JPH0236180A - 置換された３‐アミノシドノンイミン、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） （式中 Ａは残基−ＣＨｚ−１−０−、−５（０）、１−（Ｒ’
）−又は直接結合、 Ｒ１は水素原子又は残基−ＣＯＲ’、 Ｒ２及ヒＲ３はＣ−原子数１〜４のアルキル基、Ｒ４は
Ｃ−原子数１〜４のアルキル基、Ｃ−原子数２〜４のヒ
ドロキシアルキル基又はアルキル基がＣ−原子数１〜４
のフェニルアルキル基、Ｒ５はＣ−原子数１〜４の脂肪
族残基−これはＣ−原子数１〜３のアルコキシ基によっ
て置換されていてよい一１Ｃ−原子数５〜７の環状脂肪
族残基、Ｃ−原子数７〜１４の二環状脂肪族残基、Ｃ−
原子数７〜１６の二環状脂肪族残基、Ｃ−原子数１〜６
のアルコキシ基、Ｃ−原子数６〜１ｏの了り−ルオキシ
基、全体がＣ−原子数２〜７のアルコキシカルボニル基
、Ｃ−原子数６〜１ｏのアリール残基、ハロゲン原子１
〜３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜３のアルキル基１〜
３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ＼／ 基１〜３個及び（又は）ニトロ基１又は２個によってモ
ノ−、ジー又は斗す置換されたＣ−原子数６〜１０のア
リール残基、 ｎは０．１又は２の数を示す。） なる薬理学的に有効な置換された３−アミノシドノンイ
ミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩に関する。

更に本発明は本発明による化合物ＣＩ）の製造方法及び
その使用法に関する。

Ａが残基−ＣＨ２−１−０−、−５（０）、１又は−Ｎ
（Ｒ’）を示す場合、シドノンイミンの３位にヘテロ原
子１個（Ｎ）又はヘテロ原子２個（Ｎ、０又はＮ、Ｓ又
はＮ、Ｎ）を有するヘテロ環状６員環の残基−これはこ
こに示した様にジアルキル化されている−がある。Ａが
直接結合を示す場合、シドノンイミンの３位に２．２−
位がジアルキル化されたピロリジン残基がある。

Ａが意味する二価の残基；−ｃｕｚ−−ｏ−及びＮ（Ｒ
’）−が好ましい。

脂肪族残基、アルキル基及びヒドロアルキル基は直鎖状
又は分枝状であってよい。このことはこれらがその他の
残基の置換基として、たとえば了り−ル残基に対する置
換基として、又は他の残基と一緒に、たとえばフェナル
キル基として、アルコキシカルボニル基としである場合
にもあてはまる。

Ｒ２及びＲ３が意味するアルキル基は同−又は異なって
いてもよい。残基Ｒ２及びＲ３は特に直鎖状アルキル基
が好ましい。残基Ｒ２及びＲ３はメチル基が特に有利で
ある。

Ｒ４はＣ−原子数１〜４のアルキル基、特にメチル基、
エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル基及びベンジル基で
ある。

Ｒ５が意味する脂肪族残基として特にＣ−原子数１〜４
のアルキル基が挙げられる。Ｒ５が意味するＣ原子数１
〜３のアルコキシ基によって置換されている脂肪族残基
は、特にメトキシメチル基である。

Ｒ５が意味する環状脂肪族残基として、殊にＣ−原子数
５〜７のシクロアルキル基、特にシクロペンチル基、好
ましくはシクロヘキシル基が挙げられる。Ｒ５が意味す
る二環状脂肪族残基として特に２゜６．６−トリメチル
ビシクロ（３，１，１）へブタン−３−イル（・ビナニ
ル−３）が挙げられる。Ｒ５が意味する二環状脂肪族残
基として特にトリシクロ（３，３，１，１３・７）デカ
ン−１−イル（＝アダマンタニル）が挙げられる。

Ｒ５が意味するアルコキシ基としてＣ−原子１〜４個を
有するもの、特にメトキシ−及びエトキシ基が挙げられ
る。

Ｒ５が意味するアルコキシカルボニル基は全体でＣ−原
子数２〜４個を有するもの、特にエトキシカルボニル基
が挙げられる。

Ｒ５が意味するアリール残基としてたとえばα−又はβ
−ナフチル基、特にフェニル基が挙げられる　８％が意
味するアリールオキシ基としてたとえばα−又はβ−ナ
フトキシ基、特にフェノキシ基が挙げられる。Ｒ５が意
味するアリール残基はモノ−、ジー又はトリー置換され
ていてよい。この場合しかしまたトリ置換に於て最高２
個のニトロ基しか存在することができない。それはたと
えば２−メチル−４，６−シクロアルキル基及び２−ク
ロル−６−メチル−４−ニトロフェニル基である。アリ
ール残基に対するハロゲン置換基としてたとえばフルオ
ルクロル−及びブロム原子が挙げられる。

Ｒ５が意味する置換されたアリール残基として特に次の
も・のが挙げられる：メチルフェニル（・トリル）基、
ニトロフェニル基及びクロルフェニル基、特に４−ニト
ロフェニル基及び４−クロルフェニル基。

Ｒ５は次のものが好ましい：Ｃ−原子数１〜４のアルキ
ル基、Ｃ−原子数１又は２のアルコキシ基、Ｃ原子数５
〜７のシクロアルキル基並びにフェニル基である。特に
好ましいものはメチル基、エチル基、イソプロピル基、
ｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキ
シ基、シクロヘキシル基、フェニル基、４−クロルフェ
ニル基である。

