JPH0222074B2 - - Google Patents

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JPH0222074B2
JPH0222074B2 JP56063170A JP6317081A JPH0222074B2 JP H0222074 B2 JPH0222074 B2 JP H0222074B2 JP 56063170 A JP56063170 A JP 56063170A JP 6317081 A JP6317081 A JP 6317081A JP H0222074 B2 JPH0222074 B2 JP H0222074B2
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fluoro
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Hiroshi Ishikawa
Tetsuyuki Uno
Masanobu Kano
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規なピロロ〔３，２，１―ij〕キノリ
ン―５―カルボン酸誘導体に関する。 本発明のピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―
５―カルボン酸誘導体は、文献未載の新規化合物
であつて下記一般式(1)で表わされる。 ［式中R1は水素原子又は低級アルキル基を、
R2は１―ピロリジニル基、モルホリノ基、チオ
モルホリノ基、１，２，５，６―テトラヒドロ―
１―ピリジル基、置換基としてOHを有すること
のある１―ピペリジニル基、又は置換基としてオ
キソ基もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有
する１―ピペラジニル基を示す。〕 上記一般式(1)においてR1及びR2で示される各
基はより具体的には夫々次の通りである。 Γ 低級アルキル基…メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert―ブチル基
等。 Γ ハロゲン原子…弗素、塩素、臭素原子、沃素
原子。 Γ ハロゲン置換低級アルキル基…トリフルオロ
メチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、
トリブロモメチル、２，２，２―トリフルオロ
エチル、２，２，２―トリクロロエチル、２―
クロロエチル、１，２―ジクロロエチル、３，
３，３―トリクロロプロピル、３―フルオロプ
ロピル、４―クロロブチル、３―フルオロ―プ
ロピル、ペンタフルオロエチル基等。 Γ オキソ基もしくはハロゲン置換低級アルキル
基を有する１―ピペラジニル基…３―オキソ―
１―ピペラジニル、４―トリフルオロメチル―
１―ピペラジニル、４―トリクロロメチル―１
―ピペラジニル、４―トリブロモメチル―１―
ピペラジニル、４―（２，２，２―トリフルオ
ロエチル）―１―ピペラジニル、４―（２，
２，２―トリクロロエチル）―１―ピペラジニ
ル、４―（２，２，２―トリブロモエチル）―
１―ピペラジニル、４―（１，２―ジクロロエ
チル）―１―ピペラジニル基等。 本発明の代表的な化合物としては例えば以下の
ものを挙げることができる。 Γ ９―（１―ピロリジニル）―８―フルオロ―
２―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―
ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カル
ボン酸 Γ ９―（１―ピロリジニル）―８―フルオロ―
２―エチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―
ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カル
ボン酸 Γ ９―（１―ピロリジニル）―８―フルオロ―
２―ブチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―
ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カル
ボン酸 Γ ９―チオモルホリノ―８―フルオロ―２―メ
チル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―チオモルホリノ―８―フルオロ―２―エ
チル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―チオモルホリノ―８―フルオロ―２―ブ
チル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―チオモルホリノ―８―フルオロ―１，２
―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１
―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―モルホリノ―８―フルオロ―２―メチル
―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―モルホリノ―８―フルオロ―２―エチル
―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―モルホリノ―８―フルオロ―２―ブチル
―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―モルホリノ―８―フルオロ―１，２―ジ
ヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―
ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―（１，２，５，６―テトラヒドロ―１―
ピリジル）―８―フルオロ―２―メチル―１，
２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，
１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―（１，２，５，６―テトラヒドロ―１―
ピリジル）―８―フルオロ―２―エチル―１，
２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，
