JPH0215539B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、蟻酸アミド（以下、ホルムアミドと
いう）を４−ハロ−５−ヒドロキシ−２（5H）−
フラノンと高温で反応させることからなる５−ク
ロロ−または５−ブロモ−ピリミジンの経済的な
そして簡便な製造方法に関する。

ピリミジン類は多くの有機化学者によつて研究
されてきており、５−ハロピリミジン類は、しば
しば文献に記載されている。例えばKirbyは、
Bredereck（Chem.Ber.95，803−09，1962年）を
引用しながら、２−ブロモ−３−メトキシアクロ
レインとホルムアミドを縮合させて５−ブロモピ
リミジンを製造する方法を報告している（米国特
許第3824292号）。このBredereckの文献には、ホ
ルムアミドと２−ハロテトラアルコキシプロパノ
ン類を反応させて５−ハロピリミジン類を製造す
る方法が開示されている。また、置換アミジン類
と２，３−ジハロ−３−カルボキシアクロレイン
類を反応させて４−カルボキシ−５−ハロ−２−
置換ピリミジン類を製造する方法が、
Budesinskyにより報告されている（Coll.Czech.
Chem.Comm.14，223−35，1949年；C.A.44，
1516e，1950年）。さらにYanagitaおよび
Fukushimaは、グアニジンを２−クロロ−３−
ヒドロキシアクロレインと反応させて５−クロロ
−２−アミノピリミジンを製造する方法を報告し
ている（J.Pharm.Soc.Japan 71，39−40，1951
年）。

本発明はこの先行技術と関連を有するが、明ら
かな化学的な差異およびその容易さ、簡便さにお
いてこの先行技術と明からに異なるものである。

本発明は式（） 〔式中、X¹は塩素または臭素、X²は塩素；臭
素；フエノキシ；または塩素、臭素、弗素、C₁
−C₃アルキル、C₁−C₃アルコキシ、カルボキシ、
または１個あるいは２個のC₁−C₃アルキルで置
換されていることもあるアミノ基でモノ−あるい
はジ−置換されているフエノキシを表わす〕 で示される２（5H）−フラノンを、該２（5H）−フ
ラノン１モル当たり少なくとも約５モルのホルム
アミドと接触させることからなる、式（） 〔式中、X¹は前記と同意義である〕 で示される５−ハロピリミジンの経済的なかつ簡
便な製造方法を提供するものである。

本発明を詳細に説明する前に、命名法および用
語について説明しておかなければならない。

温度は全て摂氏で表わした。C₁−C₃アルキル
およびC₁−C₃アルコキシなる用語はメチル、エ
チル、プロピル、メトキシ、エトキシおよびイソ
プロポキシなどを含んでいる。

本発明方法における出発物質である２（5H）−
フラノン類は過去において色々な名称で呼ばれて
いたため、文献を読む上で種々の不都合があつ
た。これらのフラノン類は、時折ムチン酸誘導体
として命名されてきたので、ムコクロル酸、ムコ
ブロム酸、ムコフエノキシクロル酸、ムコブロム
クロル酸などの名称が使用されて来た。これらの
化合物はまた３−ホルミルアクリル酸、β−ホル
ミルアクリル酸、４−オキソ−２−ブテン酸およ
びホルミルアクリル酸とも呼ばれて来た。

もつと重要なことであるが、出発物質である２
（5H）−フラノン類は下の式に示す様に開環した
形で存在することができる。

この開環した形では、この出発物質は２−ハロ
−３−カルボキシアクロレイン類として命名する
ことができる。しかし本明細書においては、この
化合物は閉環した形で存在するものとして取扱う
ことにする（しかし、この出発物質は実際には開
環形と閉環形の平衡関係にあることを認識してお
いてもらわなければならない）。

本発明方法の出発物質および生成物の式をみれ
ば、生成物の５−ハロ置換分は出発物質のX¹置
換分であることがわかる。従つて、５−ブロモピ
リミジンを所望する場合は、出発物質のX¹置換
分を臭素原子にする。

１モルの生成物を得るには、フラノン１モルと
ホルムアミド２モルが必要であることも理解され
るだろう。しかし、実際にはフラノン１モルを少
なくとも約５モルのホルムアミドと接触させるこ
とが必要である。もつと多量のホルムアミド、即
ちフラノン１モル当たり約５ないし約15モルの範
囲のホルムアミドを使用してもよい。最も好適な
反応体比率は、フラノン１モル当たりホルムアミ
ド約８ないし約12モルである。

