JPH0256351B2 - - Google Patents
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- JPH0256351B2 JPH0256351B2 JP56146406A JP14640681A JPH0256351B2 JP H0256351 B2 JPH0256351 B2 JP H0256351B2 JP 56146406 A JP56146406 A JP 56146406A JP 14640681 A JP14640681 A JP 14640681A JP H0256351 B2 JPH0256351 B2 JP H0256351B2
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- compound
- hydroxy
- piperidinyl
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- Expired - Lifetime
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-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
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Description
本発明はベンズアニリド誘導体に関する。
４−ヒドロオキシ−３−メトオキシ−Ｎ−〔２
−〔２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチ
ル〕フエニル〕ベンズアミドは付加環をもちかつ
非イオン性結合によりピペリジン環に関接に結合
している窒素をもつピペリジン系の複素環状炭素
化合物（網546、亜網229）である。 本発明は次の構造式： をもつエンケイナイド（encainide）の４−ヒド
ロオキシ−３−メトオキシ−ベンズアニリド同族
体に関する。 この物質はエンケイナイドの人体中の代謝産物
でありまたエンケイナイドに比べてその作用期間
が長い点で改良された不整脈治療剤である。 エンケイナイド塩酸塩は文献にMJ9067（メアリ
ーランド州20852、ロツクビル、トウインブルツ
クパークウエイ12601、ユナイテツドステイツフ
アーマコペアルコンベンシヨン社USANおよび
USP薬名辞典1980年ページ122、米国国会図書館
カタログNo.72−88571）といはれている不整脈治
療性化合物である。エンケイナイドは次の構造式
をもつ： 次の出版物にエンケイナイドの化学合成法、そ
の多数の同族体およびこれら化合物の動物におけ
る不整脈治療特性が記載されている： ダイクストラのJ.Med.Chem.、16、1015−1020
（1973）、 ダイクストラとミニエリの1976年１月６日公告
米国特許第3931195号、 バイルンらのJ.Pharmacology and
Experimental Therapeutics、200、147−154
（1977）、 エンケイナイドとその代謝産物の分析法は次の
文献に発表されている： マヨールとガンマンスのTherap.Drug
Monitoring、１、507−524（1979）、 マヨールの1980年６月２日出願米国特許出願番
号第155338号。 前記ダイクストラらの文献および特許に記載の
エンケイナイドおよびその多数の同族体の構造は
本発明化合物の構造と比較して次表に示す。表中
の化合物番号はダイクストラの特許に使用した実
施例番号と同じである。化合物No.Ａは本発明の化
合物である。
−〔２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチ
ル〕フエニル〕ベンズアミドは付加環をもちかつ
非イオン性結合によりピペリジン環に関接に結合
している窒素をもつピペリジン系の複素環状炭素
化合物（網546、亜網229）である。 本発明は次の構造式： をもつエンケイナイド（encainide）の４−ヒド
