JPH0656764A - 抗動脈硬化剤 - Google Patents
抗動脈硬化剤Info
- Publication number
- JPH0656764A JPH0656764A JP20675392A JP20675392A JPH0656764A JP H0656764 A JPH0656764 A JP H0656764A JP 20675392 A JP20675392 A JP 20675392A JP 20675392 A JP20675392 A JP 20675392A JP H0656764 A JPH0656764 A JP H0656764A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- butyl
- cholesterol
- hydroxybenzylthiourea
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ＬＤＬ-コレステロール濃度を低下させ、か
つＨＤＬ-コレステロール濃度を上昇させる機能を有
し、安全性の高い抗動脈硬化剤となり得る新規化合物お
よび該化合物を有効成分とする抗動脈硬化剤を提供す
る。 【構成】 次の一般式（Ｉ）で示される３，５-ジ-ｔ-
ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体またはそ
の生理学的に許容される塩を有効成分とする抗動脈硬化
剤： 【化１】 ここで、Ｒ1は水素原子または炭素数１〜５のアルキル
基を表し、ｎは０〜２の整数を表す。
つＨＤＬ-コレステロール濃度を上昇させる機能を有
し、安全性の高い抗動脈硬化剤となり得る新規化合物お
よび該化合物を有効成分とする抗動脈硬化剤を提供す
る。 【構成】 次の一般式（Ｉ）で示される３，５-ジ-ｔ-
ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体またはそ
の生理学的に許容される塩を有効成分とする抗動脈硬化
剤： 【化１】 ここで、Ｒ1は水素原子または炭素数１〜５のアルキル
基を表し、ｎは０〜２の整数を表す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３，５-ジ-ｔ-ブチル-
４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体またはその生理
学的に許容される塩を有効成分とする抗動脈硬化剤に関
する。
４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体またはその生理
学的に許容される塩を有効成分とする抗動脈硬化剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】動脈硬化症は、現在最も多い疾病のひと
つであり、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞などの原因とな
る。動脈硬化症を引き起こす原因のひとつとして高脂血
症があげられる。
つであり、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞などの原因とな
る。動脈硬化症を引き起こす原因のひとつとして高脂血
症があげられる。
【０００３】血中脂質濃度、特に血中のコレステロール
の濃度と動脈硬化症とは非常に関連のあることが知られ
ている。血中コレステロールは、ＬＤＬ（低比重リポ蛋
白）、ＨＤＬ（高比重リポ蛋白）などに分類され、ＬＤ
Ｌ-コレステロールは動脈壁へのコレステロール沈着を
促進するが、ＨＤＬ-コレステロールは過剰なコレステ
ロールを末梢血管から運搬して肝臓に戻し、コレステロ
ールの動脈壁への沈着を妨げる。このように、動脈壁へ
のコレステロールの蓄積のしやすさは、血清中の総コレ
ステロール濃度、およびＬＤＬ対ＨＤＬの比により左右
される。従って、血中コレステロール濃度、特にＬＤＬ
-コレステロール濃度を下げ、ＨＤＬ-コレステロールを
上げるような抗動脈硬化剤が望まれている。
の濃度と動脈硬化症とは非常に関連のあることが知られ
ている。血中コレステロールは、ＬＤＬ（低比重リポ蛋
白）、ＨＤＬ（高比重リポ蛋白）などに分類され、ＬＤ
Ｌ-コレステロールは動脈壁へのコレステロール沈着を
促進するが、ＨＤＬ-コレステロールは過剰なコレステ
ロールを末梢血管から運搬して肝臓に戻し、コレステロ
ールの動脈壁への沈着を妨げる。このように、動脈壁へ
のコレステロールの蓄積のしやすさは、血清中の総コレ
ステロール濃度、およびＬＤＬ対ＨＤＬの比により左右
される。従って、血中コレステロール濃度、特にＬＤＬ
-コレステロール濃度を下げ、ＨＤＬ-コレステロールを
上げるような抗動脈硬化剤が望まれている。
【０００４】一般に、抗動脈硬化剤は長期にわたり服用
される場合が多いため、特に安全性の高いことが要求さ
れる。しかし、既存の薬剤、例えば、クロフィブレート
は、肝障害などの副作用を引き起こす危険性が高く、安
全性は充分でない。
される場合が多いため、特に安全性の高いことが要求さ
れる。しかし、既存の薬剤、例えば、クロフィブレート
は、肝障害などの副作用を引き起こす危険性が高く、安
全性は充分でない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来の欠
点を解決するものであり、その目的とするところは、血
中のＬＤＬ-コレステロール濃度を低下させ、かつＨＤ
Ｌ-コレステロール濃度を上昇させる機能を有し、安全
性の高い抗動脈硬化剤を提供することである。
点を解決するものであり、その目的とするところは、血
