JPH02270870A - 置換された２―アミノチアゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な置換された２−アミノチアゾール、その
製造方法及び病気、殊に糸状菌症を防除する際のその用
途に関する。

ある種の置換されたアミノチアゾールまたはその酸付加
塩、例えば化合物４−（２，４−ジクロロフェニル）−
２−［２−（１，４，５，６−チトラヒドロピリミジニ
ル）アミノ１チアゾール塩酸塩、４−（４−クロロ−３
−メチルフェニル）−２−［２−（１，４，５，６−チ
トラヒドロビリミジニル）アミノ１チアゾール塩酸塩ま
たは４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）　−２
−［２−（１，４，５，６−チトラヒドロピリミジニル
）アミノコチアゾールは良好な抗糸状菌特性（ａｒ＋ｔ
ｉｍｙｃｏｔｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｙ）を有すること
が公知である（例えばドイツ国特許出願公開明細書第３
，２２０，１１８号参照）。

しかしながら、これらのすでに公知の化合物の活性は全
ての適用分野において完全に満足できない。

一般式（Ｉ） □ に＋ 式中　Ｂ＋は水素またはアルキルを表わし、そしてＲ２
は随時置換されていてもよいシクロヘキシル、或いはハ
ロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコ
キシ、ジオキシハロゲノアルキルまたはハロゲノアルキ
ルチオで置換されるフェニルを表わす、の新規な置換さ
れた２−アミノチアゾール及びその生理学的に許容し得
る酸付力Ｕ塩、但し、化合物４−（４−クロロフェニル
）−２−［：ｌ”　（１゜４．５．６−チトラヒドロビ
リミジニル）−アミノコチアゾール、４−（２，４〜ジ
クロロフユニル）−２−Ｒ２−（１，，４，５，６−チ
トラヒドロピリミジニル）−アミノコーチアゾール及び
４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２二［２−
（１゜４．５．６−チトラヒドロビリミジニル）−アミ
ノコーチアゾール並びにこれらの化合物の生理学的に許
容し得る酸付加塩は除外するものとする、が見い出され
た。

式（Ｉ）の化合物は式（１ａ）及び（Ｉｂ）ＲＩ　　　
　　　　　　　　Ｒ１ ］　　　　　　　　　　１ 式中、Ｒ１及びＲ２は各々上記の意味を有する、の互変
異性化合物として平衡して存在し、同様に、その用途は
本発明の範囲内である。

更に、−綴代（１） 式中、Ｒ１は水素またはアルキルを表わし、モしてＲ２
は随時置換されていてもよいシクロヘキシル、或いはハ
ロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコ
キシ、ジオキシハロゲノアルキルまたはハロゲノアルキ
ルチオで置換されるフェニルを表わす、の新規な置換さ
れた２−アミノチアゾール及びその生理学的に許容し得
る酸付加塩、但し、化合物４−（４−クロロフェニル）
−２−［２−（１゜４．５．６−チトラヒドロビリミジ
ニル）−アミノチアゾールｂ、　　４−（２，４−ジク
ロロフェニル）−２−［１−（１，４，５，６−チトラ
ヒドロビリミジニル）−アミノコーチアゾール及び４−
（４−クロロ−２−メチルフェニル）　−２−［２−（
１゜４．５．６−チトラヒドロビリミジニル）−アミノ
コーチアゾール並びにこれらの化合物の生理学的に＝６
＝ 許容し得る酸付加塩は除外するものとする、は式（ＩＩ
） 「 式中、Ｒ１は上記の意味を有する のチオウレア誘導体を、適当ならば希釈剤の存在下にお
いて且つ適当ならば反応補助剤の存在下において式（Ｉ
Ｉ＋） Ｒ２ＣＧＨｚ　　Ｅ　　　　　　　（Ｉ［［）式中、Ｒ
２は上記の意味を有し、そしてＥはヒドロキシルまたは
ハロゲンを表わす、のケトン誘導体と反応させ、そして
適当ならば、次に酸を付加させる場合に得られることが
見い出された。

最後に、−綴代（１）の新規な置換された２−アミノチ
アゾールは良好な抗微生物（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａ
ｌ）、殊に良好な抗糸状菌特性を有することが見い出さ
れた。

驚くべきことに、本発明における一般式（Ｉ）の置換さ
れた２−アミノチアゾールは、当該分野において公知の
置換されたアミノチアゾール、例えば化学的及びその作
用に関して密接に関連する化合物４−（２，４−ジクロ
ロフェニル）−２−［２−（１，４，５，６−チトラヒ
ドロビリミジニル）アミノコチアゾール塩酸塩、４−（
４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−［２−（１，
４゜５．６−チトラヒドロピリミジニル）アミノ１チア
ゾール塩酸塩または４−（４−クロロ−２−メトキシフ
ェニル）−２−［２−（１，４，５，６−チトラヒドロ
ピリミジニル）アミノコチアゾールよりも、ある適用分
野においてかなり良好な抗糸状菌活性を示す。

式（Ｉ）は本発明における置換された２−アミノチアゾ
ールの一般的な定義を与えるものである。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、 Ｒ１が水素或いは炭素原子１〜４個を有する直鎖状また
は分枝鎖状アルキルを表わし、そして ＝７− Ｒ２が同一もしくは相異なる置換基で随時−置換または
多置換されていてもよいシクロアルキルを表わし、適当
な置換基はハロゲン、殊にフッ素、塩素もしくは臭素、
各々炭素原子１〜４個を有する各々直鎖状または分枝鎖
状アルキルもしくはアルコキシ、各々炭素原子１〜４個
及び同一もしくは相異なるハロゲン原子１〜９個を有す
る各々直鎖状または分枝鎖状ハロゲノアルキルもしくは
ハロゲノアルコキシであり、或いはＲ２が同一もしくは
相異なる置換基で一置換または多置換されるフェニルを
表わし、適当な置換基はハロゲン、殊にフッ素、塩素も
しくは臭素、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分
校鎖状アルキル、並びに各々炭素原子１〜４個及び同一
もしくは相異なるハロゲン原子、殊にフッ素、塩素もし
くは臭素を有する各々直鎖状または分校ｆｊｆｌ状ハロ
ゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ジオキシハロゲノ
アルキレンまたはハロゲノアルキルチオである 化合物である、 但Ｌ、化合物４−（４−クロロフェニル）−２−［２−
（１，４，５，６−チトラヒドロピリミジニル）−アミ
ノコチアゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル’）
−２−［２−（１，４，５，６−チトラヒドロピリミジ
ニル）−アミノ］イミダゾーＬ及Ｕ４−Ｃ４−’７０ロ
ー２−メチルフェニル）−ｉ［２−（１，４，５，６−
チトラヒドロビリミジニル）−アミノ］イミダゾール並
びにこれらの化合物の生理学的に許容し得る酸付加塩は
除外するものとする。