ロオキシ−３−メトオキシ−ベンズアニリド同族
体に関する。 この物質はエンケイナイドの人体中の代謝産物
でありまたエンケイナイドに比べてその作用期間
が長い点で改良された不整脈治療剤である。 エンケイナイド塩酸塩は文献にMJ9067（メアリ
ーランド州20852、ロツクビル、トウインブルツ
クパークウエイ12601、ユナイテツドステイツフ
アーマコペアルコンベンシヨン社USANおよび
USP薬名辞典1980年ページ122、米国国会図書館
カタログNo.72−88571）といはれている不整脈治
療性化合物である。エンケイナイドは次の構造式
をもつ： 次の出版物にエンケイナイドの化学合成法、そ
の多数の同族体およびこれら化合物の動物におけ
る不整脈治療特性が記載されている： ダイクストラのJ.Med.Chem.、16、1015−1020
（1973）、 ダイクストラとミニエリの1976年１月６日公告
米国特許第3931195号、 バイルンらのJ.Pharmacology and
Experimental Therapeutics、200、147−154
（1977）、 エンケイナイドとその代謝産物の分析法は次の
文献に発表されている： マヨールとガンマンスのTherap.Drug
Monitoring、１、507−524（1979）、 マヨールの1980年６月２日出願米国特許出願番
号第155338号。 前記ダイクストラらの文献および特許に記載の
エンケイナイドおよびその多数の同族体の構造は
本発明化合物の構造と比較して次表に示す。表中
の化合物番号はダイクストラの特許に使用した実
施例番号と同じである。化合物No.Ａは本発明の化
合物である。
【表】
化合物No.89と139はマヨールとガンマンス（上
記）によつてエンケイナイド（化合物No.107）の
代謝産物として同定されておりその文献中前者は
ODEとまた後者はNDEとよばれている。ODEは
NDEで処理した後の血漿中にエンケイナイドの
数倍の濃度である主代謝産物として同定されてい
る。マヨールとガンマンスの文献に記載の高圧液
体クロマトグラフ分析法の改良は本発明の一部を
構成するものであるが、この改良の結果として
NDE経口投与後の人体内において化合物Ａもエ
ンケイナイドの主代謝産物でありまたそれがエン
ケイナイド塩酸塩50mgの経口投与後２又は３時間
以上血漿中に化合物No.89よりも実質的に高濃度で
存在することが見出された。マヨールとガンマン
スの文献に記載のHPLC分析は化合物No.89とＡが
区別できていなかつたことが今や見出された。化
合物Ａは生物学的変換法により体内で化合物No.89
から生じたものと思われる。 上記表に示した構造をもつ化合物の生物学的活
性を比較のため次表に示しているが、その中の比
較不整脈治療活性は上記ダイトラらの文献を参考
にし、実験室内スクリーニングテストとして示さ
れている。これは表中試験である。試験はこ
れら化合物のはつかねずみ中の経口毒性の近似値
であり、試験とはエンケイナイド塩酸塩の不
整脈治療量合計75mgを患者に経口投与後認められ
た人の代謝作用結果に関する。 生物学的活性 クロロホルム吸入により生じたはつかねずみ
の心室不整脈に対する不整脈治療活性を腹腔内
投与後の体重Kg当りmgで表わしたDE50（L.W.ロ
ーソンのJ.Pharmacol.Expt.Ther.160、22
（1968） 経口投与したはつかねずみのALD50／
ATD50；ALD50は動物半数に対するほぼ致死
薬量； ATD50は動物半数に生理学的又は神経学的
欠乏があらわれるほぼ最低薬量；体重Kg当りmg
で表わした。 エンケイナイド塩酸塩75mg経口服用後血漿か
ら除去される（血漿濃度20mg／ml以下となつ
た）のに要する時間。 エンケイナイド塩酸塩経口服用後の血漿中の
おおよその半減期時間。
記）によつてエンケイナイド（化合物No.107）の
代謝産物として同定されておりその文献中前者は
ODEとまた後者はNDEとよばれている。ODEは
NDEで処理した後の血漿中にエンケイナイドの
