JPH0222270A - メチレンフェノキシプロピルアセトアミド誘導体 - Google Patents
メチレンフェノキシプロピルアセトアミド誘導体Info
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- JPH0222270A JPH0222270A JP32677087A JP32677087A JPH0222270A JP H0222270 A JPH0222270 A JP H0222270A JP 32677087 A JP32677087 A JP 32677087A JP 32677087 A JP32677087 A JP 32677087A JP H0222270 A JPH0222270 A JP H0222270A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（＃東上の利用分野）
本発明は、一般式
で表されるメチレンフェノキシプロピルアセトアミド誘
導体に関する。一般式（Ｉ）で表されるメチレンフェノ
キシプロピルアセトアミド誘導体はヒスタミンＨ２受容
体拮抗作用に基づく抗消化性潰瘍剤として有用な化合物
への中間体となシ得る化合物である（下記参考側参照）
。
導体に関する。一般式（Ｉ）で表されるメチレンフェノ
キシプロピルアセトアミド誘導体はヒスタミンＨ２受容
体拮抗作用に基づく抗消化性潰瘍剤として有用な化合物
への中間体となシ得る化合物である（下記参考側参照）
。
（従来の技術）
従来、ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用に基づく抗消化性
潰瘍剤として特開昭５３−１４９９３６号明細書に で表される化合物が開示されている。更に高活性な化合
物を見出すべく検討した結果、 （式中、Ａは、ハロゲノ原子、水酸基または保護された
水酸基、ｎは、０．１または２である。）（化合物Ｂ） が本出願人によシ開発された（４１！開昭６２−１５３
２６８号）。両化合物ともに基本的に共通する合成法と
して、 （式中、Ｗは、二置換アミノ基である。）なる化合物と
、 （式中、Ｘは、ハロゲン原子である。）なる化合物の両
者を反応させ、フタルイミド基を加水分解して除去する
ととＫよ）目的化合物への中間体りた。
潰瘍剤として特開昭５３−１４９９３６号明細書に で表される化合物が開示されている。更に高活性な化合
物を見出すべく検討した結果、 （式中、Ａは、ハロゲノ原子、水酸基または保護された
水酸基、ｎは、０．１または２である。）（化合物Ｂ） が本出願人によシ開発された（４１！開昭６２−１５３
２６８号）。両化合物ともに基本的に共通する合成法と
して、 （式中、Ｗは、二置換アミノ基である。）なる化合物と
、 （式中、Ｘは、ハロゲン原子である。）なる化合物の両
者を反応させ、フタルイミド基を加水分解して除去する
ととＫよ）目的化合物への中間体りた。
（開明を解決するための手段）
本発明者等は、従来の欠点を克服すべく検討した結果、
前記一般式（１）で表わされるメチレンフェノキシゾロ
ビルアミド誘導体が前記したごとく化合物Ｂの製造に極
めて有用な化合物であることを見出し、本発明を完成し
た。
前記一般式（１）で表わされるメチレンフェノキシゾロ
ビルアミド誘導体が前記したごとく化合物Ｂの製造に極
めて有用な化合物であることを見出し、本発明を完成し
た。
本発明の前記一般式（１）で表わされるメチレンフェノ
キシプロピルアミド誘導体は、例えば以下の反応式に従
い製造することができる。
キシプロピルアミド誘導体は、例えば以下の反応式に従
い製造することができる。
（式中、Ｗは、前記と同じである。）を得ていた。
（発明が解決しようとする問題点）
しかしながら、前記した従来の合成法は、前記した中間
体への誘導における収率の点で満足のいくものではなく
、工業的に採用するには問題がある化合物である。
体への誘導における収率の点で満足のいくものではなく
、工業的に採用するには問題がある化合物である。
（式中、Ｒは、ｐ−ニトロフェニル基、２，４−ジニト
ロフェニル基またはＯ−ニトロフェニル基、ｎは、０，
１または２、Ａ１は水酸基であシ、Ａ２はハロゲン原子
を表わす。） 〔第一工程〕 本工程は、前記式（ＩＩ）で表されるメチレンフェノ中
シグロピルアミン誘導体と前記一般式（１）で表される
フルフリルチオエステル誘導体とを反応させることによ
シ、前記一般式（Ｉ−ａ）で表されるメチレンフェノ中
ジプロピルアセトアミド誘導体を製造するものである。
ロフェニル基またはＯ−ニトロフェニル基、ｎは、０，
１または２、Ａ１は水酸基であシ、Ａ２はハロゲン原子
を表わす。） 〔第一工程〕 本工程は、前記式（ＩＩ）で表されるメチレンフェノ中
シグロピルアミン誘導体と前記一般式（１）で表される
フルフリルチオエステル誘導体とを反応させることによ
シ、前記一般式（Ｉ−ａ）で表されるメチレンフェノ中
ジプロピルアセトアミド誘導体を製造するものである。
前記式（Ｉｔ）で表されるメチレンフェノ中シグロビル
アミン誘導体は、以下に記載する反応式にしたがい製造
することができ（式中、Ｘおよびガはハロゲン原子を表
わす。）〔人工程〕 本工程は、前記式（ｆＶ）で表されるｍ−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドと一般式（ｖ）で表される１、３一ゾハ
ロｒン化グロパン誘導体とを反応させ、−般式（Ｍ）で
表されるホルミルフェノキシプロパン誘導体を製造する
ものである。
アミン誘導体は、以下に記載する反応式にしたがい製造
することができ（式中、Ｘおよびガはハロゲン原子を表