中のＬＤＬ-コレステロール濃度を低下させ、かつＨＤ
Ｌ-コレステロール濃度を上昇させる機能を有し、安全
性の高い抗動脈硬化剤を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の抗動脈硬化剤
は、次の一般式（Ｉ）で示される３，５-ジ-ｔ-ブチル-
４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体またはその生理
学的に許容される塩を有効成分とする：
は、次の一般式（Ｉ）で示される３，５-ジ-ｔ-ブチル-
４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体またはその生理
学的に許容される塩を有効成分とする：
【０００７】
【化２】
【０００８】ここで、Ｒ1は水素原子または炭素数１〜
５のアルキル基を表し、ｎは０〜２の整数を表す。
５のアルキル基を表し、ｎは０〜２の整数を表す。
【０００９】上記Ｒ1の炭素数１〜５のアルキル基とし
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基およびヘキシル基が挙げられる。
ては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基およびヘキシル基が挙げられる。
【００１０】一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例と
しては、Ｎ-（３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベン
ジル）-Ｎ’-フェニルチオ尿素、Ｎ-（ｎ-ブチル）-Ｎ-
（３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジル）-Ｎ’
-フェニルチオ尿素、Ｎ-（３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒ
ドロキシベンジル）-Ｎ’-ベンジルチオ尿素などが挙げ
られる。
しては、Ｎ-（３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベン
ジル）-Ｎ’-フェニルチオ尿素、Ｎ-（ｎ-ブチル）-Ｎ-
（３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジル）-Ｎ’
-フェニルチオ尿素、Ｎ-（３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒ
ドロキシベンジル）-Ｎ’-ベンジルチオ尿素などが挙げ
られる。
【００１１】上記イソチオ尿素誘導体（Ｉ）は、塩基ま
たは酸と反応して塩を形成し得る。 （Ｉ）式の３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジ
ルチオ尿素誘導体の塩としては、例えば、次のような塩
がある：(1)アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミ
ニウムなどの金属との塩；(2)アンモニウム塩；(3)メチ
ルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサ
メチレンイミン、アニリン、ピリジンなどの有機塩基と
の塩；(4)ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、
酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸などの有機酸との塩；(5)塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；(6)アルギニ
ン、グルタミン酸、オルニチンなどのアミノ酸との塩。
たは酸と反応して塩を形成し得る。 （Ｉ）式の３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジ
ルチオ尿素誘導体の塩としては、例えば、次のような塩
がある：(1)アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミ
ニウムなどの金属との塩；(2)アンモニウム塩；(3)メチ
ルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチル
アミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサ
メチレンイミン、アニリン、ピリジンなどの有機塩基と
の塩；(4)ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、
酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸などの有機酸との塩；(5)塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；(6)アルギニ
ン、グルタミン酸、オルニチンなどのアミノ酸との塩。
【００１２】一般式（Ｉ）で示される化合物は、次式
（II）で示される化合物と（III）で示される化合物と
を反応させることにより得られる：
（II）で示される化合物と（III）で示される化合物と
を反応させることにより得られる：
【００１３】
【化３】
【００１４】ここで、Ｒ1は水素原子または炭素数１〜
５のアルキル基を表す。
５のアルキル基を表す。
【００１５】
【化４】
【００１６】ここで、ｎは０〜２の整数を表す。
【００１７】一般式（Ｉ）で示される化合物はまた、上
