JPH0227325B2 - - Google Patents
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- JPH0227325B2 JPH0227325B2 JP56060711A JP6071181A JPH0227325B2 JP H0227325 B2 JPH0227325 B2 JP H0227325B2 JP 56060711 A JP56060711 A JP 56060711A JP 6071181 A JP6071181 A JP 6071181A JP H0227325 B2 JPH0227325 B2 JP H0227325B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
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- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
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- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明の主題は、次の一般式（′）
（ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わし、 R′1及びR′2は、同一又は異なつていてよく、共
に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
表わすか又は共にハロゲン原子を表わし、或いは
R′1は水素原子を表わし、R′2はハロゲン原子、ニ
トロ基又はトリフルオルメチル基を表わし、或い
はR′1及びR′2は２，３；３，４；４，５又は５，
６位置でメチレンジオキシ基を形成する） のラセミ形及び光学活性形の４−フエニル−４−
オキソ−２−ヒドロキシブタン酸の置換誘導体並
びにＲが水素原子を表わす一般式（′）の化合
物の製薬上許容できるアルカリ、アルカリ土金属
又はアミン酸よりなる薬剤にある。 ラセミ形及び光学活性形の上記の式（′）の
化合物並びにＲが水素原子を表わす式（′）の
化合物のアルカリ、アルカリ土金属及びアミン酸
は、有益な薬理学的性質を示す。特に、それらは
大きな抗潰瘍活性を示す。さらに、これらの化合
物により胃分泌抑制活性を研究し、そして立証さ
れた。 これらの性質は、それらの治療への使用を正当
化させるものである。 さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤として
の、次の一般式（） （ここで、Ｒは上で定義した通りであり、R1及
びR2は、同一又は異なつていてよく、共に１〜
３個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わす
か又は共にハロゲン原子を表わすか、或いはR1
は水素原子を表わし、R2はハロゲン原子、ニト
ロ基又はトリフルオルメチル基を表わす） に相当するラセミ形及び光学活性形の一般式
（′）の化合物並びにＲが水素原子を表わす一般
式（）の化合物の製薬上許容できるアルカリ、
アルカリ土金属又はアミン塩にある。 ここで、用語「１〜５個の炭素原子を含有する
アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル又はペンチル基を表わすことがで
きる。 用語「１〜３個の炭素原子を含有するアルコキ
シ基」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオ
キシ又はイソプロピルオキシ基を表わすことがで
きる。 また、表現「ハロゲン原子」は、例えば、塩素
原子、臭素原子又はふつ素原子を表わすことがで
きる。 Ｒが水素原子を表わす式（′）の化合物のア
ルカリ又はアルカリ土金属塩は、例えば、ナトリ
ウム、カリウム、リチウム又はカルシウム塩であ
る。 Ｒが水素原子を表わす式（′）の化合物のア
ミン塩は、通常のアミン塩である。通常のアミン
としては、例えば、メチルアミン、メチルアミン
及びプロピルアミンのようなモノアルキルアミ
ン；例えばジメチルアミン、ジエチルアミン及び
ジ−ｎ−プロピルアミンのようなジアルキルアミ
ン；トリエチルアミンのようなトリアルキルアミ
ンをあげることができる。また、ピペリジン、モ
ルホリン、ピペラジン及びピロリジンをあげるこ
とができる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤として
のR1及びR2が、同一又は異なつていてよく、共
に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
表わすか又は共にハロゲン原子を表わすか、或い
はR1が水素原子を表わし、R2がハロゲン原子又
はニトロ基を表わし、ただしR1が２位のメトキ
シ基を表わすときはR2は５位のメトキシ基を表
わし得ないものであるラセミ形及び光学活性形の
前記の式（）の化合物並びにＲが水素原子を表
わす式（）の化合物の製薬上許容できるアルカ
