JPH02279694A - 新規なステロイド化合物 - Google Patents
新規なステロイド化合物Info
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- JPH02279694A JPH02279694A JP1099762A JP9976289A JPH02279694A JP H02279694 A JPH02279694 A JP H02279694A JP 1099762 A JP1099762 A JP 1099762A JP 9976289 A JP9976289 A JP 9976289A JP H02279694 A JPH02279694 A JP H02279694A
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- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規なステロイド誘導体に関し、更に詳細に
は医薬として有用なステロイド誘導体に関する。
は医薬として有用なステロイド誘導体に関する。
従来、抗炎症作用を有するステロイド誘導体が数多く知
られている。これらは慢性リウマチ疾患、皮膚疾患等の
治療に主に外用剤の形で用いられている。そして近年、
より強い局所抗炎１ｊＺ作用を有する物質の提供が望ま
れており、吉草酸デキサメタシン、ジプロピオン酸デキ
サメタシン、プロピオン酸クロベタゾール等、強い抗炎
症作用を有するステロイド誘導体が開発されている。
られている。これらは慢性リウマチ疾患、皮膚疾患等の
治療に主に外用剤の形で用いられている。そして近年、
より強い局所抗炎１ｊＺ作用を有する物質の提供が望ま
れており、吉草酸デキサメタシン、ジプロピオン酸デキ
サメタシン、プロピオン酸クロベタゾール等、強い抗炎
症作用を有するステロイド誘導体が開発されている。
しかしながら、上記誘導体は主作用である局所抗炎症作
用の強さとともに経皮吸収による全身的作用の強さも併
せ持し、これが副作用と（−で危惧されている。
用の強さとともに経皮吸収による全身的作用の強さも併
せ持し、これが副作用と（−で危惧されている。
従って、この副作用の１Ｆ離した、より選択性の高い局
所抗炎症作用を有するステロイド誘導体が切望されてい
る。
所抗炎症作用を有するステロイド誘導体が切望されてい
る。
かかる実情において、本発明者らはデキサメタシンの１
７位及び２１位におけるエステル誘導体を種々合成し、
その薬理作用を検討したところ、後記一般式（１）で表
わされる新規ステロイド誘導体が強い局所抗炎症作用を
有し、しかも全身作用が極めて少なく、慢性リウマチ疾
患等の治療に有用であることを見出し、本発明を完成し
た。
７位及び２１位におけるエステル誘導体を種々合成し、
その薬理作用を検討したところ、後記一般式（１）で表
わされる新規ステロイド誘導体が強い局所抗炎症作用を
有し、しかも全身作用が極めて少なく、慢性リウマチ疾
患等の治療に有用であることを見出し、本発明を完成し
た。
すなわち本発明は、次の一般式（１）
〔式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は基−
０ＣＯＲ，（ここでＲ１はハロゲン原子もしくはシクロ
アルキル基が置換することのある直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示す）を
示す〕 で表わされるステロイド誘導体を提供する０のである。
０ＣＯＲ，（ここでＲ１はハロゲン原子もしくはシクロ
アルキル基が置換することのある直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示す）を
示す〕 で表わされるステロイド誘導体を提供する０のである。
上記一般式Ｎ）中、Ｒで示されるハロゲン原子としては
、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素が
好ましい。
、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素又は臭素が
好ましい。
Ｒ１で示される直鎮もしくは分枝鎖゛ｒルキル基として
は、炭素数１〜２３、特に１〜１５であるものが好まし
い。かかるアルキル基に置換することのあるハロゲン原
子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素
又は臭素が好ましく、シクロアルキル基としては炭素数
３〜６のものが好ましい。
は、炭素数１〜２３、特に１〜１５であるものが好まし
い。かかるアルキル基に置換することのあるハロゲン原
子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に塩素
又は臭素が好ましく、シクロアルキル基としては炭素数
３〜６のものが好ましい。
また、Ｒｒで示される直鎮アルキル基の好ましい具体例
としては、メチル基、エチル基、工】−プロピル基、ｎ
−ブチル基、ｎ−ノニル基、ローウンデカニル基、ｎ−
）’Ｊデカニル基、ｎ−ペンタデカニル基等が、分岐鎖
アルキル基の好ましい具体例としては、イソプロピル基
、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、イソ
ヘキシル基等が、ハロゲノアルキル基の好ましい具体例
としては、３−タロロブチル基、３−ブロモブチル基、