Ｒ１は次のものが好ましい：水素原子及び−ＣＯＲ’（
式中Ｒ５は前述の好ましいかつ殊に前述の特に好ましい
意味を有する。） 一般式（１）なる化合物は、一般式（Ｉ［）（式中Ａ、
Ｉ？”及びＲ３は上述の意味を有する。）なる化合物を
環化して一般式（Ｉａ） なる化合物となし、次いでこれを又はその酸付加塩を式
（１）なる化合物（Ｒ’＝−ＣＯＲ’）を製造する場合
、残基−ＣＯＩ？’　＠導入するアシル化剤でアシル化
し、得られた化合物を場合により薬理学的に妥当な酸付
加塩に変えることによって製造することができる。

化合物（ｎ）の化合物（Ｉａ）への環化を、適する有機
−又は無機の溶剤、分散剤又は希釈剤中で環化剤の添加
下に通常−１０〜４０℃、特に０〜４０℃、好ましくは
０〜２０℃の温度で実施する。

環化剤として水性溶液中でｐＨ−値を３以下に調整する
もの、したがってたとえば強酸、たとえば鉱酸、たとえ
ば硫酸、硝酸又はリン酸、好ましくは塩化水素、しかも
また強有機酸、たとえばトリフルオル酢酸が適当である
。環化を通常水冷下で実施する。

環化剤をたとえば式（ｎ）なる化合物１モルあたり０．
１〜１０モル、好ましくは１〜５モルを使用する。環化
剤を通常過剰に使用する。特に反応混合物中に通常飽和
するまで導入される環化剤として塩化水素の使用が好都
合である。環化で通常化合物（Ｉａ）の対応する酸付加
塩が得られる。

適する溶剤、分散剤又は希釈剤はたとえばアルコール、
Ｃ−原子数１〜８、特にＣ−原子数１〜６、好ましくは
Ｃ−原子数１〜４のアルコール、たとえばメタノール、
エタノール、ｉ−及びｎ−プロパツール、１−１Ｓ−及
びｔ−ブタノール、ｎ−１ｉ−１Ｓ−１ｔ−ペンタノー
ル、ｎ−ヘキサノール、２−エチルブタノール、２−エ
チルヘキサノール、イソオクチルアルコールシクロペン
タノール、シクロヘキサノール、メチルシクロヘキサノ
ール（混合）、ベンジルアルコール；エーテル、特に１
分子中にＣ−原子２〜８個を有するエーテル、たとえば
ジエチルエーテル、メチル−エチル−エーテル、ジ−ｎ
−プロピル−エーテル、ジ−イソ−プロピル−エーテル
、メチル−〇−ブチルーエーテル、メチル−ｔ−ブチル
エーテル、エチル−プロピル−エーテル、ジ−ブチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン、１
．２−ジメトキシエタン、ビス−β−メトキシエチル−
エーテル；オリゴエチレン−グリコール−ジメチル−エ
ーテル、たとえばテトラヒドロ又はペンタグリメ；カル
ボン酸アルキルエステル、特に１分子中にＣ−原子を２
〜１０個有するもの、たとえばギ酸−メチル−１〜エチ
ル−−ブチル−又は−イソブチル−エステル、酢酸−メ
チル−、−エチルー　　−プロピル−−イソプロピル−
、−ブチル−−イソブチル−又は−８−ブチルアミル−
１−イソアミル−１−ヘキシル−シクロへキシル−又は
ベンジル−エステル、プロピオン酸−メチル−−エチル
−又は−ブチル−エステル；ケトン、特に１分子中にＣ
−原子を３〜１０個有するもの、たとえばアセトン、メ
チルエチルケトン、メチル−ｎ−プロピルケトン、ジエ
チルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサノン、ジ−ｎ
−プロピルケトン、ジ−イソ−プロピルケトン、ジ−イ
ソ−ブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノ
ン、メチルシクロヘキサノン、ジメチルシクロヘキサノ
ン、ベンゾフェノン、アセトフェノン；脂肪族炭化水素
、たとえばヘキサン、ヘプタン、低−及び高沸点石油エ
ーテル、スペシャルベンジン及びテストベンジン；環状
脂肪族炭化水素、たとえばシクロペンタン、シクロヘキ
サン、メチルシクロヘキサン、テトラリン、デカリン；
芳香族炭化水素、たとえばペンゾール、ドルオール、０
−１１１−及びｐ−キジロール、エチルペンゾール；ハ
ロゲン化された脂肪族又は芳香族炭化水素、たとえばメ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１．２−
ジクロルエタン、クロルベンゾール、ジクロルペンゾー
ル；ヘキサメチルリン酸トリアミド；スルホキシド、た
とえばジメチルスルホキシド；テトラメチレンスルオン
；水である。種々の溶剤又は分散剤の混合物も使用する
ことができる。たとえば水−メタノール又は好ましくは
酢酸エチルエステル−メタノールである。

式（Ｉａ）なる化合物はＲ１が水素原子を示す場合、一
般式（Ｉ）なる本発明による化合物である。

残基Ｒ’＝−ＣＯＲ’を導入するための式（Ｉａ）なる
化合物−これは酸付加塩の形で存在することもできる−
のアシル化を、公知方法で式（Ｉｎ）Ｘ　−Ｃ−Ｒ’　
　　（ＩＩＩ） （式中Ｘは求核的に離脱しうる残基である。）なる適当
なアシル化剤を用いて実施することができる。