記式（II）で示される化合物と次式（IV）で示される化
合物を、一酸化炭素およびイオウと共に高圧下で加熱、
例えば、オートクレーブ中で加熱することによっても得
られる。
記式（II）で示される化合物と次式（IV）で示される化
合物を、一酸化炭素およびイオウと共に高圧下で加熱、
例えば、オートクレーブ中で加熱することによっても得
られる。
【００１８】
【化５】
【００１９】あるいは、一般式（Ｉ）で示される化合物
は、該当する尿素化合物（式（Ｉ）の化合物のチオキソ
がオキソとなっている化合物）を五硫化二リンなどの試
薬で硫化することによっても得られる。
は、該当する尿素化合物（式（Ｉ）の化合物のチオキソ
がオキソとなっている化合物）を五硫化二リンなどの試
薬で硫化することによっても得られる。
【００２０】本発明において抗動脈硬化剤の有効成分と
して用いられている上記３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒド
ロキシベンジルチオ尿素誘導体は、Vests; Akad. Navuk
B. SSR, Ser. Khim. Navuk, 1975, 108-109 (1975); N
eftepererab. Neftekhim. 1981, 15-16 (1981)などの文
献に開示されている。文献ではこの化合物は、ジェット
燃料用抗酸化剤として有用であることが明らかにされて
いる。しかしながら、この化合物が高脂血症もしくは動
脈硬化症の治療に有用であることはこれらの文献では明
らかにされていない。
して用いられている上記３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒド
ロキシベンジルチオ尿素誘導体は、Vests; Akad. Navuk
B. SSR, Ser. Khim. Navuk, 1975, 108-109 (1975); N
eftepererab. Neftekhim. 1981, 15-16 (1981)などの文
献に開示されている。文献ではこの化合物は、ジェット
燃料用抗酸化剤として有用であることが明らかにされて
いる。しかしながら、この化合物が高脂血症もしくは動
脈硬化症の治療に有用であることはこれらの文献では明
らかにされていない。
【００２１】発明者らは上記３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-
ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体が、抗動脈硬化剤と
して有用であることを初めて明らかにした。この３，５
-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体
およびその生理学的に許容される塩は、抗動脈硬化剤と
して有用であり、かつ生体に対して毒性が極めて低い。
これは、後述の実験例から明らかである。この３，５-
ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体や
その塩を含む製剤は、経口および非経口投与のいずれに
よっても投与することが可能である。上記３，５-ジ-ｔ
-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体やその
塩は、適当な担体（賦形剤）を含む製剤として使用され
る。このような製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒
剤、シロップ剤、坐薬、軟膏剤、注射剤などがある。上
記担体としては経口または非経口投与に適した製剤を調
製し得る有機または無機の固体または液体であり、通常
は不活性な薬学的担体材料が用いられる。それには、例
えば、結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物性または動物性油
脂、ガム、ポリアルキレングリコールがある。本発明の
抗動脈硬化剤中には、上記３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒ
ドロキシベンジルチオ尿素誘導体および／またはその塩
が０．２〜１００％の割合で含有される。この抗動脈硬
化剤中には、上記３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシ
ベンジルチオ尿素誘導体および／またはその塩の効果を
低下させない限り、他の薬物（抗動脈硬化剤を含む）が
含有されていてもよい。この場合には、上記３，５-ジ-
ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体やそ
の塩が製剤中の主成分でなくてもよい。
ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体が、抗動脈硬化剤と
して有用であることを初めて明らかにした。この３，５
-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体
およびその生理学的に許容される塩は、抗動脈硬化剤と
して有用であり、かつ生体に対して毒性が極めて低い。
これは、後述の実験例から明らかである。この３，５-
ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体や
その塩を含む製剤は、経口および非経口投与のいずれに
よっても投与することが可能である。上記３，５-ジ-ｔ
-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体やその
