.08(1)、Gly1.0(1)、Cys0.71(1)、Ile0.89
(1)、Tyr0.89(1)、平均回収率78.0％． (ii) Ｈ−Tyr−Pro−Glu−Ile−Ser−Trp−Thr
−Arg−Asn−Gly−Cys（Ｓ−farnesyl）−OHの
製造： 554mgをアニソール1.6ml共存下に弗化水素20mlに
溶解し、０℃で60分間かきまぜる、弗化水素を減
圧留去し残留物を水10mlに抽出しエーテル５mlで
洗う、水層をアンバーライトIRA−410（酢酸
型）の樹脂カラム（１×５cm）に通し、水で洗
い、全通過液を合して凍結乾燥し405mgを得る。
これをセフアデツクスLH−20（2.4×107cm）の
カラムに付し、0.1N−酢酸で溶出し237−281ml
の溶出液を集め凍結乾燥して106mgを得る。この
乾燥粉末の53mgを水0.3mlとDMF0.4mlに溶解し、
マグネシウムオキサイド９mgを加え次にフアルネ
シル・ブロマイド（トランス体）10％を含むイソ
プロピルエーテル溶液0.21mlを滴下し、16時間か
きまぜる。反応液をメタノール：0.01N−酢酸ア
ンモニウム水溶液（３：２）の混合溶媒系に溶か
しセフアデツクスLH−20（1.4×87cm）のカラム
に付し、同じ溶媒系で溶出して59−72mlの溶出部
分を集め、溶媒留去ののち凍結乾燥すると目的の
Ｓ−フアルネシルペプチドが得られる。 収量16mg、Rf30.60 アミノ酸分析、分析値（理論値）：Arg1.03
(1)、Asp1.02(1)、Thr0.97(1)、Ser0.92(1)、
Glu1.01(1)、Pro1.05(1)、Gly1.0(1)、Cys0.68(1)、
Ile0.97(1)、Tyr0.93(1)、平均回収率75.0％ (iii) Ｈ−Tyr−Pro−Glu−Ile−Ser−Trp−Thr
−Arg−Asn−Gly−Cys（Ｓ−farnesyl）−NH2
の製造： 上記(ii)と同様にして から目的のＳ−フアルネシルペプチドが得られ
る。 Rf30.60 アミノ酸分析、分析値（理論値）：Arg1.04
(1)、Asp1.03(1)、Thr0.99(1)、Ser0.95(1)、
Glu1.03(1)、Pro1.04(1)、Gly1.0(1)、Cys0.62(1)、
Ile0.95(1)、Tyr0.93(1)、平均回収率73.0％ 実施例 ２ Ｈ−Glu−His−Asp−Pro−Ser−Ala−Pro−Gly
−Asn−Gly−Tyr−Cys（Ｓ−farnesyl）−NH2
およびそのＣ−末端がカルボン酸であるＳ−フア
ルネシルペプチドの製造： (i) 原料の合成 (a)
【式】の製造：Ｈ −Pro−OH6.9ｇをトリエチルアミン８mlととも
に20％含水のDMF70mlに溶かし、冷却下に
【式】13ｇとHONB8.64ｇから合成し た
【式】のジオキサン溶液を加えて 12時間かきまぜる。反応液を減圧留去し、残留物
に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて溶解しエー
テルで洗つたのち０℃に冷却して、Ｎ−塩酸を加
えPH２〜３とし酢酸エチル200mlで２回抽出す
る。酢酸エチル層を水洗し無水硫酸ナトリウムで
乾燥する、溶媒を留去し残留物をエーテル300ml
に溶解しかきまぜながらDCHA7.96mlを加える。
析出する結晶をろ取してエーテルで洗う。 収量21ｇ（87.5％）、融点118−121℃、〔α〕２１ Ｄ
−30.3゜（c0.595、メタノール）． 元素分析C33H51O7N3：計算値C65.86；H8.54；
N6.96.分析値C65.89；H8.59；N6.84. (b)
【式】の製造：
【式】４ｇを酢酸エチル 150mlにけんだくし0.2N−硫酸と水で洗浄して、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。酢酸エチルを減
圧留去し、残留油状物をTFA15mlに溶解する、
15分後溶媒を留去しエーテルを加えてゲル状物と
してろ取する。これをDMF50mlに溶解し冷却し