わす。）〔人工程〕 本工程は、前記式（ｆＶ）で表されるｍ−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドと一般式（ｖ）で表される１、３一ゾハ
ロｒン化グロパン誘導体とを反応させ、−般式（Ｍ）で
表されるホルミルフェノキシプロパン誘導体を製造する
ものである。
本工程の原料である化合物■は工業的に入手容易な化合
物である。前記一般式（■）で表される１、３−ソハロ
ｒン化グロパン誘導体もまた、工業的に入手容易な化合
物である。その化合物としては１−プロモー３−クロロ
プロパン、１，３−ジブロモプロパンなどを例とする。
物である。前記一般式（■）で表される１、３−ソハロ
ｒン化グロパン誘導体もまた、工業的に入手容易な化合
物である。その化合物としては１−プロモー３−クロロ
プロパン、１，３−ジブロモプロパンなどを例とする。
本工程は、アルカリ金属化合物の存在下に行うことが好
ましく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、ナトリウムアミド、フッ化カリウム、フッ
化ナトリウム、フッ化セシウム等を使用することができ
る。アルカリ金属化合物の使用音は、原料の前記式（Ｉ
Ｖ）で表されるｍ−ヒドロキシベンズアルデヒドに対し
て、当量〜３当量使用する。
ましく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素
化カリウム、ナトリウムアミド、フッ化カリウム、フッ
化ナトリウム、フッ化セシウム等を使用することができ
る。アルカリ金属化合物の使用音は、原料の前記式（Ｉ
Ｖ）で表されるｍ−ヒドロキシベンズアルデヒドに対し
て、当量〜３当量使用する。
本発明を実施するには溶媒の使用が望ましく、例、ｔ
ハ、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、エチルエーテル、テトラヒドロフランＣＴＨＦ ）
、ジメトキシエタン（ＤＭＥ ）、ジオキサン等のエー
テル類、ジメチルホルムアミド［： ＤＭＦ ］等のア
ミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） 等のスル
ホキシド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニ
トリル類を好適に使用できる。
ハ、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、エチルエーテル、テトラヒドロフランＣＴＨＦ ）
、ジメトキシエタン（ＤＭＥ ）、ジオキサン等のエー
テル類、ジメチルホルムアミド［： ＤＭＦ ］等のア
ミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） 等のスル
ホキシド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニ
トリル類を好適に使用できる。
反応は、００〜２００℃で円滑に進行する。
本工程は、一般式（Ｍ）で表されるホルミルフェノキシ
プロパン誘導体を還元して一般式（■）で表されるメチ
レンフェノキシプロパン誘導体を製造するものである。
プロパン誘導体を還元して一般式（■）で表されるメチ
レンフェノキシプロパン誘導体を製造するものである。
還元試薬としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物を用いるのが好
ましい。
素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物を用いるのが好
ましい。
本発明を実施するには溶媒の使用が望ましく、例えば、
メタノール（Ｍ・ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プ
ロノ！ノール（ＰｒＯＨ）等のアルコール類、エチルエ
ーテル、’ｒＨＦ、ＤＭＥ等のエーテル類を好適に使用
できる。
メタノール（Ｍ・ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プ
ロノ！ノール（ＰｒＯＨ）等のアルコール類、エチルエ
ーテル、’ｒＨＦ、ＤＭＥ等のエーテル類を好適に使用
できる。
反応は、−１０〜３０℃で円滑に進行する。
本工程は、前言己一般式（Ｍｌ）で表されるメチレンフ
ェノキシプロパン誘導体と７タルイミドまたはそのアル
カリ金属塩とを反応させることＫよシ前記式ＣＶＩｌ）
で表されるＮ−（３−（３−ヒドロキシメチルフェノキ
シ）ｆロピル〕フタルイミドを製造するものである。本
工程は、次の（イ）及び（ロ）法を採用することにより
行うことができる。
ェノキシプロパン誘導体と７タルイミドまたはそのアル
カリ金属塩とを反応させることＫよシ前記式ＣＶＩｌ）
で表されるＮ−（３−（３−ヒドロキシメチルフェノキ
シ）ｆロピル〕フタルイミドを製造するものである。本
工程は、次の（イ）及び（ロ）法を採用することにより
行うことができる。
（イ）法
水洗は、有機アンモニウム塩、クラウンエーテル類およ
び無機塩基の存在下、フタルイミドを反応させるもので
ある。有機アンモニウム塩とじては、ヨウ化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水
素テトラ−ｎ−プチルアンモニウム等を使用できる。ま
た、無機塩基としては、水酸化す） ＩＪウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を使用でキ
ル。さらにクラウンエーテル類としては、１２−クラウ
ン−４，１８−クラウン−６等を使用できる。
び無機塩基の存在下、フタルイミドを反応させるもので