塩は、適当な担体（賦形剤）を含む製剤として使用され
る。このような製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒
剤、シロップ剤、坐薬、軟膏剤、注射剤などがある。上
記担体としては経口または非経口投与に適した製剤を調
製し得る有機または無機の固体または液体であり、通常
は不活性な薬学的担体材料が用いられる。それには、例
えば、結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物性または動物性油
脂、ガム、ポリアルキレングリコールがある。本発明の
抗動脈硬化剤中には、上記３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒ
ドロキシベンジルチオ尿素誘導体および／またはその塩
が０．２〜１００％の割合で含有される。この抗動脈硬
化剤中には、上記３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシ
ベンジルチオ尿素誘導体および／またはその塩の効果を
低下させない限り、他の薬物（抗動脈硬化剤を含む）が
含有されていてもよい。この場合には、上記３，５-ジ-
ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体やそ
の塩が製剤中の主成分でなくてもよい。
【００２２】本発明の抗動脈硬化剤は、一般に、所望の
作用が副作用を伴うことなく達成される投与量で投与さ
れる。その具体的な値は、疾病の程度や年齢などにより
異なり、医師の判断で決定されるべきであるが、通常、
成人１日あたり、上記３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロ
キシベンジルチオ尿素誘導体および／またはその塩が１
ｍｇ〜５ｇ、好ましくは３ｍｇ〜１ｇとなるような量で
投与される。賦形剤を含む製剤の投与量は、通常、１０
ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは２０ｍｇ〜５ｇである。
作用が副作用を伴うことなく達成される投与量で投与さ
れる。その具体的な値は、疾病の程度や年齢などにより
異なり、医師の判断で決定されるべきであるが、通常、
成人１日あたり、上記３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロ
キシベンジルチオ尿素誘導体および／またはその塩が１
ｍｇ〜５ｇ、好ましくは３ｍｇ〜１ｇとなるような量で
投与される。賦形剤を含む製剤の投与量は、通常、１０
ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは２０ｍｇ〜５ｇである。
【００２３】
【実施例】以下に本発明を実施例につき説明する。本実
施例における化合物１、２および３は、それぞれ、Ｎ-
（３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジル）-Ｎ’
-フェニルチオ尿素、Ｎ-（ｎ-ブチル）-Ｎ-（３，５-ジ
-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジル）-Ｎ’-フェニルチ
オ尿素、およびＮ-（３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキ
シベンジル）-Ｎ’-ベンジルチオ尿素をさしていう。
施例における化合物１、２および３は、それぞれ、Ｎ-
（３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジル）-Ｎ’
-フェニルチオ尿素、Ｎ-（ｎ-ブチル）-Ｎ-（３，５-ジ
-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジル）-Ｎ’-フェニルチ
オ尿素、およびＮ-（３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキ
シベンジル）-Ｎ’-ベンジルチオ尿素をさしていう。
【００２４】（製造例１） 〔化合物１の合成〕３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキ
シベンジルアミン4.71ｇとイソチオシアン酸フェニル2.
70ｇをベンゼン中、室温で終夜攪拌し、次いで６０℃で
３時間、加熱しながら攪拌した。反応液を濾過し、濾液
を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：クロロホルム）で精製し、酢酸エチル-ｎ-ヘキサン
混合溶媒を用いて再結晶させ、目的とする化合物１を2.
17ｇ（収率29％）得た。
シベンジルアミン4.71ｇとイソチオシアン酸フェニル2.
70ｇをベンゼン中、室温で終夜攪拌し、次いで６０℃で
３時間、加熱しながら攪拌した。反応液を濾過し、濾液
を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：クロロホルム）で精製し、酢酸エチル-ｎ-ヘキサン
混合溶媒を用いて再結晶させ、目的とする化合物１を2.
17ｇ（収率29％）得た。
【００２５】融点：183ー184℃1 H-NMR(δ:CDCl3) : 1.35(18H, s), 4.75(2H, d, J=4.5
Hz), 5.15(1H, s), 6.20(1H, s, br), 7.05(2H, s), 7.
15〜7.50(5H, m), 7.85(1H, s, br)。
Hz), 5.15(1H, s), 6.20(1H, s, br), 7.05(2H, s), 7.
