JPH02229115A - 安定性の改良された活性型ビタミンｄ↓３類固型製剤 - Google Patents

安定性の改良された活性型ビタミンｄ↓３類固型製剤

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JPH02229115A
JPH02229115A JP1046571A JP4657189A JPH02229115A JP H02229115 A JPH02229115 A JP H02229115A JP 1046571 A JP1046571 A JP 1046571A JP 4657189 A JP4657189 A JP 4657189A JP H02229115 A JPH02229115 A JP H02229115A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ど産業上の利用分野〉 本発明は安定性の改良され／ｊ活性型ビタミンＤ３類固
型製剤に関づる。更に詳細には、本発明は有機溶媒に対
して易溶性の賦形剤中に分散された活性型ビタミンＤ３
類組成物と、塩基性物質とからなる安定性の改良された
活性型ビタミンＤ３類固型製剤に関する。
〈従来の技術〉 １α−ヒドロキシコレカルシフェロール（１α０Ｈ−Ｄ
３　＞、１α、２５−ジヒドロキシコレノＪルシフコー
ロール、１α、２４−ジヒドロキシコレノＪルシフエロ
ール等に代表される活性型ビタミンＤ３類は体内に吸収
された後、腸管、腎臓、副甲状腺および骨組織等に分布
してレセプターに結合することにより、腸管からのＣａ
吸収促進作用。
血中Ｃａ上昇作用、副甲状腺ホルモンの分泌抑制作用、
骨形成作用等の薬理作用を発揮することが明らかにされ
ている。そして、臨床的には慢性腎不全、副甲状腺機能
低下症、ビタミンＤ抵抗性クル病、骨軟化症におけるビ
タミンＤ代謝異常に伴う諸症状（低カルシウム血症、テ
タニー、骨痛。
骨病変等）の改善や、骨粗髭症の治療に使用されでいる
。
これらの活性型ビタミンＤ３類は化学的には熱。
光、酸素等に対して不安定であり、原体の保存には冷凍
、遮光、不活性ガス置換等の手段をとる必要がある。
従って、これら一連の活性型ビタミンＤ３類を安定な形
で１製剤に供することは極めて有用である。
従来、これらの活性型ビタミンＤ３類の固体状態での安
定化方法としては、何れも本発明者らによるサイクロデ
キストリンとの包接化合物を形成させる方法（特開昭５
１−１２８４１７号公報）、胆汁酸類との包接化合物を
形成させる方法（特公昭６１４１３５１号公報）、コレ
ステロール類との複合体を形成させる方法（特公昭６２
−５１９４８目公報）、ポリビニルピロリドン中に分散
せしめる方法（特公昭６３−４６７２８号公報）、有機
溶媒に対して難溶性の賦形剤、例えば乳糖、結晶セルロ
ース等からなる内層に、活性型ビタミンＤ３類と有機溶
媒に易溶性の賦形剤、例えばポリビニルピロリドン、ヒ
ドロギシプロピルセルロース等からなる外層を形成せし
める方法（特公昭６３−６０００７号公報）等が知られ
ている。
得られた活性型ビタミンＤ３類組成物は、通常弛の成分
、例えば公知の賦形剤、滑沢剤、結合剤。
着色剤、抗酸化剤等と混合、成型されて、錠剤。
硬カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固型製剤として医療の
場に提供することができる。
〈発明が解決しようとする課題〉 このようにして製造された活性型ビタミンＤ３類固型製
剤は通常の保存条件、例えば室温（室内なりゆき温度）
保存では長期にわたり安定性が良好であり、現実に１α
−ＯＨ−Ｄ　３の錠剤は臨床の場で広く使用されている
。
しかし、製剤は生産されてから医療機関にあるまでは適
切な管理の下にあり、しかも包装されているので製品の
品質は保証されているが、患名にわたってからは包装か
ら出され直接高温多湿の条件にざらされるなど、予１！
ＩＩけぬ苛酷な状態さらされることがある。この混性型
ビタミンＤ３類製剤の場合前１本の通り著しく不安定な
性質の原体を、各種の工夫により安定な活性型ビタミン
Ｄ３煩組成物と３−ることにより空温長期保存に耐えつ
る製剤として提供Ｊ−ることが可能とばなったが、苛酷
な条件、例えば高温多湿条イ！１に無包装でさらされた
場合は主薬の含量低下が避りられなかった。
従って、直接即ち無包装状態で高温多湿の条件にさらさ