数倍の濃度である主代謝産物として同定されてい
る。マヨールとガンマンスの文献に記載の高圧液
体クロマトグラフ分析法の改良は本発明の一部を
構成するものであるが、この改良の結果として
NDE経口投与後の人体内において化合物Ａもエ
ンケイナイドの主代謝産物でありまたそれがエン
ケイナイド塩酸塩50mgの経口投与後２又は３時間
以上血漿中に化合物No.89よりも実質的に高濃度で
存在することが見出された。マヨールとガンマン
スの文献に記載のHPLC分析は化合物No.89とＡが
区別できていなかつたことが今や見出された。化
合物Ａは生物学的変換法により体内で化合物No.89
から生じたものと思われる。 上記表に示した構造をもつ化合物の生物学的活
性を比較のため次表に示しているが、その中の比
較不整脈治療活性は上記ダイトラらの文献を参考
にし、実験室内スクリーニングテストとして示さ
れている。これは表中試験である。試験はこ
れら化合物のはつかねずみ中の経口毒性の近似値
であり、試験とはエンケイナイド塩酸塩の不
整脈治療量合計75mgを患者に経口投与後認められ
た人の代謝作用結果に関する。 生物学的活性 クロロホルム吸入により生じたはつかねずみ
の心室不整脈に対する不整脈治療活性を腹腔内
投与後の体重Kg当りmgで表わしたDE50（L.W.ロ
ーソンのJ.Pharmacol.Expt.Ther.160、22
（1968） 経口投与したはつかねずみのALD50／
ATD50；ALD50は動物半数に対するほぼ致死
薬量； ATD50は動物半数に生理学的又は神経学的
欠乏があらわれるほぼ最低薬量；体重Kg当りmg
で表わした。 エンケイナイド塩酸塩75mg経口服用後血漿か
ら除去される（血漿濃度20mg／ml以下となつ
た）のに要する時間。 エンケイナイド塩酸塩経口服用後の血漿中の
おおよその半減期時間。
【表】
イ ナ イ
ド)
ド)
【表】
上記結果はこれらの物質の不整脈治療活性はほ
ぼ同等であることを示している、但し化合物No.89
ははつかねずみに幾分効力が大きいがまた幾分毒
性も大きい。化合物Ａはちがつて化合物No.89およ
び107よりも毒性少なくまた血液中にある時間が
長い利点をもつ。 実施例 １ 分析法 Ａ 生物学的流体の抽出 スクリユー栓付管中の血漿又は尿１ml中に
0.5Mトリス−HCL緩衝液（２−アミノ−２−
ヒドロオキシメチル−１，３−プロパンジオー
ル）、PH8.5、0.2mlおよび５容量％のイソプロ
パノールを含むｎ−ブチル塩化物10mlを加え
た。次いで試料を振とう器上で振とうした後遠
心分離機で相を分けた。有機層９mlをとり窒素
流のもとで蒸発乾固し残渣をエタノール
100mclにとかした。この液50mclを高圧液体ク
ロマトグラフ法用カラム上に注入した。 Ｂ 高圧液体クロマトグラフ法（HPLC）条件 254nmに設定した可変波長UV検出器をもつ
3.9mm、長さ30cmの標準相けい酸カラムを使つ
た。使用した移動相は毎分１mlの流速における
エタノール500ml、水30mlおよびメタンスルホ
ン酸0.1mlより成るものである。分析する各化
合物0.25、100および500nｇ／mlを含む一連の
標準液はプールされた人血漿を使つてつくつ
た。これらの標準液は上記のとおり処理した。
検出器応答の定量はデイジタル積分機又はピー
ク高さ測定によつて行なつた。各成分の標準曲
線は検出機応答対血漿標準液からの濃度の直線
回帰によつて構成した。試料中の化合物濃度は
これら曲線から挿入した。 Ｃ 結 果 エンケイナイドおよびそのＯ−デメチルと３
−メトオキシ−Ｏ−デメチル代謝産物をカラム
から溶離する相対順序とそれらの滞留時間は次
のとおりである：化合物No.89、8.3分；化合物
Ａ、9.7分；化合物No.107、11.4分。カラムから
溶離された最終内生血漿成分は3.6分の停滞時
間をもちまた基準線は代謝産物の溶離する範囲
で非常に安定である。したがつて内生血漿成分
からの妨害は起らない。抽出効率、特定分子吸
着性および個々成分の停滞時間の差によつて各
成分の分析感度は次のとおりである：化合物No.
