JPH0267278A - ベンゾジオキソール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有するベンゾジオキ
ソール誘導体及びその薬理学的に許容できる塩に関する
。

〔発明の背景及び先行技術〕

肝疾患はその病因、病像、病態生理が一様でなく、不明
な点が多く、従って肝疾患治療薬の開発は極めて困難性
が高いのが現状である。

現在、この肝疾患の治療及び予防に広く使用され、臨床
上評価されている代表的な薬剤としては、グリチルリチ
ン製剤を挙げることができる。しかしながら、グリチル
リチン製剤は、肝臓障害、肝硬変、肝炎、外科手術後の
肝臓保護などに有効であるとされているが、その薬効は
それ程強いものではなく、ステロイド様副作用があると
いう問題点もある。更にグリチルリチン製剤は静注製剤
であるが、経口では無効であるという欠点がある。

このような状況から安全性が高く、経口で有効な優れた
薬剤の開発が渇望されている。

このような実情に鑑み、本発明者等は新しい肝疾患治療
剤を開発するべく、探索研究に着手した。

本発明者等は、民間で使用されている植物を素材とし、
長期間にわたって研究を重ねた結果、ペティベリア・ア
リアセア（Ｐｅｔｉｖｅｌｉａ　ａｌｌｉａｃｅａＬ、
）及びシンナモマム・ボレクタム（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕ
ｍｐｏｒｒｅｃｔｕｍ　（Ｒｏｘｂ、　）Ｋｏｓｔｅｒ
ｍ、）よりそれぞれ下記の化学構造式で示される２−〔
（フェニルメチル）トリチオ〕エタノール（Ａ）及びク
ベビン（Ｂ）が肝疾患治療剤として有効な活性化合物で
あることを見出した。

その後本発明者等は、これらの化合物を基本化合物とし
、種々の化合物を合成し、その薬理活性について鋭意研
究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾ
ジオキソール誘導体又はその薬理学的に許容できる塩が
より安全性が高く、より優れた肝疾患治療剤として有効
な化合物であることを見出し、本発明を完成した。

肝疾患の治療を目的として、次の２件の特許出願が公開
されているが、本発明のベンゾジオキソール誘導体とは
化学構造上具なるものである。

即ち、特開昭６２−２９５２２号公報に開示されている
化合物は、ベンゾジオキソールのフェニル環に飽和アル
キル基が結合している化合物であり、殆どが公知化合物
である。

更に特開昭６２−３９５８３号公報には、（１゜３−ペ
ンツジオキソ−ルー５−イル）メチルチオ誘導体が開示
されているが、本発明化合物とは構造を著しく異にする
。

本発明は上述の如く、植物成分から本発明者等自身が見
出した化合物（Ａ）及び（Ｂ）からヒントを得て、後記
する本発明化合物（Ｉ）に至ったものであり、前記２件
の公開公報に見られる発明とはその発想を異にしており
、それに伴って前記２件の特許出願とは化学構造を異に
しているものである。

〔発明の構成及び効果〕

本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で示されるベ
ンゾジオキソール誘導体及びその薬理学的に許容できる
塩である。