式（ＩＩＩ）に於てＸはたとえば特にハロゲン原子、好
ましくは−Ｃ１又は−Ｂｒ　；　−ＯＨ；　−０−アル
キル、特にＣ−原子数１〜５のもの；−０−アリール（
但しアリール残基は特にフェニル基であり、これはアル
キル基、特にメチル基、及び（又は）ニトロ基で１−又
は数回置換されていてよい、たとえばトリル−、ジニト
ロフェニル−又はニトロフェニル基である。）　；　−
０−Ｃｏ−Ｒ’、−０−Ｃｏ−０−アルキル、特にアル
キル基がＣ−原子数１〜５のもの、又は擬似芳香族５員
環が少なくとも２個のＮ−原子を有するアゾール又はベ
ンズアゾールの、Ｎ−原子を介して結合する残基である
。

アシル化を液相中で不活性溶剤、分散剤又は希釈剤の存
在下に又は過剰のアシル化剤中で、好ましくは攪拌下で
実施するのが好ましい。

アシル化に於て式（Ｉａ）なる化合物と式（ＩＩ［）な
るアシル化剤とのモル割合は１：１である。式（ＩＩＩ
）なるアシル化剤を僅かにモル過剰で使用するのが有利
である。３０モル％までの過剰が一般に十分である。す
なわち弐（Ｉａ）なる化合物と式（ＩＩＩ）なるアシル
化剤とのモル割合は通常１：（１〜１．３）、好ましく
は１：（１〜１．２）である。アシル化反応で酸を離脱
する場合、酸捕捉剤、たとえば水酸化アルカリ、たとえ
ば水酸化−ナトリウム、−カリウム又は−リチウム、第
三有機アミン、たとえばピリジン又はトリエチルアミン
、炭酸アルカリ又は重炭酸アルカリ、たとえばソーダ又
は重炭酸ナトリウム、あるいは弱い有機酸のアルカリ塩
、たとえば酢酸ナトリウムの添加が好ましい。アシル化
反応に於て適する触媒、たとえば４−ジメチルアミノピ
リジンを添加してもよい。

アシル化を原則的に一１０℃から使用される溶剤、分散
剤又は希釈剤の沸点の間の温度で行うことができる。多
くの場合反応を０〜５０℃、特に０〜３０℃で、好まし
くは室温で実施する。

式（Ｉ［［）なる化合物はアシル化剤であり、したがっ
てたとえば次のものである：Ｘ・ハロゲンの場合酸ハロ
ゲニド又はハロゲンギ酸エステル、そのうち酸ハロゲニ
ド及びクロルギ酸エステルが好ましい、−ＯＨの場合カ
ルボン酸；−０−アルキル及び０−アリールの場合エス
テル、そのうちトリル２．４−ジニトロ−又は４−ニト
ロフェニルエステル−基が好″ましイ；−０−ＣＯ−Ｒ
’（７）場合無水物、　−ｏ−ｃｏ−ｏ−アルキルの場
合混合されたカルボン酸−炭酸一無水物；又はヘテロ環
状アミド又はアゾリド、特にＮ、Ｎ’−カルボニルジア
ゾール、たとえばＮ、Ｎ”−カルボニルジイミダゾール
、２．２゛−カルボニル−ジトリアゾール（１，２，３
）　、１．１’−カルボニル−ジトリアゾール（１，２
，４）　、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジアゾール、２．２″
−カルボニル−ジトリアゾール（たとえば）１．Ａ、　
シュタブ（Ｓｔａａｂ）　、Ｍ、リューキング（Ｌｕｃ
ｋｉｎｇ）及びＦ、Ｈ，デュール（Ｄｕｒｒ）、Ｃｈｅ
ｍ、　Ｂｅｒ。

９５、　（１９６２）　、第１２７５頁以下、Ｈ，Ａ、
シュタブ及びＡ、マンシュレック（Ｍａｎｎｓｃｈｒｅ
ｃｋ）　、Ｃｈｅｗ、　　Ｂｅｒ。

」屓（１９６２）　、第１２８４頁以下、　Ｈ，Ａ、シ
ュタブ及び−、ロール（Ｒｏｈｒ）、“製造有機化学の
新しい方法”中の“ヘテロ環状アミド（アゾリド）との
合成”、第Ｖ巻、ヘミ−出版、１９６７、第５３頁以下
、特に第６５〜６９頁参照）。式（ＩＩＩ）なるアシル
化剤は公知方法で製造することができる。

アシル化剤としてカルボン酸を使用する場合、次の活性
剤の添加が好ましい。それはカルボン酸のアシル化ポテ
ンシャルを高める又は活性化するあるいはカルボン酸を
その場で又は好ましくは式（Ｉａ）なる化合物との反応
直前に式（Ｉ［Ｉ）なる反応性カルボン酸誘導体に変え
るという課題を有する。

