JPH02237926A - エストラジオール含有貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は更年期障害，骨組髭症，アルツハイマー痴呆症
等の閉経後の女性に多く観察される障害の予防、及び改
善に有用なエストラジオール含有貼付剤に関する。

く従来の技術〉 閉経後の女性に多く観察される更年期障害，骨粗顆症，
アルツハイマー痴呆症等の原因として閉経に伴う卵胞ホ
ルモンの減少が重要視されており、エトトラジオール，
エストリオール及びそれらの誘導体が主として経口剤，
注射剤として臨床に応用されている。

しかしながら卵胞ホルモンは多用すると子宮体？の増加
等の副作用があるために使用に際しては必要最少限の投
与Ｊで可能イデ限り生物学的利１１目７（以下Ｂ△と略
す）を高め、しかも〉薬物血中濃度が安定的に維持され
ることが望まれＣいる。

臨床応用されー（いる各種の卵胞ホルしン中、エス１へ
ラジオ−ルは本来牛体内Ｃ′ハ・成され利用されている
、いわゆる天然型卵１抱ホル［冫の１つであり、薬理的
にも活性が高く安全性の面，ｌ）ｙ　＋うｂ医薬品とじ
て使用４るのに緑も適した卵胞ホル１ニンと尤えられで
いるにもがかわらす、ほとんど使用され−Ｃいない．，
イの埋由ＩＪ丁ス１〜ラジ４−ルは経口投与したどきに
は消化管及び肝臓でナみやかに代謝され（−シまうため
ＢＡが低くなることによる■１必ゼな薬物血中濃度を帷
持寸るため（７−は多吊のＬスｌ−ラジオー・ルの投与
を必要どＪるが、ぞの場合同時（、：多最のイ１害な代
謝物を血中に副牛づ−ることを息味しており好ましく＾
，い，， １ス１・ラジオールは経皮没与づ−ろイニと１二“Ｊ、
り［３Ａを著しく改；Ｃ（・き、しかｔ）安定ｌ、７た
桑物血中淵度を雑Ｐ「て゛きる。

エス］一ラジオールは、その］スｊ−ル等の誘導体が経
皮吸収ざれるこどは公知であり、特公昭．１６５４２７
Ｑ公１　特開ＩＩ？ｌ５７−１５４１２２号公ｖｉｉ等
Ｋ．　Ｉｉｉｌ示ざれでいる。特に、特開昭５７−１５
４１２２号公報に示された貼付剤はＢへの向」−，薬物
血中濃度の安定化という点′Ｃ：秀れでいる。しかしな
がらＪス１−ラジオ−ル含右貼付剤ば閉経に伴って起る
卵胞ホル七ンの減少を補うものであり、治療期間は数／
ｆ月乃や数年に及ぶｂのーＣあるから、愚者のコンブラ
イアンスが高いこともまた必須の要件である。”ｈに貼
付剤の場合、貼付時の違｛Ｕ感，皮膚力グレの発ｌ［が
最０大きｑ問題貞であるにもがかわらず、従來の技術で
（まこの点に対する配慮が不十分であった。

〈発明が解決しようと弓る課題冫 １ｉボの，Ｊ：うに、従来技術においＣは、患名の丁］
ンブライアンスの比較的高い経口剤の揚合ｌ．″は［３
Ａが低＜Ｎ　ｉｉｉ’ｌｗ用発生が深刻であり、Ｂ△が
高く、薬物面中’ａ　ＩＦＩ　’ｂ　％：定ｔ，　’ｒ
いる杆皮吸収望貼付剤Ｇ，１おい（は違和感が．Ｊ）り
、皮虐カブレがｆｉ　／＋ｔｊるとい）問題があ゛）／
．：：。