リ、アルカリ土金属又はアミン塩にある。 本発明の主題は、前記の化合物及びその塩の中
でも、特に、薬剤としての、 (i) R1及びR2が、同一又は異なつていてよく、
共に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ
基を表わすか又は共にハロゲン原子を表わす
か、或いはR1が水素原子を表わし、R2がハロ
ゲン原子を表わし、ただしR1が２位のメトキ
シ基を表わすときはR2は５位のメトキシ基を
表わし得ないものであるラセミ形及び光学活性
形の前記の式（）化合物並びにＲが水素原子
を表わす式（）の化合物の製薬上許容できる
アルカリ、アルカリ土金属及びアミン塩； (ii) R1及びR2が、同一又は異なつていてよく、
共に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ
基を表わし、ただしR1が２位のメトキシ基を
表わすときはR2は５位のメトキシ基を表わし
得ないものであるラセミ形及び光学活性形の式
（）の化合物並びにＲが水素原子を表わす式
（）の化合物の製薬上許容できるアルカリ、
アルカリ土金属及びアミン塩； にある。 これらの化合物の中でも、特に、 ４−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−オキ
ソ−２−ヒドロキシブタン酸、 ４−（３，５−ジメトキシフエニル）−４−オキ
ソ−２−ヒドロキシブタン酸 をあげることができる。 前記の式（′）の化合物及びそれらの塩は、
次式（） OHC−COOR （） （ここで、Ｒは上で定義した通りである） の化合物を次式（） （ここでR′1及びR′2は上で示した意味を有する） のアセトフエノンと反応させて対応する式（′）
の化合物を得、所望ならばこの化合物を通常の方
法で塩形成又はエステル化することからなる方法
によつて製造することができる。 本発明を実施するのに好ましい条件下では、上
記の方法は、次の態様で行なわれる。 式（）の化合物と式（）の化合物との縮合
は、60℃〜120℃の間で行なわれる。しかしなが
ら、Ｒが水素原子を表わす式（）の化合物が用
いられるときは、アルカリ性試剤（例えば水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下に周囲
温度で有利に実施することもできる。 式（）の化合物は過剰に用いられる。 また、縮合は、芳香族又は脂肪炭化水素（例え
ば、ベンゼン、トルエン又はヘプタン）の存在下
に実施することもできる。 また、Ｒが水素原子を表わす前記の式（′）
の化合物は、酸性媒体中で水を次式（） （ここで、R′1及びR′2は上で示した意味を有す
る） の化合物と縮合させることからなる方法によつて
製造することもできる。 上記の方法を実施するのに好ましい条件下で
は、これは次の態様で実施される。 水和は、60℃から反応媒体の還流温度までの間
の温度で行なわれる。 用いる酸は、例えば塩酸、硫酸又はりん酸であ
つてよい。 式（′）の化合物のアルカリ、アルカリ土金
属又はアミン塩は、通常の方法で、式（′）の
化合物に対応する塩基を作用させることにより製
造することができる。 前記の式（′）の化合物の全て及びそれらの
塩は、本発明に従い、人の治療上、特に過酸症、
胃潰瘍、裂孔ヘルニア及び胃酸化多を伴なう胃十
二指腸障害の治療に非常に有用な薬剤を構成す
る。 薬用量は、使用する化合物及び症状により変り
得るが、例えば、成人で経口投与の場合に１日当
り0.05〜２ｇの間であろう。 また、本発明の主題は、前述の薬剤の少なくと
も１種を活性成分として含有する製薬組成物にあ
る。これらの組成物は、消化器経路又は非経口的
に投与できるように調製される。 それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物の形で提供できる。それらは通常の方法によ
り製造される。活性成分は、これらの製薬組成物
に一般に使用される補助剤、例えばタルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マ
グネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒ
クル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン
誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することがで
きる。 下記の例は本発明を例示するもので、これを何
ら制限しない。 例 １ ４−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−オキ
ソ−２−ヒドロキシブタン酸 22.5ｇの50重量％グリオキシル酸水溶液を存在
する水の約80％が除去されるまで減圧下に加熱
し、次いで冷却した後、反応媒体に54ｇの３，４
−ジメトキシアセトフエノン（即ち理論量の100
％過剰）を導入する。 全体を減圧下に95℃に150分間加熱すると同時
に、存在する残留水を留去する。 次いで、媒体を周囲温度まで冷却した後、60c.c.