ある。有機アンモニウム塩とじては、ヨウ化テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水
素テトラ−ｎ−プチルアンモニウム等を使用できる。ま
た、無機塩基としては、水酸化す） ＩＪウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を使用でキ
ル。さらにクラウンエーテル類としては、１２−クラウ
ン−４，１８−クラウン−６等を使用できる。
有機アンモニウム塩および無機塩基の使用量は、前記一
般式（■）で表されるメチレンフェノキシグロノ９ン誘
導体の１／１０当量から２当量を用いる。
般式（■）で表されるメチレンフェノキシグロノ９ン誘
導体の１／１０当量から２当量を用いる。
本発明を実施するには溶媒の使用が望ましく、例、ｔば
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ等のアルコール類、エ
チルエーテル、ＴＨＦ％ＤＭＥ 、ジオキサン等のエー
テル類、ＤＭＦ等のアミド類、ＤＭＳＯ等のスルホキシ
ド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類を好適に使用できる。
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ等のアルコール類、エ
チルエーテル、ＴＨＦ％ＤＭＥ 、ジオキサン等のエー
テル類、ＤＭＦ等のアミド類、ＤＭＳＯ等のスルホキシ
ド類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類を好適に使用できる。
反応温度は６０〜１２０℃の範囲が望ましｂｏ（ロ）法
水洗は、有機アンモニウム塩または、クラウンエーテル
類の存在下、フタルイミドのアルカリ金属塩を反応させ
るものである。アルカリ金属塩としては、カリウム塩、
ナトリウム塩などを使用することができる。有機アンモ
ニウム塩としては、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム等を使用できる。クラウンエーテル類
としては、１２−クラウン−４，１８−クラウン−６等
を使用できる。
類の存在下、フタルイミドのアルカリ金属塩を反応させ
るものである。アルカリ金属塩としては、カリウム塩、
ナトリウム塩などを使用することができる。有機アンモ
ニウム塩としては、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水素テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウム等を使用できる。クラウンエーテル類
としては、１２−クラウン−４，１８−クラウン−６等
を使用できる。
有機アンモニウム塩又は、クラウンエーテルの使用量は
、前記一般式（■）で表されるメチレンフエノキシプロ
ノ平ン誘導体のｌ／１０当量から２当量を用いる。
、前記一般式（■）で表されるメチレンフエノキシプロ
ノ平ン誘導体のｌ／１０当量から２当量を用いる。
本発明を実施するには溶媒の使用が望ましく、例、ｔば
、（ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、Ｍ＠ＯＨ、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ等のアルコール類、エ
チルエーテル、ＴＨＦ％ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテ
ル類、ＤＭＦ等のアミド類、ＤＭＳＯ等のスルホキシド
類、アセトニトリル、グロピオニトリル等のニトリル類
を好適に使用できる。
、（ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、Ｍ＠ＯＨ、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ等のアルコール類、エ
チルエーテル、ＴＨＦ％ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテ
ル類、ＤＭＦ等のアミド類、ＤＭＳＯ等のスルホキシド
類、アセトニトリル、グロピオニトリル等のニトリル類
を好適に使用できる。
反応温度は６０〜１２０℃の範囲が望ましい。
本工程は、前記式（ＶＷ）で表されるＮ−（３−（３−
ヒドロキシメチルフェノキシ）グロビル〕７タルイミド
を加水分解することによシ、前記式（ＩＩ）で表される
３−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピルアミ
ンを製造するものである。
ヒドロキシメチルフェノキシ）グロビル〕７タルイミド
を加水分解することによシ、前記式（ＩＩ）で表される
３−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピルアミ
ンを製造するものである。
本工程は、塩基の使用が好ましく、ヒドラジン、あるい
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等の無機塩基類、メチルアミン、エチル
アミン等の有機塩基類の存在下行うことが望ましい。塩
基の使用量は、前記式ｌ）で表されるＮ−（３−（３−
ヒドロキシメチルフェノキシ）グロぎル〕フタルイミド
に対し当量〜３当量用いることが望ましい。
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム等の無機塩基類、メチルアミン、エチル
アミン等の有機塩基類の存在下行うことが望ましい。塩