本発明の１１的は［３△が高く、・炸１６＋血中濃度も
安定しＣおり、かつ従来の丁ス［一ラジＡ−−ル経皮吸
１１Ｉ型貼付剤の欠貞である違和感，皮膚ＪＪｊｌノを
顕茗１こ改善して＠昔二二１〕ノーｆ−２ライ７ンスの
高（ハ］−ス１−ラジ：土−ル含何貼付剤４４＝提供号
ろことにある３、｛１η来技術の欠点のひどつＣある違
和感を改蕃・ナるＩＪめ（９丁は、貼トｊ剤の柔軟竹−
を出来るだ（Ｊ高め、ぞ−の月−イズを小さく４る（二
とが望ましい．，（７かしながら、柔軟性をあまり｛７
人さくり゛るど貼付剤の取扱い７゜バとしく困膝と４ト
り実用性に欠ＩＪうく二とＬへる，３友だ、貼付剤｛７
）リイズ｛，＠薬物の吸収ω叩ら、朶物血中濃度と比例
関係にｄつるがら、必姿な薬物血中濃度が決よー）てい
る揚合、貼イ」剤のリ−イズを小さく−クるために（ま
何らかの薬物の経皮吸｝■性を高める千段がノ』イ１頃
と４゛ｆ′る，，イｌ，　（−．イのｌＪ：めｋ薬物の
紅皮吸収１＃ｉを１１：石めイ５「１的で吸収促進剤を
１ウ：川づ“ると、かえつＴ′１ク膚カブ１，ノを助Ｅ
イて）Ｊとが多いという間ｙヘメ参♂りろ，１一方、皮
１カブｉノ・を改善１−る／ｊめ（、一は、従来から粘
鳶剤の神類・へ適官選仮し２、粘着剤中の残１イ｛Ｅノ
マーや残留溶媒を少なくづる１二となどが検討されでい
るが、根本的ｉ一は、貼イ・１剤の水分蒸散ゲｔ．　．
Ｆ酸素，炭酸ガス等の通気性を高めるε二どが望ましい
。しかしｊｉから、１１１に水分燕敗竹飄′）酸累等の
気体透過性４′高めるこども貼付剤の密封性を減少させ
、結果としｌ薬物の｛：ｆ皮吸収性を減少づるこどがあ
る。

本発明ら１１、かかる課題に対１ノで様々な角１旬より
鋭意検討Ｌ，　ｔζ：結末本発明に到達した、１（課題
を解ε大する！、二めのｆ段〉 即ち、本発明ｉ，ｉ　ｐノみが１０乃〒２００μの粘着
剤閾Ｃあっー（、該粘着剤層中に粘れ剤に対しＴＯ、１
〕乃〒１０重ＩＮ１％のエス１・ラジＡ−ルど０．１｝
乃〒１５Φω％の分子最約１００，０００以上のポリビ
ニルビｆ］リドンを含イｊするアクリル系粘着剤層かＩ
）なる二Ｎ−ス１・ラジオ・−ルＭ　ｂ貼｛Ｊ剤である
。

本発明の粘着剤層の粘石剤どしては、従来から貼イ・１
剤等（４二用いらねる公知のアクリル系粘着剤を用いる
１二とができるが、β，かでもｅ１一物学的安全性の畠
い（１）炭素数．４以ト−のアルギル基の（ズタ）ノク
リル酸アルキルエステルを少くとも８０〜９８モル％，
（２）アクリル酸及び／又はメタアクリルＭ２〜２０モ
ル％を主成分として共重合したアクリル系粘着剤が好ま
しい。

本発明においては、かかるアクリル系粘着剤層中に、特
定量のエストラジオールとポリビニルピロリドンを含有
せしめる。

かかるエストラジオールとは、天然型卵胞ホルモンと合
成卵胞ホルモンおよびそれらの誘導体をいい、例えばエ
ストラジオール，安息香酸エストラジオール，ジブロビ
オン酸エストラジオール，古草酸エストラジオール，■
チニルエストラジオール等があげられる（以下、本発明
においてはこれらエストラジオールをＥ２と略称する）
。

本発明においては、かかるＥ２をアクリル系粘着剤層中
に、粘着剤に対して０．５乃至１０重Ｒ％含有せしめる
。ここで粘着剤とは、溶媒等を除外した粘着剤の固形分
をいう。