のエーテル、そしてて8.7ｇの純粋の乾燥炭酸ナ
トリウムを含む100c.c.の蒸留水を導入する。 全体をデカンテーシヨンし、有機相をエーテル
で洗い、次いで一緒にした水性相を6N塩酸でPH
＝１まで酸性化する。次いで所期生成物を酢酸エ
チルで抽出する。洗浄し、乾燥し、抽出溶媒を真
空下に除去した後、37ｇの所期生成物を油状物の
形態で得、これは冷却により即座に結晶化する。 １，２−ジクロルエタンから再結晶した後、
19.7ｇの４−（３，４−ジメトキシフエニル）−４
−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸を得る。 MP＝107±１℃。 分析 計算：Ｃ％56.69 Ｈ％5.55 実測： 56.5 5.5 NMRスペクトル 参照物質としてトリメチルシランを用いて生成
物をアセントD6溶液として分析する。 基−CH2−CHY（OH）−及び−OCH3のプロト
ンの化学シフトは、次の通りである。 Ｓ＝3.35ppm、ｄ、2H、Ｊ＝６Hz Ｓ＝3.8ppm、2s、6H Ｓ＝4.6ppm、ｔ、1H、Ｊ＝６Hz 酸滴定 理論値についての％で表わして 98.8％ 上で得た生成物の４−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−４−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸
にジアゾメタンを作用させることによつて、４−
（３，４−ジメトキシフエニル）−４−オキソ−２
−ヒドロキシブタン酸メチルを得る。 MP＝103±１℃。 分析：C13H16O6 計算：Ｃ％58.20 Ｈ％6.01 実測： 58.1 6.1 例 ２〜12 例１に示すようにして、類似の方法でグリオキ
シル酸とフエニル核上に置換基を有するアセトフ
エノンより出発して、下記の表に記載の化合物を
製造した。
を含有するアルキル基を表わし、 R′1及びR′2は、同一又は異なつていてよく、共
に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
表わすか又は共にハロゲン原子を表わし、或いは
R′1は水素原子を表わし、R′2はハロゲン原子、ニ
トロ基又はトリフルオルメチル基を表わし、或い
はR′1及びR′2は２，３；３，４；４，５又は５，
６位置でメチレンジオキシ基を形成する） のラセミ形及び光学活性形の４−フエニル−４−
オキソ−２−ヒドロキシブタン酸の置換誘導体並
びにＲが水素原子を表わす一般式（′）の化合
物の製薬上許容できるアルカリ、アルカリ土金属
又はアミン酸よりなる薬剤にある。 ラセミ形及び光学活性形の上記の式（′）の
化合物並びにＲが水素原子を表わす式（′）の
化合物のアルカリ、アルカリ土金属及びアミン酸
は、有益な薬理学的性質を示す。特に、それらは
大きな抗潰瘍活性を示す。さらに、これらの化合
物により胃分泌抑制活性を研究し、そして立証さ
れた。 これらの性質は、それらの治療への使用を正当
化させるものである。 さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤として
の、次の一般式（） （ここで、Ｒは上で定義した通りであり、R1及
びR2は、同一又は異なつていてよく、共に１〜
３個の炭素原子を含有するアルコキシ基を表わす
か又は共にハロゲン原子を表わすか、或いはR1
は水素原子を表わし、R2はハロゲン原子、ニト
ロ基又はトリフルオルメチル基を表わす） に相当するラセミ形及び光学活性形の一般式
（′）の化合物並びにＲが水素原子を表わす一般
式（）の化合物の製薬上許容できるアルカリ、
アルカリ土金属又はアミン塩にある。 ここで、用語「１〜５個の炭素原子を含有する
アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ｔ−ブチル又はペンチル基を表わすことがで
きる。 用語「１〜３個の炭素原子を含有するアルコキ
シ基」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオ
キシ又はイソプロピルオキシ基を表わすことがで
きる。 また、表現「ハロゲン原子」は、例えば、塩素
原子、臭素原子又はふつ素原子を表わすことがで
きる。 Ｒが水素原子を表わす式（′）の化合物のア
ルカリ又はアルカリ土金属塩は、例えば、ナトリ
ウム、カリウム、リチウム又はカルシウム塩であ
る。 Ｒが水素原子を表わす式（′）の化合物のア
ミン塩は、通常のアミン塩である。通常のアミン
としては、例えば、メチルアミン、メチルアミン
及びプロピルアミンのようなモノアルキルアミ
ン；例えばジメチルアミン、ジエチルアミン及び
ジ−ｎ−プロピルアミンのようなジアルキルアミ
ン；トリエチルアミンのようなトリアルキルアミ
ンをあげることができる。また、ピペリジン、モ
ルホリン、ピペラジン及びピロリジンをあげるこ
とができる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤として
のR1及びR2が、同一又は異なつていてよく、共
に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
表わすか又は共にハロゲン原子を表わすか、或い
はR1が水素原子を表わし、R2がハロゲン原子又
はニトロ基を表わし、ただしR1が２位のメトキ