れでも主薬の含量が低下しない活性型ビタミンＤ３類固
型製剤を提供することが活性型ビタミンＤ３類製剤の有
用性を更に向」：させるために望まれ（いる。
・−課題を解決するための手段〉 本発明者らは、高温多湿という苛酷な条件下でも主薬の
含量低下の少い安定性の更に改善された活性型ビタミン
Ｄ３類固型製剤を１１７供すべく鋭意研究した結果、従
来知られでいる活性型ビタミンＤ３類絹成物に塩基性物
質を添１）［１づ−ることにより高温多湿条件下でも安
定な活性型ビタミンＤ３類固型製剤を提供てぎることを
知見し、本発明に到達した１３ すなわち、本発明者らは、活性型ビタミンＤ３類固型製
剤の安定性の要因について詳細な検討を行った結果、安
定化のためには （１）　　活性型ビタミンＤ３類は有機溶媒に対して易
溶１１１の賦形剤中に分散された活性型ビタミンＤ３類
組成物とじて存在していることが必要であり、通常の有
機溶媒に対して難溶性の賦形剤。
例えば結晶セルロース２乳糖と直接混合されたり、それ
らの裏面に分散されて、それらの賦形剤と直接接触する
状態では他にどのような安定化を１」的とした化合物を
添加しても安定化が困難であること（特公昭６１〜４．
１３５１．特公昭６２５１９４８、特公昭６３−４６７
２８．特公昭６３−．６０００７号公報）。
（２）　　４４機溶媒に対して易溶１４の賦形剤中に分
散された活性型ビタミンＤ３類は、高温条件、即ち熱だ
けか苛酷にかかった条件では含量の低下はほとんど認め
られず、又条理条件、即ち湿度だ（づが苛酷にかかった
条件でし同様に含量の低下はほどんど認められないが、
高温多況条イ！［、即ち熱と湿度とが同時に苛酷にかか
った条件でのみ、含量の低下が認められること。
（３）高温多湿の条件下では、水分が有機溶媒に夕・］
して易溶性の賦形剤中に分散された活性型ビタミンＤ３
類を含／υでなる固型製剤中に浸透すること。
（４）　　浸透した水分が有機溶媒に対して易溶性の賦
形剤を高温では微量ではあるが溶解しうろこと１゜（５
）その結果、固型製剤中の活性型ビタミンＤ３類は高温
多湿条件下ではミクロ的には有機溶媒に対して易溶性の
賦形剤とともに水溶液の状態にあること。従って、高温
多湿条件下で避けられない含量の一部低下は、水溶液状
態にある活性型ビタミンＤ３類の不安定性によるものと
思われること。
等を予見した。
方、別に本発明者らは活性型ビタミンＤ３類を界面活性
剤で水に可溶化した状態での安定性に７１５Ｌづる分解
反応速度と水溶液のｐＨとの関係を研究した結果、ｐ［
−１が低い領域では分解反応速度が大であるが、ｌ’ｌ
　ｌ−１の上昇とともに分解反応速度は減少しｐｌ−１
が６．５〜８．０イ；」近で極小となり　ｐｌ−１が更
に上昇すると再び分解反応速度は増加する傾向にあるこ
とを認めた。
そこで、本発明者らは有機溶媒に対して易溶性の賦形剤
の水溶液、あるいは該賦形剤の水懸濁液のｐｌ−１を測
定したところ、ｐｖｐ：約４．１−ＩＰｃ：約５〜６．
トＩＰＭｃ：約６．ＭＣ：約５〜６．コレステロール類
；約６．デオキシコール酸；約５と何れも弱酸性を示し
、活性型ビタミンＤ３類が水中で最も安定なｐｌ−１領
域であるｐｌ−１＝６．５〜８．０よりも低いことを知
見した。
これらの知見、考察から本発明者らは、高温高湿条件下
でもより安定な活性型ビタミンＤ３固型製剤を得るべ〈
従来の有機溶媒に対して易溶性の賦形剤に分散された活
性型ビタミンＤ３組成物に別の物質を配合することによ
り、高温高湿条件下で活性型ビタミンＤ３類が一部水溶
液化してもその水分のｐＨを６．５〜８．０に保つこと
により急速な含量の低下を防止しうると考えた。
そこで、固型製剤に添加しうる通常の添加物の水溶液あ
るいは水懸濁液のｐｌ−１を調べたところ、デンプン類
：約４．５〜６．０．結晶セルロース：約５．５〜６．
５．乳糖：約４，０〜６．０．マンニトール：約５．５
〜６．５．シヨ糖：約７．０．ゼラチン、：約４．０〜
７，０．リン酸Ｃａ　：約６．５．ケイ酸アルミニウム
コ約７．カオリン：約４．０〜６．０等と多くが本発明
に用いられる有機溶媒に対して易溶性の賦形剤の水溶液
あるいは水懸濁液の弱酸性を中和することができないこ
と、又水酸化アルミニウムゲル、ベントナイト、ケイ酸
アルミニウムマグネシウム等は中和能力は有するがもと
もと含水量が多いのでこれらを含有する固型製剤中の活
性型ビタミンＤ３類の含量が高温多湿の条件にさらされ
る以前に若干低下すること、従って有機溶媒に対して易