アクリル系粘着剤層中のＥ２の８１麿は最後に得られる
Ｅ２含有貼付剤の経皮吸収性に重要な要因であり、０、
５重量％未満では十分に高い経皮吸収性を得ることがＣ
さず、０．５重聞％以上、濃度が高まるにつれてほとん
ど比例的に経皮吸収性は高くなる。しかし、１０重量％
より大きい濃度となると経皮吸収性はほとんど高まらず
、むしろ粘着剤層中での［２の結晶化が顕著に起るよう
になり、その結果経皮吸収性は小さくなる傾向があり、
従って１０重量％より大では経皮吸収性も小さく、また
得られた製剤の粘着力も不十分となるため好ましくない
。なかでも１乃至５重量％の溌度が好ましい。

本発明のＥ２を含有するアクリル系粘着剤層には、ポリ
ビニルピロリドンを用いることが必須である。すなわち
、アクリル系粘着剤層にＥ２を含有させてＥ２ａ度を経
皮吸収性がほぼ最適となる約３重徂％とじても、その経
皮吸収性は不十分であり、さらにより弔要なことは経時
するに従って粘着剤層中でＥ２が結晶となって析出し、
これに伴って経皮吸収性が変化することである。本発明
者らは、Ｅ２の経皮吸収性を高め、かかる経時変化を防
ぐ手段について鋭意検討した結果、ポリビニルピロリド
ンを所定量含有せしめることが有効であることを見出し
た。

本発明のポリビニルピロリドンとは、分子最約１００，
０００以上のＮ−ビニル−２−ビロリドンの重合体をい
う（以下、本発明においてＰＶＰと略称する）。

ＰＶＰの重合度がこれより小さくなると、アクリル系粘
着剤層をつくるためにいわゆるドーブ（粘肴剤を有機溶
媒に溶解したもの）にＰＶＰを溶解したとき、ドーブが
ゲル化して均一な厚みの粘着剤層をつくるのが困難とな
り、また得られるアクリル系粘着剤層中にゲル状となっ
たＰＶＰが斑らとなって多数存在するようになり、また
Ｅ２の経皮吸収促進効果も少くなる傾向がある。

本発明のＰＶＰは、ＰＶＰ以外に少量の他のモノマーや
ボリマーが共重合されていても、本発明の効果を得られ
る限り本発明の範囲内に含まれる。

かかるＰＶＰはアクリル系粘着剤層中の粘着剤に対して
０．５乃至１５重量％含有せしめる。１５ｆｆｌ量％よ
り大となると得られる粘着剤層の粘着力が不十分となる
。０．５ｍＧ％未満では、十分な経皮吸収促准効果およ
び［２の結晶化防止効果が得られない。

経皮吸収促進効果、及びＥ２の結晶化防止効果、即ち経
時安定性の向上効果は、粘着剤層中のＥ２濃度と無関係
ではないが、ＰＶＰの濃度が高い程得られる効果は大き
くなる傾向にある。１０重量％以上ではその増加傾向は
少な目であり、好ましい範囲は１乃至５重恐％である。

本発明においては、このように特定聞のＥ２及びＰＶＰ
とアクリル系粘着剤を溶媒存在下に混合し、得られたア
クリル系粘着剤ドーブを通常のコーティングマシーンで
塗布，乾燥し、溶媒を除いてその厚みが１０乃至２００
μで特定帛のＥ２およびＰＶＰを含有するアクリル系粘
着剤層を得る。

該粘着剤層の厚みは貼付剤の柔軟性、及び気体透過性と
関係する。また得られた粘着剤層の粘着力とも関係する
。ヒトの皮膚に貼付する時、十分な粘着力を付与するた
めには該粘着剤層の厚みは最低１０μは必要であり、々
ｒましくは２０７ｌ以上で・ある。一方、この粘着剤層
の厚みが増加するとまず残留溶媒が増加して皮膚刺激性
が悪化する。まｉｉ気体や水分蒸発性が減少すうので、
この点でも皮膚力１レの原囚となりやり−い。さらに貼
付剤としてヒトの皮膚に貼付した時に、この粘着剤層の
断面にゴミが粘着し外見上好ましくない。かかる理由か
ら粘着剤層の厚みは２００μ以下である。好ましくは１
００μ以下で・ある。