式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、 Ｒ１が水素またはメチルを表わし、そしてＲ２がメチル
またはエチルからなる同一もしくは相異なる置換基で随
時−置換乃至三置換されていてもよいシクロヘキシルを
表わすが、或いは同一もしくは相異なる置換基で一置換
乃至三置換されるフェニルを表わし、適当な置換基はフ
ッ素、塩素、臭素、炭素原子１〜４個を有する直鎖状ま
たは分校鎖状アルキル、または各々炭素原子１〜３個及
び同一もしくは相異なるハロゲン原子、殊にフン素また
は塩素１〜７個を有する各々直鎖状または分枝鎖状ハロ
ゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ジオキシハロゲノ
アルキレンもしくはハロゲノアルキルチオである 化合物である、 但し、化合物４−（４−クロロフェニル）−２−［１−
（］、４．５．６−チトラヒドロピリミジニル）−アミ
ノ１チアゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）　
＝ｉ　［１−（１，４，５，６−チトラヒドロビリミジ
ニル）−アミノコチアゾール及び４−（４−クロロ−２
−メチルフェニル）−１−［２−（１，４，５，６−チ
トラヒドロビリミジニル）−アミノコチアゾール並びに
これらの化合物の生理学的に許容し得る酸付加塩は除外
するものとする。

また本発明における好ましい化合物は酸と置換基Ｒ１及
びＲ２がこれらの置換基に対して好ましいものとしてず
でに述べた意味を有する式（Ｉ）の置換された２−アミ
ノチアゾールとの付加物である。

付加させ得る酸には、好ましくはハロゲン化水素酸、例
えば塩酸及び臭化水素酸、殊に塩酸、加えて、リン酸、
硝酸、−１二及び三官能性カルボン酸並びにヒドロキシ
カルボン酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、マロ
ン酸、コノ飄り酸、フマル酸、グルタル酸、ヒドロキシ
グルタル酸、アジピン酸、オレイン酸、酒石酸、リンゴ
酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸及び
乳酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−クロ
ロベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び１
，５−ナフタレンジスルホン酸、硫酸半エステル、例え
ば硫酸水素メチルまたは硫酸水素エチル、並びにまたサ
ッカリンまたはチオサッカリンが含まれる。

式（Ｉ）の殊に極めて好ましい化合物は、Ｒ１が水素酸
を表わし、 Ｒ２がメチルで一置換、二置換または三置換されるシク
ロヘキシルを表わすか、或いは一連のフッ素、塩素、メ
チル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオ、ジオキシジフルオロメ
チレンまたはジオキシテトラフルオロエチレンからなる
同一もしくは相異なる置換基で一置換乃至三置換される
フェニルを表わす化合物である、但し、化合物４−（４
−クロロフェニル）　−２−’　［２−（１，４，５，
６−チトラヒドロピリミジニル）−アミノコチアゾール
、４−（２，４−ジクロロフェニル）　−１［２−（１
゜４．５．６−チトラヒドロピリミジニル）−アミノ１
チアゾール及び４−（４−クロロ−２−メチルフェニル
）　−２−［２−（１，４，５，６−チトラヒドロピリ
ミジニル）−アミノ１チアゾール並びにまたこれらの化
合物の生理学的に許容し得る酸付加塩は除外するものと
する。

例えば出発物質としてＮ−（１，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２−ピリミジニル）−チオウレア及びω−ヒドロ
キシ−３−トリフルオロメチルアセトフェノンを用いる
場合、製造方法の反応過程は次の反応式によって表わす
ことができる：式（ｎ）は本発明における方法を行う際
に出発物質として必要なチオウレア誘導体の一般的な定
義を与えるものである。この式（ＩＩ）において、Ｒ１
は好ましくは、本発明における式（Ｉ）の物質の記述に
関連して、この置換基に対して好ましいものとしてすで
に述べた基を表わす。

式（Ｉ［）のチオウレア誘導体は公知であるか［アルツ
ネイミツテルフオルシュング（Ａｒｚｎｅｉｍ、−Ｆｏ
ｒｓｃｈ、）、■、５７３−５７７（１９８５）或いは
ドイツ国特許出朝公開明細書第３．２２０，１１８号ま
たはヨーロッパ特許出願公開明細書第９５．６４０号参
照］、或いは公知の方法［例えばオーカニツタ・シンセ
シス、補足板（ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ　
Ｃｏ１１．）、第■巻、５０２参照］と同様にして、例
えば式（ＩＶ） □ 式中、Ｒ１は上記の意味を有する、 のテトラヒドロピリミジニルシアナミドを、適当ならば
希釈剤、例えば水の存在下において且つ適当ならば、反
応補助剤、例えば水酸化ナトリウムの存在下において、
２０’Ｏ乃至１２０°Ｃ間の温度で硫化水素と反応させ
た場合に得られる。

式（ＩＶ）のテトラヒドロピリミジニルシアナミドは公
知である［例えばドイツ国特許出願公開明細書第２，２
０５．７４５号、同第２，２０５，７４４号；ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリイー（Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、）、３８．１５５−１５６（１，９７
３）参照］。

式（■）は本発明１こおける方法を行う際に出発物質と
して更に必要なケトン誘導体の一般的な定義を与えるも
のである。この式（ＩＩＩ）において、Ｒ２は好ましく
は、本発明における式（Ｉ）の物質の記述に関連して、
この置換基に対して好ましいものとしてすでに述べた基
を表わす。Ｅは好ましくはヒドロキシル、塩素または臭
素を表わす。

式（ＩＩＩ）のケトン誘導体のあるものは公知であるか
、或いは一般に公知の方法と同様にして得ることができ
る［例えばドイツ国特許出願公開明細書第２，４４５．
１２０号；米国特許第３，７６３゜１４８号；同第３，
７５３，９９７号またはオーガニック・マス・スペクト
ロメトリイ（Ｏｒｇ、　Ｍａｓｓ。

Ｓｐｅｃｔｒｏｍ、上８，６０１−６０７　（１９８３
）参照］。

ビ３ 式中、Ｘは水素、塩素または臭素を表わし、そして基Ｒ
１〜Ｒ５は次の意味を有する、ａ）Ｒ，及びＲ１はフッ
素を表わし、Ｒ２及びＲ５は塩素を表わし、そしてＲ３
がＣＦ３を表わすか、 ｂ）Ｒ，Ｒ８及びＲ６はフッ素を表わし、そしてＲ２及
びＲ５は水素を表わすか、ｃ）Ｒ，、Ｒ４及びＲ５は水
素を表わし、Ｒ２は塩素を表わし、そしてＲ３はＣＦ３
を表わすか、 ｄ）Ｒ１、Ｒ１及びＲ６は水素を表わし、Ｒ２は塩素を
表わし、そしてＲ３は○ＣＦ３を表わずか、 ｅ）Ｒ，、、Ｒ４及びＲ，は水素を表わし、そしてＲ２
及びＲ３はＣＦ３を表わすか、ｒ）Ｒｔは水素を表わし
、Ｒ２はＣＦ、を表わし、そしてＲ３、Ｒ，及びＲ６は
水素を表わすか、 ｇ）Ｒｔは塩素を表わし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素を
表わし、そしてＲ５はＣＦ３を表わすか、或いは ｈ）Ｒ，は塩素を表わし、Ｒ２、Ｒ６及びＲ６はＬｌ− 水素を表わし、モしてＲ３はＣＦ３を表わす、 誘導体である。