１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―（１，２，５，６―テトラヒドロ―１―
ピリジル）―８―フルオロ―２―ブチル―１，
２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，
１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―（３―オキソ―１―ピペラジニル）―８
―フルオロ―２―メチル―１，２―ジヒドロ―
６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリ
ン―５―カルボン酸 Γ ９―（３―オキソ―１―ピペラジニル）―８
―フルオロ―２―エチル―１，２―ジヒドロ―
６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリ
ン―５―カルボン酸 Γ ９―（３―オキソ―１―ピペラジニル）―８
―フルオロ―２―ブチル―１，２―ジヒドロ―
６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリ
ン―５―カルボン酸 Γ ９―（４―トリフルオロメチル―１―ピペラ
ジニル）―８―フルオロ―２―メチル―１，２
―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１
―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―（４―トリフルオロメチル―１―ピペラ
ジニル）―８―フルオロ―２―エチル―１，２
―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１
―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―（４―トリフルオロメチル―１―ピペラ
ジニル）―８―フルオロ―２―ブチル―１，２
―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１
―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―〔４―（４―クロロブチル）―１―ピペ
ラジニル〕―８―フルオロ―２―メチル―１，
２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，
１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 Γ ９―（４―トリフルオロメチル―１―ピペラ
ジニル）―８―フルオロ―１，２―ジヒドロ―
６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリ
ン―５―カルボン酸 Γ ９―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジニル）
―８―フルオロ―２―メチル―１，２―ジヒド
ロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キ
ノリン―５―カルボン酸 Γ ９―（１―ピペラジニル）―８―フルオロ―
２―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―
ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カル
ボン酸 Γ ９―（１―ピペリジニル）―８―フルオロ―
２―エチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―
ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カル
ボン酸 Γ ９―（１―ピペリジニル）―８―フルオロ―
２―ブチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―
ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カル
ボン酸 Γ ９―〔４―（２，２，２―トリフルオロエチ
ル）―１―ピペラジニル〕―８―フルオロ―２
―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピ
ロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボ
ン酸 Γ ９―〔４―（２，２，２―トリフルオロエチ
ル）―１―ピペラジニル〕―８―フルオロ―２
―エチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピ
ロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボ
ン酸 Γ ９―〔４―（２，２，２―トリフルオロエチ
ル）―１―ピペラジニル〕―８―フルオロ―２
―ブチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピ
ロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボ
ン酸 本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その代表的な方法としては以下に示す方法を
挙げることができる。 一般式(1)で表わされるピロロ［３，２，１―
ij］キノリン―５―カルボン酸誘導体は、公知の
一般式 〔式中Ｘはハロゲン原子、低級アルカンスルホ
ニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又は
アラルキルスルホニルオキシ基を示す。R1は前
記に同じ。〕で表わされる化合物とピロリジン、
モルホリン、チオモルホリン、１，２，５，６―
テトラヒドロ―ピリジン、置換基として水酸基を
有することのあるピペリジン、置換基としてオキ
ソ基もしくはハロゲン置換低級アルキル基を有す
るピペラジン等の化合物とを反応させることによ
り製造される。 一般式(2)の化合物とピロリジン、モルホリン、
チオモルホリン、１，２，５，６―テトラヒドロ
―ピリジン、ピペリジン、３―オキソ―ピペラジ
ン等の化合物との反応において、両者の使用割合
としては特に限定されず広い範囲内で適宜選択す
ればよいが、通常前者に対して後者を等モル量以