溶性の賦形剤に分散された活性型ビタミン［〕３類組成
物とともに活性型ビタミンＤ３固型製剤の成分として添
加しうる中和能のある物質は■塩基性を有する■含水量
が少いの２条件を満たすものでなければならないことを
知見した。そして本発明者らは上記２条件を満足する物
質を鋭意探索した結果、塩基性物質のみが安定性の改良
された活性型ビタミンＤ３類固型製剤を製造しうること
を見い出し本発明に到達したものである。
しかして、本発明は有機溶媒に対して易溶性の賦形剤中
に分散された活性型ビタミンＤ３類組成物と塩基性物質
とからなる活性型ビタミンＤ３類固型製剤である。
本発明に用いられる有機溶媒に対して易溶性の賦形剤と
してはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＰＣ）、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）。
メチルレルロース（ＭＣ）、コレステロール、βシトス
テロール、カンペステロール及びデオキシコール酸等が
あげられる。この中でもポリビニルピロリドン（ＰＶＰ
）、ヒト１］キシプロビルセルロース＜　１−（Ｐ　Ｃ
）　、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ　Ｍ
　Ｃ）が好適である。
本発明に用いられる活性型ビタミンＤ３類としては１α
−ヒドロキシコレカルシフェロール（１α−○Ｈ−Ｄ３
）、１α、２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（
１α、　２５−　（Ｏｆ−Ｉ　）　２Ｄ３）、１α、２
４−ジヒドロキシコレカルシフェロール（１α、　２４
−　（ＯＨ）２　　Ｄ３）、１α。
２４、２５−１−ジヒドロキシコレカルシフェロール（
１α、　２４．２５−　（ＯＨ）　ａ　　Ｄ３）　、　
１α−ヒドロキシ−２４−オキソコレカルシフェロール
α，２５−ジヒドロキシ−２４−オキソコレカルシフェ
ロール，１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
ル−２６．　２３−ラクトン、１α，２５−ジヒドロキ
シコレカルシフェロール−２６．　２．３−パーオキシ
ラクトン、　２６，　２６，　２６，　２７，　２７．
　２７−へキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコ
レカルシフェロールなどの１α位に水酸基を有する活性
型ビタミンＤ３類：あるいは２５−ヒドロキシコレカル
シフェロール＜２５−０１−１−Ｄ３　）　、　２４−
ヒドロキシコレカルシフェロール（２４−○Ｈ−Ｄ３）
、２４−オキソコレカルシフェロ−Ｊし，　２４．　２
５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（２４．　２５
−（ＯＨ）　２Ｄ３）２５−ヒドロキシ−２４−オキソ
コレカルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカルシフ
ェロルー２６．　２３−ラクトン、２５−ヒドロキシコ
レカルシフェロール−２６．　２３−パーオキシラクト
ンなどの１α位に水酸基を有しない活性型ビタミンＤ３
類などが挙げられる。
これらの活性型ビタミンＤ３類でも、１α−〇ＨＤ３．
１α，　２５−（０１」）　２　−Ｄ３　、　１α。
２４−（０日＞、２Ｄ３，１α，２５−ジヒドロキシコ
レカルシフェロール−２６．　２３−ラクトンが好まし
い。
本発明に用いられる塩基性物質としてはクエン酸ナトリ
ウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、Ｐｌｉ化マ
グネシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸す
１〜リウム，炭酸水素ナトリウム。
リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素２カリウム。
リン酸３ナトリウム、ビロリン酸カリウム、ビロリン酸
ナトリウム等があげられる。これらのなかで゛も、クエ
ン酸す１ヘリウム、酸化マグネシウム炭酸カリウム、炭
酸マグネシウム、炭酸す［ヘリウム、炭酸水素す１ヘリ
ウム、リン酸水素２す［−リウム、リン酸水素２　）Ｊ
リウム、リン酸３ナトリウム。