てトリエチルアミン1.86mlを加える、この溶液に
【式】2.86ｇとHONB1.51ｇから合成 した
【式】のジオキサン溶液を加え て室温で16時間かきまぜる、反応終了後溶媒を留
去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水に溶解
しエーテルで洗つてのち氷冷してＮ−塩酸でPH２
〜３とする。析出する油状物を酢酸エチル100ml
で２回抽出し、酢酸エチル層を合し水洗ののち無
水硫酸ナトリウムで乾燥する、酢酸エチルを減圧
留去し残留物をエーテルで粉末としてろ取する。
収量2.3ｇ。このものは、
【式】と
【式】の混合物のため、これ をさらに精製することなくそのまゝ次の反応に用
いる。 (c)
【式】の製造：
【式】と
【式】の混合物1.8ｇを１− ハイドロキシベンツトリアゾール684mgとともに
テトラハイドロフラン10mlに溶解し、30分間かき
まぜたのちテトラハイドロフランを留去し、残留
物をTFA7mlに溶解する。20分後TFAを留去し、
エーテルを加えて粉末としてろ取する、これを
DMF20mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン
1.06mlを加え、さらに
【式】896mgと HONB573mgとから合成した
【式】 のジオキサン溶液を加えて16時間かきまぜる、溶
媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水に抽出し
てエーテルと酢酸エチルで洗い、氷冷下にＮ−塩
酸を加えてPH２〜３とする。酢酸エチル100mlで
２回抽出し、抽出液を合して水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する、溶媒を留去し、残留物をエ
ーテルで粉末としてろ取し、酢酸エチルとエーテ
ルから再沈殿する。 収量1.42ｇ（69.1％）、融点118−121℃（分
解）、〔α〕１９ Ｄ−36.8゜（c0.565、メタノール）、
Rf20.42 Rf30.70. (d) Boc−Ala−Pro−OHの製造：Boc−Ala−
OH9.26ｇとHONB9.0ｇをアセトニトリル50mlに
溶解し、氷冷下DCC11ｇを加えて４時間かき混
ぜる。生ずる尿素体をろ去し、ろ液を減圧乾固す
る。残留物をDMF20mlに溶かす。 一方、Ｈ−Pro−OH6.9ｇをDMD20mlと水10ml
に加熱溶解し、トリエチルアミン７mlを加えて氷
冷する。この溶液に上記の活性エステル含有
DMF溶液を加え６時間かき混ぜる。減圧下DMF
を留去し酢酸エチル200mlを加えて溶解し、飽和
クエン酸水溶液と水で洗浄後、酢酸エチル層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下酢酸エチルを留去
する。残留物を酢酸エチルと石油エーテルで結晶
化し、ろ取すると針状晶12ｇが得られる。融点
150.5−151.5℃ 元素分析C13H22O5N2として 計算値：C54.53；H7.75；N9.78 分析値：C54.75；H7.93；N9.63 (e) Boc−Ala−Pro−Gly−OBzl（Cl）の製
造： Boc−Ala−Pro−OH5.73ｇをアセトニトリル
40mlに溶かし、０℃に冷却してHONB4ｇと
DCC4.6ｇを加え、６時間かき混ぜる。生ずる尿
素体をろ別しろ液にＨ−Gly−OBzl（Cl）−
TFA7ｇとトリエチルアミン３mlを加え６時間か
き混ぜる。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル20mlに
溶解して、４％炭酸水素ナトリウムと飽和クエン
酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧で溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルと石油
エーテルで結晶化すると9.1ｇの針状晶を得る。