この反応は、かなり高い温度、約150℃から約
200℃、好ましくは約175℃から約185℃で行なわ
れる。反応温度が高いことは、所望の生成物への
変換を迅速に達成するのに役立つだけでなく、生
成物を、それが生成すると同時に反応混合物から
蒸留させることによつて簡単に分離するのに役立
つ。

この反応は硼酸または酸化硼素（B₂O₃、以下
無水硼酸という）の存在下で行なうのが好まし
い。５−ハロピリミジン類をこの方法で製造する
のに、この様な硼素化合物を使用することは絶対
必要なことではないが、これを使用することによ
つて収率が良くなる。硼素化合物は、出発物質で
あるフラノン１モル当たり約1/2モル使用するの
が好ましい。しかし、フラノン１モル当たり約
0.05ないし約１モルの硼素化合物を使用した場合
も同様に有効であり、従つて所望によりこの様な
量の硼素化合物を使用することができる。

使用する高められた温度では、反応速度は非常
に高い。従つて、反応が急速に進み、目的物が生
成するや否や反応容器から蒸留していく様に、反
応体をゆつくりと混合するのが極めて好都合であ
る。ホルムアミドの１部および、硼素化合物を使
用する場合にはその硼素化合物を反応容器に入れ
て所望の温度とし、残りのホルムアミドに溶解し
たフラノンを徐々に反応容器内に滴加するのが極
めて好適である。

高沸点反応溶媒を使用しても不都合なことはな
いが、低沸点の液体を使用すれば蒸留を促進する
のに役立てることができる。実施例では、この目
的で水およびメタノールが使用されている。これ
以外の低沸点アルコール類、例えば特にC₁−C₃
アルカノール類も使用することができる。

低沸点液体を反応混合物中に使用する場合に
は、これは、反応容器内へ徐々に滴加するフラノ
ン−ホルムアミド溶液と混合しておくのが好都合
である。この様にすれば、この低沸点液体は生成
物の蒸気を反応容器から追い出すのに連続的に役
立てられることになる。

勿論、好ましくは上記の硼素化合物の存在下
で、反応体を混合し、そして前記の範囲内の温度
まで加熱し、反応容器から蒸留してくる生成物を
集めてもよい。この様にして反応させる場合に
は、温度が所望の範囲に達してから約１分ないし
約60分という極めて短時間の内に反応は終結す
る。しかし、反応が出来る限り早く進行する様
に、熱い反応容器に一方の反応体を調節された緩
慢な速度で加えるのがより好ましい。

生成した５−ハロピリミジンは受器の内容物か
ら簡単に分離することができる。例えばアルカ
ン、特にヘプタンでこれを極めて簡単に抽出する
ことができる。この生成物を好収率および好純度
でヘプタンから結晶化させ、ヘプタン抽出した水
相からクロロホルムの如き溶媒を用いて残りの生
成物を抽出する。この分離についてはさらに実施
例で実例を示す。

この反応の出発物質および生成物は、両者とも
有機化学の分野で以前から使用されて来たもので
ある。５−ブロモピリミジンは、これを適当に置
換されたケトン類と反応させて５−ピリミジンメ
タノール類を製造するのに使用されている
（Taylorら、米国特許第3868244号）。

この反応のもう１つの生成物である５−クロロ
ピリミジンは、経済的に重要な用途がまだ見つか
つていなかつた。その製造方法についてはCham
およびMillerの報告があり、彼らはテトラメトキ
シプロパンをグアニジンと反応させて２−アミノ
ピリミジンを製造する反応を第１工程とする５−
工程反応を採用している（Aust.J.Chem.20，
1595−1600，1967年）。後述する様に、５−クロ
ロピリミジンはアルキルリチウムの如きアルキル
化剤と容易に反応して、生物学的に活性な４−ア
ルキル−５−クロロジヒドロピリミジン類を与え
る。