15〜7.50(5H, m), 7.85(1H, s, br)。
【００２６】（製造例２） 〔化合物２の合成〕３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキ
シベンズアルデヒド18.75ｇおよびｎ-ブチルアミン5.85
ｇをベンゼン中、２時間還流した。反応液を濃縮し、エ
タノールを加えた。これを０℃まで冷却し、ここにソデ
ィウムボロハイドライド3.02ｇを加え、室温で終夜反応
させた。これを０℃まで冷却し、水を加え、クロロホル
ム抽出を行った。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗
浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ク
ロロホルム）で精製した。
シベンズアルデヒド18.75ｇおよびｎ-ブチルアミン5.85
ｇをベンゼン中、２時間還流した。反応液を濃縮し、エ
タノールを加えた。これを０℃まで冷却し、ここにソデ
ィウムボロハイドライド3.02ｇを加え、室温で終夜反応
させた。これを０℃まで冷却し、水を加え、クロロホル
ム抽出を行った。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗
浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ク
ロロホルム）で精製した。
【００２７】得られた生成物4.2ｇを、80mlのｎ-ヘキサ
ンと20mlのベンゼンとの混合液に溶解し、得られた溶液
をイソチオシアン酸フェニル1.95ml中に攪拌しながら滴
下した。反応液を室温で４時間攪拌した。濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホル
ム）で精製した。これを濃縮し、ペンタンに溶解させ、
室温で終夜放置した。析出した固体を濾取し、ペンタン
で洗浄し、乾燥させた。ｎ-ヘキサン-ベンゼン混合溶媒
を用いて再結晶させ、目的とする化合物２を0.55ｇ（収
率9％）得た。
ンと20mlのベンゼンとの混合液に溶解し、得られた溶液
をイソチオシアン酸フェニル1.95ml中に攪拌しながら滴
下した。反応液を室温で４時間攪拌した。濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホル
ム）で精製した。これを濃縮し、ペンタンに溶解させ、
室温で終夜放置した。析出した固体を濾取し、ペンタン
で洗浄し、乾燥させた。ｎ-ヘキサン-ベンゼン混合溶媒
を用いて再結晶させ、目的とする化合物２を0.55ｇ（収
率9％）得た。
【００２８】融点：97-98℃1 H-NMR(δ:CDCl3) : 0.95(3H, t, J=4.5Hz), 1.45(18H,
s), 1.75(4H, m), 3.85(2H, m), 4.80(2H, s), 5.25(1
H, s), 7.10(3H, s), 7.25(5H, m)。
s), 1.75(4H, m), 3.85(2H, m), 4.80(2H, s), 5.25(1
H, s), 7.10(3H, s), 7.25(5H, m)。
【００２９】（製造例３） 〔化合物３の合成〕３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキ
シベンジルアミン1.2ｇとイソチオシアン酸ベンジル0.7
3mlとをベンゼン50mlに溶解し、室温で終夜攪拌後、油
浴上６０℃で３時間反応させた。反応終了後、溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけてクロロホルムで溶出を行い、目的物を含む画分
を集め、溶媒を減圧留去した。残渣をベンゼン-ヘキサ
ン混合溶媒を用いて再結晶させ、目的とする化合物３を
0.66ｇ（収率34.7％）得た。
シベンジルアミン1.2ｇとイソチオシアン酸ベンジル0.7
3mlとをベンゼン50mlに溶解し、室温で終夜攪拌後、油
浴上６０℃で３時間反応させた。反応終了後、溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけてクロロホルムで溶出を行い、目的物を含む画分
を集め、溶媒を減圧留去した。残渣をベンゼン-ヘキサ
ン混合溶媒を用いて再結晶させ、目的とする化合物３を
0.66ｇ（収率34.7％）得た。
【００３０】融点：129-132℃1 H-NMR(δ:CDCl3) : 1.38(18H, s), 4.45(2H, d, J=5H
z), 4.65(2H, d, J=5Hz), 5.22(1H, s), 6.10(2H, br),
7.11(2H, s), 7.27(5H, s)。
z), 4.65(2H, d, J=5Hz), 5.22(1H, s), 6.10(2H, br),
7.11(2H, s), 7.27(5H, s)。
