JPH0213677B2 - - Google Patents
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- JPH0213677B2 JPH0213677B2 JP57006756A JP675682A JPH0213677B2 JP H0213677 B2 JPH0213677 B2 JP H0213677B2 JP 57006756 A JP57006756 A JP 57006756A JP 675682 A JP675682 A JP 675682A JP H0213677 B2 JPH0213677 B2 JP H0213677B2
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- shoulder
- methanol
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- acetone
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/16—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing two or more hetero rings
- C12P17/162—Heterorings having oxygen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. Lasalocid
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
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Description
本発明は、新規抗生物質AM−2604−Ａおよび
その製造方法に関するものである。 本発明者らは、放線菌の生産する抗生物質の探
索の過程で、土壌分離の一放線菌AM−2604株が
抗生物質を生産することを見い出し、本菌株の菌
学的性質を調べ、また、この抗生物質を単離した
後、その理化学的および生物学的性質を調べるこ
とによつて、本発明を完成した。 本発明によつて得られる抗生物質AM−2604−
Ａは、次に示すような理化学的性質を有してい
る。 (1) 元素分析値（％）： Ｃ 84.29〜64.97 Ｈ 8.00〜 8.63 Ｎ 1.45〜 1.69 Ｏ 21.91〜25.59 抗生物質AM−2604は、その性質上一定の元
素分析値を示しにくい物質と考えられ、純度
99.5％以上の精製試料を用いて元素分析を２回
実施した実験例を示せば、次のとおりである。 実験例 １、C63.41、H8.62、N1.54、O25.53 ２、C64.71、H8.03、N1.68、O25.58 (2) 比旋光度： 〔α〕27.5 D＝＋240（C0.02、メタノール） (3) 融点： 204〜205℃ (4) 分子量：885 マススペクトル（FDマススペクトル）分析
において、質量数638に大きなピークが見られ、
また、639、656、657にもピークが観察された。 フアーストアトム衝撃イオン化法（FAB法、
fast atom bombardment mass
spectrometry）により、ｍ／z885の分子イオ
ンピークが認められる。 (5) 紫外線吸収スペクトル： メタノール中での吸収極大（Ｅ１％ １cm）は、
248nｍ（780）、280nｍ shoulder（372）、330n
ｍ shoulder（54）である。また、0.1N−HCl
酸性メタノール中では、247nｍ（795）、281n
ｍ（362）、330nｍ shoulder（66）であり、
0.1N−NaOH塩基性メタノール中では、248n
ｍ（875）、280nｍ shoulder（400）、330nｍ
shoulder（37）である。第１図のとおりである。 (6) 赤外線吸収スペクトル： 赤外線吸収スペクトル（KBr）は次の特異
吸収帯を示す。 3475、3380、1720、1690、1625、1550、
1445、1360、1250、1165、1105および965cm-1 第２図のとおりである。 (7) プロトン核磁気共鳴スペクトル： 第３図のとおりである。 (8) 溶剤に対する溶解性： クロロホルム、アセトン、酢酸エチル等の有
機溶媒に溶け、低級アルコールに難溶で、ｎ−
ヘキサン、水に不溶である。 (9) 呈色反応： 塩化第二鉄反応、過マンガン酸反応、アニス
アルデヒド硫酸反応およびｐ−アニシジン塩酸
塩反応に陽性であり、ドラーゲンドルフ反応、
ニンヒドリン反応には陰性である。 (10) 物質の色： 淡黄色 (11) Rf値： シリカゲル薄層クロマトグラフイー（メルク
社製TLCアルミシート、シリカゲル60F254、厚
さ0.2mm）を通常法にて行なつた時のRF値は、
次のとおりである。 Rf値 (イ) クロロホルム／メタノール（９：１）0.54 (ロ) クロロホルム／メタノール（４：１）0.73 (ハ) ベンゼン／アセトン（１：１） 0.58 (ニ) ベンゼン／メタノール（２：１） 0.70 (ホ) 酢酸エチル 0.36 (ヘ) エタノール／水（４：１） 0.81 抗生物質AM−2604−Ａの生物学的性質につい
て述べると、次のごとくである。 (1) 抗菌性 寒天希釈法による最小阻止濃度（MIC）は、
第１表に示すとおりである。
その製造方法に関するものである。 本発明者らは、放線菌の生産する抗生物質の探
索の過程で、土壌分離の一放線菌AM−2604株が