融点108−110℃、Rf1＝0.77. 元素分析C22H30O6N3Clとして 計算値：C56.46；H6.46；N8.98；Cl7.58 分析値：C56.57；H6.63；N8.95；Cl7.36 (f) Boc−Ser−Ala−Pro−Gly−OBzl（Cl）
の製造：Boc−Ala−Pro−Gly−OBzl（Cl）7.02
ｇをTFA30mlにとかし、これに6N−塩酸−ジオ
キサン３mlを添加し20分間10℃でかきまぜる。エ
ーテル100mlを加えて生ずる沈殿をろ取し、エー
テルで洗つて乾燥する。 乾燥粉末をDMF20mlに溶解し冷却してトリエ
チルアミン2.4mlを加える。 一方、Boc−Ser−OH3.08ｇをアセトニトリル
30mlに溶解し、氷冷下HONB3ｇとDCC3.3ｇを加
えて４時間かき混ぜ、生ずる尿素体をろ別する、
ろ液を上記DMF溶液に加えて室温で10時間かき
混ぜる。溶媒を減圧で留去し、残留物を酢酸エチ
ル100mlに溶解し、４％炭酸水素ナトリウム水と
飽和クエン酸水で洗浄する。減圧乾固してRf2の
溶媒系と酢酸エチルの１：８の混合液10mlに溶解
する。これをシリカゲルのカラム（６×15cm、
Rf2の溶媒系と酢酸エチルの１：８混合液で充填
したもの）に展開し、468mlより954mlの溶出区分
を集めて水洗し、減圧乾固する。残留物をエーテ
ルと石油エーテルの１：１の混合液で洗つてろ取
する。6.8ｇ 融点：明確な融点を示さず、分解する。Rf1＝
0.56 元素分析C25H35O8N4Clとして 計算値：C54.10；H6.36；N9.51；Cl6.40 分析値：C54.29；H6.52；N9.81；Cl6.16 (g) Boc−Ser−Ala−Pro−Gly−OHの製造： Boc−Ser−Ala−Pro−Gly−OBz（Cl）1.4ｇ
をｔ−ブタノール50mlに溶解し、パラジウム黒
500mgを触媒として４時間水素添加し、触媒をろ
別して減圧乾固する。 収量：定量的、Rf1＝0.08、Rf2＝0.28. (h)
【式】の製造：
【式】8.5ｇをTFA50mlに溶かし15分 後減圧留去して残留物にエーテルと石油エーテル
を加え結晶としてろ取する。この結晶をDMF50
mlに溶解し、トリエチルアミン4.7mlで中和した
のちBoc−Tyr−ONB16.7ｇを加え、室温で16時
間かきまぜる、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸
エチル250mlに溶解して、0.2N−塩酸、４％−炭
酸水素ナトリウム水および水で洗い無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を酢酸
エチルとエーテルとからゲル状結晶としてろ取す
る。さらに酢酸エチルにけんだくし沸点にまで加
熱して、冷却後ろ取する。 収量8.2ｇ（65.1％）、融点144−147℃、〔α〕２１
Ｄ
−24.3゜（c0.61、メタノール）、Rf10.54. 元素分析C25H33O6N3S：計算値C59.62；
H6.61；N8.34；S6.37.分析値C59.47；H6.67；
N7.98；S6.13. (i)
【式】の製造：
【式】7.55ｇをアニソール５ml を含むTFA45mlに溶解し、室温に15分間放置し
たのち減圧留去し、残留物をエーテルで粉末とし
てろ取する。これをDMF50mlに溶解し、トリエ
チルアミン2.4mlを加えて中和ののち、Boc−Gly
−ONB5.2ｇを加え12時間かきまぜる。溶媒を留
去し、残留物を酢酸エチル200mlに抽出し、0.2N
−塩酸、４％−炭酸水素ナトリウム水、および水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥する、酢酸エ
チルを減圧留去し、残留物を酢酸エチルとエーテ
ルとから結晶としてろ取し、さらに同じ溶媒系で
再結晶する。 収量6.4ｇ（76.1％）、融点119−120℃、〔α〕１９
Ｄ
−32.4゜（c0.515、メタノール）、Rf10.56. 元素分析C34H41O8N3S：計算値C62.65；