上、好ましくは等モル〜５倍モル量用いるのがよ
い。該反応は不活性溶媒中にて行なわれる。斯か
る溶媒としては具体的には水、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
グライム等のエーテル類、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等を例示できる。これらのうちジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びヘキ
サメチルリン酸トリアミドが好ましい。該反応は
脱酸剤の存在下に行なつてもよい。斯かる脱酸剤
としては具体的には炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の
無機炭酸塩類、ピリジン、キノリン、トリエチル
アミン等の第３級アミン類等を例示できる。該反
応は通常１〜20気圧（好ましくは１〜10気圧）の
圧力下、100〜250℃（好ましくは140〜200℃）に
て行なわれ、一般に５〜20時間程度で反応は終了
する。斯くして一般式(1)で表わされる本発明の化
合物が合成される。 本発明化合物のうちR2がハロゲン置換低級ア
ルキル基を有する１―ピペラジニル基である化合
物は、前述の方法により一般式 ［式中R1は前記に同じ〕で表わされる化合物
を得た後、一般式(3)の化合物に低級ハロアルカン
を作用させることにより合成される。本反応に
は、通常の脱ハロゲン化水素反応を適用できる。
すなわち本反応は、適当な脱ハロゲン化水素剤、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、金属ナトリウム、金
属カリウム、ピリジン、ピペリジン等の存在下で
水またはメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、エーテル、ジオキサン
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミドを
溶媒に用いて行なわれる。尚、溶媒としてジメチ
ルホルムアミドを使用する場合には、これは脱ハ
ロゲン化水素剤としても作用するので、上記脱ハ
ロゲン化水素剤を更に用いる必要はない。低級ハ
ロアルカンの使用量としては、一般式(3)の化合物
に対して等モルないし過剰量が用いられるが、一
般に１〜３倍モル用いるのがよい。反応は室温〜
150℃、好ましくは50〜120℃で好適に進行し、一
般には１〜12時間程度で反応は終了する。 本発明の一般式(1)で表わされる化合物は、医薬
的に許容される酸又は塩基性化合物を作用させる
ことにより容易に塩を形成させることができる。
該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化
水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
等の有機酸を挙げることができ、また該塩基性化
合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム等を挙げることができる。 斯くして得られる本発明の化合物は、通常の分
離手段により容易に単離精製することができる。
該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈
法、再結晶性、カラムクロマトグラフイー、プレ
パラテイブ薄層クロマトグラフイー等を例示でき
る。 斯くして製造される一般式(1)で表わされる本発
明の化合物のうち、R1で示される基としては低
級アルキル基が好ましく、中でもメチル基、エチ
ル基が好ましく、最も好ましくはメチル基であ
る。 本発明の化合物は広くグラム陽性菌及びグラム
陰性菌に対し優れた抗菌活性を発揮すると共に低
毒性でかつ副作用が極めて弱いという特徴を有し
ており、人、動物、魚類等の各種菌に起因する疾
病の治療薬として有用であり、また医療用器具等
の外用殺菌剤及び消毒剤としても有用である。特
に本発明の化合物はグラム陽性菌（スタフイロコ
ツカス属やストレプトコツカス属）に対して極め
て強い抗菌活性を発揮し、またペニシリン、セフ
アロスポリン等の抗生物質の耐性菌に対しても優
れた抗菌活性を発揮する特徴を有するものであ
る。 一般式(1)で表わされる化合物及びその塩は、之
を抗菌剤として用いるに当り、通常製剤的担体と
共に製剤組成物の形態とされる。担体としては使
用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表
面活性剤、滑沢剤等の稀釈剤あるいは賦形剤を例
示できる。 抗菌剤の投与単位形態としては各種の形態を治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
て錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等を例示できる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知
のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化
ナトリウム、ブドウ糖液、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸
等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単
シロツプ、ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラツク、メ
チルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸
ナトリウム、カンテン末、ラミナリア末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ツウイン、ラウ
リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリ
ン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、
第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保
湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体
ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を例示でき
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビア
ゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等
の結合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を
例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を
施した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶
被錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、
多層錠とすることができる。坐剤の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く
使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカ
オ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステ
ル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げる
ことができる。注射剤として調製される場合には
液剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張である
のが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこの分
野に於いて慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビツト、ソルビタンエステ
ル等を挙げることができる。なおこの場合等張性
の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あ
るいはグリセリンを抗菌剤中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、
保存剤等を更に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該治療剤中
に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム及び
ゲルの形態に成形するに際しては、稀釈剤として
この分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば白色ワセリン、パラフイン、グリセリン、セル
ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ
ン、ベントナイト等を例示できる。 抗菌剤中に含有させるべき本発明化合物の量は
特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常
全組成物中１〜70重量％とするのがよい。 また上記抗菌剤は、その使用に際し特に制限は
なく各種形態に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカ
プセル剤の場合には経口投与され、注射剤の場合
には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に
応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内
投与され、坐剤の場合には直腸内投与され、また
軟膏剤の場合には塗布される。 本発明化合物の抗菌剤としての投与量は使用目
的、症状等により適宜選択され、通常本発明化合
物を１日当り0.2〜100mg／Kg程度であり、また上
記製剤組成物を３〜４回に分けて投与すればよ
い。 抗菌試験 下記に示す供試化合物についての種々に菌に対
する抗菌作用を調べるため、寒天稀釈平板法によ
り最少増殖阻止濃度を求めた
〔CHEMOTHERAPY，22，1126〜1128（1974）
参照〕。得られる結果を第１表及び第２表に示す。
尚各種菌は１×108菌数／ml（O.D.660mμ，0.07
〜0.16）及び１×106菌数／ml（100倍稀釈）に調
製した。 （供試菌） No. １ Staphylococcus avreusFDA209P No. ２ Streptococcus pyogenesIID Ｓ―23 No. ３ Pseudomonas
aeruginosaATCC10145 No. ４ Pseudomonas
aeruginosaNCTC10490 No. ５ Pseudomonas aeruginosaE―２ No. ６ Escherichia Coli NIHJ JC―２ No. ７ Klebsiella pneumoniae No. ８ Proteus rettgeri NIH96 No. ９ Serattia marcescensIFO12648 No.10 Shigella Sonnei EW33 No.11 Salmonella ryphi NCTC8393 （供試化合物） 化合物１…９―（１―ピロリジニル）―８―フル
オロ―２―メチル―１，２―ジヒドロ―６―
オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン
―５―カルボン酸 化合物２…９―モルホリノ―８―フルオロ―２―
メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピ
ロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カル
ボン酸 化合物３…９―（４―トリフルオロメチル―１―
ピペラジニル）―８―フルオロ―２―メチル
―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン
酸・塩酸塩 化合物４…９―（１，２，５，６―テトラヒドロ
―１―ピリジル）―８―フルオロ―２―メチ
ル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ
〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン
酸 化合物５…９―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジ
ニル）―８―フルオロ―２―メチル―１，２
―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，
１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 化合物６…９―チオモルホリノ―８―フルオロ―
２―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ
―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―
カルボン酸 化合物７…９―（３―オキソ―１―ピペラジニ
ル）―８―フルオロ―２―メチル―１，２―
ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１
―ij〕キノリン―５―カルボン酸 化合物８…９―（１―ピペラジニル）―２―メチ
ル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―6H―
ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カ
ルボン酸塩酸塩（特開昭55―149284号公報に
記載の供試化合物Ｃに相当する） 化合物９…９―（１―ピペラジニル）―１，２―
ジヒドロ―６―オキソ―6H―ピロロ〔３，
２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸塩酸
塩（特開昭55―149284号公報に記載の供試化
合物Ｊに相当する）
【表】
【表】
【表】 以下に実施例及び製剤例を挙げる。 実施例 １ ９―クロロ―８―フルオロ―２―メチル―１，
２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１
―ij〕キノリン―５―カルボン酸56ｇにピロリジ
ン71ｇ、さらにヘキサメチルリン酸トリアミド60
mlを加え、ステンレス製オートクレーブ中150℃
８時間反応する。反応後、ヘキサメチルリン酸ト
リアミドを減圧留去し、残渣をジメチルホルムア
ミドで再結晶をくり返すことで９―（１―ピロリ
ジニル）―８―フルオロ―２―メチル―１，２―
ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―
ij〕キノリン―５―カルボン酸25ｇを得る。淡黄
色稜状晶、mp300℃以上 元素分析 計算値（C17H17O3N2Fとして） C64.55；H5.42；N8.86％ 実験値 C64.28；H5.57；N8.72％ 実施例 ２〜３ 実施例１と同様にして以下の化合物を得る。 Γ ９―（１，２，５，６―テトラヒドロ―１―
ピリジル）―８―フルオロ―２―メチル―１，
２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，
１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 淡黄色稜状晶 mp＝243〜245℃ 元素分析 計算値（C18H17FN2O3として） C65.85；H5.22；N8.53％ 実験値 C65.63；H5.34；N8.41％ Γ ９―（４―ヒドロキシ―１―ピペリジニル）
―８―フルオロ―２―メチル―１，２―ジヒド
ロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キ
ノリン―５―カルボン酸 白色稜状晶 mp＝228〜231℃ 元素分析 計算値（C18H19FN2O4として） C62.42；H5.53；N8.09％ 実験値 C62.25；H5.67；N7.92％ 実施例 ４ ９―クロロ―８―フルオロ―２―メチル―１，
２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１
―ij〕キノリン―５―カルボン酸28ｇ、チオモル
ホリン５ｇ及びヘキサメチルリン酸トリアミド30
mlをステンレス製オートクレーブにて150℃７時
間反応する。反応後、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドを減圧留去し、残渣をジメチルホルムアミド
で再結晶することにより９―チオモルホリノ―８
―フルオロ―２―メチル―１，２―ジヒドロ―６
―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―
５―カルボン酸1.5ｇを得る。 微黄色稜状晶 mp 300℃以上 元素分析 計算値（C17H17FN2O3Sとして） C58.61；H4.92；N8.04％ 実験値 C58.52；H5.11；N7.92％ 実施例 ５ 実施例４と同様にして以下の化合物を得る。 ９―モルホリノ―８―フルオロ―２―メチル―
１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，
２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 白色稜状晶 mp＝277〜280℃ 元素分析 計算値（C17H17FN2O4として） C61.44；H5.16；N8.43％ 実験値 C61.23；H5.29；N8.32％ 実施例 ６ ９―クロロ―８―フルオロ―２―メチル―１，
２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１
―ij〕キノリン―５―カルボン酸６ｇ、２―ケト
ピペラジン8.6ｇ、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド60mlを油浴上140〜150℃、６時間反応させる。
反応後ヘキサメチルリン酸トリアミドを減圧留去
し、残渣に酢酸エチルを加え結晶化する。結晶を
取し、ジメチルホルムアミドで２度再結晶する
ことにより９―（３―オキソ―１―ピペラジニ
ル）―８―フルオロ―２―メチル―１，２―ジヒ
ドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キ
ノリン―５―カルボン酸2.4ｇを得る。 白色稜状晶 mp 300℃以上 元素分析 計算値（C17H16FN3O4として） C59.13；H4.67；N12.17％ 実験値 C59.01；H4.69；N12.02％ 実施例 ７ ９―（１―ピペラジニル）―８―フルオロ―２