抗生物質を生産することを見い出し、本菌株の菌
学的性質を調べ、また、この抗生物質を単離した
後、その理化学的および生物学的性質を調べるこ
とによつて、本発明を完成した。 本発明によつて得られる抗生物質AM−2604−
Ａは、次に示すような理化学的性質を有してい
る。 (1) 元素分析値（％）： Ｃ 84.29〜64.97 Ｈ 8.00〜 8.63 Ｎ 1.45〜 1.69 Ｏ 21.91〜25.59 抗生物質AM−2604は、その性質上一定の元
素分析値を示しにくい物質と考えられ、純度
99.5％以上の精製試料を用いて元素分析を２回
実施した実験例を示せば、次のとおりである。 実験例 １、C63.41、H8.62、N1.54、O25.53 ２、C64.71、H8.03、N1.68、O25.58 (2) 比旋光度： 〔α〕27.5 D＝＋240（C0.02、メタノール） (3) 融点： 204〜205℃ (4) 分子量：885 マススペクトル（FDマススペクトル）分析
において、質量数638に大きなピークが見られ、
また、639、656、657にもピークが観察された。 フアーストアトム衝撃イオン化法（FAB法、
fast atom bombardment mass
spectrometry）により、ｍ／z885の分子イオ
ンピークが認められる。 (5) 紫外線吸収スペクトル： メタノール中での吸収極大（Ｅ１％ １cm）は、
248nｍ（780）、280nｍ shoulder（372）、330n
ｍ shoulder（54）である。また、0.1N−HCl
酸性メタノール中では、247nｍ（795）、281n
ｍ（362）、330nｍ shoulder（66）であり、
0.1N−NaOH塩基性メタノール中では、248n
ｍ（875）、280nｍ shoulder（400）、330nｍ
shoulder（37）である。第１図のとおりである。 (6) 赤外線吸収スペクトル： 赤外線吸収スペクトル（KBr）は次の特異
吸収帯を示す。 3475、3380、1720、1690、1625、1550、
1445、1360、1250、1165、1105および965cm-1 第２図のとおりである。 (7) プロトン核磁気共鳴スペクトル： 第３図のとおりである。 (8) 溶剤に対する溶解性： クロロホルム、アセトン、酢酸エチル等の有
機溶媒に溶け、低級アルコールに難溶で、ｎ−
ヘキサン、水に不溶である。 (9) 呈色反応： 塩化第二鉄反応、過マンガン酸反応、アニス
アルデヒド硫酸反応およびｐ−アニシジン塩酸
塩反応に陽性であり、ドラーゲンドルフ反応、
ニンヒドリン反応には陰性である。 (10) 物質の色： 淡黄色 (11) Rf値： シリカゲル薄層クロマトグラフイー（メルク
社製TLCアルミシート、シリカゲル60F254、厚
さ0.2mm）を通常法にて行なつた時のRF値は、
次のとおりである。 Rf値 (イ) クロロホルム／メタノール（９：１）0.54 (ロ) クロロホルム／メタノール（４：１）0.73 (ハ) ベンゼン／アセトン（１：１） 0.58 (ニ) ベンゼン／メタノール（２：１） 0.70 (ホ) 酢酸エチル 0.36 (ヘ) エタノール／水（４：１） 0.81 抗生物質AM−2604−Ａの生物学的性質につい
て述べると、次のごとくである。 (1) 抗菌性 寒天希釈法による最小阻止濃度（MIC）は、
第１表に示すとおりである。
【表】
【表】
(2) 各種ウイルスに対する生育阻害作用
本物質の抗ウイルス阻害活性はウイルスによ
るプラツク形成率の降下度（阻止率）を指標と
して測定した。細胞は初代ニワトリ胎児細胞
（CE細胞）を主として用いた。ウイルスは、
RNA型ウイルスとして、水胞性口内炎ウイル
ス（VSV）、シンドビスウイルス（Sb）、西部
馬脳炎ウイルス（WEE）、ニユーカツスル病ウ
イルス（NDV）、DNA型ウイルスとして、ヘ
ルペスウイルス１型（HSV−１）および２型
（HSV−２）、ワクシニアウイルス皮膚親和株
（Vac−DIE）および神経親和株（Vac−IHD）
の８種類を用いた。 本物質の上述の各ウイルスに対する阻害活性
の測定法は、以下のとおりである。子ウシ血清
２％を含むイーグル最小必須培地（MEM／
CS2％）を用いて、本物質を最高濃度1μｇ／ml
より順次10倍段階希釈を行い、おのおのを予め
シヤーレ（直径４cm）に培養していた単層状
CE細胞上に加え、CO2フラン器内で37℃、20
時間培養した後本物質を除き、リン酸緩衡生理
食塩水で洗浄した。その後、上記各種ウイルス
約100PFU（PFU：プラツク形成単位）をおの
おの接種し、37℃で１時間吸着させ、さらに１
％寒天含有MEM／CS2％を加えて固着させ、
再び、CO2フラン器に細胞を置き、VSV、Sb
およびWEEは２日間、HSV−１およびHSV−
２は３日間、Vac−DIE、Vac−IHDおよび
NDVは４日間、それぞれ培養後0.01％ニユト
ラルレツドを含む寒天を重層して生細胞を染色
し、ウイルス感染によつて生じたプラツク数を
測定した。なお、本物質を含まない培地で培養
した細胞を対照とした。 抗ウイルス活性すなわちプラツク形成降下率
（PR％）とは、本物質処理細胞におけるプラツ
ク数の未処理細胞に対するプラツク数の比率
（％）を求め、それを100（％）から引いた数値
である。PR％が50％を与える本物質の濃度を
50％有効量（ED50）とし、各種ウイルスに対
するその数値を第２表に示した。第２表より明
らかなように、本物質はDNAおよびRNA型の
各種ウイルスに対して強い阻害活性を有する極
めて有用な物質であるとみなすことができる。
るプラツク形成率の降下度（阻止率）を指標と