かくして、本発明の特定の厚みＣ、かつ特定ｆｉの［ヨ
２とＰＶＰを含右づるアクリル系粘着剤囮からなるエス
トラジオール貼付剤が提供される。

かかる貼｛＝ｊ剤はその皮ｈ１に接す−る而と反対側の
面に衷打ち部材を圧石し、適当ｔ人きざ、例えば５ｉ乃
至１　０　０　ｃｍに裁断し’ＣＥ２含イ１貼付剤とし
で使用することができる。

かかる衷打ち部材としては、例えば気体及び水分不透過
性又は半透過性の膜があげられる。そのような膜の材質
としでは、ポリ１チレン、ボリブロビレン，塩化ビニル
２ナイロン，ＥＶＡ等があげられるが、アクリル系粘着
剤に対１−る圧着性の点から、ボリ１スｊル、なかでも
主とｊノでボリ］一ブ−レンテレフタ１ノー１一からな
るフイルム等が好ましい。

また、かかる裏打ら部材の厚みは、０．５乃至６μが好
ましく、なかでも厚みが１．５乃至４μのポリ丁チ−レ
ンテレノタレートのフイノレムを用いた場合には、適度
な引張り強さ，柔軟性と適１！！　’２気体及び水分透
過性を持ち好ましい。

しかしながら、かかる裏打ら部材とアクリル系粘着剤層
から成る貼ｆ＝ｊ剤の場合、貼付剤を患者の皮四に整然
と貼付Ｊるためには熟練を要することも多く、取扱い性
の良否が問題となる。待にエストラジオール貼付剤につ
いては患者が高齢青のケースが多いので、より取扱い性
に優れ、しかも皮膚カブレの改善された貼付剤が望まれ
る。

かかる目的から本発明にｔ１５いでは、本発明のアクリ
ル系粘着剤層の皮膚に接ずる面と反対側の面に［１何が
５乃至２００ｚ　／　ｒｔｌの布帛を積層せしめるのが
好ましい。

かかる布帛を積層せしめた本発明の貼付剤には、アクリ
ル系粘着剤層と接している面と反対側の缶帛の面に、裏
打ら部材をとりつり℃使用することがぐきるが、布帛の
衷打ち部材のとりつけは、通常の粘肴剤を含む粘肴層を
介して圧着せしめる態様のものや、あるいはこの粘着層
として、本発明の［２とＰＶＰを含右゛するアクリル系
粘着剤層を用いるのも好ましい態様て゛ある、， かかる積層ざれた布帛の役割は貼付剤に適度の硬さを５
えることにより取扱い性を改善することである。しかち
布帛はフイルム等のｌｌ９と胃なり適度の伸縮性も右づ
−るため、好ましい。布帛のもう１つの役割は布帛に使
用された繊維の単糸間を通って気体が透過（ノｌ、二り
、水分が蒸散するのを助けることにある．，布帛の目付
が２００９　／　ｍ以トとへると貼付剤が硬くなりすぎ
るため、また通過１る気体や水分弔が多くなり過ぎるた
め密封！；９１宋が減少し経皮吸収性が減少｛る。まｌ
ご目付が５ｙ／Ｔｄ以下となると期待したような硬さも
、気体透過性等も」−分でなくなる。

かかる布帛どじでは、外周方向に貫通した孔を右霞る中
空ｗＡ紺の織編物を用いる場合に本発明の効宋を最も大
きく発揮できる。

ｌｌＩら、外周方向に貞通した孔を有する中空繊維は中
空１−ない繊維に比較しＣより柔軟であり、しかし気体
や、水分の透過性，蒸散性において格段に秀れている。

中空でない繊維からなる布帛を用いて適度の気体の透過
性，水分の蒸散性を維持したまま、しかも十分な経皮吸
収性を維持できる密Ｊ．４　９）＋　’ＪＡを保つため
には、気体や水分がｗ４￥＃の単糸と甲糸の間を通過づ
る品を」ントロールする必要があるが、貼付剤の硬さを
維持し取扱性を保つという制約があるため容易ではない
。どころが外周方向に員通した孔を有する中空繊維の場
合、水分や気体の多くは該中空繊維の中空部を員通寸る
ため、コン１・ロールが極めて容易であり、しかも繊紺
そのものも柔軟であるため優れた特性を有する貼イ」剤
を｛ｑることができる。

