JPH0253800A - ペプチド及び抗痴呆剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、向知能作用を有し、従って医薬として有用な
ペプチドに関する。

［従来の技術］ バンプレシンに向知能作用のあることは古くから知られ
ているが、最近バンプレシンの断片とみなし得るペプチ
ド、例えば、 ｐ　Ｇ　Ｉ　ｕ　−Ａ　ｓ　ｎ　−Ｃｙ　ｓ　−Ｐ　ｒ
　ｏ　−Ｌ−八ｒ）Ｈ−Ｇｌｙ−Ｎｌｌ、。

ＩＩ　−Ｃｙ　ｓ　−ＯＩｔ で表わされるペプチドにもパップレシンと同様に向知能
作用があることが報告された［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ　）　２２１．１３１０−１３］２（１９８：ｌ）
　］。

また、 （ｐＧｌｕ−へ５ｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌ−八ｒｇ−Ｇ
ｌｙ−ＮＨ□）２で表わされるペプチドにも向知能作用
があることも報告されている（特開昭５９−９３０３６
号公報）。

［発明が解決しようとする問題点コ 本発明は、このようなパップレシン及びパップレシン断
片ペプチドよりも、さらに優れた向知能作用を有する新
規なペプチドを提供することを目的とするものである。

［問題を解決するための手段］ 本発明は、式（１）： ％式％） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。

本発明はまた、式（■）： ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｇｌｙ　
　　　　　（ＩＴ　）で表わされるペプチド若しくはそ
の官能基における誘導体、又はそれらの薬理学的に許容
され得る塩に関する。

本発明はまた、式（ｍ）： ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−１１：ｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−八ｒｇ−
Ｇｌｙ　　　　　　　　　（ＩＩＩ　）Ｃｙｓ で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩に関する。

上記式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のペプチドの官
能基における誘導体は、下記のものを意味する。

ａ）１〜６個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、好
ましくは酢酸から誘導されるＮ−アシル誘導体、 ｂ）アミド又は１〜６個の炭素原子のアルキル基を有す
る千ノーアルキル又はジ−アルキル置換アミド、及び、 ｃ）１〜１８個の炭素原子を有するアルコール、好まし
くは１〜６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールから
誘導されるエステル。

上記ペプチド若しくはその官能基における誘導体の薬理
学的に許容され得る塩としては、酸付加塩及び塩基性塩
を挙げることができる。このような酸付加塩としては、
無機酸（例、塩酸、硫酸、燐酸）又は有機酸（例、酢酸
、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ
酸、メタンスルホン酸）等の塩が挙げられる。また、塩
基性塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチ
ルアミン塩等が挙げられる。

本明細書において、アミノ酸、ペプチド、保護基、溶媒
等は当該技術分野で慣用されている略号、或いは、ＩＵ
ＰＡＣ−ＩＵＢの命名委員会で採用された略号を使用し
ている。例えばＦ記の略号が使用される。また、光学配
置を示さない場合アミノ酸はＬ型を意味するものとする
。

へＳｎ：アスパラギン Ａｒｇ＋アルギニン Ｃｙｓ　ニジスティン Ｇｌｙ　ニゲリシン ｐＧｌｕ　：ピログルタミン酸 Ｐｒｏ　　ニブロリン Ｂｏｃ　：　ｔ−ブトキシ力ルホニル Ｚ：ヘンジルオキシ力ルポニル Ｍｂｓ　：　Ｐ−メトキシヘンゼンスルホニルＭＢｚｌ
：Ｐ−メトキシベンジル Ａｃｍ　：アセトアミトメチル Ｓｃｍ　：カルボメトキシスルフェニルＯ５ｕ：Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルＤＣＧ　：　Ｎ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミドＤＣＵｒｅａ　：　
Ｎ、Ｎ“−ジシクロヘキシルウレア１１０ＢＩＩ−ヒド
ロキシヘンシトリアゾールＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリ
ン ＴＦ八　ニトリフルオロ酢酸 ！＋ｌＳＡ　　：メタンスルホン酸 ＴＩＩＦ　：テトラヒトロフラン 八ｃＯＥｔ、　：酢酸エチル へｃｏＩＩ：酢酸 ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＭｅＯＨ・メタ
ノール 本発明の化合物は、ペプチド化学において通常用いられ
る方法、例えば、５ｃｈｒｏｄｅｒ　ａｎｄい＋ｂｋｅ
著「ザ　ペプチド（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」第−
巻、八ｃａｄｅ−ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ、ｔｌ、ｓ、Ａ、（１９６５年）、泉屋信夫ら著「ペ
プチド合成の基礎と実験」丸善■（１９８５年）などに
記載されている方法によって製造することができ、液相
法及び同相法のいずれによっても製造できる。