基の使用量は、前記式ｌ）で表されるＮ−（３−（３−
ヒドロキシメチルフェノキシ）グロぎル〕フタルイミド
に対し当量〜３当量用いることが望ましい。
反応を行うにあたっては溶媒中で行うことが望まし 、
ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ等のアルコール類、水
、エチルエーテル、ＴＨＦ 、ＤＭＥ 寺のエーテル類
を使用できる。
ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ等のアルコール類、水
、エチルエーテル、ＴＨＦ 、ＤＭＥ 寺のエーテル類
を使用できる。
反応ｔｉ３０〜１００℃で円滑に進行する。
本第−工程の他の一方の原料である一般式（Ｉｆ）で表
されるフルフリルチオエステル誘導体は、例えば２−（
フルフリルスルフィニルノ酢酸トニトロフェノール類を
脱水縮合剤（例えばノシクロヘキフル力ルゴジイミド等
）の存在下反応させることにより得ることができる。
されるフルフリルチオエステル誘導体は、例えば２−（
フルフリルスルフィニルノ酢酸トニトロフェノール類を
脱水縮合剤（例えばノシクロヘキフル力ルゴジイミド等
）の存在下反応させることにより得ることができる。
本工程を実施するには溶媒の使用が望ましく、例、ｔば
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヅ
メトキシエタン［ＤＭＥ］、ジオキサン等のエーテル類
、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類、ツメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯＩ等のスルホキシド頂金使
用することができる。
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、エチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヅ
メトキシエタン［ＤＭＥ］、ジオキサン等のエーテル類
、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類、ツメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯＩ等のスルホキシド頂金使
用することができる。
反応は、０〜５゛０℃の温度範囲を選択することによシ
円滑に進行する。
円滑に進行する。
本工程は、前記一般式（１−ａ）で表わされるアルコー
ル訪導体とハロゲン化剤とを反応させることによシ一般
式（１−ｂ）で表わされるハロゲン誘導体を製造するも
のである。
ル訪導体とハロゲン化剤とを反応させることによシ一般
式（１−ｂ）で表わされるハロゲン誘導体を製造するも
のである。
本工程に用いられるハロゲン化剤としては五臭化リン、
オキシ臭化リン、メタンスルホニルブロマイド、塩化チ
オニル、塩化ｐ−）ルエンスルホニル、塩化メタンスル
ホニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン等を
使用することができる。本工程は塩基の存在下に行うこ
とが好ましい。
オキシ臭化リン、メタンスルホニルブロマイド、塩化チ
オニル、塩化ｐ−）ルエンスルホニル、塩化メタンスル
ホニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン等を
使用することができる。本工程は塩基の存在下に行うこ
とが好ましい。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジノ等の有機塩
基、無水炭酸カリウム、無水炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基を使用することができる。塩基の使用量は、前記
のハロゲン化剤に対して少くとも当量用いることが好ま
しい。
基、無水炭酸カリウム、無水炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基を使用することができる。塩基の使用量は、前記
のハロゲン化剤に対して少くとも当量用いることが好ま
しい。
本工程は無浴媒または溶媒中で行うことができる。使用
できる溶媒としては、例えば、ベンゼン。
できる溶媒としては、例えば、ベンゼン。
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン［： ＴＨＦ ］ 、ジメト
午シエタン［ＤＭＥ ］ 、ジオ中サン等のエーテル類
、ジメチルホルムアミド［： ＤＭＦ １等のアミン類
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホ中シト
類を使用することができる。
テル、テトラヒドロフラン［： ＴＨＦ ］ 、ジメト
午シエタン［ＤＭＥ ］ 、ジオ中サン等のエーテル類
、ジメチルホルムアミド［： ＤＭＦ １等のアミン類
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホ中シト
類を使用することができる。
反応は、−１０〜５０℃の温度範囲を選択することによ
シ円滑に進行する。
シ円滑に進行する。
本工程で製造されるハロｒ ７Ｈｚ導体（１−ｂ）は単
離ｆ：４製せず次の反応に用いることもできる。
離ｆ：４製せず次の反応に用いることもできる。
以上の如くして本発明の化合物を製造することができる
。以下、実施例および膠考例によシ更に詳細に説明する
。
。以下、実施例および膠考例によシ更に詳細に説明する
。
参考例１