【００３１】（実施例１）化合物１を100ｇ、乳糖55ｇ
および乾燥馬鈴薯澱粉41ｇの混合物を、水20mlと練合
し、16メッシュのスクリーンを通して押し出し、40℃で
乾燥して顆粒化した。次いで、ステアリン酸マグネシウ
ム4ｇと均一に混合し、常法により打錠して、１錠（200
mg）あたり化合物１を100mgの割合で含有する錠剤を得
た。
および乾燥馬鈴薯澱粉41ｇの混合物を、水20mlと練合
し、16メッシュのスクリーンを通して押し出し、40℃で
乾燥して顆粒化した。次いで、ステアリン酸マグネシウ
ム4ｇと均一に混合し、常法により打錠して、１錠（200
mg）あたり化合物１を100mgの割合で含有する錠剤を得
た。
【００３２】（実施例２）実施例１の化合物１に代え
て、化合物２を用い、実施例１と同様の方法で、１錠
（200mg）あたり化合物２を100mgの割合で含有する錠剤
を得た。
て、化合物２を用い、実施例１と同様の方法で、１錠
（200mg）あたり化合物２を100mgの割合で含有する錠剤
を得た。
【００３３】（実施例３）実施例１と同様の方法で得ら
れた顆粒196ｇをステアリン酸マグネシウム4ｇと混合
し、これを200mgずつ２号硬カプセルに充填し、１カプ
セルあたり化合物１を100mgの割合で含有する硬カプセ
ル剤を得た。
れた顆粒196ｇをステアリン酸マグネシウム4ｇと混合
し、これを200mgずつ２号硬カプセルに充填し、１カプ
セルあたり化合物１を100mgの割合で含有する硬カプセ
ル剤を得た。
【００３４】（実施例４）実施例３の化合物１に代え
て、化合物３を用い、実施例３と同様の方法で、１カプ
セルあたり化合物３を100mgの割合で含有する硬カプセ
ル剤を得た。
て、化合物３を用い、実施例３と同様の方法で、１カプ
セルあたり化合物３を100mgの割合で含有する硬カプセ
ル剤を得た。
【００３５】（実施例５） 化合物１ 10.0g 乳糖 85.0g 結晶セルロース 4.5g ステアリン酸マグネシウム 1.5g 上記成分をよく混合して、１ｇあたり化合物１を100mg
の割合で含有する散剤を得た。
の割合で含有する散剤を得た。
【００３６】（実施例６）実施例５の化合物１に代え
て、化合物２を用い、実施例５と同様の方法で、１ｇあ
たり化合物２を100mgの割合で含有する散剤を得た。
て、化合物２を用い、実施例５と同様の方法で、１ｇあ
たり化合物２を100mgの割合で含有する散剤を得た。
【００３７】（実験例１）製造例１〜３により得られた
化合物１〜３を被検化合物とし、Wistar系ラットを用い
て次の方法により抗動脈硬化作用（抗高脂血作用）を調
べた。
化合物１〜３を被検化合物とし、Wistar系ラットを用い
て次の方法により抗動脈硬化作用（抗高脂血作用）を調
べた。
【００３８】Wistar系雄性ラット（１群６匹、平均体重
150ｇ）に、７日間高コレステロール飼料（コレステロ
ール1.5％、コール酸0.5％およびオリーブ油5％を含有
する飼料(CA-1;日本クレア製)）を自由採取させ、さら
に被検化合物を2.5w/v％のアラビアゴム水溶液に懸濁さ
せた懸濁液をこれらのラットに3ml/kg体重の割合で、
４、５、６および７日目の４回にわたり強制経口投与し
た。被検化合物を最終投与した後、一夜絶食させ、８日
目にエーテル麻酔下で下大動脈より採血し、遠心分離に
より血清を得た。
150ｇ）に、７日間高コレステロール飼料（コレステロ
ール1.5％、コール酸0.5％およびオリーブ油5％を含有
する飼料(CA-1;日本クレア製)）を自由採取させ、さら
に被検化合物を2.5w/v％のアラビアゴム水溶液に懸濁さ
せた懸濁液をこれらのラットに3ml/kg体重の割合で、
４、５、６および７日目の４回にわたり強制経口投与し
た。被検化合物を最終投与した後、一夜絶食させ、８日
目にエーテル麻酔下で下大動脈より採血し、遠心分離に
より血清を得た。
【００３９】血清中の総コレステロール（Ｔ-Ｃ）およ
びＨＤＬ-コレステロール（ＨＤＬ-Ｃ）を、それぞれＴ
Ｃキット-Ｋ（日本商事）およびＨＤＬ-Ｃキット-Ｎ
（日本商事）の酵素法を用いて測定した。Ｔ-ＣとＨＤ
Ｌ-Ｃとの差を算出し、これをＶＬＤＬ（超低比重リポ
蛋白）-コレステロールおよびＬＤＬ-コレステロールの
和とした。アラビアゴム水溶液のみを投与した対照群に
ついても各々の値を得、各値について、次式により変化
率を算出した。
びＨＤＬ-コレステロール（ＨＤＬ-Ｃ）を、それぞれＴ
Ｃキット-Ｋ（日本商事）およびＨＤＬ-Ｃキット-Ｎ
（日本商事）の酵素法を用いて測定した。Ｔ-ＣとＨＤ
Ｌ-Ｃとの差を算出し、これをＶＬＤＬ（超低比重リポ
蛋白）-コレステロールおよびＬＤＬ-コレステロールの
和とした。アラビアゴム水溶液のみを投与した対照群に
ついても各々の値を得、各値について、次式により変化
率を算出した。
【００４０】
【数１】
【００４１】上記結果を表１に示す。表１において、化
合物１、２および３のいずれを投与した場合において