この様な活性剤はたとえば次のものが適当である：Ｎ、
　Ｎ’−ジ置換カルボジイミド、特にこれが少なくとも
１個の第二又は第三アルキル基を有する場合、たとえば
ジイソプロピル−、ジシクロへキシル−又はＮ−メチル
−Ｎ’−ｔ、ブチルカルボジイミド（Ｍｅｔｈｏｄｉｃ
ｕｍ　Ｃｈｉｍｉｃｕｍ、　Ｇ、　Ｔｈｉｅｍｅ出版、
シュー／ッガルト、第６巻、（１９７４）、第６８２／
６８３頁、及びボウベンヴエイル、有機化学の方法、第
８巻、（１９５２）、第５２１１５２２頁参照）；炭酸
誘導体、たとえばホスゲン、クロルギ酸エステル、特に
アルキル基がＣ−原子数１〜５のもの（たとえばテトラ
ヘドロンレター２４　（１９８３）、３３６５〜３３６
８参照）；炭酸エステル、たとえばＮ、　Ｎ’−ジサク
シンイミドーカルボナート、シフタルイミド−カルボナ
ート、１．１’−（カルボニルオキシ）ジベンゾトリア
ゾール又はジー２−ビリジルーカルボナート　（たとえ
ばテトラへドロンレター、第２５巻、Ｎｏ、４３．４９
４３−４９４６参照）、場合により適当な触媒、たとえ
ば４−ジメチルアミノピリジンの存在下に使用する。更
に活性剤としてＮ、　Ｎ’−カルボニルジアゾール、た
とえばＮ、Ｎ”−カルボニル−ジイミダゾール、２．２
′−カルボニル−ジトリアゾール（１，２，３）　、１
．１°−カルポニルージトリアゾール（１，２，４）　
、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジアゾール、２．２’−カルボ
ニルージテトラゾール、Ｎ、　Ｎ’−力ルボニル−ジベ
ンズイミダゾール又はＮ、　Ｎ’−カルボニルジベンズ
トリアゾールが適する（たとえばＨ，Ａ、　５ｔａａｂ
、　Ｍ、　Ｌｕｃｋｉｎｇ及びＦ、Ｈ，Ｄｕｒｒ、上記
に引用；　Ｈ，Ａ、　５ｔａａｂ及びＭ、Ｍａｎｎｓｃ
ｈｒｅｃｋ上記に引用；　Ｈ，Ａ、　５ｔａａｂ及び■
。

Ｒｏｈｒ上記に引用参照）。Ｎ、　Ｎ’−力ルボニル−
ジアゾールとしてしばしば市販のＮ、　Ｎ’−カルボニ
ル−ジイミダゾールを使用する。しかし他のＮ、Ｎ’−
カルボニルジアゾールはその都度アゾールとホスゲンか
ら同様に容易に入手することができる。

更にカルボン酸に対する活性剤として次のものが適当で
ある：シュウ酸の誘導体、たとえばオキザリルクロリド
（たとえば英国特許第２．１３９，２２５号明細書参照
）又はＮ、Ｎ”−オキザリル−ジアゾール、たとえば１
，１”−オキザリルジ−イミダゾール、１．１°−オキ
ザリルジー１．２．４−　　）リアゾール及び１．１”
−オキザリルジー１．２，３．４−テトラゾール（たと
えばシズアカ　ムラタ、Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ。

Ｊａｐ、　５互３５９７−３５９８　（１９８４）　；
無水メチルエチルホスフィン酸（ドイツ特許公開第３１
０１４２７号公報参照）；ジホスホルテトラヨーダイド
（ＣｈｅＩＩｐ、　Ｌｅｔｔ。

盟、　４４９）　；ジアルキルジスルフィット（Ｉｎｄ
ｉａｎＪ、　Ｃｈｅｎ＋、　２１．２５９（１９８２）
）　；又は他の反応性試剤。

アシル化に適する溶剤、分散剤又は希釈剤はたとえば環
化を実施するために挙げられたもの、更にまたたとえば
ピリジン及びアミド、たとえばジメチルホルムアミドで
ある。水の他にアシル化のために、極性有機溶剤、たと
えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又は
ピリジンが好ましい。溶剤混合物、たとえば水とメチレ
ンクロリドとの混合物も適する。

置換された一般式（Ｉ）なる３−アミノジドノイミンは
無機−又は有機−酸と共に酸付加塩を形成する。この様
な酸付加塩の形成のために無機−及び有機酸が適当であ
る。適する酸はたとえば次のものである：塩化水素、臭
化水素、ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリンジス
ルホン酸（１，５）、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、
乳酸、酒石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プ
ロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コ
ハク酸、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ
酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グリコン
酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン
酸、ｐ４ルオールスルホン酸、クエン酸又はアジピン酸
、薬理学的に妥当な酸付加塩が好ましい。酸付加塩を常
法で成分を好ましくは適する溶剤又は希釈剤中で一緒に
して製造することができる０式（Ｉａ）なる化合物の合
成で酸付加塩が生じる。

式（Ｉａ）なる化合物の合成で一般に酸付加塩を生じる
。酸付加塩から一般式（Ｉ）又は（Ｉａ）なる遊離化合
物を、所望の場合公知方法で、すなわち水中に溶解又は
懸濁し、たとえば苛性ソーダ溶液でアルカリ性にし、次
いで単離・して得ることができる。

一般式（ｎ）なる必須の出発化合物はそれ自体公知の方
法でシュトレソ力−のアミノニトリル合成に従って一般
式（ＩＶ） （式中Ａ、　Ｒ”及びＲ３は前述の意味を有する。）な
る化合物からホルムアルデヒドと青酸又はシアン化ナト
リウムとを適当な溶剤、たとえば水中で反応させて製造
することができる。この場合一般式（Ｖ） 化して化合物（ｎ）に変える。ニトロソ化は公知方法で
適当な溶剤、好ましくは水中で通常Ｏ〜１０℃の温度で
実施する。その際亜硝酸は通常亜硝酸アルカリ金属塩、
たとえば亜硝酸ナトリウム、及び塩酸とから得られる。