出発物質であるフラノン類は有機化学者に知ら
れている。３，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−
２（5H）−フラノンおよび３，４−ジブロモ−５
−ヒドロキシ−２（5H）−フラノンは現在市販の
ものを入手することができる。これらの化合物は
米国特許第2821553号およびオーガニツクシンセ
シス（Organic Syntheses，第４巻、688頁，
John Wiley and Sons，New York，1963年）
に記載されている様に、フルフラールのハロゲン
化によつて製造される。３−ブロモ−４−クロロ
化合物はKuhおよびShepardの方法で製造される
（J.Am.Chem.SoC.75，4597−99，1953年）。彼ら
は、液体臭素および臭化水素酸の混合物に、75℃
でフルフラールおよび塩素を連続的に加え、90％
の収率で目的化合物を得ている。この場合、いく
らかのジクロロ化合物も生成し、中間体を使用す
る前にこれを分離しなければならないことに注意
すべきである。

３−フエノキシ−４−ハロフラノン類は米国特
許第3954853号に記載された方法で製造される。
これによれば、この化合物（この特許ではホルミ
ルアクリル酸と呼ばれる）は強塩基の存在下で
３，４−ジハロ−５−ヒドロキシ−２（5H）−フ
ラノンと相当するフエノールとを反応させること
によつて製造される。

使用し得る出発化合物の範囲を十分理解しても
らうために、代表的なフラノン出発化合物群を以
下に拳げる。

３，４−ジブロモ−５−ヒドロキシ−２（5H）
−フラノン、 ３，４−ジクロロ−５−ヒドロキシ−２（5H）
−フラノン ４−ブロモ−３−クロロ−ヒドロキシ−２
（5H）−フラノン ４−クロロ−５−ヒドロキシ−３−フエノキシ
−２（5H）−フラノン、 ４−ブロモ−３−（２，４−ジクロロフエノキ
シ）−５−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン、 ３−（３−ブロモフエノキシ）−１−クロロ−５
−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン、 ４−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフエノ
キシ）−５−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン、 ４−クロロ−５−ヒドロキシ−３−（４−メチ
ルフエノキシ）−２（5H）−フラノン、 ４−ブロモ−３−（２，６−ジエチルフエノキ
シ）−５−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン、 ４−クロロ−５−ヒドロキシ−３−（３−イソ
プロピル−２−メチルフエノキシ）−２（5H）−フ
ラノン、 ４−ブロモ−３−（４−クロロ−２−メチルフ
エノキシ）−５−ヒドロキシ−２（5H）−フラノ
ン、 ４−クロロ−３−（３−エチル−５−メトキシ
フエノキシ）−５−ヒドロキシ−２（5H）−フラノ
ン、 ４−ブロモ−３−（４−カルボキシフエノキシ）
−５−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン、 ４−クロロ−５−ヒドロキシ−３−（３−イソ
プロポキシフエノキシ）−２（5H）−フラノン、 ３−（３−アミノフエノキシ）−４−クロロ−５
−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン、 ４−ブロモ−５−ヒドロキシ−３−（４−ジメ
チルアミノフエノキシ）−２（5H）−フラノン、 ４−ブロモ−３−（５−エチル−２−メチルア
ミノフエノキシ）−５−ヒドロキシ−２（5H）−フ
ラノン、 ４−ブロモ−３−（３−ブロモ−５−ジプロピ
ルアミノフエノキシ）−５−ヒドロキシ−２（5H）
−フラノン。

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明
する。実施例で得られた化合物は核磁気共鳴分析
（60メガヘルツの装置を使用、検体はCDCl₃に溶
解して使用した）により確認した。

実施例 １ １の三口丸底フラスコに500mlの滴下ロート、
撹拌器および蒸留アダプターをセツトし、蒸留ア
ダプターには水冷コンデンサーを備えた１の三
口フラスコを接続し、このフラスコを氷−アルコ
ールで冷却する。反応容器に無水硼酸35ｇとホル
ムアミド160mlを（4.0モル）を入れる。この混合
物を180−185℃に加熱し、次いで３，４−ジブロ
モ−５−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン258ｇ
（1.0モル）をホルムアミド240ml（6.0モル）およ
びメタノール120mlに入れた溶液を70分間で滴加
する。この滴加の間、温度を180−185℃に保ち、
反応混合物は絶えず撹拌し続ける。滴加を開始す
れば直ちに５−ブロモピリミジンが受器内へと蒸
留しはじめ、反応が終了するまで蒸留が続く。滴
加を終了したら反応混合物を15分間その温度に保
ち、次いで15分間で水200mlを加える。水を加え
た時、水蒸気蒸留されてくる残存生成物の量はそ
れほど多くない。