H6.34；N6.45；S4.92.分析値C62.81；H6.43；
N6.37；S4.98. (j)
【式】の製造：
【式】６ｇをアニソール５ mlを含むTFA30mlに溶解し、10分後減圧留去し
て残留物に６・4N−塩酸／ジオキサン２mlを加
えてよくまぜたのち、エーテルを加え粉末として
ろ取する。これをDMF30mlに溶解し、トリエチ
ルアミン1.5mlを加えて中和し、析出するトリエ
チルアミン塩酸塩をろ去する、ろ液にBoc−Asn
−OH2.61ｇとHONB2.9ｇを加え−５℃に冷却す
る。冷却下にDCC2.43ｇを加え16時間かきまぜ
る。不溶物をろ去し、溶媒を留去して残留物を酢
酸エチル200mlに溶解する、これを0.2N−塩酸．
４％−炭酸水素ナトリウム水、および水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し析
出するゲル状物をろ取し、酢酸エチルにけんだく
して加熱し冷却したのちろ取し、次にアセトニト
リルで同様に処理したのちろ取する。 収量3.6ｇ（50.8％）、融点139−141℃（分
解）、〔α〕２１ Ｄ−49.3゜（c0.45、メタノール）、
Rf10.33. 元素分析C31H42O9N6S：計算値C55.18；
H6.27；N12.46；S4.75.分析値C54.89；H6.48；
N12.33；S4.63.K） (k) の製造：
【式】1.69ｇ をアニソール0.8mlを含むTFA7.5mlに溶解し、10
分間放置する。減圧留去してTFAを除去し、残
留物をエーテルで粉末としてろ取する、これを
DMF2mlに溶かし、トリエチルアミン0.7mlを加
えて中和し、この溶液にエーテルを加え、生じた
沈殿をエーテルでよく洗つたのちDMF10mlに溶
かす、この溶液にBoc−Ser−Ala−Pro−Gly−
OH1.08ｇとHONB560mgを加えて溶解したのち氷
冷する、氷冷下にDCC620mgを加えて室温で16時
間かきまぜる、不溶物をろ去し、溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチルを加えて粉末としてろ取し、
さらにアセトニトリルで洗い、粉末2.35ｇを得
る、これを酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水
（42：10：３：５）の混合溶媒でシリカゲルカラ
ム（５×15cm）に付し同じ溶媒系で溶出し、350
〜672mlの溶出部分を集め溶媒を減圧留去ののち
残留物をエーテルで粉末としてろ取する。 収量1.15ｇ（46.6％）、融点87−90℃（分解）、
〔α〕２１ Ｄ−60.2゜（c0.54、メタノール）、Rf20.42
. (l) の製造： 494mgをTFA2mlに溶解し、６・4N−塩酸／ジオ
キサン0.1mlを加える、15分後エーテルを加えて
生じた沈殿をろ取する、これをDMF3mlに溶か
し、トリエチルアミン0.16mlで中和して析出する
トリエチルアミン塩酸塩をろ去する、ろ液に
【式】488mgと HONB180mgとを加えて溶解し、冷却する、さら
にDCC206mgを加え16時間かきまぜる。不溶物を
ろ去し、溶媒を減圧留去して、残留物に酢酸エチ
ルを加え粉末としてろ取する、（830mg）これを酢
酸エチル：ピリジン：酢酸：水（60：20：６：
10）の混合溶媒でシリカゲルカラム（３×29cm）
クロマトグラフイーで展開し350−543mlの溶出部
分を集め、溶媒を留去し、エーテルを加えて粉末
としてろ取する。 収量400mg（48.6％）、融点160−164℃（分
解）、〔α〕２１ Ｄ−56.8゜（c0.50、メタノール）、
Rf20.23 アミノ酸分析、分析値（理論値）：His1.06
(1)、Asp2.00(2)、Ser0.93(1)、Glu1.03(1)、Pro1.98
(2)、Gly1.98(2)、Ala1.10(1)、Cys0.41(1)、Tyr0.45
(1)、平均回収率84.4％ (m) の製造：
【式】を出発原料として(h) 〜(l)と同様の操作をくりかえし、目的化合物を得