〔式中Ｘは炭素数１〜６のアルキレン基を意味し、この
アルキレン基を構成する１つ又はそれ以上の炭素原子に
低級アルキル基が結合していてもよい。

Ａは、０式−０−Ｙ−ＯＲ’　　（式中Ｙは炭素数１〜
６のアルキレン基を意味し、このアルキレン基を構成す
る１つ又はそれ以上の炭素原子に低級アルキル基が結合
していてもよい。Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、又
はテトラヒドロピラニル基を意味する。）で示される基
、 ０式−０−２−ＣＤＯＲ２ 〈式中Ｚは、炭素数１〜６のアルキレン基を意味し、こ
のアルキレン基を構成する１つ又はそれ以上の炭素原子
に低級アルキル基が結合していてもよい。Ｒ２は水素原
子、又は低級アルキル基を意味する。）で示される基、 （式中日は、炭素数１〜６のアルキレン基を意味し、こ
のアルキレン基を構成する１つ又はそれ以上の炭素原子
に低級アルキル基が結合していても良い。Ｒ３，Ｒ４は
同−又は相異なる水素原子、低級アルキル基、又はカル
ボキシメチル基を意味する。）で示される基、 ■式−〇−Ｇ−Ｒ５（式中Ｇは炭素数１〜６のアルキレ
ン基を意味し、このアルキレン基を構成する１つ又はそ
れ以上の炭素原子に低級アルキル基が結合していてもよ
い。Ｒ５は、コノ１り酸イミド基、フタール酸イミド基
、又は１．２−シクロヘキサンジカルボキシイミド基を
意味する。）で示される基、又は ■式−〇−Ｒ’　（式中Ｒ６は、水素原子又は低級アル
キル基を意味する）で示される基を意味する。〕本発明
化合物（１）における上記の定義におイテ、Ｒ’、　Ｒ
２，Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｘ、　Ｙ、　Ｚ、　Ｅ及
びＧにみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直
鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチ
ル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ　−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、１−二チルブロピル、インアミノペｎ−ヘキシ
ルなどを意味する。

Ｘ、　Ｙ、　ｌ、　Ｅ、　Ｇの代表的なアルキレン基と
しては、式−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）　２−、−　（Ｃ
Ｈ２）　３−、−　（Ｃ）１２）　４−、−　（ＣＬ）
　Ｓ−＋−（ｃｔ＋ｚ）ｓ−を示すことができる。また
、アルキレン基を構成する１つ又はそれ以上の炭素原子
に低級アルキル基が結合してもよいとは、具体的には、
例えば式−ＣＨ−Ｃ１１２−で示される基、Ｃ）Ｉ２Ｃ
Ｈ３ 式−Ｃ）ｌ−で示される基、式−ＣＨ，−ＣＨ−で示さ
Ｃ）Ｉ２ＣＨ，ＣＨ３ れる基などを挙げることができる。

薬理学的に許容できる塩とは、慣用の無毒性塩類であり
、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機
アミン塩、アンモニウム塩などを、更に置換基によって
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など
の無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩などの有機酸塩、又は例えばアルギニン、
アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸との塩な
どを挙げることができる。また、化合物によっては水和
物を形成してもよい。

なお、本発明化合物は置換基の種類によっては不斉炭素
を有し、光学異性体が存在しうるが、これらは本発明の
範囲に属することはいうまでもない。

製造方法 本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的な
方法について述べれば以下の通りである。

製造方法Ａ 〔一般式（Ｉ）において、八が式−〇−Ｙ−ＯＲ’（式
中Ｙ、Ｒ’は前述の定義と同様の意味を有する）で示さ
れる基である場合〕 （製造方法１） Ｙは炭素数１〜６のアルキレン基を意味し、このアルキ
レン基を構成する１つ又はそれ以上の炭素原子に低級ア
ルキル基が結合していてもよいが、目的物質に対応する
カルボン酸を出発物質とし、常法により還元して、アル
コール体（Ｒ’＝）ｌ）とする。

還元する際は、通常例えば、ＬｉＡＩＨ，、ＬｉＡＩＨ
（ＤＣ）１３）　３．＾ＩＨ（ｔ−Ｃ４Ｈｓ）２．　Ｎ
ａＢｔｌ（ＯＣＨｓ）ｓ、　ＮａＡＩＨｚ（ＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２０ＣＨ３）　２などの還元剤の存在下に反応を行う
。この際用いる溶媒としては、エーテル、テトラヒドロ
フラン、１．２−ジメトキシエタン、ベンゼンなどを挙
げることができる。

（製造方法２）　　（Ｒ’がＨである場合）↓ 水素化ナトリウム （一連の式中Ｘ、Ｙは前記と同様の意味を有し、）１ａ
ｌ　はハロゲン原子を意味する。）即ち、式（Ｉｔ）で
表されるアルコール体と、式（ＩＩＩ）で表されるハロ
ゲン体を常法により反応させて、化合物（ＩＶ）を得る
。この反応は、通常、水素化ナトリウムの存在で行う。