して測定した。細胞は初代ニワトリ胎児細胞
（CE細胞）を主として用いた。ウイルスは、
RNA型ウイルスとして、水胞性口内炎ウイル
ス（VSV）、シンドビスウイルス（Sb）、西部
馬脳炎ウイルス（WEE）、ニユーカツスル病ウ
イルス（NDV）、DNA型ウイルスとして、ヘ
ルペスウイルス１型（HSV−１）および２型
（HSV−２）、ワクシニアウイルス皮膚親和株
（Vac−DIE）および神経親和株（Vac−IHD）
の８種類を用いた。 本物質の上述の各ウイルスに対する阻害活性
の測定法は、以下のとおりである。子ウシ血清
２％を含むイーグル最小必須培地（MEM／
CS2％）を用いて、本物質を最高濃度1μｇ／ml
より順次10倍段階希釈を行い、おのおのを予め
シヤーレ（直径４cm）に培養していた単層状
CE細胞上に加え、CO2フラン器内で37℃、20
時間培養した後本物質を除き、リン酸緩衡生理
食塩水で洗浄した。その後、上記各種ウイルス
約100PFU（PFU：プラツク形成単位）をおの
おの接種し、37℃で１時間吸着させ、さらに１
％寒天含有MEM／CS2％を加えて固着させ、
再び、CO2フラン器に細胞を置き、VSV、Sb
およびWEEは２日間、HSV−１およびHSV−
２は３日間、Vac−DIE、Vac−IHDおよび
NDVは４日間、それぞれ培養後0.01％ニユト
ラルレツドを含む寒天を重層して生細胞を染色
し、ウイルス感染によつて生じたプラツク数を
測定した。なお、本物質を含まない培地で培養
した細胞を対照とした。 抗ウイルス活性すなわちプラツク形成降下率
（PR％）とは、本物質処理細胞におけるプラツ
ク数の未処理細胞に対するプラツク数の比率
（％）を求め、それを100（％）から引いた数値
である。PR％が50％を与える本物質の濃度を
50％有効量（ED50）とし、各種ウイルスに対
するその数値を第２表に示した。第２表より明
らかなように、本物質はDNAおよびRNA型の
各種ウイルスに対して強い阻害活性を有する極
めて有用な物質であるとみなすことができる。
【表】
以上のように、本抗生物質AM−2604−Ａは、
グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌にはほとん
ど抗菌力を示さないが、真菌およびウイルスに対
して活性を示すことから、抗真菌剤および抗ウイ
ルス剤としての用途が考えられる。したがつて、
抗生物質AM−2604−Ａは、これらの真菌および
ウイルスに起因するヒト、動物、または植物の疾
病の予防あるいは治療に用いられる。 上記の理化学的性質および生物学的性質を既知
抗生物質の性質と比較した結果、既知抗生物質に
該当するものがなく、抗生物質AM−2604−Ａは
新規な抗生物質であることがわかつた。すなわ
ち、脂溶性で紫外線吸収スペクトルが240nｍ、
248nｍ、330nｍ付近に吸収極大を有し、かつ真
菌に対して有効な類似の抗生物質として、SF−
1540−Ａ〔Meiji Seika Kenkyu Nempo、17、
16−24、（1978）〕、SF−1540−Ｂ〔Meiji Seika
Kenkyu Nempo、17、16−24、（1978）〕および
セタマイシン〔Setamycin；J.Antibiotics、34
（10）、1253−1256、（1981）〕があげられる。しか
し、これら３種の抗生物質は融点（SF−1540−
Ａ；131−133℃、SF−1540−Ｂ；85−90℃、
Setamycin；134−135℃）および比旋光度（SF
−1540−Ａ；＋31.6゜、SF−1540−Ｂ；＋39゜、
Setamycin；＋18.3゜）が抗生物質AM−2604−Ａ
の融点（204−205℃）および比旋光度（＋240）
と比較して大きく異なるうえ、また、グラム陽性
菌に対して、SF−1540−Ａ、SF−1540−Ｂおよ
びSetamycinは抗菌力を有するが、抗生物質AM
−2604−Ａはほとんど抗菌力を示さないという点
も異なる。以上のとおり、抗生物質AM−2604−
Ａは既知抗生物質と明らかに区別されるので新規
である。 本発明による抗生物質AM−2604−Ａは、スト
レプトミセス属に属しかつ抗生物質AM−2604−
Ａ生産能を有する微生物を培地に好気的に培養
し、菌体内外に抗生物質AM−2604−Ａを蓄積さ
せ、これを回収することによつて製造される。 本発明の抗生物質AM−2604−Ａを生産するた
めに使用される微生物の実用的な例は、本発明者
らによつて、東京都立川市の土壌から新たに分離
されたストレプトミセス・エスピー・AM−2604
株があげられる。この菌株は、工業技術院微生物
工業技術研究所に微工研菌寄第6278号（微工研条
寄第234号）として寄託されてている。その菌学
的性状は、次のとおりである。 (1) 形態学的性質 栄養菌糸は天然培地、合成培地の両方でよく
発達し、通常は隔壁を有しない。気菌糸は、イ
ースト・麦芽寒天、オートミール寒天、スター
チ無機塩寒天、グルコース・アスパラギン寒
天、グリセロールアスパラギン寒天培地等で豊
富に着生し、グリセロース・リンゴ酸カルシウ
ム寒天、グルコース・ペプトン寒天、栄養寒天
培地等では、着生が貧弱かあるいは着生しな
い。気菌糸は白色ないし灰色で、ベルベツト状
または線状を呈する。顕微鏡下の観察では、胞
子柄は螺線状またはループ状を呈し、10ケ以上
の連鎖が認められる。胞子の大きさは1.3〜1.5
×0.8μｍでほぼ楕円形で、胞子の表面はいぼ状
である。菌核、胞子曩および遊走子は見出され
ない。 (2) 各種培地上での性状 イー・ビー・シヤーリングら（Int.J.Syst.