ペプチド結合を形成するための縮合方法として、アジド
法、酸クロライド法、酸無水物法、混合酸無水物法、Ｎ
、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド法、Ｎ、Ｎ
’　−ジシクロヘキシルカルボジイミド−アディティブ
法、活性エステル法、カルボニルジイミダゾール法、酸
化還元法、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法等が挙げら
れる。

縮合反応において本発明のペプチド類を構成するアミノ
酸のうち、シスチン部位はシスチン誘導体を用いるか、
若しくは、システィン残基としてペプチド鎖を形成後に
公知の方法によりシスチンに変換することも可能である
。

縮合反応を行なう前に、それ自体公知の手段により、反
応に関与しないカルボキシル基、アミノ基等を保護した
り、また反応に関与するカルボキシル基、アミノ基を活
性化してもよい。

カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エ
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｔ−ブチル、シ
クロヘキシル等のエステルを挙げることができる。

アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカ
ルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、イソボルニル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル基等を挙げることができる。

グアニジノ基の保護基としては、例えば、ニトロ基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、トシル基、Ｐ−メトキシベ
ンゼンスルホニル基、メシチレンスルホニル基等を挙げ
ることができる。

メルカプト基の保護基としては、例えば、トリチル基、
アセトアミドメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシヘン
シル基、３−ニトロ−２−とリジンスルフェニル基等を
挙げることができる。

カルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、
対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール
（例、ペンタクロロフェノール、２．４−ジニトロフェ
ノール、シアノメチルアルコール、ｐ−二トロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシ５−ノルボルネン−２，３−シカル
ホキシイミド、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール）とのエステル］等が挙げられる。アミノ基の活性
化されたものとしては、例えば、対応する燐酸アミドが
挙げられる。

反応は、通常溶媒中で行なわれ、例えば、クロロホルム
、ジクロルメタン、酢酸エチル、Ｎ、　Ｎジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、水、メタノール等の溶媒、又
は、これらの混合物中で行なうことができる。

反応温度は、一般に使用される約−３０℃〜約５０℃の
範囲で行なうことができる。

本発明のペプチドの保護基脱離反応は、使用する保護基
の種類によって異なるが、ペプチド結合にＵ［を与えず
、保護基が除かれることが必要である。

保護基の脱離方法としては、例えば、塩化水素、臭化水
素、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又は、これらの
混合物等による酸処理が挙げられるが、この他に、液体
アンモニア中ナトリウム、パラジウム炭素による還元等
も挙げられる。上記酸処理による脱保護基反応において
は、アニソール、フェノール、チオアニソールの如きカ
チオン捕捉剤の添加が有効である。

このようにして製造された本発明のペプチドは、反応終
了後、それ自体公知のペプチドの分雛手段、例えば、抽
出、分配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等によって収得することができる。

また、本発明のペプチドは、それ自体公知の方法により
、前記のような、その官能基における誘導体、又は、そ
れらの薬理学的に許容され得る塩にすることができる。

本発明のペプチドは、ラットにおける受動的回避試験に
おいて強い向知能作用を示す。

本発明のペプチドの有用な対象疾病基としては、例えば
、老年痴呆（アルツハイマー型痴呆）、脳血管性痴呆、
ならびに、アルツハイマー病、ビック病、ハンチントン
舞踏病、クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病
、小脳を髄変性症、等に基〈痴呆症などが挙げられ、こ
れらの疾病の予防又は治療に用いることができる。

本発明のペプチドの毒性は、極めて低く、薬効有効量を
鼻かに上回る投与量でも死亡例はない。

本発明のペプチドは、遊離体、又はその官能基における
誘導体、又はそれらの塩として投与できる。その投与量
は、それらの何れであっても、遊離体の量として、一般
に体重１ｋｇ当り１ｎｇ〜１　ｍ　ｇ　７日の範囲の量
が適当である。特に、非経口投与、経鼻投与では、Ｌｏ
ｎｇ〜１００μｇ／ｋｇ・［１が好ましく、経口投与、
直腸投与では、非経１ｍ−Ｊ投与の１０〜１００倍没与
することがりｆましい。本発明のペプチドは、主として
、非経口的に投与（例、静脈内又は皮下注射、脳室内又
はを髄腔内投与、経鼻投与、直腸投与）されるが、場合
によっては、経口投与されてもよい。

剤型としては、例えば、注射剤、平削、散剤、点鼻剤、
火剤、錠剤等が挙げられる。本発明のペプチドは生理食
塩水の溶液として保存することができるが、マンニトー
ル、ソルビトールを添加して凍結乾燥アンプルとし、使
用時に溶解することもできる。