シ基を表わすときはR2は５位のメトキシ基を表
わし得ないものであるラセミ形及び光学活性形の
前記の式（）の化合物並びにＲが水素原子を表
わす式（）の化合物の製薬上許容できるアルカ
リ、アルカリ土金属又はアミン塩にある。 本発明の主題は、前記の化合物及びその塩の中
でも、特に、薬剤としての、 (i) R1及びR2が、同一又は異なつていてよく、
共に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ
基を表わすか又は共にハロゲン原子を表わす
か、或いはR1が水素原子を表わし、R2がハロ
ゲン原子を表わし、ただしR1が２位のメトキ
シ基を表わすときはR2は５位のメトキシ基を
表わし得ないものであるラセミ形及び光学活性
形の前記の式（）化合物並びにＲが水素原子
を表わす式（）の化合物の製薬上許容できる
アルカリ、アルカリ土金属及びアミン塩； (ii) R1及びR2が、同一又は異なつていてよく、
共に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ
基を表わし、ただしR1が２位のメトキシ基を
表わすときはR2は５位のメトキシ基を表わし
得ないものであるラセミ形及び光学活性形の式
（）の化合物並びにＲが水素原子を表わす式
（）の化合物の製薬上許容できるアルカリ、
アルカリ土金属及びアミン塩； にある。 これらの化合物の中でも、特に、 ４−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−オキ
ソ−２−ヒドロキシブタン酸、 ４−（３，５−ジメトキシフエニル）−４−オキ
ソ−２−ヒドロキシブタン酸 をあげることができる。 前記の式（′）の化合物及びそれらの塩は、
次式（） OHC−COOR （） （ここで、Ｒは上で定義した通りである） の化合物を次式（） （ここでR′1及びR′2は上で示した意味を有する） のアセトフエノンと反応させて対応する式（′）
の化合物を得、所望ならばこの化合物を通常の方
法で塩形成又はエステル化することからなる方法
によつて製造することができる。 本発明を実施するのに好ましい条件下では、上
記の方法は、次の態様で行なわれる。 式（）の化合物と式（）の化合物との縮合
は、60℃〜120℃の間で行なわれる。しかしなが
ら、Ｒが水素原子を表わす式（）の化合物が用
いられるときは、アルカリ性試剤（例えば水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウム）の存在下に周囲
温度で有利に実施することもできる。 式（）の化合物は過剰に用いられる。 また、縮合は、芳香族又は脂肪炭化水素（例え
ば、ベンゼン、トルエン又はヘプタン）の存在下
に実施することもできる。 また、Ｒが水素原子を表わす前記の式（′）
の化合物は、酸性媒体中で水を次式（） （ここで、R′1及びR′2は上で示した意味を有す
る） の化合物と縮合させることからなる方法によつて
製造することもできる。 上記の方法を実施するのに好ましい条件下で
は、これは次の態様で実施される。 水和は、60℃から反応媒体の還流温度までの間
の温度で行なわれる。 用いる酸は、例えば塩酸、硫酸又はりん酸であ
つてよい。 式（′）の化合物のアルカリ、アルカリ土金
属又はアミン塩は、通常の方法で、式（′）の
化合物に対応する塩基を作用させることにより製
造することができる。 前記の式（′）の化合物の全て及びそれらの
塩は、本発明に従い、人の治療上、特に過酸症、
胃潰瘍、裂孔ヘルニア及び胃酸化多を伴なう胃十
二指腸障害の治療に非常に有用な薬剤を構成す
る。 薬用量は、使用する化合物及び症状により変り
得るが、例えば、成人で経口投与の場合に１日当
り0.05〜２ｇの間であろう。 また、本発明の主題は、前述の薬剤の少なくと
も１種を活性成分として含有する製薬組成物にあ
る。これらの組成物は、消化器経路又は非経口的
に投与できるように調製される。 それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物の形で提供できる。それらは通常の方法によ
り製造される。活性成分は、これらの製薬組成物
に一般に使用される補助剤、例えばタルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マ
グネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒ
クル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン
誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することがで
きる。 下記の例は本発明を例示するもので、これを何
ら制限しない。 例 １ ４−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−オキ
ソ−２−ヒドロキシブタン酸 22.5ｇの50重量％グリオキシル酸水溶液を存在
する水の約80％が除去されるまで減圧下に加熱
し、次いで冷却した後、反応媒体に54ｇの３，４
−ジメトキシアセトフエノン（即ち理論量の100
％過剰）を導入する。 全体を減圧下に95℃に150分間加熱すると同時
に、存在する残留水を留去する。 次いで、媒体を周囲温度まで冷却した後、60c.c.