Bacteriol.16巻、313頁、1966年）の方法にし
たがい、それに公知の培地および実験方法を併
せて使用した。その結果を次表に示す。色調は
標準色としてカラー・ハーモニー・マニユアル
第４版（コンテナー・コーポレーシヨン・オ
ブ・アメリカ・シカゴ、1958年）を用いて決定
し、色票名とともに括弧内にそのコードを併せ
て記した。以下は特記しないかぎり、27℃、２
週間目の各培地における観察である。
グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌にはほとん
ど抗菌力を示さないが、真菌およびウイルスに対
して活性を示すことから、抗真菌剤および抗ウイ
ルス剤としての用途が考えられる。したがつて、
抗生物質AM−2604−Ａは、これらの真菌および
ウイルスに起因するヒト、動物、または植物の疾
病の予防あるいは治療に用いられる。 上記の理化学的性質および生物学的性質を既知
抗生物質の性質と比較した結果、既知抗生物質に
該当するものがなく、抗生物質AM−2604−Ａは
新規な抗生物質であることがわかつた。すなわ
ち、脂溶性で紫外線吸収スペクトルが240nｍ、
248nｍ、330nｍ付近に吸収極大を有し、かつ真
菌に対して有効な類似の抗生物質として、SF−
1540−Ａ〔Meiji Seika Kenkyu Nempo、17、
16−24、（1978）〕、SF−1540−Ｂ〔Meiji Seika
Kenkyu Nempo、17、16−24、（1978）〕および
セタマイシン〔Setamycin；J.Antibiotics、34
（10）、1253−1256、（1981）〕があげられる。しか
し、これら３種の抗生物質は融点（SF−1540−
Ａ；131−133℃、SF−1540−Ｂ；85−90℃、
Setamycin；134−135℃）および比旋光度（SF
−1540−Ａ；＋31.6゜、SF−1540−Ｂ；＋39゜、
Setamycin；＋18.3゜）が抗生物質AM−2604−Ａ
の融点（204−205℃）および比旋光度（＋240）
と比較して大きく異なるうえ、また、グラム陽性
菌に対して、SF−1540−Ａ、SF−1540−Ｂおよ
びSetamycinは抗菌力を有するが、抗生物質AM
−2604−Ａはほとんど抗菌力を示さないという点
も異なる。以上のとおり、抗生物質AM−2604−
Ａは既知抗生物質と明らかに区別されるので新規
である。 本発明による抗生物質AM−2604−Ａは、スト
レプトミセス属に属しかつ抗生物質AM−2604−
Ａ生産能を有する微生物を培地に好気的に培養
し、菌体内外に抗生物質AM−2604−Ａを蓄積さ
せ、これを回収することによつて製造される。 本発明の抗生物質AM−2604−Ａを生産するた
めに使用される微生物の実用的な例は、本発明者
らによつて、東京都立川市の土壌から新たに分離
されたストレプトミセス・エスピー・AM−2604
株があげられる。この菌株は、工業技術院微生物
工業技術研究所に微工研菌寄第6278号（微工研条
寄第234号）として寄託されてている。その菌学
的性状は、次のとおりである。 (1) 形態学的性質 栄養菌糸は天然培地、合成培地の両方でよく
発達し、通常は隔壁を有しない。気菌糸は、イ
ースト・麦芽寒天、オートミール寒天、スター
チ無機塩寒天、グルコース・アスパラギン寒
天、グリセロールアスパラギン寒天培地等で豊
富に着生し、グリセロース・リンゴ酸カルシウ
ム寒天、グルコース・ペプトン寒天、栄養寒天
培地等では、着生が貧弱かあるいは着生しな
い。気菌糸は白色ないし灰色で、ベルベツト状
または線状を呈する。顕微鏡下の観察では、胞
子柄は螺線状またはループ状を呈し、10ケ以上
の連鎖が認められる。胞子の大きさは1.3〜1.5
×0.8μｍでほぼ楕円形で、胞子の表面はいぼ状
である。菌核、胞子曩および遊走子は見出され
ない。 (2) 各種培地上での性状 イー・ビー・シヤーリングら（Int.J.Syst.
Bacteriol.16巻、313頁、1966年）の方法にし
たがい、それに公知の培地および実験方法を併
せて使用した。その結果を次表に示す。色調は
標準色としてカラー・ハーモニー・マニユアル
第４版（コンテナー・コーポレーシヨン・オ
ブ・アメリカ・シカゴ、1958年）を用いて決定
し、色票名とともに括弧内にそのコードを併せ
て記した。以下は特記しないかぎり、27℃、２
週間目の各培地における観察である。
【表】
【表】
セス〓プロジエクト選定の培地
(3) 生理的諸性質 (a) メラニン色素の形成 (イ) チロシン寒天 陰性 (ロ) ペプトン・イースト鉄寒天 陰性 (ハ) グルコース・ペプトン・ゼラチン培地穿
刺（21〜23℃） 陰性 (ニ)トリプトン・イースト液 陰性 (b) チロシナーゼ反応 陰性 (c) 硫化水素の生産 陰性 (d) 硝酸塩の還元 陽性 (e) ゼラチンの液化（グルコース・ペプトン・
ゼラチン培地） （陽性） (f) スターチの加水分解 陽性 (g) 脱脂乳の凝固（37℃） 陽性 (h) 脱脂乳のペプトン化（37℃） 陽性 (i) セルロースの分解 陰性 (j) 生育温度範囲 15℃〜40℃ (k) 炭素源の利用性（プリドハム・ゴドリーブ
寒天培地） 良く利用する：Ｄ−グルコース、Ｌ−アラ
ビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−マンニトー
ル、Ｄ−フラクトース、ラフイノース、ラム
ノース、ｉ−イノシトール、シユークロース (4) 細胞壁組成 デイアミノピメリン酸はLL−型であり、ア
ラビノース、ガラクトースは認められない。 以上、本菌の菌学的性状を要約すると次のとお
りになる。 細胞壁組成はLL−デイアミノピメリン酸を有
する。また形態的には螺旋状またはループ状の胞
子柄を形成し、胞子の表面はいぼ状である。培養
上の諸性質としては、栄養菌糸は淡黄色を呈し、
気菌糸の色調は白色ないし灰色を呈する。可溶性