ｍ−ヒドロキシベンズアルデヒＰ（ｘｏｙ）、ｌ−プロ
モー３−クロロデロノやン（１３Ｐ）、炭酸カリウム（
１４！？）をアセトニトリル（３００ゴ）に懸濁し、１
８時間還流した。今後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮し
た。残渣を酢酸エチルにとり、水洗、乾燥後、溶媒を留
去し、ｍ−（３−クロルゾロビルオキシ）ベンズアルデ
ヒド（１５，８）、９７．１チ）を得た。
モー３−クロロデロノやン（１３Ｐ）、炭酸カリウム（
１４！？）をアセトニトリル（３００ゴ）に懸濁し、１
８時間還流した。今後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮し
た。残渣を酢酸エチルにとり、水洗、乾燥後、溶媒を留
去し、ｍ−（３−クロルゾロビルオキシ）ベンズアルデ
ヒド（１５，８）、９７．１チ）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ６５） ： ９．９８ （Ｉ
Ｈ、ｓ ） 、７．１５〜７．５１（４Ｈ，ｍ） 、
４．１９（２Ｈ，ｔ 、Ｊ−５，９Ｈｚ） 、 ３．７
６（２Ｈ，ｔ 、Ｊ−６，４Ｈｚ） 、 ２．２７（２
Ｈ，ｔｔ 、Ｊ−６，４、５，９Ｈｚ ）。
Ｈ、ｓ ） 、７．１５〜７．５１（４Ｈ，ｍ） 、
４．１９（２Ｈ，ｔ 、Ｊ−５，９Ｈｚ） 、 ３．７
６（２Ｈ，ｔ 、Ｊ−６，４Ｈｚ） 、 ２．２７（２
Ｈ，ｔｔ 、Ｊ−６，４、５，９Ｈｚ ）。
ＩＲ（ｃｍ 、ｆｉｌｍ） ： １６９８ 、１６０
２ 、１２６４゜Ｃ１゜Ｈｌ、Ｃ４Ｏ２：実測値 １９
９．０４４２計算値 １９８．０４４７ 参考例２ ｍ−（３−クロルゾロビルオキシ）ベンズアルデヒド（
１５ｉＰ）をエタノール（２００ｄ）に溶解し、水冷下
、水素化ホウ素ナトリウム（ｘ、ｓｐ）を少量ずつ加え
た。２時間後、過剰のハイドライドを５チー塩酸で分解
し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶
媒を留去し、ｍ−（３−クロルプロピルオキシ）ペン・
ゾルアルコール（１５ｙ−１定滑的）を得た。
２ 、１２６４゜Ｃ１゜Ｈｌ、Ｃ４Ｏ２：実測値 １９
９．０４４２計算値 １９８．０４４７ 参考例２ ｍ−（３−クロルゾロビルオキシ）ベンズアルデヒド（
１５ｉＰ）をエタノール（２００ｄ）に溶解し、水冷下
、水素化ホウ素ナトリウム（ｘ、ｓｐ）を少量ずつ加え
た。２時間後、過剰のハイドライドを５チー塩酸で分解
し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶
媒を留去し、ｍ−（３−クロルプロピルオキシ）ペン・
ゾルアルコール（１５ｙ−１定滑的）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ（−Ａｓ ） ： ７．２８（
ＩＨ２ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ） 。
ＩＨ２ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ） 。
６．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，６Ｈｚ） 、 ６．９３
（ＩＨ，ｓ） 。
（ＩＨ，ｓ） 。
６．８４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，ｆ３Ｈｚ）、 ４．６７
（２Ｈ，ｓ） 。
（２Ｈ，ｓ） 。
４．１３ （２Ｈ，ｔ 、Ｊ−５，８Ｈｚ ） 、 ３
．７５ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ −６，４Ｈｚ） 、 ２
．２４（２Ｈ，ｔｔ、Ｊ−６，４，５，８Ｈｚ）＝１．
６７（ＩＨ，ｂｒ−ａ）。
．７５ （２Ｈ，ｔ 、 Ｊ −６，４Ｈｚ） 、 ２
．２４（２Ｈ，ｔｔ、Ｊ−６，４，５，８Ｈｚ）＝１．
６７（ＩＨ，ｂｒ−ａ）。
ＩＲ（ｃｍ−１，ｆｉｌｍ） ： ３３５６ 、１６０
４ 、１２６６゜Ｃ１ｏＨ１３ＣｔＯ２：実測値 ２０
０．０６００計算値 ２００．０６０４ 膠考例３ ｍ−（３−クロルゾロビルオキシ）ベンジルアルコール
（１４ｙ−）、フタルイミドカリウム（１３？）、硫酸
水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２？）をアセト
ニトリル（２００ｙ−）に懸濁し、１８時間還流した。
４ 、１２６６゜Ｃ１ｏＨ１３ＣｔＯ２：実測値 ２０
０．０６００計算値 ２００．０６０４ 膠考例３ ｍ−（３−クロルゾロビルオキシ）ベンジルアルコール
（１４ｙ−）、フタルイミドカリウム（１３？）、硫酸
水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２？）をアセト
ニトリル（２００ｙ−）に懸濁し、１８時間還流した。
今後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。濃縮液を酢酸
エチルにと）、ＩＮ−水酸化ナトリウム溶液で洗浄後、
水洗、乾燥し溶媒を留去した。残渣をエタノールから再
結晶し、Ｎ−［’３−（３−ヒドロキシメチルフェノキ
シ）グロビル〕フタルイミド（１６，７？、７６．９％
）を得た。
エチルにと）、ＩＮ−水酸化ナトリウム溶液で洗浄後、
水洗、乾燥し溶媒を留去した。残渣をエタノールから再
結晶し、Ｎ−［’３−（３−ヒドロキシメチルフェノキ
シ）グロビル〕フタルイミド（１６，７？、７６．９％
）を得た。
”Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｔ３）ニア、８０〜７．８５