化合物（Ｖ）の水性溶液を塩酸で１〜３のｐＨ−値に調
整し、亜硝酸アルカリ金属塩を水性溶液の形で攪拌され
かつ冷却された化合物の溶液に滴下するのが存利である
。

その際得られた化合物（ｎ）の溶液を直ちに環化反応す
ることができる。しかし常法でニトロソ化合物（ｎ）を
先ず適当な有機溶剤中に取り、この溶液中で、場合によ
りその他の溶剤の添加後環化して一般式（Ｉａ）なる化
合物となす、引き続きの環化が適している。

一般式（ＴＶ）なる化合物は一部公知である又は一般式
（ＶＩ） なる化合物が先ず生じる。次いでこれをニトロソなる化
合物から出発して次の様にして製造することができる； ａ）式（Ｖｌ）なる化合物をニトロソ化し、Ｎ−ニトロ
ソ化合物（■）となし、次いで好ましくはリチウムアル
ミニウムヒドリドを用いて還元する：（■） （ＩＶ） 又は公知の方法で ｂ）式（Ｖｌ）なる化合物をカリウムシアナートで酸性
媒体中で尿素誘導体（■）に変え、次いでこれを次亜塩
素酸ナトリウムを用いてホフマン−分解に従って酸化し
て化合物（ＩＶ）に変える：式（Ｖｌ）なる出発化合物
の製造は、公知である。

式（ＶＩ）なる化合物を一般式（ＩＸ）又は（Ｘ）Ｒ２
・Ｃ−ＣＴｏ−Ａ　−Ｃ１ｈ　−ＣＩ　＝ＣＨｚ　　　
　　　（ＩＸ）Ｒ”＝Ｃ−ＣＨ２−＾−Ｃ１ｈ・ＣＩ−
ＣＨｚ　　　　　　　（Ｘ　）（式中Ｒ２，Ｒ３及びＡ
は上述の意味を有する。）なる化合物−これは公知方法
に従って製造される−からアンモニアで閉環して製造す
ることができる。アンモニアとの反応を２０〜１５０℃
、好ましくは６０〜１００℃の温度で溶剤の存在又は不
在下で実施することができる。

（Ｖｌ） （■） 化合物３．３−ジメチル−１，４−チアジン−１，１−
ジオキシドをメタアリルスルホニルエタノールとヒドラ
ジンヒトラードから製造することができる。この反応も
式（ＩＶ）なる他の出発化合物に転用することができる
。

出発化合物（ＩＶ）の製造は、たとえばドイツ特許公開
第２，３５１，８６５号明細書に記載されている。

他の一般式（ＩＶ）及び（Ｖｌ）なる出発化合物を前記
方法と同様に製造することができる。

一般式（１）なる化合物及びその薬理学的に妥当な酸付
加塩は価値ある薬理学的性質を有する。

特にその作用は心臓−循環系に際立っている。公知の、
３−位が置換されたシドノンイミン化合物、たとえばヨ
ーロッパ特許公開第５９３５６号公報のもの並びに市場
に存在する、構造上類似の化合物、モルシドミンと比較
した場合より驚くべきことに著しく長い時間にわたって
作用する。これはたとえば血圧、同様にたとえば肺動脈
圧及び左心室最終心拡張圧を下げ、抗狭心性作用の点で
心機能の免荷の助けとなる。その場合反射性頻脈を刺激
しない。

その上血小板凝集の阻止によってこの化合物は抗血栓症
作用を示す。

したがって式（Ｉ）なる化合物及びその薬理学的に妥当
な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の混合物とし
て又は薬学的調製物の形で投与することができる。この
調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効成分として
少なくとも１個の式（Ｉ）なる化合物又はその酸付加塩
の有効投薬量を通常の薬学的に申し分のない担体及び添
加物と共に含有する。

薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、糖衣丸、硬及
び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルジョン
、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口投与すること
ができる。しかし投与を直腸に、たとえば坐剤の形で、
又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、又は経皮に、
たとえば軟膏又はチンキの形で行うこともできる。

薬学的調製物の製造のために薬学的に不活性な無機又は
有機担体物質を使用することができる。

九剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあ
たりたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、
タルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することが
できる。硬ゼラチンカプセル及び坐剤に対する担体物質
は脂質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は
硬化油等々である。溶液及びシロップの製造に対する担
体物質はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリ
オール等々が適当である。注射溶液の製造に対する担体
物質はたとえば水、アルコール、グリセリン、ポリオー
ル、植物油等々が適当である。

薬学的調製物は有効物質及び担体物質の他に更に添加物
質、たとえば充填物質、延伸剤、噴射剤、結合剤、滑剤
、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色料、
嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は溶解媒体、蓄
積効果を生じるための剤、並びに浸透圧の変化のための
残、被覆剤又は酸化防止剤を含有することができる。こ
の調製物は２−又は数種の式（Ｉ）なる化合物及び（又
は）その薬理学的に妥当な酸付加塩及び更にその他の治
療上有効な物質を含有することもできる。