本発明で用いる外周方向にｎ通１ノだ孔を有する中空繊
維としては、中空繊維表面全体に散在し、繊維軸方向に
配列し且つその少なくとも一部は中空部まで連通してい
る微細孔を有する中空繊維が好ましい。

本発明の中空ｌｌｌｌｔの横断面における外形及び中空
部の形状はいずれも任意でよい。例えば外形及び中空部
がいずれもほぼ円形の場合、外形及び中空部のいずれか
一方がほぼ円形で他方が異形の場合、外形及び中空部共
に類似または非類似の異形の場合等であってもよい。ま
た、外形の大きさについては特に制限はないが繊維の柔
軟性は単糸の太さに影響を受けるので好ましくは単糸の
太さは０，２〜２０デニールである。特に好ましくは１
〜５デニールである。

本発明の中空繊維の中空率は任意でよいが、特に５％以
上であることが好ましく、また外周方向に貫通した孔の
ＩＩＮ横断面積に占める割合は、中空部分を除いた繊維
横断面積のｏ．ｏｏｉ〜７０％が好ましく、特に０．０
１〜５０％、更に１〜５０％が好ましい。

本発明にあっては、かかる中空繊維は、特に織物，編物
，不織布等の組織形態で用いる時、良好な取扱い竹とな
り皮膚に対する良好な感触，薬物の優れた徐放化効果が
得られるようになるので好ましい。このうち編物が伸縮
性が大きく、貼付剤にしてヒトに適用した時の違和感が
少なく、特に好ましい。編物は目付けが５〜２００ｇ／
　ｒｒＬ、特に１０〜２００ｇ／　ｙ４のものが好まし
い。

本発明に用いる中空繊維の材質としては、例えばポリエ
ヂレンテレフタレートなどのポリエステル：ポリエチレ
ン，ボリブロビレンなどのポリオレフィン：ナイロン６
，ナイロン６６などのボリアミド：ポリウレタン，酢酸
セルロース，ポリアクリロニトリル，ポリ塩化ビニル，
ポリ酢酸ビニル等、任意のものを選ぶことができる。こ
れらのなかでもポリエステルが好ましく、特にポリエチ
レンテレフクレートが、熱安定性がよく、化学的にも安
定で、薬物との相互作用が少なく、また製剤としての安
全性の面からも好ましい。

本発明で用いる中空繊維は、例えば、特開昭５６−２０
６１２号公報，特開昭５６−２０６１３号公報，特開昭
５６４３４２０号公報等に記載された方法によって製造
することができる。

本発明により得られたエストラジオール含有貼付剤は大
きさ５ｃｄ乃至１　０　０　ｃ４であり、正方形，長法
形，円形．楕円形状に裁断したのち医薬品として使用で
きる。

医薬品は通常調剤後３年間位は安定して使用できること
が望ましい。

本発明のエストラジオール含有貼付剤には、特定ａのＰ
ＶＰを含有せしめることにより、Ｅ２の結晶化を防止し
、優れた経皮吸収性が得られているが、本発明者らはざ
らに、この貼付剤中の水分含有率を一定以下に低く保つ
ことによって、より艮朋安定な貼付剤が得られることを
知見した。

従って、本発明の貼付剤においては、貼付剤中の水分含
有率が貼付剤に対して１重通％以下、好ましくは０．７
重倒％以下であることが好ましい。

かかる所定の釘の水分含有率は貼付剤製造の際の乾燥温
度，時間等を制御することによってなされるが、長期的
に維持するためには、更に貼付剤の水分含有率が０．２
重ω％以下となるように製造し、例えば防湿性のある包
装材料中に、乾燥状態となるように密封することによっ
て、萌記１重量％以下の水分含有率となるようにするこ
とができる。