以下に実施例を示す。

各実施例において、薄層クロマトグラフィーの展開溶媒
は下記の通りであり、メルク社製ＴＬＣプレートシリカ
ゲル６０Ｆ２５４を用いた。

Ｒ１１゛クロロポルム−メタノール−酢酸−水（８０・
２０：２．５：５　）下層 Ｒ１クロロホルム−メタノール−水 （７０：３０：５　） Ｒ，３：ｎ−ブタノール−酢酸−水（２：］：Ｉ　）ま
た、高速液体クロマトグラフィーによる精製は、 カラム：　μＢｏｎｄａｐａｋ　　Ｃ，８１，９Ｘ１５
ｃｍ移動相・Ａ）０．０５％；　ＴＦＡ、Ｂ）アセトニ
トリルを使用して行なった。

［実施例１］ ｐ　Ｇ　Ｉ　Ｕ−Δｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−ＮＨ□酢酸塩ｔｌ−Ｇｙｓ−Ｏｌｌ （１）Ｚ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎ）Ｉ２７
、−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−０１１ジシクロヘキシルア
ミン塩３０ｇを、Ａｃ０ＥＩ：　５００ｍ、Ｃ＋５％ク
エン酸水２０Ｏｍｆｌ中で攪拌溶解させた後、ＡｃｏＥ
ｔ層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去し、得られた残留物をＤＭＦ　３００ｍ１に
溶解し、水冷下にＩトＧｌｙ−Ｎｌｌｚ塩酸４５ｇ、Ｎ
ＭＭ５ｍｊＺ、＋＋０１）ｔ　　８ｇ及び［）ＧＶ：　
９．８　ｇを添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し
た後、ＤＣＵｒｃａを濾別し、ＤＩＡＦを留去した。

残留物を２−ブタノール−ＣｔｌｚＣｌｚ　（５：　１
　ｖ／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩
飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去の後、残留物をＭｅｏｌｌ−エーテルより結
晶化させ標記の化合物を濾集した。

収量：１４．６ｇ 融点＝１９４〜１９６℃ Ｒ，’：０．　２４　　　　　Ｒｒ’：０．　５２［α
ｌｏ：　　　２．９°　（ｃ−０，５，ＤＭＦ）（２）
Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ
２７、−Ｄ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ１２１０
．７　　ｇ　を、　８０　％へｃｏｉ１２００ｍｆｉ中
で１０％パラジウム炭素の存在下に、６時間水素気流中
で攪拌した。

パラジウム炭素を濾別した後、溶媒を留去した。残留物
を減圧乾燥した後、ＤＭＦｌｏｏｍｌに溶解し、ＮＭＭ
３ｍＪ２、ｌ（ｏ　ｃ　−Ｐ　ｒ　ｏ　−ＯＳ　ｕ　６
　、２　ｇを加え、室ン品にて１８時間攪拌した。

ＤＭＦを留去し、残留物を２−ブタノール−ＣＩ＋２（
：ｈ　（５：　１　ｖ　／　ｖ　）に溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水、食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水にて
順次洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を波乗した。

収量：１１．９ｇ 融点＝１０８〜１１１℃ Ｒｆ’：　０．３２　　　Ｒｙ”：　ｏ、　　５６［Ｃ
ｌ　＋）　：　　　６．　９”　　（ｃ＝０．５．ＤＭ
Ｆ）（３）　　ｌ１ｏｃ−Ｇｙｓ（八ｃ＋ｎ）−Ｐｒｏ
−Ｄ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｉｌ。

Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｄ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｉ
１２９　　ｇ　　を、　ＴＩＩＦｌｏｏｍｆｌと４ＮＩ
ＩＣＩ−八ｃＯＥｔ１００ｍｕとの混合溶媒中に室温で
３０分間放置した後、溶媒を留去した。

残留物を減圧乾燥した後、ＤＭＦｌｏｏｍｕに溶解し水
冷下でＮＭＭ　３．３ｍ　ｌ　、　Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（八
ｃ＋ｎ）−Ｏｆｆ４．８　ｇ、ｌｌ０ＩＩＬ　２．４ｇ
及びＤ（：Ｃ：１．４　ｇを加え、室温にて１８時間攪
拌した。

１１１ｆ；１ｌｒｃａを濾別し、ＤＭＦを留去し、残留
物を２−ブタノール−ＣｌＩＣｌ３（５：　１　ｖ／ｖ
）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽和希塩
酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸すＩ・リ
ウムで乾燥した。

溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の、化合物を濾集した。

収量：９．８ｇ 融点、８８〜９０℃ Ｒ，’：０．２１　　　Ｒ，”：０．５２［ａ］ｏニー
ｔ　　７゜　６°　（ｃ＝０．５．　　ＤＭＦ）Ｚ−ｐ
ＧＩｕ−八５ｎ−Ｃｙｓ　（Ａｃｍ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａ
ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ１２Ｂｏｃ−Ｇｙｓ　（
ＡＣ［Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−
Ｎｌ２６．３　　ｇを２　Ｎ　ＨＣｌ−Ａｃ０１１２０
　ｍ　１１中に室温で３０分間放置した後、溶媒を留去
した。

残留物を減圧乾燥した後、ＤＭＦｌｏｏｍｆｔに溶解し
、水冷下でＮＭＭ１＋ｎＪＺ、Ｚ−ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−
叶３−１ｇ、１１０８１．１．３ｇ及びＤＣ（：　１．
８　ｇを加えた。

室温にて４０時間攪拌した後、Ｄ［：Ｕｒｅａを濾別し
、ＤＭＦを留去した。

残留物を２−ブタノール−ＣＩｆ□ＣＩ□（５：　１　
ｖ／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩飽
和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。

溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を濾集した。

収量：６．０ｇ 融点：１６１〜１６６℃ Ｒｆ’：　０．０５　　　Ｒｒ’・０３１［ａ］ｏニー
３ｓ、ｏｏ　（ｃ＝０．５．　　ＤＭＦ）Ｚ−ｐＧ　１
ｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ｓｃｍ）　−Ｐｒｏ−Ｄ−八ｒ
ｇ　（Ｍｂｓ）−Ｇ　Ｉｙ−Ｎｔ１２Ｚ−ｐＧＩｕ−八
５ｎ−Ｃｙｓ　（Ａｃｍ）−Ｐｒｏ−Ｄ−八ｒｇ　（Ｍ
ｂｓ）−ＧＩｙ−Ｎｔ１２０ｇのＣ１ｆ２Ｃ１２−Ｍｃ
ｏｌｌ　（１：　１　ｖ／ｖ）　５０　ｍ　１１溶液に
氷冷ト＼Ｃｌ−５ｃｍ　Ｏ，１５ｍ　１１を加え、１時
間攪拌し　／こ　。

溶媒を留去し、ニーデルを加え結晶化させ標記の化合物
を波乗した。

収；ｉｌ　、　１．　ｏｇ 融点・１７６〜１８０℃ Ｒ（’：　０．　１１　　　Ｒｒ’：　０．４２［ａｌ
ｏ：　　５４．３°　（ｃ−０，５，ＤＭＦ）Ｚ−ｐＧ
ｌｕ−Δ５ｎ−ｆ’：ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂ
ｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌｌ□塩酸塩ｔｌ−Ｇｙｓ−ＯＨ ７、−ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ（Ｓｃｍ）−Ｐｒｏ−
Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｉ１２１、ＯｇのＤ
ＭＦ２０ｍＫ溶液にシスティン塩酸塩０．３８ｇを加え
、室温で１時間攪拌した。

溶媒を留去し、残留物をＣｌＩＣｌ３−　Ｍｅａｌ！を
用いてシリカゲルカラム精製後、ニーデルにて結晶化さ
せ標記の化合物を波乗した。

収量：０．６８ｇ 融点＝１６２〜１６６℃ Ｒ，’：０．０５ ［α］ｏ：　　３７゜９°（ｃ＝０．５．　ＤＭＦ）（
７）　ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ｎｉｌ□酢酸塩ＩＩ　−Ｃｙ　ｓ　−ＯＩｔ ７、−ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｒｇ
（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌｌ。塩酸塩ＩＩ−Ｃｙｓ−Ｏ
ｆｆ ４２０ｍｇをＭＳ八へｍｆｆ１及びアニソール０．４ｍ
ｆＬ中で、室温で１．５時間攪拌した後、エーテルを加
え、上澄を除去した。沈殿物を水に溶解し、Ｄｏｗｅｘ
ｌｘ２（アセテート型）処理の後、水を留去した。

残留物を０．０５％ＴＦ八に溶解し、１５ｍｌ１１分（
流計）、０からｌＯ％Ｂ）２０分直線グラジェント（移
動相）にて、高速液体クロマトグラフィー精製の後、Ｄ
ｏｗｅｘｌｘ２　（アセテート型）処理し、凍結乾燥し
て標記の化合物を得た。