も、総コレステロール量（Ｔ-Ｃ）が低下し、ＨＤＬ-コ
レステロール量（ＨＤＬ-Ｃ）が上昇し、ＶＬＤＬ-コレ
ステロール量およびＬＤＬ-コレステロール量の和が、
低下することが示され、このことにより、本発明の３，
５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導
体は、優れた抗動脈硬化作用を示すことがわかる。
合物１、２および３のいずれを投与した場合において
も、総コレステロール量（Ｔ-Ｃ）が低下し、ＨＤＬ-コ
レステロール量（ＨＤＬ-Ｃ）が上昇し、ＶＬＤＬ-コレ
ステロール量およびＬＤＬ-コレステロール量の和が、
低下することが示され、このことにより、本発明の３，
５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導
体は、優れた抗動脈硬化作用を示すことがわかる。
【００４２】
【表１】
【００４３】（実験例２）化合物１〜３を被検化合物と
し、ICR系マウスを用いて次の方法により急性毒性を調
べた。
し、ICR系マウスを用いて次の方法により急性毒性を調
べた。
【００４４】ICR系雌性マウス（体重20〜25ｇ）を用
い、１群６匹とした。被検化合物１〜３を2.5％アラビ
アゴム水溶液に懸濁させ、これを0.1ml/10g体重の割合
で経口投与した。投与後２週間にわたり一般症状を観察
して死亡マウス数／供試マウス数を求め、50％致死量
（ＬＤ50）（mg/kg）を推定した。その結果、化合物１
〜３は、500mg/kgの割合で投与した場合にも死亡例が観
察されなかった。このことから化合物１〜３のＬＤ50は
500mg/kg以上であると推定され、低毒性であることがわ
かった。
い、１群６匹とした。被検化合物１〜３を2.5％アラビ
アゴム水溶液に懸濁させ、これを0.1ml/10g体重の割合
で経口投与した。投与後２週間にわたり一般症状を観察
して死亡マウス数／供試マウス数を求め、50％致死量
（ＬＤ50）（mg/kg）を推定した。その結果、化合物１
〜３は、500mg/kgの割合で投与した場合にも死亡例が観
察されなかった。このことから化合物１〜３のＬＤ50は
500mg/kg以上であると推定され、低毒性であることがわ
かった。
【００４５】
【発明の効果】本発明によれば、このように抗高脂血作
用、抗動脈硬化作用を有する３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-
ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体またはその塩を有効
成分とする抗動脈硬化剤が提供される。本発明の抗動脈
硬化剤に用いられる化合物は、特にＬＤＬ-コレステロ
ールの血中濃度を低下させ、かつＨＤＬ-コレステロー
ルの血中濃度を上昇させる作用を有する。さらにこの化
合物は毒性がきわめて少なく、安全である。
用、抗動脈硬化作用を有する３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-
ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体またはその塩を有効
成分とする抗動脈硬化剤が提供される。本発明の抗動脈
硬化剤に用いられる化合物は、特にＬＤＬ-コレステロ
ールの血中濃度を低下させ、かつＨＤＬ-コレステロー
ルの血中濃度を上昇させる作用を有する。さらにこの化
合物は毒性がきわめて少なく、安全である。
Claims (1)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）で示される３，５-ジ-
ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオ尿素誘導体また
はその生理学的に許容される塩を有効成分とする抗動脈
硬化剤： 【化１】 ここで、Ｒ1は水素原子または炭素数１〜５のアルキル
基を表し、ｎは０〜２の整数を表す。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20675392A JPH0656764A (ja) | 1992-08-03 | 1992-08-03 | 抗動脈硬化剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20675392A JPH0656764A (ja) | 1992-08-03 | 1992-08-03 | 抗動脈硬化剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656764A true JPH0656764A (ja) | 1994-03-01 |
Family