かかる場合には、シリカゲル等の乾燥剤を介在させるこ
とも効果的である。

本発明のかかる製剤が十分に経皮吸収性を与えるために
は患者に製剤を貼付したとぎには製剤中の水分率が０．
９％以上、好ましク１．０％以上になるように密封性を
保たれることが望ましい。

以下に実施例をあげて、本発明をさらに詳細に説明する
。実施例及び参考例中の部は重量部を示している。

参考例１ 中空糸試料の作成 テレフタル酸ジメチル２９７部、エチレングリコール２
６５部、３．５−ジ（′ｈルボメトキシ）ベンゼンスル
ホン酸ナトリウム５３部（テレフタル酸ジメチルに対し
て１１．７モル％）、酢酸マンガン４水塩０．　０８４
部及び酢酸ナ１゛・リウム３水塩１．２２部を精密塔付
ガラスフラスコに入れ、常法に従ってエステル交換反応
を行ない、理論学のメタノールが沼出した後反応生成物
を精留塔付重縮合用フラスコに入れ、安定剤として正リ
ン酸の５６％水溶液０．０９０部及び重縮合触媒として
三酸化アンヂ七ン０．　１３５部を加え、温度２７５℃
で、常圧下２０分，３０ｍｍ　Ｈ９の減圧下１５分間、
次いで高真空下で１００分間、最終内斤０．３８１ＭＨ
９で反応させた。１ｑられた共小合ボリマーの極限粘度
は０，４０５，軟化点は２００℃であった。反応終了後
共重合ボリマーを常法に従いチップ化した。

この共重合ボリマーのチップ１５部と極限粘度０．６４
０のポリエヂ［ノンアレフタ１ノートのヂツブ８５部と
をナウタ・ミキサー（細川鉄工所製）中で５分間註合し
た後、窒素気流中にＵ　１１０℃で２時間、更に　１５
０℃′Ｃ：７時間乾燥した後、二軸のスクリウ式押出鳴
を用いて２９０℃で溶融混練してチップ化した。このチ
ップの極限粘度は０．５２０，軟化点は２６２℃であっ
ｔ．：ｏ このチップを常法により乾燥し、紡糸口金に巾０．０５
悶，径Ｏ。６ｍｍである円形スリットの２個所が閉じた
円弧状開口部をもつものを使用し、常法に従って紡糸（
ノ、外径と内径の比が２：１の中空繊ｍ＜中空率２５％
）を作った。この原糸は３００デニール／２４フィラメ
ントであり、この原糸を用い常法に従って延伸倍率４．
２倍で延伸し、７１デニル／２４フィラメントのマルチ
フィラメントを得た。

このマルチフィラメントをメリヤス編地になし（牛イロ
と略す）、常法により精練．乾燥後、１％のカセイソー
ダ水溶液で沸騰温度にて２時間処理してアルカリ減場率
１５％，吸水速度３秒，吸水率８２％、目付１３５ｇ／
ｍの布帛を得た。

尚、吸水速度及び吸水率は次の方法によって測定した。

く田　吸水速１α試験法（ＪＩＳ−Ｌ１０１８に準ず）
前述の布帛をア二オン性洗剤ザブ（花王石鹸社製）の０
．３％水溶液で家庭用電気洗濯四により４０℃で３０分
の洗濯を１０回くり返し、次いで乾燥して得られる試料
を水］１に張り、試料の上１ｃｍの高さから水滴を１　
滴（　０，０４　ＣＣ）　Ｗ４下し、水が完全に試料に
吸収され反射光が観測されなくなるまでの時間を測定す
る。

山》　吸水率測定法 布帛を乾燥して得られる試料を水中に３０分以１二浸漬
した後家庭用電気洗濯機の脱水機で５分間脱水Ｊる。乾
燥試料の重量と脱水後の試料の手砧から下記式により求
めた。

吸水率一（脱水後の試料重量−乾燥試料ΦＮ）７′乾燥
試料重徴　　　（％） 前記した方法ぐ１１られた中空繊雑は、該中空繊維表面
全体に散在し繊維方向に配列し、且つその少なくとも１
部は中空部まで連通１ノでいる微細孔を有する中空繊維
であー）た。