式（Ｉ［Ｉａ）、但し、Ｘ−水素、Ｃ）〜ｈ）に示した
置換基の意味を有する、の含フッ素アセトフェノンが好
ましい。式（ＩＩ［ａ）但し、Ｘ−水素、の殊に極めて
好ましい含フッ素アセトフェノンはｆ）〜ｈ）に示した
置換基の意味を有する化合物、即ち、２−クロロ−３−
トリフルオロメチルアセトフェノン、２−クロロ−４−
トリフルオロメチルアセトフェノン及び２−クロロ−６
−トリフルオロメチルアセトフェノンである。

ＣＨ３においてハロゲン化された式（ＩＩＩａ）のアセ
トフェノンの中で、Ｘ−塩素または臭素である対応する
化合物が好ましい。これに関して殊に極めて好ましい化
合物（ま２−クロロ−３−トリフルオロメチル７エナシ
ルブロマイド及びクロライド、２−クロロ−４−トリフ
ルオロメチル７エナシルブロマイド及びクロライド、並
びに２−クロロ−６−トリフルオロメチルアセトフエナ
シルブロマイド及びクロライドである。

また本発明は、Ｘ−水素である式（ＩＩＩａ）の化合物
を製造するために、式（ｍｂ） ■ と３ 式中、Ｒ１−Ｒ６は式（Ｉ［［ａ）に示した意味を有し
、そして Ｙはニトリル基または酸ハライド基を表わす、のフッ素
化された安息香酸誘導体をメチル基を導入し得る有機マ
グネシウム化合物と反応させ、次に加水分解を行い、そ
してＸ−塩素または臭素である式（Ｉｌｌａ）の化合物
を製造するために、続いて更に一２０°Ｃ乃至＋８０°
Ｃで塩素化剤または臭素化剤と反応させることを特徴と
するＣＨ３において随時ハロゲン化されていてもよい式
（ＩＩＩａ）の含フツ素アセトフェノンの製造方法に関
する。

本発明における方法に用いるために、ＲＩ〜Ｒ６が式（
Ｉｆｆａ）においてＣ）〜ｈ）で示した意味を有する式
（ｍｂ）のフッ素化された安息香酸誘導体が好ましい。

式（ｍ　ｂ）において、Ｙが酸ハライド基を表わす場合
、酸フッ化物または酸塩化物基（ＣＯＦまたはＣＯＣｌ
２）、殊に、酸フッ化物基（ＣＯＦ）が好ましい。

式（ｍｂ）において、Ｙは好ましくはニトリル基を表わ
す。

Ｙが酸ハライド基を表わす式（ｍｂ）のフッ素化された
安息香酸誘導体は公知である（例えばドイツ国特許出願
公開明細書第３，６２１，７０７号参照）。

Ｙがニトリル基を表わす式（ｍｂ）のフッ素化された安
息香酸誘導体はあるものは公知であり、そしであるもの
は新規である。新規なフッ素化されたベンゾニトリル１
ま、殊に式（］Ｉ［ｃ）式中、Ｒ３、Ｒ２及びＲ５は水
素を表わし、モしてＲ２及びＲ３はＣＦ、を表わすか、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素を表わし、Ｒ２は塩素を表わ
し、そしてＲ３は０ＣＦ３を表わすか、或いは Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素を表わし、Ｒ１は塩素を表わ
し、そしてＲ５はＣＦ３を表わす、の化合物である。

従って、また本発明は式（ＩＩＩｃ）の新規なフッ素化
されたベンゾニトリルに関する。新規なフッ素化された
ベンゾニトリルに対する可能な製法を実施例１０５ａ）
、ｌ　Ｏ６ａ）及び１０６ｂ並びに１０９ａ）に示した
。

メチル基を導入し得る有機マグネシウム化合物は例えば
メチルマグネシウムハライド、殊にメチルマグネシウム
ブロマイドまたはメチルマグネシウムアイオダイド、或
いはエトキシマグネシウムマロン酸エステルである。

後者は例えばマグネシウムジェトキシドをマロン酸エス
テルと反応させ、この方法において、マダネシウムジエ
トキシドのエトキシ基をマロン酸エステル基と換えるこ
とによって得られる。エトキシマグネシウムマロン酸エ
ステルを用いて、マロン酸エステル基を式（ｍｂ）のフ
ッ素化された安息香酸誘導体の基ＹにおけるＣ原子に導
入することができ、次にこの基を脱カルボキシル化によ
る加水分解においてメチル基に変える。

例えば式（Ｉｂ）のフッ素化された安息香酸誘導体１モ
ル当り、特定の有機マグネシウム化合物０．８〜３モル
を用いることができる。好ましくは、この量は１−１．
５モルである。一般に、有機マグネシウム化合物を溶解
した状態で用いる。

適当な溶媒は例えばエーテル、殊にジエチルエーテル及
びテトラヒドロフランである。一般に、特定の有機マグ
ネシウム化金物の溶液を別個に製造し、そしてこの溶液
をまｌこ溶解した状態で存在し得る式（ｍｂ）の化合物
に加える。メチルマグネシウムハライドを用いる場合、
少量の触媒、例えば銅または鉄塩を加えることが有利で
ある。

式（ｎｒｂ）の安息香酸誘導体と有機マグネシウム化合
物との反応を広い温度範囲で、例えは−６０°Ｃ乃至＋
１００°Ｃ間の温度で行うことができる。

この反応後に行う加水分解を例えば水に注ぐか、または
水を加え、−１Ｏ°Ｃ乃至＋４０°Ｃの温度範囲に数時
間保持することによって行うことができる。好ましくは
、酸例えば酢酸、塩酸または硫酸を加える。有機マグネ
シウム化合物としてエトキシマグネシウムマロン酸エス
テルを用いる場合、強酸の存在下において加水分解を行
うことが殊に有利である。

加水分解後に存在する反応混合物を、例えばこの混合物
から有機相を分離し、そして有機相を分留することによ
って処理することができる。

式（ｍ　ｂ）の安息香酸誘導体とメチル基を導入し得る
有機マグネシウムイし合物との反応、続いての加水分解
により、Ｘ−水素である式（Ｉ［ａ）の含フツ素アセト
フェノンが得られる。Ｘ＝塩素または臭素であるＣＨ，
基においてハロゲン化された式（ＩＩｌａ）のアセトフ
ェノンは、Ｘ−水素である式（Ｉ［Ｉａ）のアセトフェ
ノンを−２０乃至＋８０°０で塩素化または臭素化剤と
反応させた場合に得ることができる。適当な塩素化剤は
例えばスルフリルクロライド（Ｓ　Ｏ２Ｃ（２２）であ
る：臭素化剤として、例えば元素状臭素が適当である。