89、10nｇ／ml；化合物Ａ、20nｇ／ml；化合
物No.117、15nｇ／ml 実施例 ２ ４−ヒドロオキシ−３−メトオキシ−Ｎ−〔２
−〔２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチ
ル〕フエニル〕ベンズアミド（化合物Ａ、３−
メトオキシODE）の合成 (1) 粘液酸との塩 ピリジン65ml中に２−（２−アミノフエネチ
ル）−１−メチル−ピペリジン7.3ｇ（0.033モ
ル）の溶液を氷浴温度においてテトラヒドロフ
ラン30ml中に４−ペンジルオキシ−３−メトオ
キシベンゾイル塩化物9.3ｇ（0.034モル）と処
理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後
真空濃縮して揮発物質を除去し油をえた。これ
をクロロホルムに溶解し稀水酸化ナトリウム水
溶液、水、塩溶液で洗い硫酸マグネシウムをと
おして乾燥した。乾操溶液を活性炭で処理し真
空濃縮して油10.23ｇをえた。薄層クロマトグ
ラフ法により１成分のみを含むことがわかつ
た。この物質を100mlの無水エタノールにとか
し炭素上10％パラジウム触媒２ｇ上で60psigの
低圧水素添加機中で接触還元して１モル比の水
素を吸着させた。触媒を別し溶媒を真空蒸留
して遊離塩基形生成物を泡状固体としてえた。
残渣を熱ヘクサンとすりつぶして粘液酸塩に転
化させ粒状固体5.3ｇをえた。これを温無水エ
タノールにとかし0.45モル当量の粘液酸と処理
しヘミ粘液酸塩とし無水エタノールと酢酸エチ
ルの混合物から再結晶させた。融点110−165゜。 分析：Ｃ、62.58；Ｈ、6.89；Ｎ、5.75；
H2O、2.18。 組成はヘミ粘液酸塩１水化物に相当する。 IR：760、1290、1450、1505、1605、1635、
1770、2940および3400cm-1。 HNMH（DMSO−d6）：1.55（10、ｍ）、2.35
（３、ｓ）、2.65（3.m）、3.84（３、ｓ）、4.12（２
、
ｍ）、6.88（１、ｄ、8.0Hz）、7.25（５、ｍ）、
7.54（１、ｍ）、9.80（１、bs）。 (2) 遊離塩基 上記泡状固体の遊離塩基をアセトンに溶解し
傾瀉して不溶分を除いた。液をヘクサンで稀
釈し溶媒を蒸発濃縮して生成した淡褐色固体を
集めた。褐色固体の一部をアルミナ上カラムク
ロマトグラフ法により精製し５容量％のメタノ
ールを含むクロロホルムで展開して物質をえ
た。融点135−136゜。これは分析により元の遊
離塩基と区別できなかつた。 分析：Ｃ、71.78；Ｈ、7.68；Ｎ、7.48。 IR：760、1215、1290、1450、1505、1585、
1640、および2940cm-1。 NMR（CDCl3）：1.20（６、ｍ）、1.90（４、
ｍ）、2.22（３、ｓ）、2.70（３、ｍ）、3.90（3.s）
、
6.00（１、bs）、6.89（１、ｄ、８、２Hz）、7.22
（４、ｍ）、7.52（１、ｄ、1.8Hz）、8.08（１、
ｍ）、1.48（１、bs）。 この物質のHNMRは上記HPLC分析法によ
り血漿と尿試料から分離した代謝産物のそれと
同じであつた。 本発明の化合物およびその製薬上許容される塩
類は治療目的に、特に心臓不整脈治療にエンケイ
ナイドと同じ方法および同じ薬量で使用できる。
２化合物の比較血漿半減期によつてわかるとおり
エンケイナイドで必要な間隔より長い間隔におい
て投薬が適当である。投薬は経口又は、筋肉内、
腹腔内、皮下および静脈内投与を含む非経口投与
ができるが、非経口法の好ましいものは静脈内投
与である。不整脈防止又は治療の通常目的には経
口投与が好ましい。一般に不整脈の最適調整量と
予想されるよりも小さな単位薬量を用いて治療を
始める。その後薬量を少しづつ増し最適効果量に
達する。一般に経口治療に必要な量よりも静脈内
治療には小さな薬量単位でよい。投与薬量は患者
に危険な副作用のない有効量がよい。 化合物は普通調剤担体と混合して投与する。担
体の性質と割合は選んだ投薬法によつてまた製薬