１１ν、ｒｉｉ　　：　　ｉ３　　ｃフ　ｍ　　ｇＲｆ
：０．０７ ［ａ］ｌ）ニー１２９．１°（ｃ＝０．６．水）［実施
例２］ ｐＧＩｕ−Ａｓｎにｙｓ−Ｐｒｏ−へｒｇ−Ｇｌｙ−Ｎ
ｌ１２酢酸塩（１）７−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎ
Ｈ２７、−Ａｒｇ　（Ｍｂｓ）−ＯＨジシクロヘキシル
アミン塩１０ｇ　、　Ｉｆ−Ｇｌｙ−Ｎｌｌ□塩酸塩　
１．７ｇ　、　ＮＭＭ　１．７　ｍ　ｆｌ、Ｈｏｔ（ｔ
２ｇ及びＤＣＣ３，４ｇから、実施例１（１）における
と同様にして、標記の化合物を得た。

数計：５．０ｇ 融点＝２０１〜２０２℃ ＦＬ（’：　０．　２６　　　Ｒｒ’：　０．　５５［
α］　ｌ、：　＋　２　、　１　”　　（ｃ＝０．５．
　ＤＭＦ）（２）　ｆｌｏｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ
）−Ｇｌｙ−Ｎｌｌ□Ｚ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−
Ｎｉｌ□２０．８　ｇ　、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｏ５ｕ１２
、１　ｇ、及びＮＭＭ　４．３　ｍ　ｌから、実施例１
（２）におけると同様にして標記の化合物を得た。

収用：２１．５ｇ 融点：１２０〜１２６℃ Ｒ，’：　　ｏ、　　３　１　　　　　Ｒ（’、　　０
．　　！、ｙ　　、”１［α］　　ｏ　　：　　−２〔
ｉ、　　５′　（（・−λ、　　ＩＩＭＦ）（３）Ｂｏ
ｃ−Ｇｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−
Ｇｌｙ−ＮＨ２１１ｏｃ−Ｐｒｏ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−
Ｇｌｙ−Ｎｔｌ□３．７ｇを、実施例１（３）における
と同様に４　Ｎ　ＨＣｌ−Ａｃ０Ｉシし処理し、Ｂｏｃ
を除去した。

得られたＩｆ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎ
ｌｌ□塩酸塩をＤＭＦ３０ｍ１に溶解し、冷却ＦでＮＭ
Ｍ　Ｏ，７ｍ　（１、ｔｌｏｃ−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−
０Ｈ２，１ｇ　、　ｌＩＯ［１ｔ−０，８５ｇ及びＤＣ
Ｇｌ、４　ｇを加えた。室温にて１８時間攪拌した後、
Ｄｅｌｌｒｃａを濾別し、Ｄ　Ｍ　Ｆを留去した。

残留物を（：ＨＣｌ、に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水、食塩飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後
、無水硫酸→−トリウムで乾燥した。

溶媒を留去の後、残留物にエーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を波乗した。

数計：３．２ｇ 融点＝１０４〜１０７℃ Ｒｆ’：　ｏ、４４　　　Ｒ，”：　０．６３［α］。

ニー２７．９°　（ｃ＝０．５．　ＤＭＦ）７、−　ｐ
　Ｇ　＋　１４−＾５ｎ−Ｃｙｓ　（１１１１１７，１
）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮｌｌｚＤｏ
ｃ−Ｃｙｓ　（ＭＢｚ　））−Ｐｒｏ　−＾ｒ　ｇ（Ｍ
ｂ　５）−Ｇｌｙ−Ｎｉｌ　□　　＋、ａｇ　　を２Ｎ
ｌｌＣＩ−八Ｃ０１１１０ｍ　ＦＬ中に室温で３０分間
放置した後、溶媒を留去した。

残留物を減圧乾燥した後ＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、水冷
−ＦでＮＭＭ　０．２５ｍ　ｌ　、　Ｚ−ｐＧＩｕ−Ａ
ｓｎ−Ｏｌｌ　０．９ｇ、ｌ１１）［０，：１８　ｇ及
びＯｆ；［；　０．５　ｇを加えた。

室温にて４０時間攪拌した後、Ｄ［；Ｕｒｅａを濾別し
、ＤＭＦを留去した。

残留物を２−ブタノール−ｅｌｆ２（：１２（５：　ｌ
　ｖ／ｖ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水、食塩
飽和希塩酸水、飽和食塩水にて順次洗浄の後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去し、残留物をＣＩＩＧＩ３ＭｅＯＨを用いシ
リカゲルカラム精製の後、エーテルを加え結晶化させ標
記の化合物を波乗した。