一般に出発物質１モル当り、塩素化剤または臭素を化学
量論的に必要な量、または過剰量、例えば１〜１．２モ
ルを用いる。適当な反応温度は−２０°Ｃ乃至＋８０°
Ｃ１殊に０〜４０°Ｃの範囲である。

塩素化または臭素化を溶媒の存在下においてまたは溶媒
なしに行うことができる。好ましくは、不活性有機溶媒
、例えば塩化メチレンまたは氷酢酸の存在下において行
う。また、絶対に必要ではないが、しかし、触媒量の強
い濃無機酸の存在下において処理することが一般に有利
である。例えば硫酸または塩酸が適当である。

塩素化または臭素イヒの終了をガス発生（塩化水素また
は臭化水素）の終了によって検出することができる。次
に反応混合物を、例えば水または氷水と混合し、有機溶
媒と共に振盪し、有機溶媒を一′１３− 濃縮し、残渣を蒸留する方法で処理することかできる。

必要に応じて、例えば再結晶、蒸留またはクロマトグラ
フィーによって更に精製を行うことができる。

Ｘ＝塩素または臭素である式（ＩＩＩａ）の新規な含フ
ツ素アセトフェノンを式（■） のチオウレア誘導体との反応によってタイプの置換され
たアミノチアゾールに転化することができ、該式（Ｉ　
ａ）の化合物は人間及び動物の病理学釣菌・カビに対し
て良好な活性を有する。

本発明における式（Ｉ［Ｉａ）のフッ素化されたアセト
フェノンが上記の方法で良好な収率で得られ＝２４− ることは驚くべきこととみなすべきであり、その理由は
、環に結合した活性化されたハロゲン原子との反応及び
環に結合したＣＦ、基の加水分解が所望の反応に加えて
予想されるためである。

本発明における２−アミノチアゾールを製造するための
本発明における方法を行う際に適当な希釈剤は不活性有
機または無機有機である。殊に、これらの溶媒には脂肪
族、脂環式または芳香族の随時ハロゲン化されていても
よい炭化水素、例えばベンジン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クロロベンゼン、石油エーテル、ヘキサン、
シクロヘキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテルもしくはエチレングリコールジエチルエーテル
、ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン、ニトリル
、例えばアセトニトリルもしくはプロピオニトリル、ア
ミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ−メチルピロリド
ンもしくはヘキザメチルホスホルアミド、エステル、例
えば酢酸エチル、スルホキシド、例えばジメチルスルホ
キシド、アルコール、例えばメタノール、エタノールも
しくはプロパツール、塩基、例えばピリジン及び、適当
ならば、また水とのその混合物または純粋な水が含まれ
る。

本発明における方法は随時適当な反応補助剤の存在下に
おいて行われる。適当な補助剤は全ての普通の無機また
は有機塩基である。これらの塩基には例えばアルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、アンモニア
及び第一、第二または第三アミン、例えばトリエチルア
ミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ。

Ｎ−ジメヂルアミノピリジン、ジアザビシクロオクタン
（ＤＡ、ＢＣＯ）、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）ま
たはジアザビシクロウンデセン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）が含まれ
る。

本発明における方法を行う際に、反応温度を比較的広い
範囲で変えることができる。一般に、本方法は０°Ｃ乃
至１８０°Ｃ間、好ましくは２０°Ｃ乃至１５０°Ｃ間
の温度で行われる。

本発明における方法を行うために、式（ＩＩ）のチオウ
レア誘導体１モル当り式（ＩＩＩ）のケトン誘導体１．
０〜１．５モル、好ましくは１．０〜１．２モル及び適
当ならば、反応補助剤１．０〜１，２モル好ましくは１
．０〜１．２モルを一般に用いる。

反応を行い、処理し、反応生成物を一般に普通の方法に
よって単離する。

式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を普通の塩生成法による簡
単な方法において、例えば式（１）の化合物を適当な不
活性溶媒に溶解し、酸例えば塩酸を加え、公知の方法、
例えば−過によって単離し、そして適当ならば、不活性
有機溶媒で洗浄して精製することができる。

本発明における式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は抗
微生物作用、殊に強い抗糸状菌作用を示す。本化合物は
極めて広い抗糸状菌作用スペクトルを有し、特に皮膚糸
状菌（ｄｅｒｍｏｔｏｐｈｙＬｅｓ）及＝２７− び分芽菌（ｂｌａｓｔ、ｏｍｙｃｅｓ）並びに二相菌（
ｂｉｐｈａｓｉｃｆｕｎｇｉ）に対して、例えばカンジ
ダ種（Ｃａｎｄｉｄａｓｐｅｃｉｅｓ）例えば鵞ロ逗カ
ンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）　、表
皮菌種（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｒｐｈｙｔｏｎ　５ｐｅｃｉ
ｅｓ）例えば有毛表皮菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｒｐｈｔｏ
ｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、アスペルギルス種（Ａｓｐ
ｅｒｇｉｌｌｕｓ　５ｐｅｃｉｅｓ）例えば黒色麹菌ク
ロカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ）及び明
色麹菌ケムカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｉｇ
ａｔｕｓ）、白軽菌種（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｔｏｎ　５ｐ
ｅｃｉｅｓ）例えば毛痢白酵菌（ＴｒｉＣｈＯｐＨＹｔ
Ｏｎ　ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）　、小胞子菌種
（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ　５ｐｅｃｉｅｓ）例えば猫
小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ　ｆｅｌｉｎｅｕｍ
）及びトルロプシス種（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　５ｐｅ
ｃｉｅｓ）例えばトルロプシス・ゲラブラタ（Ｔｏｒｕ
ｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｂｒａｔａ）に対して広い抗糸状
菌活性を有する。これらの微生物の表示は、防除しうる
細菌を限定するものでなく、単なる例示にすぎない。

人間の医薬における適用分野について挙げうる例は次の
通りである二毛痢白痔菌（Ｔｒ　ｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ
ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）および白鮮菌属（Ｔｒ
　１ｃｈｏｐｈｙｔ。

ｎ）の他の種、小胞子菌属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｏｎ）
の種、有毛表皮菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　ｆ
ｌｏｃｃｏｓｕｍ）　、分芽菌属（ｂｌａｓｔｏｍｙｃ
ｅｓ）及び二相菌並びにまた叢生菌（Ｈｙｐｈｏｍｙｃ
ｅｔｅｓ）によって起こされる皮膚糸状菌症および全身
的糸状菌症。

獣医薬における適用分野について挙げうる例は次の通り
である：すべでの皮膚糸状菌症及び全身的糸状菌症、特
に前述の病原菌によって引き起こされるもの。

本発明には、無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤
に加えて、１種またはそれ以上の本発明における活性化
合物を含有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明
における化合物からなる製薬学的調製物が含まれる。