ビロリン酸カリウム、ビロリン酸す１〜リウムが好まし
く、特に好ましくは、クエン酸ナトリウム。
酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、
炭酸ナトリウム、リン酸水素２ナトリウム。
リン酸水素２カリウム、リン酸３ナトリウム、ビロリン
酸ナトリウムで゛ある。
本発明に用いられる有機溶媒に対して易溶性の賦形剤の
吊は活性型ビタミンＤ３類に対して好ましくは１へ−５
，０００，００車Ｍ倍、特に好ましくは１０〜１．００
０，０００重量倍、更に好ましくは１００〜１００．０
００重量倍である。
本発明に用いられる塩基性物質の呈は、高温多湿時に本
発明の組成物を含んでなる固型製剤中に浸透した水分の
ｐＨを約６．５〜．８．Ｏｄｄ近に保つのに要する量で
ありその量は本発明に用いられる有機溶媒に対して易溶
性の賦形剤の量や、本発明の活性型ビタミンＤ３類組成
物とともに固型製剤をつくる公知の添加物、例えば賦形
剤、結合剤、　Ｘ壊剤、滑沢剤等の性質や量に依存する
ので一概に決められないが、おおよそ活性型ビタミンＤ
３類に対して１〜５，０００，０００重量倍であり、特
に好ましくは１０〜１，０００，０００重量倍である。
有機溶媒に対して易溶性の賦形剤中に分散され１〔活性
型ビタミンＤ３類組成物は、活性型ビタミンＤ３類と、
有機溶媒に対して易溶性の賦形剤とを、活性型ビタミン
１つ３類と有機溶媒に対して易溶性の賦形剤との両者を
溶解し得る溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロ
パツール等のアルコール溶媒好ましくはエタノール溶媒
中でよく撹拌、混合せしめ、しかる後、溶媒を減圧留去
するか、あるいは冷却覆るか、もしくは水１食塩水等を
添加して析出せしめることによって寄られる。
又、より好適には、有機溶媒に対して難溶性の賦形剤か
らなる内層に、活性型ビタミンＤ３類と有機溶媒に対し
Ｃ易溶性の賦形剤からなる外層を形成せしめる。すなわ
ち有機溶媒に対して難溶性の賦形剤からなる粒子もしく
は細粒を内層どじ、この内層表面上に活性型ビタミンＤ
３類と有機溶媒に対して易溶性の賦形剤どが（＝Ｊ着も
しくは被覆されて外層を形成し甘めだ組成物であっても
よい。
この場合、有機溶媒に対して難溶性の賦形剤としては結
晶レルロース、デンプン、）Ｊゼイン　シフロブキリン
、乳糖、ヒドロキシ１０ビルスターヂ。
デキストリン又はゼラチンがあげられる。又、内層とな
る有機溶媒に対して到溶性のＩ賦形剤どして本発明に用
いられる塩基性物質を使用してもよい。
かかる組成物は、活性型ビタミン［〕３類及び有機溶媒
に対して易溶性の賦形剤を、有機溶媒に溶解せしめ、次
いで有機溶媒に対して勤溶性の賦形剤を添加混合し、次
いで有機溶媒を留去することによって製造される。
ここで用いる有機溶媒としては、例えばメタノール、エ
タノール、プロパツール等のアルコール系溶媒；ジクロ
ルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；ジ
エチルエーテルなどのエーテル系溶媒などが挙げられる
。これらのなかでも１Ｓに、メタノール、エタノールな
どのアルコール系溶媒が好ましい。有機溶媒は２種以上
を混合して用いてもよい。このような有機溶媒に、活性
型ビタミンＤ３類と有機溶媒に対して易溶性の賦形剤を
溶解せしめる。有機溶媒の使用量は、有機溶媒に対して
易溶性の賦形剤に対して通常１〜１０００重量倍、好ま
しくは１〜１００重間倍である。
次いで有機溶媒に対して難溶性の賦形剤を添加する。こ
のとぎ賦形剤は、有機溶媒中に均一に懸濁状態で存在づ
るようにする。Ｊ：＜撹拌の後、有機溶媒を適当な方法
、たとえば減圧下、常圧下の加熱、スプレードライ法な
どによって除去する。
かくすることによって、有機溶媒に対して難溶性の賦形
剤からなる内層に、活性型ビタミＤ３類と有機溶媒に対
して易溶性の賦形剤からなる外層を形成せしめてなる組
成物が得られる。
本発明の有機溶媒に対して易溶性の賦形剤中に分散され
た活性型ビタミンＤ３類組成物と本発明の塩基性物質と
はそのまま混合されて本発明の活外型ビタミンＤ３類製
剤とすることかできる。又、必要に応じて他の賦形剤、
結合剤、崩壊剤、抗酸化剤、抗酸化剤との共働体１着色
剤、滑沢剤等とともに錠剤、硬カプセル剤、顆粒剤、散
剤等の固型製剤に加工することもできる。