のエーテル、そしてて8.7ｇの純粋の乾燥炭酸ナ
トリウムを含む100c.c.の蒸留水を導入する。 全体をデカンテーシヨンし、有機相をエーテル
で洗い、次いで一緒にした水性相を6N塩酸でPH
＝１まで酸性化する。次いで所期生成物を酢酸エ
チルで抽出する。洗浄し、乾燥し、抽出溶媒を真
空下に除去した後、37ｇの所期生成物を油状物の
形態で得、これは冷却により即座に結晶化する。 １，２−ジクロルエタンから再結晶した後、
19.7ｇの４−（３，４−ジメトキシフエニル）−４
−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸を得る。 MP＝107±１℃。 分析 計算：Ｃ％56.69 Ｈ％5.55 実測： 56.5 5.5 NMRスペクトル 参照物質としてトリメチルシランを用いて生成
物をアセントD6溶液として分析する。 基−CH2−CHY（OH）−及び−OCH3のプロト
ンの化学シフトは、次の通りである。 Ｓ＝3.35ppm、ｄ、2H、Ｊ＝６Hz Ｓ＝3.8ppm、2s、6H Ｓ＝4.6ppm、ｔ、1H、Ｊ＝６Hz 酸滴定 理論値についての％で表わして 98.8％ 上で得た生成物の４−（３，４−ジメトキシフ
エニル）−４−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸
にジアゾメタンを作用させることによつて、４−
（３，４−ジメトキシフエニル）−４−オキソ−２
−ヒドロキシブタン酸メチルを得る。 MP＝103±１℃。 分析：C13H16O6 計算：Ｃ％58.20 Ｈ％6.01 実測： 58.1 6.1 例 ２〜12 例１に示すようにして、類似の方法でグリオキ
シル酸とフエニル核上に置換基を有するアセトフ
エノンより出発して、下記の表に記載の化合物を
製造した。
【表】
【表】
例 13
４−（２−ニトロフエニル）−４−オキソ−２−
ヒドロキシブタン酸 (E)４−（２−ニトロフエニル）−４−オキソ−２
−ブテン酸を80容の約2N塩酸溶液として24時間
環流して加水分解する。 MP＝108℃（１，２−ジクロルエタンから結
晶化）。 分析 計算：Ｃ％50.22 Ｈ％3.79 Ｎ％5.86 実測： 50.1 3.8 5.7 酸滴定 理論値についての％で表わして 98.8％ 例 14 ４−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−４
−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸 29.6ｇ（0.2M）の50重量％グリオキシル酸水
溶液を存在する水の約80％が除去されるまで減圧
下に加熱し、次いで冷却した後、65.6ｇ（0.4M）
の3′，4′−メチレンジオキシアセトフエノンを反
応媒体に導入する。全体を減圧下に95℃に３時間
加熱すると同時に、存在する残留水を除去する。
媒体を冷却した後、200ｇのクロロホルム、そし
て12ｇの炭酸ナトリウムを含有する400c.c.の水を
導入する。 全体をデカンテーシヨンし、水性相をクロロホ
ルムで洗い、次いで6N塩酸によりPH＝１まで酸
性化する。過し、乾燥した後、20.6ｇの所期生
成物を得る。 分析：C11H10O6＝238.2 計算：Ｃ％55.47 Ｈ％4.23 実測； 55.6 4.3 例 15 製薬組成物 (a) 圧縮錠剤 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ４−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−オ
キソ−２−ヒドロキシブタン酸…100mg 補助剤…１錠300mgまでとするに要する量
（補助剤の詳細：ラクトース、小麦でん粉、処
理でん粉、米でん粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク） (b) ゼラチンカプセル 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを調
製した。 ４−（４−フルオルフエニル）−４−オキソ−
２−ヒドロキシブタン酸…100mg 補助剤…１個300mgまでとするに要する量
（補助剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、アエロシル） 薬理学的研究 (1) 抗潰瘍活性の決定 用いた技術は、Shay氏他により
Gastroenterology ５、43（1945）に記載され
ている。 Shay氏の技術は、ラツトに胃の部位に幽門
の結紮によつて潰瘍を誘発させることからな
る。 動物をエーテルで麻酔させる。胸骨の約１cm
下に長手方向に切開し、胃と十二指腸の腺部を
出し、結紮糸を幽門の数mm下に置く。筋肉面は
そのままにし、そして皮膚は挾子で縫合する。 その直後に動物に分散剤又は被検化合物を
0.5ml／100ｇの量で経口的に投与し、そして飼
料も飲料も与えないで、処理してから約16時間
後に行なう頚動脈出血により殺すまで放置す
る。 胃を取り出す前に結紮糸を噴門より上に置
く。 胃液を集めてそのPHを測定する。 次いで胃を腺の曲がりに沿つて開き、生理学
的血清で洗い、方眼紙上に拡げて双眼顕微鏡で
検査する。 病変の重さを顕微鏡で評価し、各胃について
０〜４の評点を与える。 各バツチのラツトについて、潰瘍形成の平均
的強度を決定し、処理群の平均値を対照群の平
均値を参照することによつて保護率を計算す
る。 また、処理動物及び対照動物について胃液の
PH値を決定する。 下記の結果が得られた。
ヒドロキシブタン酸 (E)４−（２−ニトロフエニル）−４−オキソ−２
−ブテン酸を80容の約2N塩酸溶液として24時間
環流して加水分解する。 MP＝108℃（１，２−ジクロルエタンから結