溶媒としては、反応に関与しない溶媒であればいかなる
溶媒でもよいが、例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１．２−ジメト
キシエタンなどを挙げることができる。

ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素などを挙げるこ
とができるが、臭素が最も好ましい。

更に化合物（ＴＶ）は、メタノーノペエタノール等の溶
媒に溶解し、塩酸、硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸など
の酸触媒と反応させることにより、目的物（Ｖ）を得る
ことができる。

製造方法Ｂ 〔一般式（Ｉ）においてＡが式−〇−Ｚ−ＣＯＯＲ２（
式中２．Ｒ２は前記と同様の意味を有する）で表される
基である場合〕 （製造方法ｌ） Ｚは炭素数１〜６のアルキレン基を意味し、このアルキ
レン基を構成する１つ又はそれ以上の炭素原子に低級ア
ルキル基が結合していてもよいが、目的物質に対応する
アルコール体を出発物質とし、常法によりこれを酸化し
て目的物質であるカルボン酸を得る。

酸化する際は、例えば、酸化クロム−硫酸、あるいは酸
化クロム−ピリジン錯体（Ｓａｒｅｔｔ酸化）が適して
いる。

カルボン酸は更に常法によりエステル化することができ
る。

（製造方法２） ＋ Ｈａｌ　−Ｚ　−ＣＤＯＲ２ （Ｖｌ） 即ち、一般式（ＩＩ）で表されるアルコール体と、一般
式（Ｖｌ）で表されるハロゲン体とを反応せしめて、目
的物質である一般式（■）で表される化合物を得る。

この反応は通常、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド
、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム
、酸化銀などの存在下で行う。

溶媒としては反応に関与しない溶媒であればいかなる溶
媒でもよいが、例えばジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン、１．２−ジメトキ
シエタンなどを挙げることができる。ハロゲンとしては
、塩素、臭素、ヨウ素などを挙げることができるが、臭
素が最も好ましい。

尚、Ｒ２が低級アルキル基の場合は、化合物（■）はエ
ステル体であるが、これは反応系内に生成するカルボン
酸塩とハロゲン化アルキル例えばヨウ化メチルとの反応
により得られる。

必要により、これを常法にて加水分解してカルボン酸（
Ｒ”＝ｌＩ）とする。

即ち、化合物（■）をメタノール、エタノールなどのア
ルコール類を溶媒とし、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのような水酸化アルカリで加水分解することにより
、目的物質であるカルボン酸を得ることができる。

（式中、ε、Ｒ３及びＲ４は前記と同様の意味を有する
）で表される基である場合〕 （製造方法１） 即ち、一般式（■）で表されるカルボン酸又はその反応
性誘導体と、一般式（ＩＸ）で表されるアミン化合物と
を常法によりアミド化反応せしめて目的物質の一つであ
る一般式（Ｘ）で表されるアミド化合物とする。

化合物（■）の反応性誘導体としては、酸クロライド、
酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド：　Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドなどとの活性エステル；対称型酸無水物；アルキル
炭酸やｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物等
が挙げられる。

化合物（■）として遊離のカルボン酸を用いるときは、
ジシクロへキシルカルボジイミドや１．１°−カルボニ
ルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に反応させるのが
好ましい。

反応は、化合物（■）又はその反応性誘導体と化合物（
ＩＸ）をほぼ等モル或いは一方をやや過剰モルで用い、
反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、トルエン
、キシレン、メチレンクロライド、ジクロルエタン、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセ
トニトリル等の溶媒中で行われる。

反応性誘導体の種類によっては、反応に際し、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリンや炭酸カリウム、水酸化す）　ＩＪウム
等の塩基を添加するのが反応を円滑に進行させる上で有
利な場合がある。