３−フルオロプロピル基、４−タロロブチル基、４−ブ
ロモブチル基、４−フルオロブチル＆、５−クロロペン
チル基、５−ブτ」モベンチル基、５−フルオロペンチ
ル基、６−ＩＬＩロヘキシル基、６−ブロモヘキシル基
、６−フルオロヘキシル基等が、シクロアルキルアルキ
ル基の好ましい具体例としては、２−シクロヘキシルエ
チル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロペン
チルエチル基、３−シクロプロピルプロビル基、３−シ
クロペンチルプロピル基、３−シクロへキシルプロピル
基、４−シクロプロピルブチル基、４−シクロペンチル
ブチル基、４−シクロヘキシルブチル基、５−シクロプ
ロピルペンチル基、５−シクロペンチルペンチル基、５
−シクロヘキシルペンチル基、６−シクロペンチルヘキ
シル基等が、シクロアルキル基の好ましい具体例として
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基等が、また、アリール基の好ま
しい具体例としては、フェニル基、ナフチル基、２−メ
チルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフ
ェニル基、４−エチルフェニル基、２−メトキシフェニ
ル基、４〜メトキシフエニル基、２−エトキシフェニル
基、４−エトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、
４−アミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基
、２−ヒドロキシフェニル基、４−ヒト「コニ１−ジフ
ェニル基、２−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル
Ｍ、２−９０ｏフエニルＩ＆、４−９０ロフエニル基、
２−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−フ
ルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２．６−
ジクロロフェニル基、２．６−ジブロモフェニル基、ビ
フェニル基等が挙げられる。
としては、メチル基、エチル基、工】−プロピル基、ｎ
−ブチル基、ｎ−ノニル基、ローウンデカニル基、ｎ−
）’Ｊデカニル基、ｎ−ペンタデカニル基等が、分岐鎖
アルキル基の好ましい具体例としては、イソプロピル基
、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イ
ソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、イソ
ヘキシル基等が、ハロゲノアルキル基の好ましい具体例
としては、３−タロロブチル基、３−ブロモブチル基、
３−フルオロプロピル基、４−タロロブチル基、４−ブ
ロモブチル基、４−フルオロブチル＆、５−クロロペン
チル基、５−ブτ」モベンチル基、５−フルオロペンチ
ル基、６−ＩＬＩロヘキシル基、６−ブロモヘキシル基
、６−フルオロヘキシル基等が、シクロアルキルアルキ
ル基の好ましい具体例としては、２−シクロヘキシルエ
チル基、２−シクロプロピルエチル基、２−シクロペン
チルエチル基、３−シクロプロピルプロビル基、３−シ
クロペンチルプロピル基、３−シクロへキシルプロピル
基、４−シクロプロピルブチル基、４−シクロペンチル
ブチル基、４−シクロヘキシルブチル基、５−シクロプ
ロピルペンチル基、５−シクロペンチルペンチル基、５
−シクロヘキシルペンチル基、６−シクロペンチルヘキ
シル基等が、シクロアルキル基の好ましい具体例として
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基等が、また、アリール基の好ま
しい具体例としては、フェニル基、ナフチル基、２−メ
チルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフ
ェニル基、４−エチルフェニル基、２−メトキシフェニ
ル基、４〜メトキシフエニル基、２−エトキシフェニル
基、４−エトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、
４−アミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基
、２−ヒドロキシフェニル基、４−ヒト「コニ１−ジフ
ェニル基、２−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル
Ｍ、２−９０ｏフエニルＩ＆、４−９０ロフエニル基、
２−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−フ
ルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２．６−
ジクロロフェニル基、２．６−ジブロモフェニル基、ビ
フェニル基等が挙げられる。
本発明の化合物（１）は、例えば次のいずれかの方法に
より、公知のエステル化反応、デスオキシ化反応および
ハロゲン化反応を利用することにより製造することがで
きる。
より、公知のエステル化反応、デスオキシ化反応および
ハロゲン化反応を利用することにより製造することがで
きる。
■ 一般式（１）においてＲが水酸基である化合物（Ｉ