晶化）。 分析 計算：Ｃ％50.22 Ｈ％3.79 Ｎ％5.86 実測： 50.1 3.8 5.7 酸滴定 理論値についての％で表わして 98.8％ 例 14 ４−（３，４−メチレンジオキシフエニル）−４
−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸 29.6ｇ（0.2M）の50重量％グリオキシル酸水
溶液を存在する水の約80％が除去されるまで減圧
下に加熱し、次いで冷却した後、65.6ｇ（0.4M）
の3′，4′−メチレンジオキシアセトフエノンを反
応媒体に導入する。全体を減圧下に95℃に３時間
加熱すると同時に、存在する残留水を除去する。
媒体を冷却した後、200ｇのクロロホルム、そし
て12ｇの炭酸ナトリウムを含有する400c.c.の水を
導入する。 全体をデカンテーシヨンし、水性相をクロロホ
ルムで洗い、次いで6N塩酸によりPH＝１まで酸
性化する。過し、乾燥した後、20.6ｇの所期生
成物を得る。 分析：C11H10O6＝238.2 計算：Ｃ％55.47 Ｈ％4.23 実測； 55.6 4.3 例 15 製薬組成物 (a) 圧縮錠剤 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 ４−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−オ
キソ−２−ヒドロキシブタン酸…100mg 補助剤…１錠300mgまでとするに要する量
（補助剤の詳細：ラクトース、小麦でん粉、処
理でん粉、米でん粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク） (b) ゼラチンカプセル 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを調
製した。 ４−（４−フルオルフエニル）−４−オキソ−
２−ヒドロキシブタン酸…100mg 補助剤…１個300mgまでとするに要する量
（補助剤の詳細：タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、アエロシル） 薬理学的研究 (1) 抗潰瘍活性の決定 用いた技術は、Shay氏他により
Gastroenterology ５、43（1945）に記載され
ている。 Shay氏の技術は、ラツトに胃の部位に幽門
の結紮によつて潰瘍を誘発させることからな
る。 動物をエーテルで麻酔させる。胸骨の約１cm
下に長手方向に切開し、胃と十二指腸の腺部を
出し、結紮糸を幽門の数mm下に置く。筋肉面は
そのままにし、そして皮膚は挾子で縫合する。 その直後に動物に分散剤又は被検化合物を
0.5ml／100ｇの量で経口的に投与し、そして飼
料も飲料も与えないで、処理してから約16時間
後に行なう頚動脈出血により殺すまで放置す
る。 胃を取り出す前に結紮糸を噴門より上に置
く。 胃液を集めてそのPHを測定する。 次いで胃を腺の曲がりに沿つて開き、生理学
的血清で洗い、方眼紙上に拡げて双眼顕微鏡で
検査する。 病変の重さを顕微鏡で評価し、各胃について
０〜４の評点を与える。 各バツチのラツトについて、潰瘍形成の平均
的強度を決定し、処理群の平均値を対照群の平
均値を参照することによつて保護率を計算す
る。 また、処理動物及び対照動物について胃液の
PH値を決定する。 下記の結果が得られた。
【表】
(2) 急性毒性の決定
いくつかの例の誘導体の致死量LD50をマウ
スの経口投与後に評価する。 得られた結果は次の通り。
スの経口投与後に評価する。 得られた結果は次の通り。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（′） （ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わし、 R′1及びR′2は、同一又は異なつていてよく、共
に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基を
表わすか又は共にハロゲン原子を表わし、或いは
R′1は水素原子を表わし、R′2はハロゲン原子、ニ
トロ基又はトリフルオルメチル基を表わし、或い
はR′1及びR′2は２，３；３，４；４，５又は５，
６位置でメチレンジオキシ基を形成する） のラセミ形及び光学活性形の化合物並びにＲは水
素原子を表わす一般式（′）の化合物の製薬上
許容できるアルカリ、アルカリ土金属又はアミン
塩よりなる抗潰瘍又は胃分泌抑制薬剤。 ２ 次の一般式（） （ここで、Ｒは特許請求の範囲第１項記載の通り
であり、R1及びR2は、同一又は異なつていてよ
く、共に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキ
シ基を表わすか又は共にハロゲン原子を表わす
か、或いはR1は水素原子を表わし、R2はハロゲ
ン原子、ニトロ基又はトリフルオルメチル基を表
わす） に相当するラセミ形及び光学活性形の化合物並び
にＲが水素原子を表わす一般式（）の化合物の
製薬上許容できるアルカリ、アルカリ土金属又は
アミン塩である特許請求の範囲第１項記載の薬
剤。 ３ R1及びR2が、同一又は異なつていてよく、
共に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基
を表わすか又は共にハロゲン原子を表わすか、或
いはR1が水素原子を表わし、R2がハロゲン原子
又はニトロ基を表わし、ただしR1が２位のメト
キシ基を表わすときはR2は５位のメトキシ基を
表わし得ないものであるラセミ形及び光学活性形
の式（）の化合物並びにＲが水素原子を表わす
式（）の化合物の製薬上許容できるアルカリ、
アルカリ土金属又はアミン塩である特許請求の範
囲第２項記載の薬剤。 ４ R1及びR2が、同一又は異なつていてよく、