受器を反応装置からはずし、その内容物にヘプ
タン140mlを加える。この混合物を還流下50℃に
加温する。固形物が溶解したら有機相を除去し、
50℃に再加熱し、そして冷却する。数時間25℃に
保つた後、１夜冷蔵庫に放置する。混合物を過
し、固形物を減圧下で乾燥して明るい黄褐色の生
成物43.5ｇを得る。m.p.＝70−72℃。液を濃縮
乾固するとさらに生成物10.1ｇが得られる。受器
からの水相はクロロホルム110ml、次いで70mlで
抽出し、これらの有機相は水20mlで洗浄する。有
機相を乾燥し、溶媒を留去すると不純な生成物が
それぞれ23.5ｇおよび1.8ｇ得られる。m.p.＝65−
68℃。これらの全ての生成物をNMRで分析した
所、５−ブロモピリミジンの特徴的なジグナルを
確認することができた。δ9.15（ｓ，1H）、8.80
（ｓ，2H）。

実施例 ２ 実施例１と同様にして装置をセツトし、無水硼
酸17.5ｇとホルムアミド80ml（2.0モル）を反応
容器に入れる。反応混合物の温度を180−185℃に
上げ、４−ブロモ−３−クロロ−５−ヒドロキシ
−２（5H）−フラノン106ｇ（0.50モル）をホルム
アミド120ml（3.0モル）およびメタノール60mlに
入れた混合物を65分間で滴加する。添加終了後さ
らに15分間180−185℃で反応混合物を撹拌し、次
いで150℃に冷却し、水100mlを15分間で加える。
受器を冷蔵庫に16時間放置し、ヘプタン90mlを加
える。この混合物を約40℃で還流し、固形物を大
部分溶解させる。上層を傾瀉法で分離し、０℃で
数時間放置する。次いで過し、固形物を乾燥
し、５−ブロモピリミジン8.4ｇを得る。液を
蒸発乾固するとさらに生成物が16.3ｇ得られる。

受器の水相にさらに水80mlを加えて希釈し、ク
ロロホルム80mlで２回抽出する。この有機相を合
わせ、蒸発乾固すると生成物がさらに13.8ｇ得ら
れる。粗生成物の総収率は理論値の48.5％であ
る。

粗５−ブロモピリミジンを温水250mlに溶解し、
水蒸気蒸留すると総蒸留物200mlが得られる。受
器中の水相をジクロロメタン200mlで２回抽出し、
有機溶媒を留去すると純粋な５−ブロモピリミジ
ン35.3ｇが得られる。これは理論値の44％に相当
する。NMR分析により、この物質は実施例１の
生成物と同一であることがわかつた。

実施例 ３ 実施例１と同様にしてセツトした装置の反応容
器に無水硼酸7.5ｇとホルムアミド30ml（0.75モ
ル）を入れる。この混合物を180−185℃に加熱
し、３，４−ジブロモ−５−ヒドロキシ−２
（5H）−フラノン64.5ｇ（0.25モル）をホルムアミ
ド40ml（1.0モル）に入れた溶液を40分間で滴加
する。このフラノン溶液の最初の数mlを滴加する
と直ちに５−ブロモピリミジンが反応容器から蒸
留しはじめる。添加を終了したら反応容器の温度
を150℃に下げ、水50mlを加えて残つた生成物を
水蒸気蒸留する。受器の内容物に塩化ナトリウム
６ｇおよびヘプタン60mlを加え、この混合物を80
℃に加熱する。下層の水相を分離し、有機相を集
め、徐々に冷却し、最後に５℃の氷浴で冷やす。
スラリーを過し、この固形物を乾燥すると、白
色小板状の生成物９ｇが得られる。液を蒸発乾
固すると、さらに生成物が0.8ｇ得られる。

上で得た水相はクロロホルム100mlで抽出し、
この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾
固すると灰色がかつた白色粉末の形の生成物がさ
らに2.2ｇ得られる。総収率は理論収率の30％で
ある。この生成物は、NMR分析により実施例１
の生成物と一致した。

実施例 ４ 硼素化合物を使用しないほかは実施例３と同様
の操作を行なつた。収量についてはヘプタンから
結晶化したものが3.3ｇ、ヘプタンを蒸発させて
得られたものが1.1ｇ、水層の抽出によるものが
2.5ｇであり、総収量は6.9ｇ、収率は17％であつ
た。