科学の普通実用法によつて決められる。経口投与
は澱粉、乳糖、砂糖、種々の製薬用粘土、ゼラチ
ン、ステアリン酸又はその塩類、植物性脂肪又は
油、ゴム類、グリコール類その他の様な賦形剤を
含む錠剤、被覆錠剤又はカプセルの形で用いられ
る。非経口投与には殺菌溶液が好ましい。 通常の薬用量は治療する哺乳動物体重Kg当り
0.01乃至20mgの範囲である。活性成分１乃至500
mg、好ましくは５乃至100mgを含む一定薬量単位
が好ましい。 実施例 ３ 製薬組成物 本発明の化合物類は本発明に便利な組成物とす
るため製薬上許容される担体と調合される。代表
的な製薬組成物は次のとおりである： Ａ 錠剤。 物 質 量 化合物Ａ（実施例２）塩基形 50.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.3ｇ コーンスターチ 12.4ｇ 予めゼラチン化したコーンスターチ 1.3ｇ 乳 糖 185.0ｇ 上記物質を双胴混合機中で混合し粒状化し各
重量250mgの錠剤に圧縮する。各錠は活性成分
50mgを含む。錠剤は活性成分12.5mgの薬剤が便
利にえられる様４分割の割れ目をつけることが
できる。 Ｂ カプセル。 物 質 量 化合物Ａ（実施例２）塩基形 125.0mg 乳 糖 146.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 上記物質を双胴混合機で混合しNo.１硬質ゼラ
チンカプセルにつめる。各カプセルは活性成分
125mgを含む。 Ｃ 静脈内投与用溶液。 化合物Ａ（実施例）塩基形10.0ｇを最少量の
0.5N塩酸にとかして静脈内注射用に適する無
菌溶液をつくる。この溶液を0.1N水酸化ナト
リウムでPH4.3とし生理学的塩溶液で全容量
1000mlとする。この溶液を細菌学的過機をと
おして無菌とし無菌のまま10ml殺菌アンプール
中につめる。溶液各１mlは活性成分10mgを含
む。
ぼ同等であることを示している、但し化合物No.89
ははつかねずみに幾分効力が大きいがまた幾分毒
性も大きい。化合物Ａはちがつて化合物No.89およ
び107よりも毒性少なくまた血液中にある時間が
長い利点をもつ。 実施例 １ 分析法 Ａ 生物学的流体の抽出 スクリユー栓付管中の血漿又は尿１ml中に
0.5Mトリス−HCL緩衝液（２−アミノ−２−
ヒドロオキシメチル−１，３−プロパンジオー
ル）、PH8.5、0.2mlおよび５容量％のイソプロ
パノールを含むｎ−ブチル塩化物10mlを加え
た。次いで試料を振とう器上で振とうした後遠
心分離機で相を分けた。有機層９mlをとり窒素
流のもとで蒸発乾固し残渣をエタノール
100mclにとかした。この液50mclを高圧液体ク
ロマトグラフ法用カラム上に注入した。 Ｂ 高圧液体クロマトグラフ法（HPLC）条件 254nmに設定した可変波長UV検出器をもつ
3.9mm、長さ30cmの標準相けい酸カラムを使つ
た。使用した移動相は毎分１mlの流速における
エタノール500ml、水30mlおよびメタンスルホ
ン酸0.1mlより成るものである。分析する各化
合物0.25、100および500nｇ／mlを含む一連の
標準液はプールされた人血漿を使つてつくつ
た。これらの標準液は上記のとおり処理した。
検出器応答の定量はデイジタル積分機又はピー
ク高さ測定によつて行なつた。各成分の標準曲
線は検出機応答対血漿標準液からの濃度の直線
回帰によつて構成した。試料中の化合物濃度は
これら曲線から挿入した。 Ｃ 結 果 エンケイナイドおよびそのＯ−デメチルと３
−メトオキシ−Ｏ−デメチル代謝産物をカラム
から溶離する相対順序とそれらの滞留時間は次
のとおりである：化合物No.89、8.3分；化合物
Ａ、9.7分；化合物No.107、11.4分。カラムから
溶離された最終内生血漿成分は3.6分の停滞時
間をもちまた基準線は代謝産物の溶離する範囲
で非常に安定である。したがつて内生血漿成分
からの妨害は起らない。抽出効率、特定分子吸
着性および個々成分の停滞時間の差によつて各
成分の分析感度は次のとおりである：化合物No.