また、本発明には投与単位形態における製薬学的調製物
が含まれる。投与単位形態とは調製物が個々の部分の形
態、例えば錠剤、糖衣光、カプセル剤、大割、生薬及び
アンプル剤であり、その活性化合物の含有量が個々の投
薬量の分数または倍数に相当することを意味する。投薬
単位は例えば１．２．３または４倍の投薬量、或いは投
薬量のＸ１％または×を含むことができる。個々の投薬
量は好ましくは１回に投与する活性化合物量及び通常１
日当りの投薬量の全部、％、％または〆に相当する活性
化合物量を含有する。

無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及び種々なタイプの
調製物補助剤であることを理解されｌこい。

好ましい薬剤調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル剤、
大割、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳液、塗布剤、軟
膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤及びスプレーを
挙げることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、大割及び粒剤には普通の賦
形剤、例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿粉、ラ
クトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び
ケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ース、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリド
ン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセリン、（（
］）崩壊剤例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナト
リウム、（ｅ）溶解遅延剤例えばパラフィン、（ｆ）再
吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）
湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリンモノス
テアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベント
ナイト、並びに（］）潤滑剤、例えばタルク、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及び固体の
ポリエチレングリコール、或いは（ａ）〜（１）に示し
た物質の混合物と共に活性化合物の１種または複数種を
含ませることができる。

錠剤、糖衣丸、カプセル剤、大割及び粒剤には、随時不
透明化剤を含む普通の被覆及び殻を与えることができ、
またこれらのものは活性化合物の１種または複数種のみ
を或いは腸管の成る部分で、場合によっては長時間にわ
たって放出するような組成物であることができ、使用し
得る埋め込まれる組成物の例は重合体状物質及びロウで
ある。

また活性化合物の１１１または複数種を場合によっては
１種またはそれ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセ
ル状につくることができる。

坐薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣｌ６−脂肪酸によるＣｌ４−アルコール）
、またはこれらの物質の混合物を含ませることができる
。

軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルには、活性化合物の１
種または複数種に加えて、普通の賦形剤、例えば動物及
び植物脂肪、ロウ、パラフィン、殿粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコー
ン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、ま
たはこれらの物質の混合物を含ませることができる。

粉剤及びスプレーには、活性化合物の１種または複数種
に加えて、普通の賦形剤、例えばラクトース、タルク、
シリカ、アルミナ、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉
末、またはこれらの物質の混合物を含ませることができ
、スプレーには追加的に普通の噴射基剤例えばクロロフ
ルオロ炭化水素を含ませることができる。

溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解遅延剤及び乳化
剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、
安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、ｌ、３−ブ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿
実油、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グ
リセリン、グリセリン−ホルマール、テトラヒドロフル
フリルアルコール、ポリエチレングリコール並びにソル
ビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物
を含ませることができる。

非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。

懸濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピルアルコーノ呟懸濁剤、例え
ばエトキシル化されたインステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びソルビタンエ
ステル、微結品性セルロース、メタ水酸化アルミニウム
、ベントナイト、寒天及びトラガカント、或いはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。

また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。

治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤調製物中
に全混合物のＯ９１〜９９．５重量％、好ましくは０．
５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。

また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。

上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。

また、本発明には本発明における活性化合物の用途並び
に上記の病気の予防、救済及び／または＝３５− 治療のために医薬及び獣医薬として、本発明における活
性化合物の１種またはそれ以上を含有する薬剤調製物の
用途が含まれる。

活性化合物または薬剤調製物を局所的、経口的、非経口
的、腹腔内及び／または肛門部、好ましくは非経口的、
殊に静脈内に投与することができる。

一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複数
種を場合によっては数回に分けて２４時間当り合計量２
．５〜２００和ｚ／’ｎ体重、好ましくは５〜１５０ｍ
ｇ／に１９体重の量を投与することが有利であることが
わかった。

経口投与の場合、本発明における活性化合物を２４時間
当り約２．５〜２００■／に１９体重、好ましくは５〜
１５ｔ）＋ｎｙ／ｋｌ？体重の合計量で投与し、非経口
投与の場合、本化合物を２４時間当り約２゜５−５−５
Ｏ／に！？体重、好ましくはｌ−２５ｍｙ／に！９体重
の合計量で投与する。

しかしながら、上記の投薬量からはずれる必要があり、
殊にそのことは装置を受ける患者の種類及び体重、病気
の性質及び重さ、調製物のタイプ及び薬剤の投与タイプ
、並びに投与する時期または間隔に依存する。かくして
、成る場合には活性化合物の上記の最小投薬量より少な
い量を用いて十分であり、一方他の場合には、活性化合
物の上記量の上限を超えなければならない。活性化合物
の必要とする殊に最適投薬量及び投与方法は当該分野に
精通せる者にとってはその専門知識によって容易に決定
することができる。

製造実施例 実施例１ Ｎ−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニ
ル）チオウレア１５．Ｌ９　　（０，１モル）をアセト
ン１００ｍＱ中のクロロメチル１−メチルシクロヘキシ
ルケトン（例えばヨーロッパ特許出願公開明細書第５５
，４２７号；ドイツ国特許出願公開明細書第３．１４５
，８５７号参照）１７．４５２　（１モル）に加え、混
合物を還流温度に２時間加熱した。室温に冷却した後、
沈殿した生成物を吸引濾過し、シリカゲル上でクロマト
グラフィーによって精製した（溶離剤：トルエン／エタ
ノールｌ：１）。

エタノールから再結晶後、融点１３９°Ｃ〜１４０°Ｃ
の４−（ｌ−メチルシクロヘキシル）−２−［Ｎ−（１
，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミ
ノコチアゾール１８．１７　　（理論量の６５％）が得
られた。

実施例２ ｐ−トルエンスルホン酸８．９４ｍｆｆ　（０，０５２
モル）をエタノール１５０戚及びトルエン５０ｍｉ２の
混合物中の４−（１−メチルシクロヘキシル）−１−［
Ｎ−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２＝ピリミジニ
ル）アミノチアゾール１３．９２（０，０５モル）に加
え、混合物を７０’ｃに１時間加熱し、水流ポンプによ
る真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと共に撹拌し、吸
引炉別し、かくして得られた固体を乾燥した。

融点１２９°Ｃ〜１３０℃の４−（１−メチルシクロヘ
キシル）−２−［Ｎ−（１，４，５，６−チトラヒドロ
ー２−ピリミジニル）アミン］チアゾールｐ−トルエン
スルホン酸塩２７．７２　　（理論量の８９％）が得ら
れた。