共に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基
を表わすか又は共にハロゲン原子を表わすか、或
いはR1が水素原子を表わし、R2がハロゲン原子
を表わし、ただし、R1が２位のメトキシ基を表
わすときはR2は５位のメトキシ基を表わし得な
いものであるラセミ形及び光学活性形の式（）
化合物並びにＲが水素原子を表わす式（）の化
合物の製薬上許容できるアルカリ、アルカリ土金
属及びアミン塩である特許請求の範囲第２項記載
の薬剤。 ５ R1及びR2が、同一又は異なつていてよく、
共に１〜３個の炭素原子を含有するアルコキシ基
を表わし、ただしR1が２位のメトキシ基を表わ
すときはR2は５位のメトキシ基を表わし得ない
ものであるラセミ形及び光学活性形の式（）の
化合物並びにＲが水素原子を表わす式（）の化
合物の製薬上許容できるアルカリ、アルカリ土金
属及びアミン塩である特許請求の範囲第２項記載
の薬剤。 ６ ４−（３，４−ジメトキシフエニル）−４−オ
キソ−２−ヒドロキシブタン酸である特許請求の
範囲第１項記載の薬剤。 ７ ４−（３，５−ジメトキシフエニル）−４−オ
キソ−２−ヒドロキシブタン酸である特許請求の
範囲第１項記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8009215A FR2481270A1 (fr) | 1980-04-24 | 1980-04-24 | Nouveaux derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-hydroxy butanoique, procede pour leur preparation et applications comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56167636A JPS56167636A (en) | 1981-12-23 |
| JPH0227325B2 true JPH0227325B2 (ja) | 1990-06-15 |
Family
ID=9241313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6071181A Granted JPS56167636A (en) | 1980-04-24 | 1981-04-23 | Use of 4-phenyl-4-oxy-2-hydroxybutanoic acid substitution derivative as drug |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4402978A (ja) |
| JP (1) | JPS56167636A (ja) |
| CH (1) | CH649919A5 (ja) |
| DE (1) | DE3116414A1 (ja) |
| FR (1) | FR2481270A1 (ja) |
| GB (1) | GB2074575B (ja) |
| IT (1) | IT1170914B (ja) |
| NL (1) | NL8102004A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2481118A1 (fr) * | 1980-04-24 | 1981-10-30 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique |
| FR2504004A1 (fr) * | 1981-04-17 | 1982-10-22 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques |
| IT1196554B (it) * | 1981-10-22 | 1988-11-16 | Tanabe Seiyaku Co | Sale di acido sulfodeidroabietico e composizione farmaceutica che lo contiene |
| IT1190340B (it) * | 1986-06-06 | 1988-02-16 | Roussel Maestretti Spa | Derivati dell'acido 4-fenil 4-osso 2-butenoico,loro procedimento di preparazione e loro impiego come prodotti medicinali |
| DE3790958T1 (de) * | 1987-05-29 | 1989-05-24 | Inst Chimii Rastitelnych Vesce | Arzneimittel mit oestrogener wirkung |
| US5216024A (en) * | 1987-07-28 | 1993-06-01 | Baylor College Of Medicine | Cell growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases |
Family Cites Families (18)
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|---|---|---|---|---|
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| US2532579A (en) * | 1946-08-06 | 1950-12-05 | Du Pont | Pest control compositions containing beta-acyl acrylates |