色素およびメラニン色素は生産しない。 これらの結果から、本菌株はストレプトミセス
属に属する菌種であり、プリドハムとトレスナー
の分類（バージズ・マニユアル・オブ・デタミネ
ーテイブ・バクテリオロジー第８版、1974年、
748〜829頁）によるホワイトあるいはグレイシリ
ーズに属する菌種と考えられる。 本発明における使用菌としては、上記したスト
レプトミセス・エスピー・AM−2604および本菌
株の変異処理した変異株だけでなく、ストレプト
ミセス属に属し抗生物質AM−2604を生産する菌
であればすべて用いることができる。 本発明における使用菌として、ストレプトミセ
ス・エスピー・AM−2604株はその具体例であつ
て、この菌をたとえば紫外線、エツクス線、放射
線、化学薬剤等を用いる人工的変異手段で変異し
て得られる変異株は、もちろん、ストレプトミセ
スに属する微生物であつて、抗生物質AM−2604
−Ａの生産能を有するものはすべて、本発明に用
いることができる。 本発明において、抗生物質AM−2604−Ａを生
産する微生物を培養する培地としては、炭素源、
窒素源、無機物等を含む微生物の培養に通常用い
られる培地が広く使用されうる。培地の炭素源と
しては、同化可能な炭素化合物であればよく、た
とえば、ブドウ糖、麦芽糖、乳糖、シヨ糖、デン
プン、デキストリン、グリセリン、糖蜜などが使
用される。また、培地の窒素源としては、利用可
能な窒素化合物であればよく、たとえば、大豆
粉、コーンスチーブリカー、綿実粉、ペプトン、
肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、カゼイン加水
分解物、アンモニウム塩、硝酸塩などが利用され
る。その他に、培地の調製にあたり、リン酸塩、
マグネシウム、カリウム、カルシウム、ナトリウ
ム、鉄、マンガンなどの塩類が必要に応じて使用
される。培養は通常好気的に行なわれ、通気攪拌
培養が好適である。培養温度は微生物が発育し抗
生物質AM−2604−Ａを生産する範囲で適宜変更
できるが、特に好ましいのは25〜30℃である。PH
は６〜７が好ましい。培養時間は種々の条件によ
つて異なるが、通常50〜100時間程度であつて、
抗生物質AM−2604−Ａが最高力価に達する時間
を見計つて適当な時間に培養を終了する。 このようにして得られたストレプトミセスに属
する抗生物質AM−2604−Ａ生産微生物の培養物
からの抗生物質AM−2604−Ａの採取は、微生物
の培養物より抗生物質を分離する公知の手段を適
宜選択組合わせて行なうことができる。培養物か
ら抗生物質AM−2604−Ａを分離精製する手段の
一例を示すと、次のとおりである。 すなわち、培養物を菌株と液に分別して、菌
体からはアセトンや酢酸エチルなどで抽出する
か、あるいは菌体をメタノールで処理後、酢酸エ
チル、クロロホルム等の有機溶媒で抽出する。
液からは酢酸エチル、ベンゼン等の水と分離し、
かつ、抗生物質AM−2604−Ａを溶解せしめる有
機溶媒で抽出する。しかるのち、脂溶性物質の精
製において通常用いられる公知の方法により、抗
生物質AM−2604−Ａを回収する。たとえば、抽
出液（アセトン層あるいは酢酸エチル層）を減圧
下で濃縮し、生じた沈澱を分離し、これをｎ−ヘ
キサンで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより、溶出溶媒にベンゼン、アセト
ンの混合溶媒系を用いて、抗生物質AM−2604−
Ａを単離する。 なお、生産される抗生物質AM−2604−Ａの検
出および定量は、シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー（メルク社製シリカゲル6OF254、厚さ0.2mm、
展開溶媒；ベンゼン：アセトン＝１：１、抗生物
質AM−2604−ＡのRf値0.58）およびRK−13細
胞（ウサギの賢細胞）とVSV（ウシ口内炎ウイル
ス）を用いた生物学的検定法により行なう。 次に本発明の抗生物質AM−2604−Ａの実施例
を示すが、この実施例は単なる一例を示すもので
あつて、本発明を限定するものではない。 実施例 １ ストレプトミセス・エスピー・AM−2604株
〔Streptomyces sp.AM−2604；微工研菌寄第
6278号（微工研条寄第234号）〕の斜面培養から一
白金耳を種培地に接種し、27℃で２日間培養後、
70の培地を含む100容ジヤーフアーメンター
に１％の割合で種培養を接種し、27℃で67時間、
通気攪拌培養を行つた。培地は種培養には、グル
コース1.0％、スターチ2.0％、酵母エキス0.5％、
ペプトン0.5％、炭酸カルシウム0.4％のものを、
本培養には、デキストリン2.0％、グルコース0.2
％、キナ粉1.5％、酵母エキス0.3％、炭酸カルシ
ウム0.3％のものを、それぞれPH7.0に調整した
後、121℃で15分間滅菌したものを用いた。 培養液70をシヤープレスで遠心分離して得た
菌体に、60％アセトン溶液10を加え攪拌抽出
し、これを別して60％アセトン抽出液を得た。
この60％アセトン抽出液を減圧下5.2まで濃縮
し、酢酸エチル10を加えてよく攪拌し、再抽出
を行つた。このようにして得た酢酸エチル抽出液
を減圧下で100mlまで濃縮し、室温で一晩放置し
た後、生じた沈澱物を別し、乾燥することによ
り1.2ｇの粗物質を得た。 この粗物質1.1ｇを、ベンゼンで充填したシリ
カゲルカラム（メルク社製キーゼルゲル60、25
ｇ）にのせ、ベンゼン180mlで展開し、次にベン
ゼン／アセトン（５：１）、（４：１）、（３：１）
と順次、各々180mlずつ段階的に溶出を行なつた。
ここで、ベンゼン／アセトン（４：１）で得られ
た活性分画（分画No.31−55、12ml／
fractiontube）を減圧下で10mlまで濃縮し、これ
にアセトン10mlを加え、室温で一晩放置すること
により、抗生物質AM−2604−Ａの淡黄色針状結