実施例３ Ｎ−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニ
ル）チオウレア１５．８２　（０，１モル）をアセトン
１００−中の２，５−ジクロロフェナシルクロライド［
例えはファーマシイー（円＋ａｒｍａｚｉｅ）工↓、３
５ｍ−３５４（１９７６）；ＮＬ６８／７９９０参照］
　２２．３５１　　（０，１モル）に加え、混合物を還
流温度に２時間加熱し、室温に冷却し、沈殿した生成物
を吸引炉別し、アセトンで洗浄し、そして乾燥した。

融点２４７°Ｃ〜２４８°Ｃの４−（２，５−ジクロロ
フェニル）　−１−［Ｎ−（Ｌ４，５．６−テトラヒド
ロ−２−ピリミジニル）アミノコチアゾール塩酸塩３４
２　（理論量の９４％）が得られた。

実施例４ ４−（２，５−ジクロロフェニル）−２−［Ｎ−（１，
４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）アミノ
コチアゾール塩酸塩１８．１８．９（０゜０５モル）を
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液３００ｍ１と共に室温で３０
分間撹拌した；かくして得られた固体を吸引炉別し、中
性になるまで水で洗浄し、そして乾燥した。

融点１８８°Ｃ〜１８９°Ｃの４−（２，５−ジクロロ
フェニル）−２−［Ｎ−（］、］４，５．６−チトラヒ
ドロー２ピリミジニル）アミノチアゾール３４２　（理
論量の９１％）が得られた。

対応する方法及び製造に対する一般的な指示に従って、
次の一般式（Ｉ）の置換された２−アミノチアゾールが
得られた。

□ 第１表 ゝＣＱ 一４４− −４を− 元Ｆ３ 実施例　　　　　　　　　　下記酸による　　　　融点
−ｂｚ− 実施例　　　　　　　　　　下記酸による　　　　融点
中間体 実施例１０６ ａ）３．４−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル ３．４−ビストリフルオロメチルアニリン２２９２　（
１モル）を、水１４０ｍＱ中の亜硝酸ナトリウム７０ｇ
を用いて、水１．２５ｒｌ中の濃硫酸３５０２の溶液中
でジアゾ化した。ジアゾニウム塩溶液が亜硝酸塩を含ま
なくなった後、このものを水５００−、シアン化すトリ
ウム２０　］、　＆　、シアン化銅（Ｉ）１０９、炭酸
水素ナトリウム５００２及び硫酸ニッケルｘ７Ｈ，ｏ　
　９２からなる１００°Ｃに加熱した溶液に滴下した。

反応混合物から水蒸気蒸留によって、次に再蒸留によっ
て生成物を単離した。沸点８５°Ｃ／１４ミリバール及
び融点７１〜７２°Ｃを有する生成物１５２：Ｉが得ら
れた。この量は理論量の６３％の収率に対応した。

ｂ）３．４−ビストリフルオロメチルアセトフェノン ３．４−ビストリフルオロメチルベンゾニトリル１１９
．５＆　　（０，５モル）をベンゼン７５０　ｍ４中の
メチルマグネシウムアイオダイド１６６＆（１モル）と
共に還流温度に３時間加熱した。０°Ｃに冷却後、６Ｎ
塩酸５００−を流入させ、混合物を還流温度に更に６時
間加部した。次に混合物を冷却し、有機相を分離し、そ
して蒸留した。沸点７１〜７３°Ｏ１０，３ミリバール
を有する生成物１２３、？が得られた。この量は理論量
の４８％の収率に対応した。

実施例１０７ ａ）　３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンズア
ミド ３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゾイルフル
オライド２４２．５７（１モル）を氷で冷却しながら２
５重量％アンモニア水溶液に滴下し、次に混合物を３０
分間撹拌し、沈殿物を吸引戸別した。融点９８°Ｃを有
する生成物２２７Ｉが得られた。この量は理論量の９５
％の粗収率に対応しＩこ　。

ｂ）３−クロロ−４−トリフルオロメトキシベンゾニト
リル ５ＯＣ（Ｊ２７５０＋ｎＱを３−クロロ−４−トリフル
オロメトキシベンズアミド２３９．！ｌ（１モル）に加
え、混合物を徐々に８０°Ｃに加熱した（ガスの発生に
対応する）。次１こ混合物を分留し、沸点９６°Ｃ／１
３ミリバール及び融点３８〜４０°Ｃを有する生成物１
８９２が慢られた。この量は理論量の８５％の収率に対
応した。

ｃ）３−クロロ−４−トリフルオロメトキシアセトフェ
ノン 実施例１ｂ）と同様にして、３−クロロ−４−トリフル
オロメトキシベンゾニトリルをメチルマグネシウムアイ
オダイドと反応させ、反応混合物を同様に処理した。沸
点９８〜９９°Ｏ１０，１ミリバールを有する生成物１
０５．１が得られた。

この量は理論量の４４％の収率に対応した。

実施例１０８ ３−クロロ−４−トリフルオロメチルアセトフェノン ３−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゾイルフルオ
ライド２２６７　　（１モル）を最初にジエチルエーテ
ル５００−に導入し、Ｆｅｃｆｆ３　３ｊ？の添加後、
ジエチルエーテル２５０ｍＤ、中でメチルブロマイド９
５．９　　（１モル）及びマグネシウム２４．３２から
製造したグリニアール溶液に一６０°Ｃで４時間にわた
って滴下した。混合物を一６０°Ｃに更に２４時間保持
し、次に２５°Ｃに加温した。

反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離し、そして分留し
た。沸点８４〜８７°Ｏ１０，２ミリバールを有する生
成物４７．５２が得られた。この量は理論量の２０％の
収率に対応した。

実施例１．０９ ２−クロロ−４−トリフルオロメチルアセトフェノン ２−クロロ−４−１・リフルオロメチルベンゾイルクロ
ライド８１１　　（０，３５８モル）を実施例３と同様
にしてメチルマグネシウムブロマイドと反応させ、反応
混合物を同様に処理した。沸点８〜８１°Ｃ！／１０ミ
リバールを有する生成物３５゜２２が得られた。この量
は理論量の４４％の収率に対応した。

実施例］、　Ｉ　Ｏ ａ、）２−’）ロロ〜６−ドリフルオロメチルベンゾニ
トリル ２−クロロ−６−ドリクロロメチルベンゾニトリル２５
５．？　　（］モル）及び無水フッ化水素２５０２をオ
ートクレーブ中１ごて１４０℃に４時間加熱した。生じ
た塩化水素を２５バールで連続的に放出した。次に過剰
量の７ツ化水素をストリンピングし、反応残渣を蒸留し
、留出物を８０〜１４２°Ｃ！／１５ミリバール範囲の
沸点で捕集しく１８０２）、これに三フッ化アンチモン
５５２を加え、混合物を９０°Ｃに加熱した。三フッ化
アンチモンを活性化するために、熱反応混合物に９０°
Ｃで少量の塩素を通した。次に混合物を１３５°Ｃに更
に１時間加熱した。処理するために、反応混合物を水に
注ぎ、有機相を分離し、そして蒸留した。沸点１１２〜
１１３°Ｏ／１３ミリバール及び融点４５〜４７°Ｃを
有する生成物１３８２が得られた。