これらの製剤を製造する際に必要に応じて用いられる賦
形剤どしては、例えばデンプン、結晶セルロース、デキ
ストリン、乳糖、マンニトール。
ソルビトール、無水リン酸カルシウム、白糖、タルク（
天然含水ケイ酸マグネシウム）、カオリン。
沈降炭酸カルシウム、塩化す１〜リウム、酸化ヂタン、
軽質無水ケイ酸等が、結合剤としては例えばデンプン、
デキストリン、トラガン１へ、ゼラチン。
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール。
ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースアゴム等が、崩壊剤と
しては例えばデンプン、結晶セルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、カンテン末等が、抗酸化剤
としては例えばブチルヒドロキシ１〜ル■ン（　Ｂ　ｌ
−Ｉ　Ｔ　）　、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシ
アニソール（ＢＨＡ）、レシチン、α−トコフェロール
、ヒドロキノン、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル
、没食子酸イソアミル、ノルジヒトログアイアレティッ
ク酸，グアヤク脂，α−ナフチルアミン、プロトカテキ
コ酸エチル（ＥＰＧ）、アスコルビン酸ステアリン酸エ
ステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、システ
ィン塩酸塩，アスコルビン酸ステアリン酸ナトリウム、
チオグリセロール。
チオソルビトールなどが、抗酸化剤の共働体としては例
えばジヒドロキシエチルグリシン、エチレンジアミン四
酢酸，グリレリン，フェニルアラン、ソルビトール、ト
リプトファン等が、着色剤としては例えば厚生省令で定
めた医薬品等に使用することができるタール色素等が、
滑沢剤としては例えばタルク、デンプン、ステアリン酸
マグネシウムおよびカルシウム、ホウ酸，パラフィン。
］］アバター、マクロゴール、ロイシン、安息香酸ナト
リウムなどがあげられる。これらの成分を用いて、錠剤
，カプセル剤，顆粒剤等を製造するには公知の方法が適
用される。かくして本発明によれば安定化された活性型
ビタミンＤ３類の薬剤が提供されその意義は大ぎい。
以下、本発明のすぐれた効果を明らかにするため、実施
例を用いて説明するが、本発明はもちろんこれによって
限定されるものではない。
実施例１ １α−〇Ｈ−Ｄ３１■をエタノール１１ｎｌに溶解して
溶液とし、これをポリビニルピロリドン（分子間約４０
０００）　１　９を溶解したエタノール溶液１０威に加
え１０分間撹拌せしめた。更にこの溶液に無水乳糖（日
本薬局方外回薬品成分規格）２ｇを加え１０分間撹拌混
合せしめた。ついでエタノールを減圧下に留去し乾燥し
て反応生成物２，９６　７を愕だ。この反応生成物中の
１α−Ｏ　Ｈ　−　Ｄ　ｓの含量は０．　０３３％であ
った。
この反応生成物をコーヒーミルで粉砕し、８０メツシユ
の篩で篩過して１α−ＯＨ　　Ｄ３３絹成物得た。この
１α−Ｏ　ＩＩ　−　Ｄ　３絹成物と同一重量のリン酸
水素２す１〜リウムとを混合し、均一な散剤とし本発明
の１α−０１」　Ｄ３固型製剤（実施例１）とした。こ
の本発明の固型製剤をシャーレ上に置き、４０°Ｃ・７
５Ｒ１−（％に調整された恒温恒湿器内に保存し、時間
の経過とともに１α−〇ＨＤ３の残存率を調べた。対照
物としては上記の１α−ＯＨ−Ｄ３組成物単独（対照例
１）を用い、シャーレ上に置き同様に４０°Ｃ・７５Ｒ
Ｈ％の恒温恒湿器内に保存した。本発明の固型製剤と対
照の組成物単独の１α−ＯＨ−Ｄ３の残存率の経時変化
を第１表に記載したが、第１表より明らかな通り本発明
の固型製剤の方が対照の組成物より高温多湿条件下では
安定であることがわかる。
第１表 実施例２〜７ 実施例１の有機溶媒に対して易溶性の賦形剤Ｃあるポリ
ビニルピロリドンのかわりに第２表の賦形剤を、又、実
施例１の無水乳糖のかわりに第２表の賦形剤を、更に実
施例１の１α−０１−１−Ｄ　３のかわりに第２表の活
性型ビタミンｌＤ　ｓ類を用いて実施例１と同様の方法
で活性型ビタミンＤ３類組成物を製し、これらに実施例
１のリン酸水素２犬トリウムのかわりに第２表の塩基性
物質を混合し−ＵＩｊ造した本発明の活性型ビタミンＤ