実施例 ５ 実施例１と同様にして装置をセツトし、反応容
器に無水硼酸17.3ｇおよびホルムアミド40ml
（1.0モル）を入れる。この混合物を180−183℃に
加熱し、この温度に保つ。この加熱した反応混合
物に、３，４−ジブロモ−５−ヒドロキシ−２
（5H）−フラノン64.5ｇ（0.25モル）をホルムアミ
ド60ml（1.5モル）に入れた溶液を35分間で添加
する。この間、反応混合物は絶えず撹拌する。添
加終了後も15分間この温度で撹拌し、次いで水75
mlを10分間で加える。水を加えると反応混合物の
温度は125℃に下がる。

受器の内容物に温ヘプタン60mlを加え、このヘ
プタン抽出液をまず室温まで冷却し、次いで冷蔵
庫に１時間放置する。次いでこのヘプタンスラリ
ーを過し、固形物を減圧下で乾燥して小板状生
成物8.3ｇを得る。液を蒸発乾固するとさらに
生成物が1.3ｇ得られる。

上で得た水相に水酸化ナトリウム溶液を加えて
PH７に中性化し、クロロホルム35mlで２回抽出す
る。有機相を合わせ、水20mlで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去すると、
さらに生成物が5.3ｇ得られる。得られた生成物
５−ブロモピリミジンの総量は理論値の38％に相
当する。この生成物はNMR分析の結果、実施例
１の生成物と一致した。

実施例 ６ 無水硼酸0.83ｇ、３，４−ジブロモ−５−ヒド
ロキシ−２（5H）−フラノン6.45ｇ（0.025モル）
およびホルムアミド10ml（0.25モル）の混合物を
コンデンサー及び温度計を備えた反応容器に入れ
る。この反応混合物を撹拌する間、反応混合物の
温度を注意深く観察すると発熱が起り、45分後に
160℃の温度に達することがわかる。次いで温度
が下降しはじめるので、混合物を調製してから70
分で180℃に達する様に徐々に加熱する。さらに
50分間この温度に保ち、次いで室温まで冷却す
る。コンデンサーに少量の無色の固体が含まれる
ことがわかり、これをクロロホルムで洗浄し、
NMRで分析するとこれは５−ブロモピリミジン
（0.3ｇ）であることがわかつた。

実施例 ７ 実施例１と同様にして反応および蒸留装置をセ
ツトし、反応容器に無水硼酸6.5ｇとホルムアミ
ド45ml（1.13モル）を入れた。この混合物を183
℃に加熱し、４−ブロモ−３−クロロ−５−ヒド
ロキシ−２（5H）−フラノン40ｇ（0.19モル）を
ホルムアミド45ml（1.13モル）に入れた溶液を撹
拌下に30分間で滴加した。約半分量を添加した時
に不注意にも止めコツクがはずれ、約10mlの溶液
がかなり急速に入りこみ、コンデンサーから蒸気
が多少逃げ出してしまつた。添加終了後、この混
合物をさらに15分間同じ温度で撹拌し、次いで水
50mlを５分間で加えた。

受器の内容物を温ヘプタン60mlで抽出し、この
有機相を冷却し、90分間５℃に保つた。スラリー
を過し、固形物を乾燥する。こうして無色の生
成物6.0ｇを得た。液を蒸発乾固して生成物を
更に2.5ｇ得た。

上で得た水相を50％水酸化ナトリウム溶液で中
和してPH８とし、クロロホルム50ml次いで25mlで
抽出した。クロロホルム抽出液を合わせて水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固すると
生成物が2.4ｇ得られる。この様にして得た５−
ブロモピリミジンの総収量は理論値の36％であつ
た。NMR分析により、この生成物は実施例１で
得た生成物と一致した。

実施例 ８ 上記の例と同様にして装置をセツトし、反応容
器に無水硼酸8.7ｇとホルムアミド40ml（1.0モ
ル）を入れ、160−165℃に加熱した。反応混合物
を撹拌し、この温度に保ちながら、３，４−ジブ
ロモ−５−ヒドロキシ−２（5H）−フラノン64.5
ｇ（0.25モル）をホルムアミド60ml（1.5モル）
に入れた溶液を40分間で滴下した。さらに15分間
この温度で撹拌し、水60mlを徐々に加えた。