この量は理論量の６７％の収率に対応した。

ｂ）２〜クロロ−６−ドリフルオロメチルアセトフエノ
ン ２−クロロ−６−トリフルオロメチルベンゾニトリル１
５１　　（０，７５モル）をまずジエチルエーテル３７
５　ｍ１２に導入し、ＣｕＣ（２１７の添加後、ジエチ
ルエーテル ３２及びメチルブロマイド９５２（１モル）から製造し
たグリニアール溶液を２８〜３０°Ｃで３時間にわたっ
て滴下した。次に反応混合物を２８〜３０で更に５時間
撹拌した。このものを水に注ぎ、有機相を分離し、そし
て蒸留した。沸点６５〜６６°Ｏ１０．３ミリバールを
有する生成物１１４２が得られた。この量は理論量の６
８％の収率に対応した。

実施例１．　１　１ ２−クロロ−３−トリフルオロメチルアセトフェノン ２−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゾニトリル１
９３，ｉｊ　　（０．９４モル）を実施例５と同様にし
てメチルマグネシウムブロマイドと反応させ、反応混合
物を同様に処理した。沸点９０〜９１°Ｃ／８ミリバー
ルを有する生成物９４２が得られた。この量は理論量の
４５％の収率に対応した。

実施例１１２ ２、５．４−）リフルオロアセトフェノン２、５．４−
）リフルオロベンゾイルクロライド１、９４．５＆（１
モル）ヲマスシエチルエーテル１００ｍ（ｔに導入し、
還流で沸点に加熱した。次に、エタノール１００ｍｌ及
びジエチルエーテル１２５ｍＱに溶解したエトキシマグ
ネシウムマロン酸エステル１．１モルを３０分間にわた
って滴下し、混合物を還流下で１時間撹拌した。冷却後
、反応混合物を氷水５　０　０　ｍｆ２中で撹拌し、濃
硫酸でｐＨを１に調節し、有機物質（３　４　５．９　
）を分離した。

この有機物質を酢酸３００−に溶解し、濃硫酸３７　、
　５　ｍＱの添加後、ＣＯ２の発生が終了するまで還流
温度に加熱した：これには６時間を要した。次に反応混
合物を冷却し、水に注ぎ、有機相を分離し、そして蒸留
した。沸点６３〜６４°Ｏ／１０ミリバールを有する生
成物８３２が得られた。この量は理論量の４８％の収率
に対応した。

実施例１．　１　３ ２　、３　、５　、６−テトラフルオロ−４−トリフル
オロメチルアセトフェノン ２、３，５．６−テトラフルオロ−４−トリフルオロメ
チルベンゾイルフルオライド３６１９（１モル）を実施
例７と同様１こしてエトキンマグネシウムマロン酸エス
テルと反応させ、反応混合物を同様に処理した。瀦点９
８〜１００°Ｃ／６０ミリバールを有する生成物１７０
２が得られた。この量は理論量の６５％の収率に対応し
た。

実施例１１４〜１２〇 一般的な操作法： 氷酢酸５０ｍＣに溶解した臭素２２．４１　（０，１４
モル）を、濃塩酸］−２５ｍＱを加えた氷酢酸２５０ｍ
（ｉ中のＸ−水素である式（］ＩＩａ）の化合物０．１
２５モルに室温（２２°Ｃ）で２時間にわたって滴下し
た。反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。

次にこのものを氷水ＩＱ中に注ぎ、有機相を分離し、水
相をジクロロメタンで２回抽出し、合液した有機相を水
苔１５０ｍ＋＋で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。次に溶媒を水流ポンプによる真空下でストリッ
ピングした。行った特定の反応は、得られた生成物の’
Ｈ−ＮＭＲスペクトル（内部基準としてテトラメチルシ
ランを用いてＣＤＣＱ３中で測定）による同定として第
２表から明白であった（各々の場合に、−ＣＨ２−Ｘ基
のプロトンに対するｐｐｍにおけるδ値を示した）。

６４一 実施例１２１ スルフリルクロライド４０．８Ｆ！　　（０，３モル）
をジクロロメタン４００ｍｆｌに溶解した２　、４．５
−トリフルオロアセトフェノン て得られたもの）４８２　　（０．２７５モル）に室温
（２２°Ｃ）で滴下し、この混合物を塩化水素の発牢が
終了するまで（約２時間）撹拌した。次に反応混合物，
を水６００−に加え、有機相を分離し、このものを中性
になるまで炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を水流ポンプによる真空下で
ストリッピングした。

理論量の８４．５％に対応する油状残渣として、２、４
．５−１−リフルオロフェナシルクロライド４８、６２
が得られた。実施例１１３〜１１９における如くして行
った生成物の特性は５．２９ｐｐｍのδ値を示した。

使用実施例 以下の実施例において移較物質として、下記の化合物を
用いた： ａ ！（２．４−ジクロロフェニル）−２−　［２−（１，
４，５．６−チトラヒドロビリミジニル）アミノ１チア
ゾール塩酸塩 弱 ４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−［２−
　（１，４，５．６−チトラヒドロピリミジニル）アミ
ノ１チアゾール塩酸塩 ６６一 しＵ ４−（４−り四ロー２−メトキシフェニル）−２−［２
−（１，，４，５，６−チトラヒドロビリミジニル）ア
ミン］デアゾール （全てドイツ国特許出願公開明細書第３，２２０゜１１
８号により公知） 実施例Ａ 試験管内における抗糸状菌活性 実験の説明： 試験管内試験を平均５ＸＩＯ”細菌／ｍｆ２基質の細菌
接種物を用いて行った。酵母菌に対する培養媒質として
キンミッヒ（Ｋｉｍｍｉｇ）媒質を用い、叢生菌及び皮
ふ糸状菌に対しては酵母窒素ベース媒質を用いた。

培養温度は酵母菌−二対しては３７℃、そして叢生菌及
び皮ふ糸状菌１こ対しては３８℃であり、培養期間は酵
母菌に対しては２４〜９６時間、そして叢生菌及び皮ふ
糸状菌に対しては９６〜１２０時間であった。

殺菌・殺カヒ剤（ｆｕｎｇｉｃｉｄｅ）の評価を、プレ
ートを取り出し、完全に抑制されたバッチを再び培養す
ることによって行い、殺菌・殺カヒ濃度は１００細菌ｃ
、ｆ、ｎ、（集落形成単位）７ｍｌ以下を含んでいる。

この試験において、製造実施例（１８）、（２５）、（
３７〕、（４５）、（５９）、（６４）及び（７５）に
よる本発明における式（Ｔ）の化合物は当該分野におい
て公知の比較化合物（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）よりもか
なり良好な抗糸状菌活性を示した。その結果を第Ａ表に
示す。