| US2562208A (en) * | 1947-04-14 | 1951-07-31 | Schering Corp | Fungistatic composition |
| DE1282644B (de) * | 1962-09-08 | 1968-11-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten ª€-Ketocarbonsaeureestern |
| NL6717403A (ja) | 1966-12-30 | 1968-07-01 | ||
| BE708617A (ja) | 1966-12-30 | 1968-06-28 | ||
| DE2047806A1 (en) | 1970-09-29 | 1972-04-06 | Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach | 3-aroyl-acrylic acids - pharmaceutical intermediates prepd from acetophenones and glyoxylic acid derivs |
| DE2103749A1 (en) * | 1971-01-27 | 1972-08-10 | Dr. Karl Thomae GmbH, 7951 Biberach | 3-acyl-acrylic acids prepn - from a ketone and glyoxylic acid (deriv) |
| DE2116293A1 (de) * | 1971-04-02 | 1972-10-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt | Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3753997A (en) * | 1971-06-07 | 1973-08-21 | A Ash | Trifluoromethly substituted-2,6-diphenyl-4-pyridyl carbinolamine antimalarials |
| BE788749A (fr) * | 1971-09-13 | 1973-03-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation |
| US4017517A (en) * | 1971-09-13 | 1977-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof |
| BE795893A (fr) * | 1972-02-28 | 1973-06-18 | Unicler | Derives de (methylene dioxy-3,4 phenyl)-1 dimethyl-4,4 pentene-1, leur preparation et leur application en therrapeutique |
| CH591415A5 (en) | 1972-09-13 | 1977-09-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder |
| GB1392100A (en) * | 1972-09-13 | 1975-04-23 | Beecham Group Ltd | Insecticides |
| FR2270856B1 (ja) | 1974-01-17 | 1978-07-21 | Screen | |
| US3953463A (en) * | 1974-03-06 | 1976-04-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamine antimalarials |
| US3940404A (en) * | 1974-03-06 | 1976-02-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines |
-
1980
- 1980-04-24 FR FR8009215A patent/FR2481270A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-04-23 US US06/256,911 patent/US4402978A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-04-23 NL NL8102004A patent/NL8102004A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-04-23 CH CH2668/81A patent/CH649919A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-23 JP JP6071181A patent/JPS56167636A/ja active Granted
- 1981-04-23 IT IT48335/81A patent/IT1170914B/it active
- 1981-04-24 GB GB8112680A patent/GB2074575B/en not_active Expired
- 1981-04-24 DE DE19813116414 patent/DE3116414A1/de active Granted
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| US4402978A (en) | 1983-09-06 |
| NL8102004A (nl) | 1981-11-16 |
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