温ヘプタン60mlを受器内容物に加え、生成物を
実施例７と同様にして後処理し、５−ブロモピリ
ミジン5.5ｇ（14％）を得た。この生成物はNMR
分析により実施例１の生成物と一致した。

実施例 ９ 前記と同様にして装置をセツトし、反応容器に
無水硼酸8.7ｇおよびホルムアミド40ml（1.0モ
ル）を入れる。この混合物を180−185℃に加熱
し、３，４−ジブロモ−５−ヒドロキシ−２
（5H）−フラノン64.5ｇ（0.25モル）、ホルムアミ
ド60ml（1.5モル）、および水13.5mlの混合物を、
撹拌しながら47分間で滴加する。この反応混合物
を同じ温度でさらに15分間撹拌しながら、次いで
水50mlを10分間で加える。

受器の内容物に温ヘプタン85mlを加え、有機層
を冷却して過し、液を蒸発乾固すると全部で
10.5ｇの生成物が得られる。受器から得た水層を
クロロホルム50mlで抽出し、この有機層を水洗し
て乾燥し、減圧下に蒸発乾固すると生成物5.4ｇ
が得られた。総収率は理論値の40％である。この
生成物はNMRにより、実施例１の生成物と一致
した。

実施例 10 実施例９の水の代りにメタノール30mlをフラノ
ン溶液に加えるほかは、実施例９と同様の操作を
行なう。受器の内容物を実施例９と同様にして後
処理すると総計18.6ｇの生成物が得られる。これ
は理論値の47％に相当する。この生成物５−ブロ
モピリミジンは、NMR分析の結果、実施例１の
生成物と一致した。

実施例 11 反応装置を前記と同様にセツトし、無水硼酸
8.7ｇとホルムアミド40ml（1.0モル）を反応容器
に入れ、180−185℃に加熱する。ホルムアミド60
ml（1.5モル）に溶解した３，４−ジブロ−５−
ヒドロキシ−２（5H）−フラノン64.5ｇ（0.25モ
ル）を同じ温度で撹拌しながら30分間で添加す
る。この混合物を更に15分間同じ温度で撹拌した
後、受器をかえた。残存している５−ブロモピリ
ミジンの蒸留を促進させるために、反応容器にヘ
プタン75mlを撹拌しながら15分間で加える。ヘプ
タン蒸留物を蒸発乾固すると油状固形物2.1ｇが
得られる。これはNMR分析の結果大部分が５−
ブロモピリミジンであることがわかつた。

最初の受器中の混合物を水50mlおよびジクロロ
メタン60mlに分配させ、水酸化ナトリウム溶液に
より水層のPHを９に調節する。この水層を再びジ
クロロメタン60mlで抽出し、有機相を合わせ、減
圧下で蒸発乾固させると乾燥した５−ブロモピリ
ミジン16.7ｇが得られる。これは実施例１の生成
物とNMRにおいて一致した。

実施例 12 反応装置を前記と同様にセツトし、無水硼酸
1.2ｇおよびホルムアミド40ml（1.0モル）を反応
容器に入れ、180−185℃に加熱する。ホルムアミ
ド50ml（1.26モル）に４−ブロモ−５−ヒドロキ
シ−３−フエノキシ−２（5H）−フラノン9.52ｇ
（0.05モル）を入れた溶液を、同じ温度で撹拌し
ながら25分間で加える。添加終了後、更に15分間
同じ温度で撹拌を続ける。受器内容物を水で希釈
し、この混合物のPHを5N水酸化ナトリウム溶液
を加えて11に調節する。このアルカリ性の水性混
合物をジクロロメタン40mlで２回抽出し、有機層
を合わせ、減圧下で蒸発させると５−ブロモピリ
ミジン1.51ｇが得られる。この生成物は実施例１
の生成物とNMRにおいて一致した。

実施例 13 反応容器を前記と同様にセツトし、無水硼酸
8.7ｇおよびホルムアミド40ml（1.0モル）を反応
容器に入れ、180−183℃に加熱する。ホルムアミ
ド60ml（1.5モル）に３，４−ジクロロ−５−ヒ
ドロキシ−２（5H）−フラノン42.2ｇ（0.25モル）
を入れた溶液を上記の温度で撹拌しながら35分間
で滴加する。この混合物をさらに15分間上記の一
定温度で撹拌し、水50mlを10分間で加える。