第Ａ表 ＊）撲滅度〉９９％を宵する最小殺菌・殺カビ剤濃度本
発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

１、−綴代（Ｉ） 「 式中、Ｒ１は水素またはアルキルを表わし、そしてＲ２
は随時置換されていてもよいシクロアキル、或いはハロ
ゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキ
シ、ジオキシハロゲノアルキルまたはハロゲノアルキル
チオで置換されるフェニルを表わす、の２−アミノチア
ゾール及びその生理学的に許容し得る酸付加塩、但し、
化合物４−（４−クロロフェニル）−２−［２−（１，
４，，５，６−チトラヒドロビリミジニル）−アミノコ
チアソール、４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−
［２−（］、。

４．５．６−チトラヒドロピリミジニル）−アミノ］−
チアゾール及び４−（４−クロロ−２−メチルフェニル
’）−２−［２−（１，４，５，６−チトラヒドロピリ
ミジニル）−アミノ］−チアゾール並びにこれらの化合
物の生理学的に許容し得る酸付加塩は除外するものとす
る。

２、Ｒ’が水素或いは炭素原子１〜４個を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキルを表わし、そして Ｒ２が同一もしくは相異なる置換基で随時−置換または
多置換されていてもよいシクロアルキルを表わし、適当
な置換基はハロゲン、殊にフッ素、塩素もしくは臭素、
各々炭素原子１〜４個を有する各々直鎖状または分校鎖
状アルキルもしくはアルコキン、各々炭素原子１〜４個
及び同一もしくは相異なるハロゲン原子１〜９個を有す
る各々直鎖状または分枝鎖状ハロゲノアルキルもしくは
ハロゲノアルコキシであり、或いはＲ２が同一もしくは
相異なる置換基で一置換または多置換されるフェニルを
表わし、適当な置換基はハロゲン、殊にフッ素、塩素も
しくは臭素、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分
枝鎖状アルキル、並びに各々炭素原子１〜４個及び同一
もしくは相異なるハロゲン原子、殊にフッ素、塩素もし
くは臭素を１〜９個有する各々直鎖状または分枝鎖状ハ
ロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ジオキシハロゲ
ノアルキレンまたはハロゲノアルキルチオである 上記１に記載の２−アミノチアゾール及びその生理学的
に許容し得る酸付加塩、但し、化合物４−（４−クロロ
フェニル）−２［２−（１，４，５゜６−チトラヒドロ
ビリミジニル）−アミノコチアゾール１．ｌ（２，４−
ジクロロフェニル）−２−［２−（１，４，５，６−チ
トラヒドロピリミジニル）−アミノコチアゾール及び４
−（４−クロロ−２−メチルフェニル）　−２−［：ｌ
（１，４゜５．６−チトラヒドロビリミジニル）−アミ
ノコイミダゾール並びにこれらの化合物の生理学的に許
容し得る酸付加塩１ま除外するものとする。

３、Ｒ１が水素またはメチルを表わし、そしてＲ２がメ
チルまたはエチルからなる同一もしくは相異なる置換基
で随時−置換乃至三置換されていてもよいシクロヘキシ
ルを表わすか、或いは同一もしくは相異なる置換基で−
置換乃至三置換されるフェニルを表わし、適当な置換基
はフッ素、塩素、臭素、炭素原子１〜４個を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル、または各々炭素原子１〜３
個及び同一もしくは相異なるハロゲン原子、殊にフッ素
または塩素１〜７個を有する各々直鎖状または分枝鎖状
ハロゲノアルキル、ハロゲノアルコキシ、ジオキシハロ
ゲノアルキレンもしくはハロゲノアルキルチオである 上記１に記載の２−アミノチアゾール及びその生理学的
に許容し得る酸付加塩、但し、化合物４−（４−クロロ
フェニル）−２−［２−（１，４，５゜６−チトラヒド
ロビリミジニル）−アミノ１チアゾール、４−（２，、
！ｌ−ジクロロフェニル）−２−［２−（１，４，５，
６−チトラヒドロピリミジニル）−アミノコチアゾール
及び４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−［
２−（１，４゜５．６−チトラヒドロビリミジニル）−
アミノコチアゾール並びにこれらの化合物の生理学的に
許容し得る酸付加塩は除外するものとする。

−７５＝ ４、式（Ｉｔ） ｑ 式中、Ｒ１は上記１に記載の意味を有するのチオウレア
誘導体を、適当ならば希釈剤の存在下において且つ適当
ならば反応補助剤の存在下において式（Ｉ［ｌ） ■ Ｒ２−Ｃ−ＣＨ２−Ｅ　　　　　　　（ＩＩＩ）式中、
Ｒ２は上記ｌに記載の意味を有し、そして ＥはヒドロキシルまＩこはハロゲンを表わす、のケトン
誘導体と反応させ、そして適当ならば、次に酸を付加さ
せることからなる上記ｌに記載の２−アミノチアゾール
の製造方法。

５、病気を防除するための上記１〜３に記載の２−アミ
ノチアゾール。

６、糸状菌病を防除するだめの上記１〜３に記載の２−
アミノチアゾール。

７、上記１〜３に記載の２−アミノチアゾールを含有す
る薬剤。

８、上記１〜３に記載の２−アミノチアゾールを含有す
る抗糸状菌剤。

９、病気を防除するための上記１〜３に記載の２−アミ
ノチアゾールの使用。

１０、薬剤の製造のための上記Ｉ〜３に記載の２−アミ
ノチアゾールの使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素またはアルキルを表わし、そしてＲ
   ＾２は随時置換されていてもよいシクロヘキシル、或い
   はハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、ハロゲノア
   ルコキシ、ジオキシハロゲノアルキルまたはハロゲノア
   ルキルチオで置換されるフェニルを表わす、の２−アミ
   ノチアゾール及びその生理学的に許容し得る酸付加塩、
   但し、化合物４−（４−クロロフェニル）−２−［２−
   （１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル）−アミ
   ノ］チアゾール、４−（２，４−ジクロロフェニル）−
   ２−［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ
   ル）−アミノ］−チアゾール及び４−（４−クロロ−２
   −メチルフェニル）−２−［２−（１，４，５，６−テ
   トラヒドロピリミジニル）−アミノ］−チアゾール並び
   にこれらの化合物の生理学的に許容し得る酸付加塩は除
   外するものとする。 ２、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾１は特許請求の範囲第１項記載の意味を有す
   る のチオウレア誘導体を、適当ならば希釈剤の存在下にお
   いて且つ適当ならば反応補助剤の存在下において式（I
   II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾２は特許請求の範囲第１項記載の意味を有し
   、そして Ｅはヒドロキシルまたはハロゲンを表わす、のケトン誘
   導体と反応させ、そして適当ならば、次に酸を付加させ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の２−ア
   ミノチアゾールの製造方法。 ３、特許請求の範囲第１項記載の２−アミノチアゾール
   を含有することを特徴とする抗糸状菌剤。