（２Ｈ１ｍ）、７．６９〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．
２１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
（２Ｈ１ｍ）、７．６９〜７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．
２１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
６．９１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、６．８２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
−７，８，２，５Ｈｚ）。
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
−７，８，２，５Ｈｚ）。
４．６２（２Ｈ，ｓ）、４．０４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．
７Ｈｚ）。
７Ｈｚ）。
３．９１（２Ｈ，ｔｅＪｍ６．８Ｈｚ）、２．１８（２
Ｈ，ｔｔ。
Ｈ，ｔｔ。
Ｊ−６，８、５，７Ｈｚ ） 、 １．７４ （ＩＨ、
ｂｒ−ａ ）。
ｂｒ−ａ ）。
ＩＲ（ｃｔｒｔ−’ 、ＫＢｒ）： ３５２８．１７７
２，１７１２，１６１２゜１２５４゜ Ｃｌ８Ｈ１７Ｎ０４：実測値 ３１１．１１５６計算値
３１１．１１５７ 参考例４ ノキシ）７ａロビルアミン（４，８５Ｊｉ’、５２．１
チ）を得た。
２，１７１２，１６１２゜１２５４゜ Ｃｌ８Ｈ１７Ｎ０４：実測値 ３１１．１１５６計算値
３１１．１１５７ 参考例４ ノキシ）７ａロビルアミン（４，８５Ｊｉ’、５２．１
チ）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（δ、 ＣＤＣｌ２ ） ： ７．２４（
ＩＨ−ｄ 、Ｊ−７，６Ｈｚ） 。
ＩＨ−ｄ 、Ｊ−７，６Ｈｚ） 。
６．９２（ＩＨ，ｓ） ＝ ６．９１（ＩＨ，ｄ 、Ｊ
−７，６Ｈｚ） 。
−７，６Ｈｚ） 。
６．７９ （ＩＨ，ｄ 、 Ｊ−７，６Ｈｚ） 、 ４
．６３ （２Ｈ，ａ） 。
．６３ （２Ｈ，ａ） 。
４．０１（２１（、ｔ 、Ｊ−５，８ＨＫ） ｅ ２．
８５（２Ｈ，ｔ 、Ｊ−６，８Ｈｚ） 、 ２．０５〜
２．３０ （３Ｈ，ｂｒ−ｓ ） 、 １．８９（２Ｈ
，ｔｔ、Ｊ＋＝５．８，６．８Ｈｚ）。
８５（２Ｈ，ｔ 、Ｊ−６，８Ｈｚ） 、 ２．０５〜
２．３０ （３Ｈ，ｂｒ−ｓ ） 、 １．８９（２Ｈ
，ｔｔ、Ｊ＋＝５．８，６．８Ｈｚ）。
ＩＲ（ｃＷＬ−’ 、 ＫＢｒ ） ： ３３５２ 、
１６０４ 、１２６６゜Ｃ１ｏＨ１５Ｎ０２：実測値
１８１．１１１１計算値 １８１．１１０３ 実施例１ Ｎ−（３−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）グロビ
ル〕フタルイミド（１６ｉＰ）をメタノール（３００ｍ
）に溶解し、抱水ヒドラジン（５ＪＦ−）を加え、５時
間還流した。今後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、３
−（３−ヒドロキシメチルフエ２−（フルフリルチオ）
酢酸ｐ−ニトロフェニルエステル（６，５１Ｐ）をテト
ラヒドロフラン（２００ｍ）に溶解し、水冷下、３−（
３−ヒドロキシメチルフェノキシ）ｆロビルアミン（１
’）のテトラヒドロフラン溶液（７５ｍｌ）を滴下した
。
１６０４ 、１２６６゜Ｃ１ｏＨ１５Ｎ０２：実測値
１８１．１１１１計算値 １８１．１１０３ 実施例１ Ｎ−（３−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）グロビ
ル〕フタルイミド（１６ｉＰ）をメタノール（３００ｍ
）に溶解し、抱水ヒドラジン（５ＪＦ−）を加え、５時
間還流した。今後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮し、３
−（３−ヒドロキシメチルフエ２−（フルフリルチオ）
酢酸ｐ−ニトロフェニルエステル（６，５１Ｐ）をテト
ラヒドロフラン（２００ｍ）に溶解し、水冷下、３−（
３−ヒドロキシメチルフェノキシ）ｆロビルアミン（１
’）のテトラヒドロフラン溶液（７５ｍｌ）を滴下した
。
１時間後、室温に戻し、１８時間撹拌した。溶媒を濃縮
し、濃縮液を酢酸エチルにとシ、ＩＮ−水酸化ナトリウ
ム溶液で洗浄後、水洗、乾燥し溶媒を留去し、Ｎ−（３
−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピル）−２
−（フルフリルチオ）アセトアミド（７，０２ｉＰ、９
４．９係）を得た。
し、濃縮液を酢酸エチルにとシ、ＩＮ−水酸化ナトリウ
ム溶液で洗浄後、水洗、乾燥し溶媒を留去し、Ｎ−（３
−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピル）−２
−（フルフリルチオ）アセトアミド（７，０２ｉＰ、９
４．９係）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（δ、 ＣＤＣｌ２） ： ７．３３ （
ＩＨｌｄ 、Ｊ−２，０Ｈｚ ） 。
ＩＨｌｄ 、Ｊ−２，０Ｈｚ ） 。
７．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ） 、 ６．９７
（ＩＨ，ｓ） 。
（ＩＨ，ｓ） 。
６．９５ （Ｉ Ｈ−ｄ −Ｊ −７，８Ｈｚ ） ＋