参考例２ アクリル系粘着剤溶液 ２−エチルへキシルアクリレ−１−９７．４部，メタア
クリル′Ｐｌｉ２．５部９ボリエヂレングリコール（重
合度１４）ジメタクリレ−１・０．１部，過酸化ペンゾ
イル１．０部および酢酸エチル１００部を還流冷川機，
かきまげ機を右づーる反応容器にイ１込み窒素雰囲気下
６０℃でゆっくり撹痒しながら９時間重合を続けた。重
合転加率は９９．９％であった。

得られた小合体溶液に酢酸エチル５００部を加えて固形
分濃度を約２０％に調節して粘着剤溶液を１１１だ。

実施例１ エス１−ラジオール（Ｅ２　）　　０．５部をメタノー
ル１５部に溶解した液（Ａ液）と、分子ｉａ　１，２０
０，０００のＰＶＰ（Ｇ．△．［．礼　Ｋ−９０）　　
０．２部ヲクロロホルム３０部に溶解した液（Ｂ液）、
及び参考例２で得たアクリル系粘着剤溶液１００部に酢
酸エチル５５部を加えて強く撹拌して均一なドープとし
た後、シリコンコートした離型紙の上に乾燥後の厚みが
４０μとなるように塗工し、９０℃で２０分間乾燥して
Ｆ２　　（　２．５重偵％）及びＰＶＰ　（１重最％）
を含有したアクリル系粘看剤層を１ｑた。

｛！′Ｉられたアクリル系粘着剤層の片面全面に厚さ３
．５μのポリエチレンテレフタレートフイルムを圧着し
たのち大きさ５　ｃｍに裁断して得た貼付剤を電気バリ
カンで除毛した７週令、雄のヘアレスラットの背部に貼
付し（ｎ＝５），貼付模２時間，４時間．８時間に採血
して血清を分離し血清中のＥ２をラジオイムノアッセイ
法で測定した。結果をベークライト板に対する粘着力（
１８０゜剥離力）と共に表−１に示した。

表−１に示す通り良好なＥ２血中濃度を達成し、また持
続性も良好であった。

実施例２〜４ 実施例１においてＰＶＰの偵をそれぞれ０．４部，１．
０部．２部と変更した以外は総て実施例１と同じ要領で
貼付剤（実施例２Ｅ２（２．５重聞％），ＰＶＰ　（２
重聞％），実施例３Ｅ２（２．５重皐％），ＰＶＰ（５
重量％），実施例４　　Ｅ２（２．５重間％），ＰＶＰ
（１０重ω％））を得、ヘアレスラットでの経皮吸収試
験を行った結果を表１に示した。

比較例１〜３ 実施例１においてＰＶＰの量をＯ部，　　Ｏ．ＯＳ部，
４．０部とした以外は総て実施例１と同じ要領で貼付剤
（比較例ＩＥ２（２．５重量％）．ＰＶＰ〈０市Ｒ％）
，比較例２　　Ｅ２　　（　２．５＠Ｍ％》，ＰＶＰ　
（　０．２５重１ｉ％）　，　比較例３　　Ｅ２　　（
　　２．５重ω％），ＰＶＰ（１７重量％））を得、試
験した結果を表−１に示した。

比較例４ 実施例１において分子１　１，２００，０００ポリビニ
ルピロリドン（Ｇ．Ａ．Ｆ．社　Ｋ−９０）ノ代リニ分
子ｌ　４０，０００のポリビニルピロリドン（Ｇ．Ａ．
Ｆ、社　Ｋ−３０）を用いて均一なドープを得ようとし
たが、混合物はゼリー状でありシリコンコートした離型
紙に塗エすることすら出来なかった。

比較例５ 実論例１においてＥ２３部を用いた以外は、総て実施例
１と同じ要領で貼付剤（Ｅ２（１３重■％）．ＰＶＰ（
１重Ｒ％》）を得、試験した結果を表−１に示した。