―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロ
ロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸
3.3ｇにジメチルホルムアミド20mlを加え、さら
に沃化トリフルオロメチルのジメチルホルムアミ
ド溶液20ml（10ｇの沃化トリフルオロメチルを含
む）を加え、ステンレス製オートクレーブを用
い、油浴上110℃〜120℃にて５時間反応する。反
応後、ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残渣
を10％水溶液に加えPH13とする。不溶物をロ過し
ロ液を濃塩酸にてPH３としたのち濃縮する。残渣
をエタノール―水にて再結晶することにより９―
（４―トリフルオロメチル―１―ピペラジニル）
―８―フルオロ―２―メチル―１，２―ジヒドロ
―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリ
ン―５―カルボン酸・塩酸塩1.8ｇを得る。 白色稜状晶 mp 300℃以上 元素分析 計算値（C18H18ClF4N3O3として） C49.61；H4.16；N9.65％ 実験値 C49.75；H4.32；N9.42％ 実施例 ８〜10 実施例７と同様にして以下の化合物を得る。 Γ ９―（４―トリフルオロメチル―１―ピペラ
ジニル）―８―フルオロ―２―エチル―１，２
―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１
―ij〕キノリン―５―カルボン酸塩酸塩 白色結晶 mp＝300℃以上 元素分析 計算値（C19H20ClF4N3O3） C50.72；H4.45；N9.34％ 実験値 C50.57；H4.63；N9.22％ Γ ９―〔４―（２，２，２―トリフルオロエチ
ル）―１―ピペラジニル〕―８―フルオロ―２
―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピ
ロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボ
ン酸塩酸塩 白色結晶 mp＝300℃以上 元素分析 計算値（C19H20ClF4N3O3） C50.82；H4.45；N9.34％ 実験値 C50.62；H4.71；N9.21％ Γ ９―（４―トリフルオロメチル―１―ピペラ
ジニル）―８―フルオロ―１，２―ジヒドロ―
６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―ij〕キノリ
ン―５―カルボン酸塩酸塩 白色結晶 mp＝300℃以上 元素分析 計算値（C17H16ClF4N3O3） C48.40；H3.80；N9.96％ 実験値 C48.27；H3.93；N9.51％ 製剤例 １ ９―（１―ピロリジニル）―８―フルオロ―２
―メチル―１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピ
ロロ〔３，２，１―ij〕キノリン―５―カルボ
ン酸 200mg ブドウ糖 250mg注射用蒸留水 適 量 全 量 ５ml 注射用蒸留水に本発明化合物及びブドウ糖を溶
解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置換後
121℃で15分間加圧滅菌を行なつて上記組成の注
射剤を得る。 製剤例 ２ ９―モルホリノ―８―フルオロ―２―メチル―
１，２―ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，
２，１―ij〕キノリン―５―カルボン酸 100ｇ アビシエル（商標名，旭化成(株)製） 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC―５（商標名，信越化学工業(株)製、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース） 10ｇ マクロゴール―6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇメタノール 40ｇ 本発明化合物、アビシエル、コンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC―
５，ポリエチレングリコール―6000、ヒマシ油及
びメタノールからなるフイルムコーテイング剤で
被覆を行ない上記組成のフイルムコーテイング錠
を製造する。 製剤例 ３ ９―（４―トリフルオロメチル―１―ピペラジ
ニル）―８―フルオロ―２―メチル―１，２―
ジヒドロ―６―オキソ―ピロロ〔３，２，１―
ij〕キノリン―５―カルボン酸・塩酸塩 ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ白色ワセリン 88ｇ 全 量 100ｇ サラシミツロウを加温して液状とし、次いで本
発明化合物、精製ラノリン及び白色ワセリンを加
え液状となるまで加温後、固化し始めるまで撹拌
して、上記組成の軟膏剤を得る。 注射用蒸留水に本発明の化合物及びブドウ糖を
溶解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置換
後121℃で15分間加圧滅菌を行なつて上記組成の
注射剤を得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R1は水素原子又は低級アルキル基を、
    R2は１―ピロリジニル基、モルホリノ基、チオ
    モルホリノ基、１，２，５，６―テトラヒドロ―
    １―ピリジル基、置換基として水酸基を有するこ
    とのある１―ピペリジニル基、又は置換基として
    オキソ基もしくはハロゲン置換低級アルキル基を
    有する１―ピペラジニル基を示す。］ で表わされるピロロ［３，２，１―ij］キノリン
    ―５―カルボン酸誘導体及びその塩。
JP56063170A 1980-11-10 1981-04-24 Pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-5-carboxylic acid derivative Granted JPS57176987A (en)

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