３類固型製剤の４０°Ｃ・７５Ｒ１−１％における安定
性を、実施例１と同様に各々の活性型ビタミンＤ３類組
成物単独を対照として比較した。その結果を第２表に記
載したが、本発明の固型製剤は何れも対照よりも高温多
湿条件下で安定であることがわかる。
実施例８ 実施例１の１α−○ｌ」　Ｄ３絹成物０．７５重小部を
とり、無水乳糖７２．２５　＠置部及びリン酸水素２ナ
トリウム１０重量部と十分に聞合した。次いで、ステア
リン酸マグネシウム１重量部をとり、混合後エルウニ力
製単発打錠機を用いて製錠し、直径７馴、厚さ約Ｌ８ｍ
ｍの錠剤とした。この錠剤は１錠の重石が約８４ｍ３で
あり、１錠中に１α−０１−ＩＤ３を約０．２５μび含
有するものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、有機溶媒に対して易溶性の賦形剤中に分散された活
    性型ビタミンＤ＿３類組成物と塩基性物質とからなる活
    性型ビタミンＤ＿３類固型製剤。 ２、有機溶媒に対して易溶性の賦形剤がポリビニルピロ
    リドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
    ロピルメチルセルロース、メチルセルロース、コレステ
    ロール、β−シトステロール、カンペステロール及びデ
    オキシコール酸からなる群から選ばれる一種又は二種以
    上である請求項１記載の活性型ビタミンＤ＿３類固型製
    剤。 ３、活性型ビタミンＤ＿３類が１α−ヒドロキシコレカ
    ルシフェロール、１α，２５−ジヒドロキシコレカルシ
    フェロール、１α，２４−ジヒドロキシコレカルシフェ
    ロール、１α，２４，２５−トリヒドロキシコレカルシ
    フェロール、１α−ヒドロキシ−２４−オキソコレカル
    シフェロール、１α，２５−ジヒドロキシ−２４−オキ
    ソコレカルシフェロール、１α，２５−ジヒドロキシコ
    レカルシフェロール−２６，２３−ラクトン、１α，２
    ５−ジヒドロキシコレカルシフェロール−２６，２３−
    パーオキシラクトン、２６，２６，２６，２７，２７，
    ２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレ
    カルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカルシフェロ
    ール、２４−ヒドロキシコレカルシフェロール、２４−
    オキソコレカルシフェロール、２４，２５−ジヒドロキ
    シコレカルシフェロール、２５−ヒドロキシ−２４−オ
    キソコレカルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカル
    シフェロール−２６，２３−ラクトン、２５−ヒドロキ
    シコレカルシフェロール−２６，２３−パーオキシラク
    トンからなる群から選ばれる一種又は二種以上である請
    求項１記載の活性型ビタミンＤ＿３類固型製剤。 ４、塩基性物質がクエン酸ナトリウム、水酸化カルシウ
    ム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム
    、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
    ウム、リン酸水素２ナトリウム、リン酸水素２カリウム
    、リン酸３ナトリウム、ピロリン酸カリウム、ピロリン
    酸ナトリウムからなる群から選ばれる一種又は二種以上
    である請求項１記載の活性型ビタミンＤ＿３類固型製剤
    。 ５、有機溶媒に対して易溶性の賦形剤の量が、活性型ビ
    タミンＤ＿３類に対して１〜 ５，０００，０００重量倍である請求項１記載の活性型
    ビタミンＤ＿３類固型製剤。 ６、塩基性物質の量が活性型ビタミンＤ＿３類に対して
    １〜５，０００，０００重量倍である請求項１記載の活
    性型ビタミンＤ＿３類固型製剤。 ７、請求項１記載の活性型ビタミンＤ＿３類固型製剤と
    薬学的に許容される賦形剤とからなる、剤型が錠剤、カ
    プセル剤又は顆粒剤である活性型ビタミンＤ＿３類製剤
    。
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