この様なその他の治療上有効な物質はたとえばβ−受容
体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピンドロール、
メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカルボクロメン
；鎮静剤、たとえばバルビッール酸誘導体、１，４−ベ
ンゾジアゼピン及びメプロバメート；利尿剤、たとえば
クロロチアジド；強心剤、たとえばジギタリス調製物；
血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジヒドララジン、
プラゾシン；クロニジン、ラウオルフイアーアルカロイ
ド；血液中の脂肪酸含有を降下させる剤、たとえばベン
ザフィブラート、フェノフィブラート；血栓予防のため
の剤、たとえばフェンプロコウモン。

式（１）なる化合物、その薬理学的に妥当な酸付加塩及
び薬学的調製物−これは式（Ｉ）なる化合物又はその薬
理学的に妥当な酸付加塩を有効物質として含有するーは
人に心臓血管系疾患の克服又は予防に於て使用すること
ができる。これはたとえば抗高血圧症薬剤として高血圧
の種々な形態に於て、狭心症等の克服又は予防に使用す
ることができる。投薬量は広い範囲内で変化することが
でき、夫々個々の場合に個人の適用性に適合する。

一般に一個人あたり経口投与で一日投薬量約０．５〜１
００ｍｇ　、好ましくは１／２０ｍｇが適切である。他
の投与形態の場合−日没薬量は有効物質の良好な吸収の
ゆえに類似の量範囲で、すなわち一般に同様に０．５〜
１００ｍｇ／人である。−日没薬量は一般に数回、たと
えば２ないし４回の投与に分ける。

式（１）なる化合物の薬理作用はゴドフラニド（Ｇｏｄ
　ｆ　ｒａｎ　ｉｄ）及びカバ（Ｋａｂａ）による変法
（Ａｒｃｈ。

Ｉｎｋ、　Ｐａｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、　１９
６．　（Ｓｕｐｐｌ）　３５〜４９＋１９７２）並びに
シューマン（Ｓｃｈｕｍａｎｎ）等による変法（Ｎａｕ
ｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２８！Ｌ４０９〜４１８．１９
７５）に従って確認する。その場合モルモットの右肺動
脈のラセン形条片をカルシウム不含タイロード溶液中で
均衡化後、カリウム４０ｍｍｏ１７１を用いて減極する
。次いでＣａＣＩｚｏ、５ｍｍｏｌ／１の添加が筋収縮
を解除する。緩衝物質の緩和作用を１／２　ｌｏｇ　１
００等級に分けられた濃度で累加添加して確認する。濃
度作用曲線（横軸：　−１Ｏｇ　ｍｏｌ／１緩衝物質、
縦軸：最大筋収縮の抑制％、４〜６の血管条片の平均値
）から濃度を約５０％に阻止する（＝ＩＣｓ０、ｍｏｌ
／１）緩衝物質の濃度が確認される。次表に得られたＩ
Ｃ３゜−値を記載する。公知の化合物モルシドミン（＝
Ｎ−エトキシーカルボニルー３−モルホリノ〜　シドノ
ンイミン）　〔ドイツ特許第１，６９５゜８９７号明細
書参照〕に対するＩＣ，。−値３・１０−４との比較で
明らかな様に式（Ｉ）なる化合物に対する値は一部著し
く有利である。

ＩＣ５ｏ−値（ｍｏｌ／１） ａ）　３−（３，３−ジメチルモルホリン−４−ＩＣ，
。

イル）−シドノンイミン−ヒドロ クロリド　　　　　　　　　　　　１・１Ｏ−ｈｂ”）
　３−（２，２−ジメチルピペリジン−１＝イル）−シ
ドノンイミン−ヒドロ　　　１・１０−６クロリド ｃ）　３−（４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピ
ペラジン−１−イル）−シドノンイ　　１・１０−６ミ
ンージヒドロクロリド ｄ）　Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリノ−シド
ノンイミン　　　　　　　３・１Ｏ−６ａ　”’　ｃ　
：　　本発明による化合物ｄ：　　比較化合物モルシド
ミン 例１ ３−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−シド
ノンイミン−ヒドロクロリド ａ）４−ニトロソ−３，３−ジメチルモルホリン水３〇
−中に３．３−ジメチルモルホリン２３ｇ及゛び濃塩酸
２０ｇを有する混合物に０℃で亜硝酸ナトリウム１７ｇ
を有する溶液を滴下し、反応混合物を１５時間攪拌する
。生成物をジエチルエーテルで振出する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発した後、黄色油状物が残存する。

収ｔ：　２１．９ｇ 出発化合物として必要な３，３−ジメチルモルホリンを
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　１１．２８８（４６）に
従って製造することができる。

ｂ）４−アミノ−３，３−ジメチルモルホリン工程ａ）
で得られたニトロソ化合物２１．６ｇをテトラヒドロフ
ラン１５〇−中に溶解し、一部づつリチウムアラナート
６．３ｇを加える。還元剤の１７３の添加後、発熱反応
が生じる。温度を５０”Ｃ以下に保ち、混合物を添加の
終了後１５時間室温で攪拌する。次いでフラスコを氷で
冷却し、また水素が発生する程度に慎重に氷水を滴下す
る。沈殿した水酸化アルミニウムを吸引濾取し、濾液を
３回ジエチルエーテルで振出する。水酸化アルミニウム
をジエチルエーテルで懸濁し、吸引濾取し、有機相を一
緒にし、飽和食塩溶液で洗滌し、次いで硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸留する。