晶680mgを得た。このものの性質は、前記した理
化学的性質および生物学的性質と一致した。 実施例 ２ ストレプトミセス・エスピー・AM−2604株
〔Streptomyce sp.AM−2604；微工研菌寄第6278
号（微工研条寄第234号）〕の斜面培養から一白金
耳を種培地に接種し、27℃で２日間培養後、20
の培地を含む30容ジヤーフアーメンター２機に
１％の割合で種培養を接種し、27℃で67時間、通
気攪拌培養を行つた。培地は種培養には、グルコ
ース1.0％、スターチ2.0％、酵母エキス0.5％、ペ
プトン0.5％、炭酸カルシウム0.4％のものを、本
倍養には、デキストリン2.0％、グルコース0.2
％、キナ粉1.5％、酵母エキス0.3％、炭酸カルシ
ウム0.3％のものを、それぞれPH7.0に調整した
後、121℃で15分間滅菌したものを用いた。 培養液40をシヤープレスで遠心分離して得た
培養上清に、ベンゼン17を加えてよく攪拌した
後、遠心分離によりベンゼン層を分離した。この
ベンゼン抽出液を減圧下で濃縮することにより、
オイル状の粗物質3.8ｇを得た。 このオイル状の粗物質3.5ｇを、ベンゼンで充
填したシリカゲルカラム（メルク社製キーゼルゲ
ル60、105ｇ）にのせ、ベンゼン420mlで展開し、
次にベンゼン酢酸エチル（１：１）、酢酸エチル
と順次、各々420mlずつ段階的に溶出を行つた。
ここで酢酸エチルによる溶出で得られた活性分画
（分画No.43−64、20ml／fractiontube）を減圧下
で濃縮乾固することにより、黄橙色のタール状物
質28mgを得た。これをアセトンで晶析することに
より、抗生物質AM−2604−Ａの微黄色針状結晶
12mgを得た。このものの性質は、前記した理化学
的性質および生物学的性質と一致した。
(3) 生理的諸性質 (a) メラニン色素の形成 (イ) チロシン寒天 陰性 (ロ) ペプトン・イースト鉄寒天 陰性 (ハ) グルコース・ペプトン・ゼラチン培地穿
刺（21〜23℃） 陰性 (ニ)トリプトン・イースト液 陰性 (b) チロシナーゼ反応 陰性 (c) 硫化水素の生産 陰性 (d) 硝酸塩の還元 陽性 (e) ゼラチンの液化（グルコース・ペプトン・
ゼラチン培地） （陽性） (f) スターチの加水分解 陽性 (g) 脱脂乳の凝固（37℃） 陽性 (h) 脱脂乳のペプトン化（37℃） 陽性 (i) セルロースの分解 陰性 (j) 生育温度範囲 15℃〜40℃ (k) 炭素源の利用性（プリドハム・ゴドリーブ
寒天培地） 良く利用する：Ｄ−グルコース、Ｌ−アラ
ビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−マンニトー
ル、Ｄ−フラクトース、ラフイノース、ラム
ノース、ｉ−イノシトール、シユークロース (4) 細胞壁組成 デイアミノピメリン酸はLL−型であり、ア
ラビノース、ガラクトースは認められない。 以上、本菌の菌学的性状を要約すると次のとお
りになる。 細胞壁組成はLL−デイアミノピメリン酸を有
する。また形態的には螺旋状またはループ状の胞
子柄を形成し、胞子の表面はいぼ状である。培養
上の諸性質としては、栄養菌糸は淡黄色を呈し、
気菌糸の色調は白色ないし灰色を呈する。可溶性
色素およびメラニン色素は生産しない。 これらの結果から、本菌株はストレプトミセス
属に属する菌種であり、プリドハムとトレスナー
の分類（バージズ・マニユアル・オブ・デタミネ
ーテイブ・バクテリオロジー第８版、1974年、
748〜829頁）によるホワイトあるいはグレイシリ
ーズに属する菌種と考えられる。 本発明における使用菌としては、上記したスト
レプトミセス・エスピー・AM−2604および本菌
株の変異処理した変異株だけでなく、ストレプト
ミセス属に属し抗生物質AM−2604を生産する菌
であればすべて用いることができる。 本発明における使用菌として、ストレプトミセ
ス・エスピー・AM−2604株はその具体例であつ
て、この菌をたとえば紫外線、エツクス線、放射
線、化学薬剤等を用いる人工的変異手段で変異し
て得られる変異株は、もちろん、ストレプトミセ
スに属する微生物であつて、抗生物質AM−2604
−Ａの生産能を有するものはすべて、本発明に用
いることができる。 本発明において、抗生物質AM−2604−Ａを生
産する微生物を培養する培地としては、炭素源、
窒素源、無機物等を含む微生物の培養に通常用い
られる培地が広く使用されうる。培地の炭素源と
しては、同化可能な炭素化合物であればよく、た
とえば、ブドウ糖、麦芽糖、乳糖、シヨ糖、デン
プン、デキストリン、グリセリン、糖蜜などが使
用される。また、培地の窒素源としては、利用可
能な窒素化合物であればよく、たとえば、大豆
粉、コーンスチーブリカー、綿実粉、ペプトン、
肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、カゼイン加水
分解物、アンモニウム塩、硝酸塩などが利用され
る。その他に、培地の調製にあたり、リン酸塩、
マグネシウム、カリウム、カルシウム、ナトリウ
ム、鉄、マンガンなどの塩類が必要に応じて使用
される。培養は通常好気的に行なわれ、通気攪拌
培養が好適である。培養温度は微生物が発育し抗
生物質AM−2604−Ａを生産する範囲で適宜変更
できるが、特に好ましいのは25〜30℃である。PH
は６〜７が好ましい。培養時間は種々の条件によ
つて異なるが、通常50〜100時間程度であつて、
抗生物質AM−2604−Ａが最高力価に達する時間
を見計つて適当な時間に培養を終了する。 このようにして得られたストレプトミセスに属
する抗生物質AM−2604−Ａ生産微生物の培養物
からの抗生物質AM−2604−Ａの採取は、微生物
の培養物より抗生物質を分離する公知の手段を適
宜選択組合わせて行なうことができる。培養物か
ら抗生物質AM−2604−Ａを分離精製する手段の