受器内の混合物をペンタン70mlで処理して加温
する。層を分離し、水層に冷却しながら50％水酸
化ナトリウム溶液を加えてPHを10に調節し、この
水層をペンタン層に加える。さらにペンタン15ml
を加え、もう一度層を分離する。有機層を−20℃
で16時間放置してから過し、固形物を乾燥して
生成物14.2ｇを得る。液を蒸発乾固するとさら
に生成物が2.5ｇ得られる。

上で得た水層をペンタン50mlで抽出し、溶媒を
減圧下で蒸発させると生成物1.1ｇが得られる。
５−クロロピリミジンの総収率は理論値の63％で
ある。この生成物の融点は36.5−37.5℃であり、
NMR分析の結果、次の特性ピークを示した：
δ9.08（ｓ，1H）、8.71（ｓ，2H）。

次の参考例は、４−アルキル−５−クロロジヒ
ドロピリミジン類を製造する場合に、５−クロロ
ピリミジンを中間体として使用する例を示したも
のである。

参考例 １ ５−クロロピリミジン28.5ｇをテトラヒドロフ
ラン370mlと混合し、−95℃に冷却する。この温度
に保ちながら、ヘキサン中の15.2％ｎ−ブチルリ
チウム溶液150mlを55分間で加える。さらに混合
物を15分間撹拌し、周囲温度にもどす。水150ml
を加え、層を分離する。有機層を減圧下で濃縮し
てシロツプ状とし、このシロツプをトルエン175
mlに溶解する。このトルエン溶液を、塩酸でPH１
の酸性にした水200mlで洗浄する。この水相を50
％水酸化ナトリウム溶液で中和し、この２相中性
混合物をクロロホルム100mlで３回抽出する。ク
ロロホルム層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下で蒸留すると淡いコハク色の油41.9ｇ
が得られる。この油をNMRで分析したところ、
６−ブチル−５−クロロ−１，６−ジヒドロピリ
ミジンであることがわかつた。NMR分析の結果
は以下の通りであつた：δ8.72（ｓ，1H）、6.54
（ｓ，1H）、10.63（ブロードｓ，2H）、4.56（ｔ，
1H）、1.0−2.0（ブロードｍ，9H）。

上記の粗生成物をジエチルエーテル中でスラリ
ー化し、この化合物の塩酸塩を結晶体として得
る。これを沸騰トルエンから再結晶すると細かい
白色針状晶が得られる。m.p.＝139−141℃。

上で得た生成物（塩酸塩）を、100万分の10重
量部の濃度で、クロレラ属（Chlorella）、セネデ
スムス属（Scenedesmus）およびアナシスチス
属（Anacystis）の藻が生育している水に入れて
試験した所、これらは殺藻作用を有することがわ
かつた。この試験は強い人工光線の下で、屋内で
行なつた。この化合物はアナシスチス属の藻を全
て殺し、クロレラ及びセネデスムス属の藻には著
しい損傷を与えた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、X¹は塩素または臭素、X²は塩素、臭
   素、またはフエノキシを表わす］ で示される２（5H）−フラノンを、該フラノン１
   モル当り少なくとも約５モルの蟻酸アミドと約
   150℃ないし約200℃の温度で接触させることを特
   徴とする式： ［式中、X¹は前記と同意義である］ で示される５−ハロピリミジンの製造方法。 ２ 酸化硼素の存在下で接触させる前記特許請求
   の範囲第１項に記載の方法。 ３ 水またはC₁−C₃アルカノールの存在下で接
   触させる前記特許請求の範囲第１項に記載の方
   法。 ４ メタノールの存在下で接触させる前記特許請
   求の範囲第３項に記載の方法。 ５ 反応温度が約175℃ないし約185℃である前記
   特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれかに
   記載の方法。 ６ ２（5H）−フラノン１モル当たり約８ないし
   約12モルの蟻酸アミドを接触させる前記特許請求
   の範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の方
   法。 ７ X¹が臭素である２（5H）−フラノンを蟻酸ア
   ミドと接触させて５−ブロモピリミジンを製造す
   る前記特許請求の範囲第１項ないし第６項のいず
   れかに記載の方法。 ８ ２（5H）−フラノンが３，４−ジブロモ−５
   −ヒドロキシ−２（5H）−フラノンである前記特
   許請求の範囲第７項に記載の方法。