その際無色油状物が得られる。

収量：　１４．６ｇ ｃ）Ｎ−＝トロソーＮ−３，３−ジメチル−モルホリン
−４イル−アミノルアセトニトリル 工程ｂ）で得られた４−アミノ−３，３−ジメチルモル
ホリン１４．４ｇを水７〇−中に溶解し、濃塩酸１１ｇ
を加え、０−５℃に冷却する。攪拌下に水２５−中にシ
アン化カリウム８．６ｇを有する溶液、次いで３９％水
性ホルマリン溶液１１ｇを滴下する。この混合物を４時
間後攪拌し、５℃に冷却し、濃塩酸の添加によってｐｌ
＋＝１に調整し、水２〇−中に亜硝酸ナトリウム７．６
ｇを有する溶液を滴下する。１時間後、反応を終了する
。生成物を酢酸エチルエステルで振出し、酢酸エチルエ
ステル溶液を乾燥し、蒸発する。

赤褐色油状物が残存する。

収量：１５ｇ ｄ　）　３−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イ
ル）−シドノンイミン−ヒドロクロリド 工程Ｃ）からのニトロソ化合物をエタノール７〇−中に
溶解し、この溶液に水冷下に塩化水素を飽和するまで導
入する。１日後、沈殿物を吸引濾取し、濾液を蒸発する
。残存する油状物を酢酸エチルエステルと共に攪拌し、
固体を吸引濾取し、イソプロパツールから再結晶する。

収量：　５．２ｇ　　　融点：１５５℃（分解）同様な
方法で次ぎのシドノンイミンを製造することができる。

例２ ３−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−シド
ノンイミン−ヒドロクロリド 収量：理論値の４５％　融点：１６８℃（分解）出発化
合物として必要な２．２−ジメチルピペリジンの製造は
、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　２７．１２９０（１９
６２）に記載されている。

例３ ３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−シ
ドノンイミン−ヒドロクロリド 収量：理論値の４１％　　融点：１７７℃（分解）出発
化合物として必要な２，２−ジメチルピロリジンの製造
は、Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｃｏ１１．　　第
■巻、３５４に記載されている。

例４ ３−（４−イソプロピル−２，２−ジメチル−ピペラジ
ン１−イル）−シドノンイミン−ジヒドロクロリド収量
：理論値の３８％　　融点：１５２℃（分解）例５ Ｎ−（４−クロルベンゾイル）−３−（２，２−ジメチ
ルピペリジン−１−イル）−シドノンイミン 水１５Ｎｌ中に３−　（２，２−ジメチルピペリジン−
１−イル）−シドノンイミン−ヒドロクロリド２．１ｇ
及び重炭酸ナトリウム１．５ｇを有する溶液を、０℃で
メチレンクロリド２〇−中に４−クロル−ベンゾイルク
ロリド１．６ｇを有する溶液を加える。混合物を１５時
間室温で攪拌し、メチレンクロリド−相を分離し、乾燥
し、蒸発する。残留物をジイソプロピルエーテルから再
結晶する。

収量：　１．４ｇ　　　融点：　　１３８−１４１℃例
６ Ｎ−アセチル−３−（２，２−ジメチルピペリジン−１
−イル）−シドノンイミン 製造を例５と同様に行う。但し無水酢酸を４−クロルベ
ンゾイルクロリドの代りに使用する。

収量：理論値の７３％　　融点：　８３−８３℃例７ Ｎ−エトキシカルボニル−３−（２，２−ジメチルピペ
リジン−１−イル）−シドノンイミン 製造を例５と同様に行う。但しクロルギ酸エチルエステ
ルを４−クロルベンゾイルクロリドの代りに使用する。

収ｉｌ：理論値の６５％　　融点：　７０−７５℃例８ Ｎ−シクロへキシルカルボニル−３−（３，３−ジメチ
ルモルホリン−４−イル）−シドノンイミン製造を例５
と同様に行う。但しシクロヘキサンカルボン酸クロリド
及び３−（３，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−
シドノンイミン−ヒドロクロリドを使用する。

収量：理論値の６８％　　融点：９１−９３℃例９ Ｎ−イソブチロイル−３−（２，２−ジメチル−４−イ
ソプロピル−ピペラジン−１−イル）−シドノンイミン
製造を例５と同様に行う。但しイソ酪酸クロリド及び３
−（２，２−ジメチル−４−イソプロピ、ルーピペラジ
ン−１−イル）−シドノンイミン−ジヒドロクロリドを
使用する。