実施例５ 実施例１で得た厚みが４０μであり、Ｅ２及びＰＶＰを
含有する粘着剤層を２層用意し、２層の粘着剤層の層間
に参考例１で示した中空糸試料を挾み加圧して積層した
後、フリーとなっている粘着層剤面の片面側全面に厚み
が３．５μのポリエチレンテレフタレートフィルムを圧
着したのち大きざ５　ｃｍに裁断して得た貼付剤（Ｅ２
　　（　２．５重量％），ＰＶＰ　（１重量％））を実
施例１と同じ要領で評価した結果も表−１に示した。本
製剤は、柔軟性は十分に維持されており、しかも取扱性
において格段に秀れたものであった。

験評価だ結果を表−１に示した。

本試験の貼付剤は実施例５の貼付剤に比較してやや柔軟
性が少なかった。

実施例６ 実施例５において中空糸試料の代りに参考例１に示した
アルカリ減量前のメリヤス編地、即ら生布を用いた以外
は、総て実施例５と同じ要領で試４，図面の簡！！ｊ　
ｔ＝説明 第１図は本梵明の貼付剤であって、実施例５で得られた
貼イ」剤の断面図である。第１図において１．″Ａ打ら
部材（ポリ丁ヂレンテ１ノフタレ−１へフイルム） ２．帖肴剤膚 ′．３．外周方向に貫通した多数の孔を右する中空繊維 ４．離型紙（貼付剤使用時は剥して捨てる）を小す。

狛訂出願人　　帝　　王　　製　　薬　　株　　式　　
会　　社１、事件の表示 特願平 １ヂ ２．発明の名称 け）明細書の「特許請求の範囲」の内容を別紙のとおり
に訂正する。

（２）同第６頁、下から第６行目に「アクリル系粘着剤
層からなる」とあるを、「アクリル系粘着剤層からなり
、該アクリル系粘着剤層の皮膚に接する面と反対側の面
に、目付が５乃至２００　ｇ／ｒｒ＋′の布帛を積層せ
しめてなる」と訂正する。

以上 エストラジオール含有貼付剤 ３．補正をする者 事件との関係　特許出願人 東京都中央区日本橋本町２丁目１番５号４，代 理 人 東京都千代田区内幸町２丁目１番１号 （飯野ビル） 特許請求の範囲 １．　厚みが１０〜２００μの粘着剤層であって、該粘
着剤層中に粘着剤の対して０，５乃至１０重１％のエス
トラジオールと０．５乃至１５重１％の分子量約１００
，　０００以上のポリビニルピロリドンを含有有貼付剤
。

３， ４． 埜Ａエストラジオール含有貼付剤。

布帛が外周方向に貫通した孔を有する中空繊維で、かつ
織編物であることを特徴とする請求項１記載のエストラ
ジオール含有貼付剤。

貼付剤中の水分含有率が１，０重量％以下であることを
特徴とする請求項１記載のエストラジオール含有貼付剤
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、厚みが１０乃至２００μの粘着剤層であつて、該粘
   着剤層中に粘着剤に対して０．５乃至１０重量％のエス
   トラジオールと０．５乃至１５重量％の分子量約１００
   ，０００以上のポリビニルピロリドンを含有するアクリ
   ル系粘着剤層からなるエストラジオール含有貼付剤。 ２、該アクリル系粘着剤層の皮膚に接する面と反対側の
   面に、目付が５乃至２００ｇ／ｍ＾２の布帛を積層せし
   めてなる請求項１記載のエストラジオール含有貼付剤。 ３、布帛が外周方向に貫通した孔を有する中空繊維で、
   かつ織編物であることを特徴とする請求項２記載のエス
   トラジオール含有貼付剤。 ４、貼付剤中の水分含有率が１．０重量％以下であるこ
   とを特徴とする請求項１記載のエストラジオール含有貼
   付剤。 ５、該アクリル系粘着剤層の皮膚に接する面と反対側の
   面に、裏打ち部材として厚みが０．５乃至６μのポリエ
   ステルフィルムを取りつけることを特徴とする請求項１
   記載のエストラジオール含有貼付剤。