89、10nｇ／ml；化合物Ａ、20nｇ／ml；化合
物No.117、15nｇ／ml 実施例 ２ ４−ヒドロオキシ−３−メトオキシ−Ｎ−〔２
−〔２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エチ
ル〕フエニル〕ベンズアミド（化合物Ａ、３−
メトオキシODE）の合成 (1) 粘液酸との塩 ピリジン65ml中に２−（２−アミノフエネチ
ル）−１−メチル−ピペリジン7.3ｇ（0.033モ
ル）の溶液を氷浴温度においてテトラヒドロフ
ラン30ml中に４−ペンジルオキシ−３−メトオ
キシベンゾイル塩化物9.3ｇ（0.034モル）と処
理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後
真空濃縮して揮発物質を除去し油をえた。これ
をクロロホルムに溶解し稀水酸化ナトリウム水
溶液、水、塩溶液で洗い硫酸マグネシウムをと
おして乾燥した。乾操溶液を活性炭で処理し真
空濃縮して油10.23ｇをえた。薄層クロマトグ
ラフ法により１成分のみを含むことがわかつ
た。この物質を100mlの無水エタノールにとか
し炭素上10％パラジウム触媒２ｇ上で60psigの
低圧水素添加機中で接触還元して１モル比の水
素を吸着させた。触媒を別し溶媒を真空蒸留
して遊離塩基形生成物を泡状固体としてえた。
残渣を熱ヘクサンとすりつぶして粘液酸塩に転
化させ粒状固体5.3ｇをえた。これを温無水エ
タノールにとかし0.45モル当量の粘液酸と処理
しヘミ粘液酸塩とし無水エタノールと酢酸エチ
ルの混合物から再結晶させた。融点110−165゜。 分析：Ｃ、62.58；Ｈ、6.89；Ｎ、5.75；
H2O、2.18。 組成はヘミ粘液酸塩１水化物に相当する。 IR：760、1290、1450、1505、1605、1635、
1770、2940および3400cm-1。 HNMH（DMSO−d6）：1.55（10、ｍ）、2.35
（３、ｓ）、2.65（3.m）、3.84（３、ｓ）、4.12（２
、
ｍ）、6.88（１、ｄ、8.0Hz）、7.25（５、ｍ）、
7.54（１、ｍ）、9.80（１、bs）。 (2) 遊離塩基 上記泡状固体の遊離塩基をアセトンに溶解し
傾瀉して不溶分を除いた。液をヘクサンで稀
釈し溶媒を蒸発濃縮して生成した淡褐色固体を
集めた。褐色固体の一部をアルミナ上カラムク
ロマトグラフ法により精製し５容量％のメタノ
ールを含むクロロホルムで展開して物質をえ
た。融点135−136゜。これは分析により元の遊
離塩基と区別できなかつた。 分析：Ｃ、71.78；Ｈ、7.68；Ｎ、7.48。 IR：760、1215、1290、1450、1505、1585、
1640、および2940cm-1。 NMR（CDCl3）：1.20（６、ｍ）、1.90（４、
ｍ）、2.22（３、ｓ）、2.70（３、ｍ）、3.90（3.s）
、
6.00（１、bs）、6.89（１、ｄ、８、２Hz）、7.22
（４、ｍ）、7.52（１、ｄ、1.8Hz）、8.08（１、
ｍ）、1.48（１、bs）。 この物質のHNMRは上記HPLC分析法によ
り血漿と尿試料から分離した代謝産物のそれと
同じであつた。 本発明の化合物およびその製薬上許容される塩
類は治療目的に、特に心臓不整脈治療にエンケイ
ナイドと同じ方法および同じ薬量で使用できる。
２化合物の比較血漿半減期によつてわかるとおり
エンケイナイドで必要な間隔より長い間隔におい
て投薬が適当である。投薬は経口又は、筋肉内、
腹腔内、皮下および静脈内投与を含む非経口投与
ができるが、非経口法の好ましいものは静脈内投
与である。不整脈防止又は治療の通常目的には経
口投与が好ましい。一般に不整脈の最適調整量と
予想されるよりも小さな単位薬量を用いて治療を
始める。その後薬量を少しづつ増し最適効果量に
達する。一般に経口治療に必要な量よりも静脈内
治療には小さな薬量単位でよい。投与薬量は患者
に危険な副作用のない有効量がよい。 化合物は普通調剤担体と混合して投与する。担
体の性質と割合は選んだ投薬法によつてまた製薬
科学の普通実用法によつて決められる。経口投与
は澱粉、乳糖、砂糖、種々の製薬用粘土、ゼラチ
ン、ステアリン酸又はその塩類、植物性脂肪又は
油、ゴム類、グリコール類その他の様な賦形剤を
含む錠剤、被覆錠剤又はカプセルの形で用いられ
る。非経口投与には殺菌溶液が好ましい。 通常の薬用量は治療する哺乳動物体重Kg当り
0.01乃至20mgの範囲である。活性成分１乃至500
mg、好ましくは５乃至100mgを含む一定薬量単位
が好ましい。 実施例 ３ 製薬組成物 本発明の化合物類は本発明に便利な組成物とす
るため製薬上許容される担体と調合される。代表