反応温度は、反応性誘導体の種類によって異なり、特に
限定されない。

（製造方法２） 〔１’１３．Ｒ’のいずれか一方がカルボキシメチル基
である場合〕 ＋ Ｈ，Ｎ−ＣＨ，Ｃ００Ｈ （ＸＩ） ↓ 即ち、化合物（■）を、例えばベンゼン、クロロホルム
、ジメチルホルムアミドなどの溶媒に溶解した後、例え
ば塩化チオニル、蓚酸クロライド、オキシ塩化リン、五
塩化リンなどを加え、氷冷下又は室温〜加熱還流下で反
応させて化合物（■）の酸塩化物を得て、これにグリシ
ン（ＸＩ）の例えば炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナ
トリウム水溶液又は水酸化す）　ＩＪウム水溶液を氷水
冷却撹拌下注ぎ、反応させて目的物質の一つであるグリ
シンアミド（Ｘ［Ｉ）を得ることができる。

製造方法Ｄ 〔一般式（Ｉ）において、Ａが式−〇−Ｇ−Ｒ５（式中
Ｇ、　Ｒ’は前記と同様の意味を有する）で表される基
である場合〕 ルボン酸ジエチルを用いて反応させることにより目的化
合物（ＸＶ）を得ることができる。

製造方法Ｅ 〔一般式（Ｉ）において、Ａが式−〇−Ｒ’　（式中Ｒ
８は前記と同様の意味を有する）で示される基である場
合〕 ＋ −Ｒ５ （ＸＦ／） ↓ ＋ Ｈａｌ　−Ｒ’ （刈） ↓ 即ち、化合物（■）を例えば、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどの反応に関与しない溶媒に溶解し、コハク
酸イミド、フタール酸イミド、ｌ、２−シクロヘキサン
カルボキシイミドなどを加え、トリフェニルホスフィン
とアゾシカ即ち、化合物（ｎ）で表されるアルコール体
と化合物（刈）で表されるハロゲン体を常法により反応
させて、化合物（ＸＶ［ｌ）を得る。この反応は通常、
水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、
トリエチルアミン、水酸化ナトリウムなどの存在下で行
う。

溶媒としては、反応に関与しない溶媒であればいかなる
溶媒でもよいが、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、１．２−ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフランなどを挙げることができる。ハロゲンとし
ては、塩素、臭素、ヨウ素などを挙げることができる。

次に本発明化合物の効果を詳細に説明するため薬理実験
例を示す。

Ｄ−ガラクトサミン投与４８時間後にラット尾部より採
血し、全血の血液凝固時間をヘバブラスチンテス）　（
ＨＰＴ）により測定すると共に、血漿中のＧＰＴ活性を
酵素法により測定した。

各試験化合物のＤ−ガラクトサミンによる肝障害の抑制
率を表１に示した。

１、実験方法 体重１８０ｇ前後のフィシャ−（Ｆｉｓｃｈｅｒ系）（
Ｆ３４４）雄性ラットにＤ−ガラクトサミン４００ｍｇ
／ｋｇ皮下投与１時間後に各試験化合物の０．５％メチ
ルセルロース液（１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。

Ｄ−ガラクトサミンは生理食塩水で溶解希釈し、次いで
ｌ０Ｎ−水酸化カリウム水溶液でｐＨ７，０に調整し、
最終濃度を２００ｍｇ／−とした。

試験化合物及びトガラクトサミン肝障害モデルに対する
成績表１のつづき 表１のつづき 実 験例２ １、実験方法 ０．５％メチル−ｔ！／ｌｚｔ：ｌ−ス溶液（１００ｍ
ｇ／ｋｇ）に懸濁した試験化合物を、体重１８０ｇ前後
のフィシャ−（Ｆｉｓｃｈｅｒ）系雄性ラットに経口投
与し、１時間後に四塩化炭素Ｑ、　５ｍｊ２／ｋｇを腹
腔内投与した。四塩化炭素はオリーブ油で希釈し、最終
濃度を０．２５ｍｇ／ｍｌとした。