収量＋０．８５ｇ 融点：１３１〜１３５℃ Ｒｅ’：　０．　１９　　　Ｒｒ’：　０．４４［α］
　。　ニー４３．　３°　（ｃ−０，６，ＤＭＦ）（５
）　ｐＧｌｕ−八５ｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ｎｌ１２酢酸塩Ｚ−ｐＧＩｕ−Ａｓｎ−Ｇｙｓ（Ｍ
Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｉｌ
□４４０ｍｇをＭＳＡ４ｍｆｆｉ及びアニソール０．２
５ｍｆ！。

及びエタンジチオール０．２ｍｕ中で、室温で１時間攪
拌した後、エーテルを加え、上澄を除去した。沈殿物を
水に溶解し、Ｄｏｗｅｘｌｘ２（アセテート型）処理の
後、水を留去した。

残留物を０．０５％ＴＦ八に溶解し、１５ｍＪＺ／分（
流計）、２％から１２％Ｂ）２０分直線グラジェント（
移動相）にて、高速液体クロマトクラフィー積装の後、
Ｄｏｗｅｘｌｘ２（アセテート型）処理し、凍結乾燥し
て標記の化合物を得た。

収量：　２８ｍｇ Ｒｆ３（含１％エタンジチオール）：０．Ｉ４［α］。

ニー９２．８°（ｃ＝０．５．水）［実施例３］ ｐＧ　１ｕ−Ａｓｎ−（：ｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
Ｇ　１ｙ−Ｎｆｌ□酢酸塩■ Ｉｔ　−（：　ｙ　ｓ　−０）１ （１）　Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌ
ｙ−Ｎｔ１２Ｚ−Ａｒ３（Ｍｂｓ）　　０１ｙ　　Ｎｔ
ｌ、、５−：７ｇ　、　　Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｏ５ｕ
３．１ｇ、及びＮＭＭ　２．２　ｍ　ｌから、実施例１
（２）におけると四柱にして標記の化合物を得た。

収量：５．７ｇ 融点＝８８〜９１℃ Ｒ，’、０．３５　　　　Ｒ，２：０．５９「α］。：
＋８．７°　（ｃ＝　０．６　、ＤＩＡＦ）（２）　ｌ
１ｏｃ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｍｂ
ｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌｌ□１３ｏ’ｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−ＮＨ□２．５ｇ、Ｂｏｃ−（：
ｙｓ（八ｃｍ）−０１１１，：１ｇ、１ＩＯＢｔ　Ｏ，
７３ｇ、　ｏｃｃ　Ｏ，９４ｇ及びＮＭＭｌｍｆｆｉか
ら、実施例１（３）におけると同様にして標記の化合物
を得た。

収量：２．２ｇ 融点　１１０〜１１４℃ Ｒ，’：　０　２２　　　Ｊ’：　ｏ、５０［αＩｎ　
ニー２１．９°（ｃ＝０．５．　ＤＭＦ）７、−　ｐ　
Ｇ　ｌ　ｕ−八５ｎ−Ｃｙｓ　（八ｃｍ）−Ｄ−Ｐｒｏ
−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ１２Ｂｏｃ−Ｃｙｓ
　（八ｃｍ）−Ｄ−Ｐｒｏ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ
−Ｎｔｌ□　２　　ｇ　　、Ｚ−ｐＧｌｕ−八５ｎ−Ｏ
Ｎ　　２　　ｇ　、　ＨＯＢｔ、　　０．５ｇ　、　　
Ｄ（：（：　　０．５８３　及びＮＭＭ　０．５　ｍ　
ｆｔか（＋、実施例１（４）にお＋１６と同様にして標
記の化合物を得た。

収量：１．８ｇ 融点：１２０〜１２４℃ Ｒ，’：０．０９　　　Ｒ，２：０．３５［α］。ニー
２３．３°　（ｃ＝０．５．　ＤＭＦ）Ｚ−ｐＧ　Ｉｕ
−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ｓｃｍ）　−Ｄ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
　（Ｍｂｓ）　−Ｇ　Ｉｙ−Ｎｌ１７Ｚ−ｐＧ　Ｉ　ｕ
−Ａｓｎ−Ｃｙｓ　（Ａｃｍ）　−Ｄ−Ｐ　ｒｏ−Ａ　
ｒｇ０４ｂｓ）　−Ｇ　Ｉ　、ｙ−Ｎｌ＋２１ｇ及びＣ
ｌ−５ｃ＋ｎ　Ｏ，１５ｍ　Ｉｌ、から実施例１（５）
ｌＪｍおけると同様にして標記の化合物を得た。