的な製薬組成物は次のとおりである： Ａ 錠剤。 物 質 量 化合物Ａ（実施例２）塩基形 50.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.3ｇ コーンスターチ 12.4ｇ 予めゼラチン化したコーンスターチ 1.3ｇ 乳 糖 185.0ｇ 上記物質を双胴混合機中で混合し粒状化し各
重量250mgの錠剤に圧縮する。各錠は活性成分
50mgを含む。錠剤は活性成分12.5mgの薬剤が便
利にえられる様４分割の割れ目をつけることが
できる。 Ｂ カプセル。 物 質 量 化合物Ａ（実施例２）塩基形 125.0mg 乳 糖 146.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 上記物質を双胴混合機で混合しNo.１硬質ゼラ
チンカプセルにつめる。各カプセルは活性成分
125mgを含む。 Ｃ 静脈内投与用溶液。 化合物Ａ（実施例）塩基形10.0ｇを最少量の
0.5N塩酸にとかして静脈内注射用に適する無
菌溶液をつくる。この溶液を0.1N水酸化ナト
リウムでPH4.3とし生理学的塩溶液で全容量
1000mlとする。この溶液を細菌学的過機をと
おして無菌とし無菌のまま10ml殺菌アンプール
中につめる。溶液各１mlは活性成分10mgを含
む。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ４−ヒドロオキシ−３−メトオキシ−Ｎ−
［２−［２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エ
チル］フエニル］ベンズアミドおよびその製薬上
許容される酸付加塩類から選ばれた化合物。 ２ ４−ヒドロオキシ−３−メトオキシ−Ｎ−
［２−［２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エ
チル］フエニル］ベンズアミドである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３ ４−ヒドロオキシ−３−メトオキシ−Ｎ−
［２−［２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エ
チル］フエニル］ベンズアミドヘミ粘液酸塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ４−ヒドロオキシ−３−メトオキシ−Ｎ−
［２−［２−（１−メチル−２−ピペリジニル）エ
チル］フエニル］ベンズアミドおよびその製薬上
許容される酸付加塩類から選ばれた化合物を有効
成分とする不整脈治療剤。 ５ 該化合物の１乃至500mgと製薬用担体とから
なる哺乳動物に全身投与するに適した投薬単位形
の特許請求の範囲第４項記載の治療剤。 ６ 生物学的流体からのエンケイナイドおよびそ
のＯ−デメチルおよび３−メトオキシ−Ｏ−デメ
チル代謝産物の抽出および移動相として有機溶媒
を用いけい酸カラム上の高圧液体クロマトグラフ
法によるそれらの分離を含む生物学的流体中のエ
ンケイナイドおよびそのＯ−デメチルおよび３−
メトオキシ−Ｏ−デメチル代謝産物の定量測定方
法において、上記移動相がエタノール：水：メタ
ンスルホン酸の500：30：１の混合物であること
を特徴とする定量測定方法。 ７ ２−（２−アミノフエネチル）−１−メチルピ
ペリジンを４−ベンジルオキシ−３−メトオキシ
ベンゾイル塩化物と接触させた後えた生成物を接
触的に脱ベンジル化し、かつ必要ならばそのヘミ
粘液酸塩を生成することを特徴とする式： で示される４−ヒドロオキシ−３−メトオキシ−
Ｎ−［２−［２−（１−メチル−２−ピペリジニル）
エチル］フエニル］ベンズアミド又はそのヘミ粘
液酸塩の製法。
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US06/188,184 US4332803A (en) | 1980-09-18 | 1980-09-18 | Benzanilide derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5782368A JPS5782368A (en) | 1982-05-22 |
| JPH0256351B2 true JPH0256351B2 (ja) | 1990-11-29 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP56146406A Granted JPS5782368A (en) | 1980-09-18 | 1981-09-18 | Benzanilide derivative |
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