四塩化炭素投与２４時間後にラット連部より採血し、血
漿中のＧＰＴ活性を酵素法により測定した。各試験化合
物の四塩化炭素による肝障害の抑制率を表２に示した。

四塩化炭素（ＣＣ１，）肝障害モデルに対する作用実験
例１．２から本発明化合物は、Ｄ−ガラクトサミン及び
四塩化炭素による肝障害を著しく抑制することが明らか
であり、肝疾患治療剤として高い有用性を有する。

従って本発明化合物は、ヒトを含む動物の種々の肝障害
の治療・予防薬として有用であり、具体的には、例えば
慢性肝炎、急性肝炎、薬物中毒性肝障害、ウィルス性肝
炎、アルコール性肝炎、黄痘、更にはそれらの終末像で
ある肝硬変の治療或いは予防に使用することができる。

本発明化合物を肝疾患治療・予防剤として投与する場合
、散剤、頴粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経
口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、
点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状
の程度、年令、肝疾患の種類などにより著しく異なるが
、通常成人１日当たり約０．１ｍｇ　〜１．０００ｍｇ
　、好ましくは２ｍｇ〜５００ｍｇ　、更に好ましくは
５〜１００ｍｇを１日１〜数回にわけて投与する。

製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、生薬に賦
形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール
、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセル
ロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラ
ツク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキスト
リン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加
することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては
、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、龍脳、桂皮
末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼ
ラチン衣、その他必要により適宜コーティングすること
は勿論差し支えない。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

〔実施例〕

次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定
されることがないことは云うまでもない。

（製　法　１） 水素化リチウムアルミニウム３４０ｍｇ　（１０ｍｍｏ
　ｌ）のテトラヒドロフラン溶液を用意した。この中に
０℃にて（２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）エトキシ〕酢酸１．２０ｇ（５ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン溶液５ｒｎｌを１５分かけて加え、室温で
２時間撹拌した。酢酸エチル、水、ＩＮ塩酸水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル／
ヘキサン＝３ニア）に付し、目的とする標記化合物を１
．０ｇ（収率８６％）得た。

（製　法　２） （ａ）　　２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）エタノール４．０ｇ、ヨウ化カリウム０．３ｇのジ
メチルホルムアミド５０ｍ１！溶液に６０％水素化ナト
リウム２．０ｇを加え６０℃で加温、１０分後に２−（
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルプロミド
９．０ｇを加えた。反応終了後、溶媒を留去、残渣に水
を加え、酢酸エチルにて２回抽出、抽出液を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去した。得
られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ｎ−へキサン＝１：９）にて精製し、
淡黄色液体３．３ｇを得た。

（ｂ）　　（ａ）で得られた液体３．３ｇをメタノール
５０ｍｊ！に溶かし、ＩＮ塩酸１０ｍｊ’を加え、６０
℃にて１５分間加温した。反応液より溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を食塩水にて洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を留去した。残渣
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ローパ
ーＣカラム、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１：１）にて
精製し、標記化合物１．８７ｇを無色透明液体として得
た。

・ＮＭＲ（ｐｐｍ、　　ＣＤＣ１３）　　　δ　；２．
８Ｈ２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．０８〜３．７６（
４Ｈ，ｍ）。

３．６５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．９Ｈ２Ｈ，
ｓ）、　８．７０（３Ｈ，ｍ） −ＭＡＳＳ　ｍ／ｅ　；　２１０（Ｍ′″）・元素分析
値；Ｃ１１８１４０４・’／４Ｈ，ＯとしてＣＨ 理論値（％）　　６１．５３　６．８０実測値（％”）
　　６１．７４　６．５２実施例２ 実施例１の（製法２）と同様な方法で次の化合物を得た
。

・ＮＭＲ（ｐｐｍ、　　ＣＤＣ１３）　　δ：１、５７
〜１．７４　（４）１．　ｍ）　。

３、４０〜３．６８　（６Ｈ，ｍ）　。

６、７８　（３Ｈ，ｍ） −ＭＡＳＳ　ｍ／ｅ　；　２３８（Ｍ”）２、７９　（
２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。