ａ）の製造法 デキサメタシン（ｎ）に」ルトシクロブロバンカルボン
酸トリアルキルを酸存在下反応させて分子内オルトエス
テル体（川）とし、次いで酸加水分解により１７−エス
テル体（Ｉ ａ）を得る。
ａ）の製造法 デキサメタシン（ｎ）に」ルトシクロブロバンカルボン
酸トリアルキルを酸存在下反応させて分子内オルトエス
テル体（川）とし、次いで酸加水分解により１７−エス
テル体（Ｉ ａ）を得る。
（式中、Ｒ′は低級アルキル基を示す）本方法において
使用されるスルトシクロプロパンカルボン酸トリアルキ
ルとしては、オルトシクロプロパンカルボン酸トリメチ
ル、オルトシクロプロパンカルボン酸トリエチル等が好
ましい。酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸等が使用される。
使用されるスルトシクロプロパンカルボン酸トリアルキ
ルとしては、オルトシクロプロパンカルボン酸トリメチ
ル、オルトシクロプロパンカルボン酸トリエチル等が好
ましい。酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸等が使用される。
また酸加水分解は、塩酸、酢酸、シュウ酸等の存在下、
−１０℃〜室温の範囲で行われる。
−１０℃〜室温の範囲で行われる。
■ 一般式（１）においてＲが−ｔ］ＣＯ貼である化合
物（Ｉｂ）の製造法 化合物（１ａ）にカルボン酸（１■）又はその反応性誘
導体を反応させて１７．２１−ジエステル体（Ｉ ｂ）
を得る。
物（Ｉｂ）の製造法 化合物（１ａ）にカルボン酸（１■）又はその反応性誘
導体を反応させて１７．２１−ジエステル体（Ｉ ｂ）
を得る。
■ 一般式（１）においてＲが水素原子である化合物（
１ｃ）の製造法 化合物（Ｉ ａ）にスルホニルハライド１透導体（Ｖ）
を反応させて２１−スルホネート１透導体（Ｖｌ）とし
、これをヨウ素化（−１還元することにより２１−デス
オキシ体（ｌ ｃ）を田る。
１ｃ）の製造法 化合物（Ｉ ａ）にスルホニルハライド１透導体（Ｖ）
を反応させて２１−スルホネート１透導体（Ｖｌ）とし
、これをヨウ素化（−１還元することにより２１−デス
オキシ体（ｌ ｃ）を田る。
本方法において用いられるカルボン酸（１ｖ）の反応性
誘導体としては、酸ハロゲニド、酸無水物、混合酸無水
物等が挙げられる。反応は、ピリジン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等の第三級アミン；炭酸アルカリ
、水酸化アルカリ、水素化アルカリ等の１１酸剤の存在
下行うのが好ましい。
誘導体としては、酸ハロゲニド、酸無水物、混合酸無水
物等が挙げられる。反応は、ピリジン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン等の第三級アミン；炭酸アルカリ
、水酸化アルカリ、水素化アルカリ等の１１酸剤の存在
下行うのが好ましい。
また上記反応は、適当な溶媒中で行うことが好ましく、
反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ト
ルエン、クロロホルム、ジクロルメタン等の反応に関与
しない溶媒が好ましい。
反応溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、ト
ルエン、クロロホルム、ジクロルメタン等の反応に関与
しない溶媒が好ましい。
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｉで。はアルキル基又はア
ルキル基が置換してもよいフェニル基を示す）本方法に
おいて用いられるスルホニルハライド誘導体としては、
メタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロ
ライド、トルエンスルホン酸クロライド等が挙げられる
。本反応はピリジン、トリメチルアミン、トルエチルア
ミン等の第三級アミンの存在下行うのが好ましい。また
上記各反応は、適当な溶媒中で行うのが好ましく、反応
溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、クロロホルム、ジクロルメタン等の反応に関与しな
い溶媒が好ましい。
ルキル基が置換してもよいフェニル基を示す）本方法に
おいて用いられるスルホニルハライド誘導体としては、
メタンスルホン酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロ
ライド、トルエンスルホン酸クロライド等が挙げられる
。本反応はピリジン、トリメチルアミン、トルエチルア
ミン等の第三級アミンの存在下行うのが好ましい。また
上記各反応は、適当な溶媒中で行うのが好ましく、反応
溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン、トルエ
ン、クロロホルム、ジクロルメタン等の反応に関与しな
い溶媒が好ましい。
■ 一般式（１）においてＲがハロゲン原子である化合
物（Ｉ ｄ）の製造法 ２１−スルホネート誘導体（ｌにリチウムノ１ライドを
反応させることにより、２１−）＼０誘導体（Ｉ ｄ）
を得る。
物（Ｉ ｄ）の製造法 ２１−スルホネート誘導体（ｌにリチウムノ１ライドを
反応させることにより、２１−）＼０誘導体（Ｉ ｄ）
を得る。
本方法において用いられるリチウムノ＼ライドとしては
、塩化リチウム、臭化リチウム等が挙げられる。本反応