６．８６ （Ｉ Ｈ−ｄ −Ｊ Ｍｍ７．８Ｈｚ）
、 ６．２８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−３，７，２，０Ｈｚ）
。
６．８６ （Ｉ Ｈ−ｄ −Ｊ Ｍｍ７．８Ｈｚ）
、 ６．２８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−３，７，２，０Ｈｚ）
。
６．１８（ＩＨ，ｄ 、Ｊ＝３．７Ｈｚ） 、 ４．６
８（２Ｈ，ｍ） 。
８（２Ｈ，ｍ） 。
４．０５（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，０Ｈｚ）、 ３．７３（
２Ｈ，ａ）。
２Ｈ，ａ）。
３．４３（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ−６，５，６，５Ｈｚ） 、
３．２２（２Ｈ。
３．２２（２Ｈ。
ｓ） 、 １．９９（２Ｈ，ｔｔ 、Ｊ−６，５，６，
０Ｈｚ） 、 １．７５−１．８５（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）
。
０Ｈｚ） 、 １．７５−１．８５（ＩＨ，ｂｒ−ｓ）
。
ＩＲ（ｃＲ、ＫＢｒ）： ３２９２．１６３６．１６
１０．１２５８ 。
１０．１２５８ 。
１１５４．１０５０゜
Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ４Ｓ：実測値 ３３５．１１８３計算
値 ３３５．１１９１ 実施例２ Ｎ−（３−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピ
ル）−２−（フルフリルスルフェニル）アセトアミド（
６，５ｉＰ）、トリエチルアミン（４？）をクロロホル
ム（ｚｏｏｍｚ）に溶解し、水冷下、塩化チオニル（２
，８ｉＰ）を滴下した。３時間攪拌後、溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄、水洗、乾燥し留去した。残
渣をエタノール（２５０Ｍ）に溶解し、−一リジン（５
？）と共に還流した。５時間後、反応溶液を濃縮し、残
渣を酢酸エチルにとυ、５チー塩酸で洗浄した。洗液（
水１８）を炭酸カリウム（固体）で、アルカリ性とし、
再度、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、
留去し、Ｎ−（３−（３−（ビイリゾツメチル）フェノ
キシ〕フロビル）−２−（フルフリルチオ）アセトアミ
ド（５，０９Ｐ、６５．３チ）を得た。
値 ３３５．１１９１ 実施例２ Ｎ−（３−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）プロピ
ル）−２−（フルフリルスルフェニル）アセトアミド（
６，５ｉＰ）、トリエチルアミン（４？）をクロロホル
ム（ｚｏｏｍｚ）に溶解し、水冷下、塩化チオニル（２
，８ｉＰ）を滴下した。３時間攪拌後、溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄、水洗、乾燥し留去した。残
渣をエタノール（２５０Ｍ）に溶解し、−一リジン（５
？）と共に還流した。５時間後、反応溶液を濃縮し、残
渣を酢酸エチルにとυ、５チー塩酸で洗浄した。洗液（
水１８）を炭酸カリウム（固体）で、アルカリ性とし、
再度、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、
留去し、Ｎ−（３−（３−（ビイリゾツメチル）フェノ
キシ〕フロビル）−２−（フルフリルチオ）アセトアミ
ド（５，０９Ｐ、６５．３チ）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（δ、 ＣＤＣ１５） ： ７．１５〜７
．４０ （３Ｈ１ｍ） 、６．７５〜７．００（３Ｈ，
ｍ）、 ６．１８〜６．２８（２Ｈ，ｍ） 、 ４．０
５（２Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝６．０Ｈｚ） 、 ３．７３（
２Ｈ，ｓ） 、 ３．４４（２Ｈ，ｓ） 、 ３．４３
（２Ｈ，ｔ 、 Ｊ−６，０Ｈｚ ） 、 ３．２３
（２Ｈ，ｓ） 、 ２．３０〜２．４５（４Ｈ，ｍ）
、 １．９９ （２Ｈ。
．４０ （３Ｈ１ｍ） 、６．７５〜７．００（３Ｈ，
ｍ）、 ６．１８〜６．２８（２Ｈ，ｍ） 、 ４．０
５（２Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝６．０Ｈｚ） 、 ３．７３（
２Ｈ，ｓ） 、 ３．４４（２Ｈ，ｓ） 、 ３．４３
（２Ｈ，ｔ 、 Ｊ−６，０Ｈｚ ） 、 ３．２３
（２Ｈ，ｓ） 、 ２．３０〜２．４５（４Ｈ，ｍ）
、 １．９９ （２Ｈ。
ｔ ｔ 、 Ｊ＝６．０ 、６．０Ｈｚ ） 、 １．
４０〜１．７０ （６Ｈ，ｍ）。
４０〜１．７０ （６Ｈ，ｍ）。
ＩＲ（ｃｍ″″’ 、ｆｌｌｍ）： １６５５゜Ｃ２
□Ｈ３゜Ｎ２０３Ｓ：実測値 ４０２．１９７２計算値
４０２．１９７７ 参考例５ Ｎ−（３−（３−（ビイリゾツメチル）フェノキシ〕プ
ロピル）−２−（フルフリルチオ）アセトアミド（５ｉ
Ｐ）をジクロルメタン（１５９ｍ／）Ｋ溶解し、氷冷下
、ｍ−クロロ過安息香酸（３Ｐ）の・ジクロルメタン溶
液（５０ｙｌ）を滴下した。３時間攪拌後、反応溶液を
５チー塩酸で洗浄し、洗液（水層）を炭酸カリウム（固
体）で、アルカリ性とした。これを、再度、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、留去し、Ｎ−［”３