収量：０．９ｇ Ｍ　点　二　１４２〜１４７　℃ Ｒ，ｌ・０．２０　　　Ｒ，’：０．４９［α］。ニー
４０．８″　（ｃ＝０．５．　ＤＭＦ）７、−　ｐ　Ｇ
　ｌ　ｕ−Δ５ｎ−Ｃｙｓ−Ｄ−Ｐｒｏ−八ｒｇ（Ｍｂ
ｓ）−Ｇｌｙ−へｔ１２塩酸塩Ｈ−Ｃｙｓ−０１１ Ｚ−ｐＧＩｕ−八５ｎ−ｔｌ：ｙｓ　（Ｓｃｍ）−Ｄ−
Ｐｒｏ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｉ１２０．５ｇ
及びシスティン塩酸塩０１５ｇから、実施例１（６）に
おけると同様にして標記の化合物を得た。

収は：０．４６ｇ 融点＝１６２〜１６５℃ Ｒ％・　０　０７ ［（Ｚｌｏ　　：　　　２６．　２°　（ｃ＝０．５．
　　ＤＭＦ）（６）　ｐＧｌｕ−Δ５ｎ−（：ｙｓ−Ｄ
−Ｐｒｏ−１ｇ−Ｇｌｙ−Ｎｉｌ、、酢酸塩−Ｃｙ　ｓ
　−［）　ＩＩ Ｚ　−ｐ　Ｇ　ｌ　ｕ−Δｓ　ｎ　−（：　ｙ　ｓ　−
Ｄ　−Ｐ　ｒ　ｏ−八ｒｇ（Ｍｂｓ）−Ｇｌｙ−Ｎｌ１
２塩酸塩Ｉｆ　−（：　ｙ　ｓ　−（］　Ｉ１ １２０ｍｇを実施例１（７）におけると同様にしてＭＳ
Ａ−アニソール処理した後、１２ｍ１ｌ１分（流ｈｔ）
、０か６２０％Ｂ）２０分直線グラジェント（移動相）
にて、高速液体クロマトグラフィ積装し、Ｄｏｗｅｘｌ
ｘ２　（アセテート型）処理の後、凍結乾燥して標記の
化合物を得た。

収量・５３ｍｇ Ｒ，３：０．１０ ［α　コ　　。　　ニー１０６．　　０　　°　　（ｃ
−０，５，水）次に、本発明のペプチドの有効性を示す
薬理学的試験例を示す。

［薬理学的試験例コ 記憶固定に対する作用はＷｉｓＬａｒ系雄性ラットを用
いて、プルバッハ（Ｉｌｕｒｂａｃｈ）ら［サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２２１．　Ｉ：］１Ｏ−１３１２
（１９８３年）］の方法に準じた一試行受動的回避実験
により検討した。実験装置は、明室と暗室とから成り、
床はステンレス製グリッドでできている。明室に人わら
れたラットは自由に暗室へ移動でき、ラットが暗室に入
った時に一回の電気シ：］ツクを経験させる。電気ショ
ックに対する受動的回避行動の保持は、一定時間後に再
び明室に置かれたラットが暗室に入るまでの時間（反応
潜時）によって判定した。

１）記憶促進効果の検討 電気ショック（０，２５ｍＡ）を経験させた直後に、前
記実施例１〜３で得られた本発明のペプチドまたは生理
食塩水を皮下投与し、２４時間後に電気ショックの記憶
保持試験を行った。

生理食塩水のみを役′了した対照群のラットは、般に５
０秒ｔｉｆ後の反応潜時を示した。

また、比較のために、 比較例１（前記公知のペプチド）： ｐ　Ｇ　Ｉ　ｕ−へ５ｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌ−八ｒｇ
−Ｇｌｙ−Ｎｔｌ□ＩＩ　−Ｃｙ　ｓ　−Ｏｔｌ 比較例２（前記公知のペプチド）： （ｐＧｌｕ−Ａｓｎ−（：ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ｎｌ２）２〜 についても、同様の試験を行った。各群の試験にに使用
したラットの数は６〜８匹である。最大測定時間は６０
０秒とした。

各実施例で得られたペプチド及び各比較例のペプチドに
ついて、その投与は及び効果（対照群の反応潜時に対す
る各個の反応潜時の割合を％で示′１−）を第１表に示
す。

以下糸目 第１表 例 投与量（ｎｇ／ｋｇ） 効果（％） 実施例１ 実施例２ 実施例３ 比較例１　　　　１０　　　　　　３１３比較例２　　
　　１０　　　　　　２４９２）サイクロヘキシミド（
ｃｙｃｌｏｈｅｘｉｍｉｄｃ）による実験的逆向性健忘
の改淳効果の検討 本発明のペプチドまたは生理食塩水を皮下投！ｆし１時
間後に電気ショック（０，５ｍＡ）を経験さ汁、その直
後にサイクロヘキシミド２．７〜３．０．ｍｇ／ｋｇま
たは生理食塩水を皮ｒ投Ｌｉ１ノ、４８時間後に記憶保
持試験を行った。生理食塩水のみを投与したラットは一
般に３００秒＋１ｆ後の反応潜時を示し、サイクロへキ
シミドのみを投与した対照群のラットは５０秒１）η後
の反応潜時を示し逆向性健忘を発現した。