は、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、ｉｏｏ〜１２０
℃で５〜１０時間１侃拌して行われる。
、塩化リチウム、臭化リチウム等が挙げられる。本反応
は、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、ｉｏｏ〜１２０
℃で５〜１０時間１侃拌して行われる。
〔作用及び発明の効果〕
抗炎症作用
本発明化合物（１）の抗炎症作用について、体重１３０
〜１５０ｇのウィスター系雄性う・ントを１群６匹使用
して全身投与及び局所投与により試験を行い、その局所
選択性について検討した。
〜１５０ｇのウィスター系雄性う・ントを１群６匹使用
して全身投与及び局所投与により試験を行い、その局所
選択性について検討した。
全身投与の場合には、被験化合物を１％−ｒうｌ二゛ア
ゴム溶液に懸濁して、ラット背部皮ドにＯ，Ｕｌ。
ゴム溶液に懸濁して、ラット背部皮ドにＯ，Ｕｌ。
０．０３．０．１および０．３ ｍｇ／ｋｇ （５＋ｎ
ｊ！ ／ｋｇ＞を投与した。被験化合物投与６０分後、
ラット右後肢の容積を定容積測定装置を用いて測定し、
次いで１％カラゲニン−生理食塩水の０．１ｍｊ’を右
後肢足は皮下に注入し、３時間後における浮１連強度を
測定した。この値を、同様に被験化合物を含まない１％
アラビアゴム溶液および１％カラゲニン−生理食塩水を
投与した群について求めた浮腫強度と比較して浮腫抑制
率を求め、［！ｕ４゜値を算出した。
ｊ！ ／ｋｇ＞を投与した。被験化合物投与６０分後、
ラット右後肢の容積を定容積測定装置を用いて測定し、
次いで１％カラゲニン−生理食塩水の０．１ｍｊ’を右
後肢足は皮下に注入し、３時間後における浮１連強度を
測定した。この値を、同様に被験化合物を含まない１％
アラビアゴム溶液および１％カラゲニン−生理食塩水を
投与した群について求めた浮腫強度と比較して浮腫抑制
率を求め、［！ｕ４゜値を算出した。
また、局所投与の場合には、被験化合物を１％カラゲニ
ン−生理食塩水に懸濁して、ラット足眩皮下に０．０１
．０，０３および１．０ μｇ／ｐａｗ （０，１ｍ１
／ρａｗ ）を投与した。投与３時間後における浮腫強
度を、被験化合物を含まない１％カラゲニン−生理食塩
水を投与した対照群と比較して浮腫抑制率を求め、［１
Ｄ４０値を算出１−た。
ン−生理食塩水に懸濁して、ラット足眩皮下に０．０１
．０，０３および１．０ μｇ／ｐａｗ （０，１ｍ１
／ρａｗ ）を投与した。投与３時間後における浮腫強
度を、被験化合物を含まない１％カラゲニン−生理食塩
水を投与した対照群と比較して浮腫抑制率を求め、［１
Ｄ４０値を算出１−た。
得られた圓、。値の比をとり、局所選択性の指標とした
。
。
＊）数値が大きいほど局所選択性が高い。
以上の結果を第１表に示す。
以下余白
以上のように本発明化合物（１）は、比較化合物（公知
）に比べて局所選択性の高いステロイド誘導体であるこ
とが明らかとなった。従って本発明化合物（１）は、局
所での効果が優れ、全身作用（副作用）が弱いので、外
用ステロイド剤として極めて有用である。
）に比べて局所選択性の高いステロイド誘導体であるこ
とが明らかとなった。従って本発明化合物（１）は、局
所での効果が優れ、全身作用（副作用）が弱いので、外
用ステロイド剤として極めて有用である。
本発明化合物（１）は、通常用いられる外用剤用基剤等
に配合することにより、軟膏、クリーム、ローション、
パップ剤等の剤型の外用ステロイド剤とすることができ
る。
に配合することにより、軟膏、クリーム、ローション、
パップ剤等の剤型の外用ステロイド剤とすることができ
る。
以下、実施例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。
これらに限定されるものではない。
実施例１
デキサメタシン １７α−シクロプロパンカルボキシレ
ート （９α−フルオロ−１１β、 １７．２１− ）
ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，２０−ジオン １７−シクロプロパンカルボキ
シレート、化合物番号１）の合成：デキサメタゾン２．
３６ｇ（６，Ｕｌミリモル）、オルトシクロプロパンカ
ルボン酸トリメチル１．５０ｇ（１０，３ミリモル）お
よびＩ）−）ルエンスルホン酸３０ｍｇをジメチルホル
ム・アミド６ ａｐｌに溶解し、８０℃にて８時間攪拌
した。冷浸、０．０５ｍ１のピリジンを加え、氷水中に
注入しクロロホルムにて抽出し、水洗後、；１１（水硫
酸す） Ｕラムにて乾燥した。クロロホルムを減圧留去
し、残留物にメタノール６０ｍ１、クロロホルム２［）
ｍＩｌ、＃よび２Ｎ−シュウ酸水溶液１ ｍｌを加え
、室温にて７時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して無色結晶の化合物１を１．５６ ｇ（収率５
６．４％）得た。
ート （９α−フルオロ−１１β、 １７．２１− ）
ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，２０−ジオン １７−シクロプロパンカルボキ
シレート、化合物番号１）の合成：デキサメタゾン２．
３６ｇ（６，Ｕｌミリモル）、オルトシクロプロパンカ
ルボン酸トリメチル１．５０ｇ（１０，３ミリモル）お
よびＩ）−）ルエンスルホン酸３０ｍｇをジメチルホル