収量：理論値の６１％　　融点：　７１−７３℃次の例
Ａ−Ｆに薬学的調製物を記載する。

■」 カプセルあたり有効物質５ｍｇを含有するゼラチン軟カ
プセル 左１１ソ叩１隘凱 有効物質　　　　　　　　　　　　　５　ｍｇヤシ脂か
ら分留されたトリグリ セリド混合物　　　　　　　　　　１５０　ｍｇカプセ
ル内容物　　　　　　　　　１５５　ｍｇ炭」 −あたり有効物質１ｍｇを含有する注射溶液旦夷亙立 有効物質　　　　　　　　　　　　　　１．０　ｍｇポ
リエチレングリコール４００　　　　　０．３　ｄ塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　　２．７−注射用水　
　　　　　　　　　　全量　１＋ｄ開」 ５−あたり有効物質３ｍｇを含有するエマルジョン エマルジョンし１００−あた 有効物質　　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ中性油
　　　　　　　　　　　　　　適宜ナトリウムカルボキ
シメチル セルロース　　　　　　　　　　　０．６　　ｇポリオ
キシエチレン−ステアラート　適宜グリセリン純粋　　
　　　　０．２〜２．０　　ｇ嗜好料　　　　　　　　
　　　　　　適宜水（脱塩又は蒸留された）　　全科１
００−斑」 坐剤あたり有効物質４ｍｇを含有する直腸薬剤坐剋犬友
４ 有効物質　　　　　　　　　　　　　４　ｍｇ坐剤基剤
　　　　　　　　　　全量　２ｇ炎」 錠剤あたり有効物質２ｍｇを含有する錠剤跋剋五友立 有効物質　　　　　　　　　　　　　２　ｍｇ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　６０　ｍｇトウモロコシ
でんぷん　　　　　　　３０　ｍｇ可溶性でんぷん　　
　　　　　　　　４　ｍｇステアリン酸マグネシウム　
　　　−］」Ｌｉ２Ｏｍｇ ■」 糖衣光あたり有効物質 １ｍｇを含有する糖衣光 明点Ａ夷亙ユ 　ｍｇ ００　ｍｇ ０　ｍｇ ０　ｍｇ 　ｍｇ 　ｍｇ −」」Ｌ ２００　ｌ１１ｇ 有効物質 トウモロコシでんぷん 乳糖 Ｓ−リン酸カルシウム 可溶性でんぷん ステアリン酸マグネシウム コロイドのケイ酸

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中 Ａは残基−ＣＨ＿２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−Ｎ（
   Ｒ＾４）−又は直接結合、 Ｒ＾１は水素原子又は残基−ＣＯＲ＾５、 Ｒ＾２又はＲ＾３はＣ−原子数１〜４のアルキル基、Ｒ
   ＾４はＣ−原子数１〜４のアルキル基、Ｃ−原子数２〜
   ４のヒドロキシアルキル基又はアルキ ル基がＣ−原子数１〜４のフェニルアルキル基、 Ｒ＾５はＣ−原子数１〜４の脂肪族残基−これはＣ−原
   子数１〜３のアルコキシ基によって置換 されていてよい−、Ｃ−原子数５〜７の環状脂肪族残基
   、Ｃ−原子数７〜１４の二環状脂肪族残基、Ｃ−原子数
   ７〜１６の三環状脂肪族残基、Ｃ−原子数１〜６のアル
   コキシ基、Ｃ−原子数６〜１０のアリールオキシ基、全
   体がＣ−原子数２〜７のアルコキシカルボニル基、 Ｃ−原子数６〜１０のアリール残基、ハロゲン原子１〜
   ３個及び（又は）Ｃ−原子数１〜３のアルキル基１〜３
   個及び（又は）Ｃ−原子数１〜３のアルコキシ基１〜３
   個及び（又 は）ニトロ基１又は２個によってモノ−、 ジ−又はトリ置換されたＣ−原子数６〜１０のアリール
   残基、 ｎは０、１又は２の数を示す。） なる置換された３−アミノシドノンイミン及びその薬学
   的に妥当な酸付加塩。 ２）Ｒ＾２はメチル基である請求項１記載の置換された
   ３−アミノシドノンイミン。 ３）Ｒ＾１は水素原子を示す請求項１または２記載の置
   換された３−アミノシドノンイミン。 ４）Ｒ＾１は−ＣＯＲ＾５、Ｒ＾５はメチル−、エチル
   −、イソプロピル−、ｔ−ブチル、メトキシ−、エトキ
   シ−、イソポロポキシ−、シクロヘキシル−、フエニル
   −又は４−クロルフェニル基を示す請求項１又は２記載
   の置換された３−３−アミノシドノンイミン。 ５）Ａは−ＣＨ＿２−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ＾４）−
   を示す請求項１又は２記載の置換された３−アミノシド
   ノンイミン。 ６）３−（３，３−ジメチルモルポリン−４−イル）−
   シドノンイミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩。 ７）３−（２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）−
   シドノンイミン及びその薬理学的に妥当な酸付加塩。 ８）３−（４−イソプロピル−（２，２−ジメチルピペ
   リジン−１−イル）−シドノンイミン及びその薬理学的
   に妥当な酸付加塩。 ９）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ａ、Ｒ＾２及びＲ＾３は請求項１に記載した意味
   を有する。） なる化合物を環化して一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ａ及びＲ＾２は上述の意味を有する）なる化合物
   となし、場合により酸付加塩から遊離化合物を単離し、
   請求項１に記載された式（ I ）なる化合物（Ｒ＾１＝
   −ＣＯＲ＾５）を製造する場合、式（ I ａ）なる化合
   物又はその酸付加塩を残基−ＣＯＲ＾５を導入するアシ
   ル化剤でアシル化し、得られた化合物を場合により酸付
   加塩に変えることを特徴とする、請求項１記載の式（
   I ）なる化合物の製造方法。 １０）環化を溶剤、分散剤又は希釈剤中で−１０〜４０
   ℃、好ましくは０〜２０℃の温度で、水性溶液の形でｐ
   Ｈ−値を３以下に調整する環化剤によって実施する請求
   項９記載の方法。 １１）薬理学的有効物質として心臓血管疾患の克服及び
   予防に使用する請求項１記載の３−アミノシドノンイミ
   ン又はその薬理学的に妥当な塩。 １２）有効物質として薬理学的に妥当な担体及び添加物
   及び場合によりまた１又は数種の他の薬理学的有効物質
   と共に請求項１記載の化合物又はその酸付加塩を含有す
   る薬理学的調製物。