本発明のペプチド投与群の反応潜時の平均値と対照群の
それとを比較した。各群の試験にに使用したラットの数
は６〜８匹である。最大測定時間は６００秒とした。

各実施例で得られたペプチド及び各比較例のペプチドに
ついて、その投４ｊ量及び効果（対照群の反応潜時に対
する各個の反応潜時の割合を％で示′１−）を第２表に
示す。

以下仝臼 第２表 例　　　　投与量（ｎｇ／ｋｇ）　　　効果（％）実施
例１１ 実施例２１ 実施例３１ 比較例１　　　１０ 比較例２　　１００ 上記の試験結果から、本発明のペプチドは、公知のペプ
チドに比べて、１／ＩＯ乃至１／１００の投与量で同等
の効果を奏しており、優れた記憶促進効果及び逆向性健
忘に対する改善効果を示すことが明らかである。

本発明のペプチドは、公知のペプチドと構造が類似して
はいるものの僅かな相違を有しており、この相違がペプ
チドの記憶固定に対する作用効果に重要な影響を及ぼし
ている。この相違によって本発明のペプチドが優れた効
果を示すことは、ペプチドの記憶固定に対する作用は、
ペプチドの構造からは予測することが不可能であること
を如実に明示するものであり、本発明のペプチドがその
作用効果において特異性を打するものであることを示す
ものである。

例えば、実施例１で得られたペプチドは、比較例１のペ
プチドのＬ−ＡｒｇがＤ−Ａｒｇに変っている他は同一
であるにもかかわらず、その記憶固定に対する作用効果
は、実施例１で得られたペプチドは比較ペプチドに比へ
て１／１０のＧ　−’Ｊ’−ｉｉｔで同等の効果を示し
ており、実施例！で得られたペプチドが芹しく優れた効
果を奏することが明らかである。

［製剤例１］　（注射剤） 注射用蒸留水１００ｍＲ中に、実施例１て得られたベプ
チｉ’０．１ｍｇ、及び塩化ナトリウム０．９ｇを含有
させ、ｐＨを水酸化ナトリウムで６０〜８．０に調節し
た水溶液を調製した。これを、細菌濾過後！ｍｆｉアン
プルに充填、溶閉し加熱滅菌して、注射剤を製造した。

［製剤例２］　（凍乾製剤） 注射用蒸留水１００ｍｆｉ中に、実施例１で得られたペ
プチド５　ｍ　ｇ、及びＤ−マンニット５ｇを含有させ
、ｐＨをリン酸緩衝液で６．０〜８．０に調節した水溶
液をＡ製した。これを、細菌濾過し、バイアル瓶に１ｍ
Ｒ分注した後、凍結乾燥を行ない、凍結乾燥注射剤を製
造した。

［製剤例３］　（点鼻側） 生理食塩水１００ｍＱ中に、実り’ｔｈ例１で得られた
ペプチド１０ｍｇを含イ１゛させ、ｐ　Ｈをクエン酸緩
衝液で３．０〜６０に調節し、１回設′）、１Ｉｊ０５
ｍ！中に５０７１ｇ含イ１−する点鼻側を製造した。

［製剤例４］　（平ｉ’ｌ１１　） ハートファツト（飽和脂肪酸のトリグリセライ１”）９
８．５ｇに卵ｉ１Ｆレシヂン０．５ｇを加え、４０〜４
５℃にて溶融させた後、実施例１て得られたペプチド５
　ｍ　ｇをＰ　Ｅ　Ｇ　４００の１ｇに溶解させた液を
これに添加し攪１イ「分散させた後、その１ｇを生別型
に注入し、固化後型から分雛して坐斉１ｊを製造した。

［発明の幼果］ 本発明のペプチドは、新規な化合物であり、優れた向知
能性作用を打しており、医薬として有用である。

・特許出願人　富士レビオ株式会社 特許出願人　）−１本ケミファ株式会社代理　人　弁理
＋′：ｓＪ川　泰男

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： 【遺伝子配列があります】（ I ） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
   体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩。 ２、式（II）： 【遺伝子配列があります】（II） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
   体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩。 ３、式（III）： 【遺伝子配列があります】（III） で表わされるペプチド若しくはその官能基における誘導
   体、又はそれらの薬理学的に許容され得る塩。