ム・アミド６ ａｐｌに溶解し、８０℃にて８時間攪拌
した。冷浸、０．０５ｍ１のピリジンを加え、氷水中に
注入しクロロホルムにて抽出し、水洗後、；１１（水硫
酸す） Ｕラムにて乾燥した。クロロホルムを減圧留去
し、残留物にメタノール６０ｍ１、クロロホルム２［）
ｍＩｌ、＃よび２Ｎ−シュウ酸水溶液１ ｍｌを加え
、室温にて７時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して無色結晶の化合物１を１．５６ ｇ（収率５
６．４％）得た。
実施例２
２１−デスオキシデキサメタシン １７α−シクロカル
ボキシレート（９α−フルオロ−１１β。
ボキシレート（９α−フルオロ−１１β。
１７−シヒドロキシー１６α−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン １７−シクロプロパンカ
ルボキシ１ノート、化合物番号２）の合成：デキサメタ
シン １７α−シクロプロパンカルボキシレート０．９
２ｇ（２，００ミリモル）を無水テトラヒドロフラン２
０ｍ１に溶解し、これにトリエチルアミン１．０ ｍｌ
（７，１８ミリモル）を加えた後、メタンスルホニル
クロライド０．３０ｍ１＜３．８７ミリモル）を滴下し
た。滴下後、室温にて８時間攪拌し、溶媒を減圧留去し
た。残留物をクロロホルムに転溶し、水洗後無水硫酸す
トリウムにて乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、残
留物をエーテルにて結晶化して無色結晶のデキサメタシ
ン１７α−シクロプロパンカルボキシレート ２１−メ
タンスルホネート０．８６４ｇ（収率８０％）を得た。
−ジエン−３，２０−ジオン １７−シクロプロパンカ
ルボキシ１ノート、化合物番号２）の合成：デキサメタ
シン １７α−シクロプロパンカルボキシレート０．９
２ｇ（２，００ミリモル）を無水テトラヒドロフラン２
０ｍ１に溶解し、これにトリエチルアミン１．０ ｍｌ
（７，１８ミリモル）を加えた後、メタンスルホニル
クロライド０．３０ｍ１＜３．８７ミリモル）を滴下し
た。滴下後、室温にて８時間攪拌し、溶媒を減圧留去し
た。残留物をクロロホルムに転溶し、水洗後無水硫酸す
トリウムにて乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、残
留物をエーテルにて結晶化して無色結晶のデキサメタシ
ン１７α−シクロプロパンカルボキシレート ２１−メ
タンスルホネート０．８６４ｇ（収率８０％）を得た。
このメタンスルホネート体０．１０１ ｇ （ｆＪ、１
８９ミリモル）をジメチルホルムアミド５ ｍｌに溶
解し、ヨウ化ナトリウム１００ｍｇ （０，６６７ミリ
モル）を加えて３０分還流攪拌した。反応後、ジメチル
ホルムアミドを減圧留去し、残留物に５％メタ重亜硫酸
す） ＩＪウム水溶液３Ｕ、ｍｊ２を加え、室温にて３
０分攪拌した。反応混液をクロロホルムにて抽出し、水
洗後無水硫酸すｌ−ＩＪウムにて乾爆した。クロロホル
ムを減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製して無色結晶の化合物２を５３ｍｇ（
収率６３％）得た。
８９ミリモル）をジメチルホルムアミド５ ｍｌに溶
解し、ヨウ化ナトリウム１００ｍｇ （０，６６７ミリ
モル）を加えて３０分還流攪拌した。反応後、ジメチル
ホルムアミドを減圧留去し、残留物に５％メタ重亜硫酸
す） ＩＪウム水溶液３Ｕ、ｍｊ２を加え、室温にて３
０分攪拌した。反応混液をクロロホルムにて抽出し、水
洗後無水硫酸すｌ−ＩＪウムにて乾爆した。クロロホル
ムを減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製して無色結晶の化合物２を５３ｍｇ（
収率６３％）得た。
実施例３
デキサ、メタシン ２１−クロライド １７α−シクロ
プロパンカルホキシレー）（２１−クロル−９α−フル
オロ−１１β、１７−シヒドロキシー１６α−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン １７−シ
クロプロパンカルボキシレート。
プロパンカルホキシレー）（２１−クロル−９α−フル
オロ−１１β、１７−シヒドロキシー１６α−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン １７−シ
クロプロパンカルボキシレート。
化合物番号３）の合成：
デキサメタゾン１７α−シクロプロパンカルボキシレー
ト ２１−メタンスルホネート１７１１１１ｇ（０，３
２ミリモル）をジメチルホルムアミド１０ｃａｌに溶解
し、塩化リチウム２０ｔｌ１ｇ（９，０９ミリモル）を
加几１２０℃で７時間攪拌した。反応後、ジメチルホル
ムアミドを減圧留去し、残留物をクロロホルムに転溶し
、水洗後無水硫酸す） ＋７ウムにて乾燥した。クロロ
ホルムを減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製して無色結晶の化合物３を０．１
０５ｇ（収率６９．２％）得た。
ト ２１−メタンスルホネート１７１１１１ｇ（０，３
２ミリモル）をジメチルホルムアミド１０ｃａｌに溶解
し、塩化リチウム２０ｔｌ１ｇ（９，０９ミリモル）を
加几１２０℃で７時間攪拌した。反応後、ジメチルホル
ムアミドを減圧留去し、残留物をクロロホルムに転溶し
、水洗後無水硫酸す） ＋７ウムにて乾燥した。クロロ