一例を示すと、次のとおりである。 すなわち、培養物を菌株と液に分別して、菌
体からはアセトンや酢酸エチルなどで抽出する
か、あるいは菌体をメタノールで処理後、酢酸エ
チル、クロロホルム等の有機溶媒で抽出する。
液からは酢酸エチル、ベンゼン等の水と分離し、
かつ、抗生物質AM−2604−Ａを溶解せしめる有
機溶媒で抽出する。しかるのち、脂溶性物質の精
製において通常用いられる公知の方法により、抗
生物質AM−2604−Ａを回収する。たとえば、抽
出液（アセトン層あるいは酢酸エチル層）を減圧
下で濃縮し、生じた沈澱を分離し、これをｎ−ヘ
キサンで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより、溶出溶媒にベンゼン、アセト
ンの混合溶媒系を用いて、抗生物質AM−2604−
Ａを単離する。 なお、生産される抗生物質AM−2604−Ａの検
出および定量は、シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー（メルク社製シリカゲル6OF254、厚さ0.2mm、
展開溶媒；ベンゼン：アセトン＝１：１、抗生物
質AM−2604−ＡのRf値0.58）およびRK−13細
胞（ウサギの賢細胞）とVSV（ウシ口内炎ウイル
ス）を用いた生物学的検定法により行なう。 次に本発明の抗生物質AM−2604−Ａの実施例
を示すが、この実施例は単なる一例を示すもので
あつて、本発明を限定するものではない。 実施例 １ ストレプトミセス・エスピー・AM−2604株
〔Streptomyces sp.AM−2604；微工研菌寄第
6278号（微工研条寄第234号）〕の斜面培養から一
白金耳を種培地に接種し、27℃で２日間培養後、
70の培地を含む100容ジヤーフアーメンター
に１％の割合で種培養を接種し、27℃で67時間、
通気攪拌培養を行つた。培地は種培養には、グル
コース1.0％、スターチ2.0％、酵母エキス0.5％、
ペプトン0.5％、炭酸カルシウム0.4％のものを、
本培養には、デキストリン2.0％、グルコース0.2
％、キナ粉1.5％、酵母エキス0.3％、炭酸カルシ
ウム0.3％のものを、それぞれPH7.0に調整した
後、121℃で15分間滅菌したものを用いた。 培養液70をシヤープレスで遠心分離して得た
菌体に、60％アセトン溶液10を加え攪拌抽出
し、これを別して60％アセトン抽出液を得た。
この60％アセトン抽出液を減圧下5.2まで濃縮
し、酢酸エチル10を加えてよく攪拌し、再抽出
を行つた。このようにして得た酢酸エチル抽出液
を減圧下で100mlまで濃縮し、室温で一晩放置し
た後、生じた沈澱物を別し、乾燥することによ
り1.2ｇの粗物質を得た。 この粗物質1.1ｇを、ベンゼンで充填したシリ
カゲルカラム（メルク社製キーゼルゲル60、25
ｇ）にのせ、ベンゼン180mlで展開し、次にベン
ゼン／アセトン（５：１）、（４：１）、（３：１）
と順次、各々180mlずつ段階的に溶出を行なつた。
ここで、ベンゼン／アセトン（４：１）で得られ
た活性分画（分画No.31−55、12ml／
fractiontube）を減圧下で10mlまで濃縮し、これ
にアセトン10mlを加え、室温で一晩放置すること
により、抗生物質AM−2604−Ａの淡黄色針状結
晶680mgを得た。このものの性質は、前記した理
化学的性質および生物学的性質と一致した。 実施例 ２ ストレプトミセス・エスピー・AM−2604株
〔Streptomyce sp.AM−2604；微工研菌寄第6278
号（微工研条寄第234号）〕の斜面培養から一白金
耳を種培地に接種し、27℃で２日間培養後、20
の培地を含む30容ジヤーフアーメンター２機に
１％の割合で種培養を接種し、27℃で67時間、通
気攪拌培養を行つた。培地は種培養には、グルコ
ース1.0％、スターチ2.0％、酵母エキス0.5％、ペ
プトン0.5％、炭酸カルシウム0.4％のものを、本
倍養には、デキストリン2.0％、グルコース0.2
％、キナ粉1.5％、酵母エキス0.3％、炭酸カルシ
ウム0.3％のものを、それぞれPH7.0に調整した
後、121℃で15分間滅菌したものを用いた。 培養液40をシヤープレスで遠心分離して得た
培養上清に、ベンゼン17を加えてよく攪拌した
後、遠心分離によりベンゼン層を分離した。この
ベンゼン抽出液を減圧下で濃縮することにより、
オイル状の粗物質3.8ｇを得た。 このオイル状の粗物質3.5ｇを、ベンゼンで充
填したシリカゲルカラム（メルク社製キーゼルゲ
ル60、105ｇ）にのせ、ベンゼン420mlで展開し、
次にベンゼン酢酸エチル（１：１）、酢酸エチル
と順次、各々420mlずつ段階的に溶出を行つた。
ここで酢酸エチルによる溶出で得られた活性分画
（分画No.43−64、20ml／fractiontube）を減圧下
で濃縮乾固することにより、黄橙色のタール状物
質28mgを得た。これをアセトンで晶析することに
より、抗生物質AM−2604−Ａの微黄色針状結晶
12mgを得た。このものの性質は、前記した理化学
的性質および生物学的性質と一致した。
第１図は本発明の抗生物質AM−2604−Ａの紫
外線吸収スペクトル、第２図は同赤外線吸収スペ
クトル、第３図は同プロトン核磁気共鳴スペクト
ルである。
外線吸収スペクトル、第２図は同赤外線吸収スペ
クトル、第３図は同プロトン核磁気共鳴スペクト
ルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の理化学的性質を有する抗生物質AM−
2604−Ａ。 元素分析値： Ｃ 64.29〜64.97％ Ｈ 8.00〜 8.63％ Ｎ 1.45〜 1.69％ Ｏ 21.91〜25.59％ 比旋光度： 〔α〕27.5 D＝＋240（C0.02、メタノール） 融点： 204〜205℃ 分子量：885 FDマススペクトル分析において、質量数638
に大きなピークが見られ、また、639、656、