る。 収量500mg（52.0％）、Rf20.33. (n) Ｈ−Glu−His−Asp−Pro−Ser−Ala−
Pro−Gly−Asn−Gly−Tyr−Cys−NH2の製造： 345mgをアニソール１mlとともに弗化水素13mlに
溶かし、０℃で60分間かきまぜる。弗化水素を減
圧で留去し、残留物に水15mlを加えて溶解し、エ
ーテル５mlで２回洗う、水層をアンバーライト
IRA−410（酢酸型）のカラム（１×５cm）に通
し、さらに樹脂を水でよく洗い、通過液を合して
凍結乾燥する（250mg）。これを0.1N−酢酸にと
かしセフアデツクスLH−20のカラム（2.4×110
cm）に展開し、0.1N−酢酸で溶出する、196〜
221mlの区分を集めて凍結乾燥する。 収量126mg（48.2％）、〔α〕２４ Ｄ−90.6゜（c0.2
、
0.1N−酢酸）、Rf4（セルロース）0.48. アミノ酸分析、分析値（理論値）：His0.99
(1)、Asp1.95(2)、Ser0.96(1)、Glu0.99(1)、Pro2.51
(2)、Gly2.0(2)、Ala1.09(1)、Cys0.29(1)、Tyr0.94
(1)、平均回収率61.0％． (ii) Ｈ−Glu−His−Asp−Pro−Ser−Ala−Pro
−Gly−Asn−Gly−Tyr−Cys（Ｓ−farnesyl）−
NH2の製造：Ｈ−Glu−His−Asp−Pro−Ser−
Ala−Pro−Gly−Asn−Gly−Tyr−Cys−NH250
mgをマグネシウムオキサイド3.2mgとともに50％
含水DMF0.6mlに溶かし、フアルネシル・ブロマ
イド（トランス体）のイソプロピルエーテル溶液
（10％）0.2mlを滴下し16時間かきまぜる。溶媒を
減圧濃縮し70％メタノール／0.01N−酢酸アンモ
ニウム水0.5mlに溶かし、セフアデツクスLH−20
のカラム（1.4×93cm）に展開する。41−52mlの
溶出部分を集め凍結乾燥し、33mgを得る、これを
水に溶かしアンバーライトXAD−２のカラム
（１×３cm）に付し水と80％エタノールのグラジ
エント溶出し、エタノール濃度が44〜60％の区分
を集めて凍結乾燥し20mgを得る、さらにこれを60
％メタノール：酢酸（98：２）の溶媒0.5mlに溶
かし、セフアデツクスLH−20のカラム（1.3×45
cm）に流入し、同じ溶媒系で溶出すると18〜26ml
の溶出区分に目的物が溶出される。この区分を集
めて凍結乾燥すると18mg（30.9％）のＳ−フアル
ネシルペプチドを得る。 〔α〕２５ Ｄ−73.5゜（c0.43、0.1N−酢酸）、Rf4
（セルロース）0.71. アミノ酸分析、分析値（理論値）：His1.05
(1)、Asp1.77(2)、Ser0.97(1)、Glu1.02(1)、Pro2.01
(2)、Gly1.99(2)、Ala1.0(1)、Cys0.68(1)、Tyr0.83
(1)、平均回収率71.3％． (iii) Ｈ−Glu−His−Asp−Pro−Ser−Ala−Pro
−Gly−Asn−Gly−Tyr−Cys（Ｓ−farnesyl）−
OHの製造： を用い(i)−（ｎ）および(ii)と同様に操作すると、
目的物を得る。Rf4（セルロース）0.68、〔α〕２１ Ｄ
−74.2゜（c0.2、0.1N−酢酸） アミノ酸分析、分析値（理論値）：His1.02
(1)、Asp1.89(2)、Ser0.89(1)、Glu1.00(1)、Pro2.02
(2)、Gly1.98(2)、Ala1.00(1)、Cys0.62(1)、Tyr0.97
(1)、平均回収率76.1％．

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ システイン含有ペプチドを含水ジメチルホル
    ムアミド中マグネシウムオキサイドの存在下でフ
    アルネシルブロマイドと反応させることを特徴と
    するＳ−フアルネシルペプチド類の製造方法。
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