ホルムを減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製して無色結晶の化合物３を０．１
０５ｇ（収率６９．２％）得た。
実施例４
デキサメタシン １７α、２１−ジシク「」ブＵパンカ
ルボキシレート（９α−フルオロ−１ｌβ、 １７．２
１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン １７．２１−ジシクロプ
ロパンカルボキシレート、化合物番号４）の合成： デキサメタシン １７α−シクロプロパンカルホキシレ
ー）１．０４ｇ（２，２６ミリモル）を無水テトラヒド
ロフラン２０ｍβに溶解し、これにトリエチルアミン１
，０ｌβ （７，１８ミｌＪモル）を加えり後、シクロ
プロパンカルボニルクロライド０．５０ｇ（４ｙ７８ミ
リモル）を滴ドした３１滴−ト後、室温にて８時間攪拌
し、溶媒を減圧留去した。残留物をクロロホルムに転溶
し、水洗後１１１（水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ク
ロロホルムを減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製して無色結晶の化合物４を０
．９６ ｇ（収率８０．７％）を得た。
ルボキシレート（９α−フルオロ−１ｌβ、 １７．２
１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン １７．２１−ジシクロプ
ロパンカルボキシレート、化合物番号４）の合成： デキサメタシン １７α−シクロプロパンカルホキシレ
ー）１．０４ｇ（２，２６ミリモル）を無水テトラヒド
ロフラン２０ｍβに溶解し、これにトリエチルアミン１
，０ｌβ （７，１８ミｌＪモル）を加えり後、シクロ
プロパンカルボニルクロライド０．５０ｇ（４ｙ７８ミ
リモル）を滴ドした３１滴−ト後、室温にて８時間攪拌
し、溶媒を減圧留去した。残留物をクロロホルムに転溶
し、水洗後１１１（水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ク
ロロホルムを減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製して無色結晶の化合物４を０
．９６ ｇ（収率８０．７％）を得た。
実施例５〜１６
実施例１〜４の方法に準じ、化合物５〜１６を得た。
化合物１〜１６の分析結果等を第２表に示す。
以下余白
Claims (1)
- （１）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、水酸基又は基−
ＯＣＯＲ＿１（ここでＲ＿１はハロゲン原子もしくはシ
クロアルキル基が置換することのある直鎖もしくは分枝
鎖アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示す
）を示す〕 で表わされるステロイド誘導体。
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|---|---|---|---|
| JP1099762A JPH07116215B2 (ja) | 1989-04-19 | 1989-04-19 | 新規なステロイド化合物 |
| KR1019900005100A KR950004901B1 (ko) | 1989-04-19 | 1990-04-13 | 신규 스테로이드 유도체 |
| US07/508,686 US5063222A (en) | 1989-04-19 | 1990-04-13 | Antiinflammatory dexamethasone 17α-cyclopropanecarboxylates with reduced systemic activity |
| CA002014759A CA2014759C (en) | 1989-04-19 | 1990-04-18 | Novel steroid derivatives |
| EP90107415A EP0393658B1 (en) | 1989-04-19 | 1990-04-19 | Novel steroid derivatives |
| ES90107415T ES2072939T3 (es) | 1989-04-19 | 1990-04-19 | Nuevos derivados de esteroides. |
| DE69017938T DE69017938T2 (de) | 1989-04-19 | 1990-04-19 | Steroid-Derivate. |
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1099762A JPH07116215B2 (ja) | 1989-04-19 | 1989-04-19 | 新規なステロイド化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02279694A true JPH02279694A (ja) | 1990-11-15 |
| JPH07116215B2 JPH07116215B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=14255990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1099762A Expired - Lifetime JPH07116215B2 (ja) | 1989-04-19 | 1989-04-19 | 新規なステロイド化合物 |