ID=16528526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20675392A Withdrawn JPH0656764A (ja) | 1992-08-03 | 1992-08-03 | 抗動脈硬化剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0656764A (ja) |
-
1992
- 1992-08-03 JP JP20675392A patent/JPH0656764A/ja not_active Withdrawn
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6354321A (ja) | 血糖降下剤 | |
| JP2008208142A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体 | |
| JPH07121895B2 (ja) | アシル‐ＣｏＡ：コレステロールアシル転移酵素の阻害剤としての飽和脂肪酸アミド | |
| US5391552A (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
| EP0404039A1 (de) | Arzneimittel, enthaltend Di-tert.-Butylhydroxyphenyl-Derivate sowie neue Derivate | |
| JPS60136592A (ja) | Ｎ↑６‐（１‐および２‐ベンゾシクロアルキル）アデノシンおよびその製法 | |
| JPS643185B2 (ja) | ||
| JPS61271278A (ja) | ２−置換チオまたはオキソ−４−アリ−ルまたはヘテロシクロ−５−カルボキシ−１，４−ジヒドロピリミジン | |
| EP0074628B1 (en) | Ascochlorin derivatives; process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0477141B1 (de) | Heteroarylmethylbenzole-Aromatasehemmer | |
| JPH05213755A (ja) | 肝臓障害治療薬 | |
| US3822262A (en) | Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines | |
| EP0143016B1 (fr) | Dérivés de 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-N-phényl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CZ380596A3 (en) | Salts of 2-(2,6-dichlorophenyl)amino)phenylacetoxyacetic acid with cations of organic bases, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use | |
| JPH0656765A (ja) | イソチオ尿素誘導体 | |
| NL8004565A (nl) | Eburnaanderivaten en werkwijze voor het bereiden van deze eburnaanderivaten alsmede de toepassing hiervan in geneesmiddelen met een vaatverwijdende werking. | |
| JPH0339513B2 (ja) | ||
| JPS6323191B2 (ja) | ||
| FR2877005A1 (fr) | Nouveaux derives d'arylpiperazine | |
| IE44999B1 (en) | Hydrazinopyridazine dervatives | |
| JPH05255289A (ja) | 新規チアゾール | |
| GB2100261A (en) | Aminophenylalkylamine derivatives, a process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| JPH08269044A (ja) | 新規チオフェン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPS606682A (ja) | ジチオラン誘導体およびその用途 | |
| EP0573391A1 (de) | Thiosemicarbazonsäureester und ihre Anwendung als Arzneimittelwirkstoff |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19991005 |