−［３−（−一リジンメチル）フェノキシ〕プロピル〕
−２−（フルフリルスルフィニル）アセトアミド（２，
３５？、４５．２チ）を得た。
□Ｈ３゜Ｎ２０３Ｓ：実測値 ４０２．１９７２計算値
４０２．１９７７ 参考例５ Ｎ−（３−（３−（ビイリゾツメチル）フェノキシ〕プ
ロピル）−２−（フルフリルチオ）アセトアミド（５ｉ
Ｐ）をジクロルメタン（１５９ｍ／）Ｋ溶解し、氷冷下
、ｍ−クロロ過安息香酸（３Ｐ）の・ジクロルメタン溶
液（５０ｙｌ）を滴下した。３時間攪拌後、反応溶液を
５チー塩酸で洗浄し、洗液（水層）を炭酸カリウム（固
体）で、アルカリ性とした。これを、再度、酢酸エチル
で抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、留去し、Ｎ−［”３
−［３−（−一リジンメチル）フェノキシ〕プロピル〕
−２−（フルフリルスルフィニル）アセトアミド（２，
３５？、４５．２チ）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（δ、 ＣＤＣｌ３’） ： ７．４３（
ＩＨ，ｄ 、Ｊ−１，５Ｈｚ） 。
ＩＨ，ｄ 、Ｊ−１，５Ｈｚ） 。
６．７５〜７．３０（５Ｈ，ｍ）、６．４６（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−１，５Ｈｚ） 、 ６．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１
，５Ｈｚ）、 ４．２６（ＩＨ。
、Ｊ−１，５Ｈｚ） 、 ６．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１
，５Ｈｚ）、 ４．２６（ＩＨ。
ｄ、Ｊ−１４，２Ｈｚ）、４．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１
４，２Ｈｚ）。
４，２Ｈｚ）。
４．０５（２Ｈ，ｔ、Ｊ−６，３Ｈｚ）、３．５８（Ｉ
Ｈ，ｄ。
Ｈ，ｄ。
Ｊ−１４，２Ｈｚ）、 ３．５５（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ−６
，３，６，３Ｈｚ）。
，３，６，３Ｈｚ）。
３．４４（２Ｈ，ｓ） 、３．３１（ＩＨ，ｄ、Ｊｍ１
４．２Ｈｚ）。
４．２Ｈｚ）。
２．３０〜２．５０（４Ｈｚｍ） 、 ２．０４（２Ｈ
，ｔｔ 、 Ｊ−６，３゜６．３Ｈｚ）、１．４０〜１
−７０（６Ｈ＋ｍ）。
，ｔｔ 、 Ｊ−６，３゜６．３Ｈｚ）、１．４０〜１
−７０（６Ｈ＋ｍ）。
ｒＲ（ｃｍ 、 ＫＢｒ ） ： １６６０ 、１
０２０゜Ｃ２２Ｈ５ＯＮ２０４” ’実測値 ４１８．
１９２２計算［４１８，１９２６ （発明の効果） 本発明の前記−最大（１）で表されるフェノキシグロビ
ル誘導体は簡（ｐ！、ＫＭ造できる。又、参考例５に示
した如く反応に付すことにょシ容易に前記化合物ＢＫ導
くことができる。化合物ＢはすぐれたヒスタミンＨ２受
容体拮抗作用を有する。
０２０゜Ｃ２２Ｈ５ＯＮ２０４” ’実測値 ４１８．
１９２２計算［４１８，１９２６ （発明の効果） 本発明の前記−最大（１）で表されるフェノキシグロビ
ル誘導体は簡（ｐ！、ＫＭ造できる。又、参考例５に示
した如く反応に付すことにょシ容易に前記化合物ＢＫ導
くことができる。化合物ＢはすぐれたヒスタミンＨ２受
容体拮抗作用を有する。
手続主１１正書 （自発）
昭和６３年 ８月３１日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるメチレンフェノキシプロピルアセトアミド誘
導体（式中、Ａはハロゲン、水酸基、または保護された
水酸基、ｎは０、１または２である。）。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32677087A JPH0222270A (ja) | 1987-12-25 | 1987-12-25 | メチレンフェノキシプロピルアセトアミド誘導体 |
| US07/275,375 US4988828A (en) | 1987-11-27 | 1988-11-23 | Phenoxypropyl derivatives |
| EP19880119685 EP0318036A3 (en) | 1987-11-27 | 1988-11-25 | Phenoxypropyl derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32677087A JPH0222270A (ja) | 1987-12-25 | 1987-12-25 | メチレンフェノキシプロピルアセトアミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0222270A true JPH0222270A (ja) | 1990-01-25 |
Family
ID=18191501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32677087A Pending JPH0222270A (ja) | 1987-11-27 | 1987-12-25 | メチレンフェノキシプロピルアセトアミド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0222270A (ja) |
-
1987
- 1987-12-25 JP JP32677087A patent/JPH0222270A/ja active Pending
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