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|---|---|
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| KR (1) | KR950004901B1 (ja) |
| CA (1) | CA2014759C (ja) |
| DE (1) | DE69017938T2 (ja) |
| ES (1) | ES2072939T3 (ja) |
| HK (1) | HK125196A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| WO1994020520A1 (en) * | 1993-03-10 | 1994-09-15 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use as antibiotics or disinfectants |
| US5840740A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds and a method of treating infection using the aminosterol compounds |
| US5856535A (en) * | 1994-08-18 | 1999-01-05 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Aminosterol ester compounds |
| US5763430A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of treating a viral infection by administering a steroid compound |
| US5874597A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US5847172A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-08 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Certain aminosterol compounds and pharmaceutical compositions including these compounds |
| US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
| US5840936A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-24 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (NHE) |
| US5795885A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-18 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting profileration of cells by administering an aminosterol compound |
| US6143738A (en) * | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic uses for an aminosterol compound |
| US5994336A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting proliferation of cells by administering an aminosterol compound |
| PT910382E (pt) * | 1996-04-26 | 2003-10-31 | Genaera Corp | Esqualamina em combinacao com outros agentes anti-cancro para o tratamento de tumores |
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| US6262283B1 (en) | 1996-12-06 | 2001-07-17 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds |
| DK1274718T3 (da) * | 2000-04-12 | 2007-02-12 | Genaera Corp | En fremgangsmåde til forberedelse af 7.alpha.-hydroxy 3-aminosubstituerede steroler vee en ubeskyttet 7.alpha.-hydroxy gruppe |
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