657にもピークが認められる。 紫外線吸収スペクトル： 吸収極大（Ｅ１％ １cm）は次のとおりである。 メタノール中：248nｍ（780）、280nｍ
shoulder（372）、330nｍ shoulder（54） 0.1N−HCl酸性メタノール中：247nｍ
（795）、281nｍ（362）、330nｍ shoulder（66） 0.1N−NaOH塩基性メタノール中：248nｍ
（875）、280nｍ shoulder（400）、330nｍ
sholder（37） 赤外線吸収スペクトル： 赤外線吸収スペクトル（KBr）は次の特異
吸収帯を示す。 3475、3380、1720、1690、1625、1550、
1445、1360、1250、1165、1105および965cm-1 溶剤に対する溶解性： クロロホルム、アセトン、酢酸エチル等の有
機溶媒に溶け、低級アルコールに難溶で、ｎ−
ヘキサン、水に不溶である。 ２ ストレプトミセス属に属し、抗生物質AM−
2604−Ａを生産する能力を有する微生物を培地に
好気的に培養し、培養物中に下記の理化学的性質
を有する抗生物質AM−2604−Ａを蓄積せしめ、
これを採取することを特徴とする抗生物質AM−
2604−Ａの製造方法。 元素分析値： Ｃ 64.29〜64.97％ Ｈ 8.00〜 8.63％ Ｎ 1.45〜 1.69％ Ｏ 21.91〜25.59％ 比旋光度： 〔α〕27.5 D＝＋240（C0.02、メタノール） 融点： 204〜205℃ 分子量：885 FDマススペクトル分析において、質量数638
に大きなピークが見られ、また、639、656、
657にもピークが認められる。 紫外線吸収スペクトル： 吸収極大（Ｅ１％ １cm）は次のとおりである。 メタノール中：248nｍ（780）、280nｍ
shoulder（372）、330nｍ shoulder（54） 0.1N−HCl酸性メタノール中：247nｍ
（795）、281nｍ（362）、330nｍ shoulder（66） 0.1N−NaOH塩基性メタノール中：248nｍ
（875）、280nｍ shoulder（400）、330nｍ
sholder（37） 赤外線吸収スペクトル： 赤外線吸収スペストル（KBr）は次の特異
吸収帯を示す。 3475、3380、1720、1690、1625、1550、
1445、1360、1250、1165、1105および965cm-1 溶剤に対する溶解性： クロロホルム、アセトン、酢酸エチル等の有
機溶媒に溶け、低級アルコールに難溶で、ｎ−
ヘキサン、水に不溶である。 ３ 微生物がストレプトミセス・エスピー・AM
−2604である特許請求の範囲第２項記載の製造方
法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57006756A JPS58134992A (ja) | 1982-01-21 | 1982-01-21 | 抗生物質ａｍ−２６０４−ａおよびその製造方法 |
| EP83100439A EP0085859B1 (en) | 1982-01-21 | 1983-01-19 | Antibiotic am-2604-a substance and process for production thereof |
| DE8383100439T DE3362840D1 (en) | 1982-01-21 | 1983-01-19 | Antibiotic am-2604-a substance and process for production thereof |
| US06/459,912 US4503152A (en) | 1982-01-21 | 1983-01-21 | Process for preparing antibiotic AM-2604-A |
| US06/671,398 US4626547A (en) | 1982-01-21 | 1984-11-15 | Antibiotic AM-2604-A, an anti-trichomonas agent, anti-caccidium agent, anti-viral agent and anti-fungal agent containing the same and methods of use of the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57006756A JPS58134992A (ja) | 1982-01-21 | 1982-01-21 | 抗生物質ａｍ−２６０４−ａおよびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58134992A JPS58134992A (ja) | 1983-08-11 |
| JPH0213677B2 true JPH0213677B2 (ja) | 1990-04-04 |
Family
ID=11647025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57006756A Granted JPS58134992A (ja) | 1982-01-21 | 1982-01-21 | 抗生物質ａｍ−２６０４−ａおよびその製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
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| JP (1) | JPS58134992A (ja) |
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Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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