５、９０　（２Ｈ，ｓ）　、　　６．５７〜（製　法　
１） 水素化ナトリウム３６０ｍｇ　（９ｍｍｏ　ｌ）のジメ
チルホルムアミド溶液６ｒｎ１を用意し、その中に２−
（１゜３−ペンツジオキソ−ルー５−イル）エタン−１
−オール１．０ｇ（６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミ
ド溶液２−を室温にて５分間で滴下した。滴下後５０℃
で１０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ヨード
酢酸　ナトリウム塩１．８７ｇ（９，Ｏｍｍｏｌ）を加
えた。発熱がおさまってから、再び５０ｔで３時間撹拌
した。室温にて水、ＩＮ塩酸水溶液を加え、酢酸エチル
で抽出、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
、減圧下で濃縮した。

得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝３ニア）に付し
、標記化合物１．２３ｇ（収率８３％）を得た。

（製　法　２） 無水ピリジン１８ｈｔｔ’、三酸化クロム１８．８ｇよ
り調製した懸濁液に、２−［２−（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル〉エトキシ〕エタノール８．０ｇを
加え、終夜室温にて撹拌した。黒褐色反応液に撹拌下エ
ーテル３ＱＱｍｊ！を加えた後、生じた沈澱を濾取、エ
ーテルにて洗浄後、合わせた濾液と洗液より溶媒を留去
した。残渣に酢酸エチルを加え１０％炭酸ナトリウム水
溶液にて抽出し、水層を酢酸エチルにて洗浄後、氷冷し
て濃塩酸にてｐＨｔ、ｏにし、酢酸エチルにて抽出した
。有機層を水、食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール／ギ酸＝１
０００　：　１０　：　１　）にて精製すると、標記化
合物３．６ｇが無色油状物として得られた。

−ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）　　δ；２．８４（
２Ｈ，ｔ）、　３．７２（２Ｈ，ｔ）、　４．１２（２
）１．ｓ）。

５．８８（２Ｈ，ｓ）、　６．７０（３Ｈ，ｍ）−ＭＡ
ＳＳ　ｍ／ｅ　；　２２４（Ｍ”）（２−（１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）エトキシ〕酢酸３．６ｇ
のエタノール５０ｍｊ！溶液にＩＮ水酸化ナトリウム１
６ｍｊ！を加えると結晶が生成した。これを濾取し、エ
タノール、エーテルにて順次洗浄後乾燥すると、標記化
合物の白色晶２．６ｇが得られた。

・融点（ｔ）　　；２０８〜２０９ ・ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　δ；２．７
０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、　３．４７〜３．６２
（４Ｈ，ｍ）。

５．９４（２Ｈ，ｓ）、　６．６０〜６．８２（３Ｈ，
ｍ）−ＭＡＳＳ（Ｆａｂ）　ｍ／ｅ　　；２４７（ＲＣ
ＯＯＮａ−Ｈ”）実施例５ 前記実施例３の（製法１）と同様な方法で次の化合物を
得た。

−ＮＭＲ（ｐｐｍ、　　ＣＤＣ１３）　　δ；２．６３
（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　２．８０（２Ｈ，ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．６４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ｔｌｚ）、　　３．７３（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

５．９１（２Ｈ，ｓ）、　　６．５９〜６．７９（３）
１．ｍ）−ＭＡＳＳ　　ｍ／ｅ　　；２３８（Ｍ”）実
施例６ 実施例４と同様にして次の化合物を得た。

ル）エトキシ〕プロピオン酸　ナトリウム塩の化合物を
得た。

−ＮＭＲ（ｐｐｍ、　　ＣＤＣｌ５）　　δ；１．９０
（２Ｈ，ｍ）、　　２．４４（２）１．ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、　　２．７８（２）１゜ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３
．４８（２Ｎ、ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、　　３．６０（２
Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．９２（２）１．ｓ）、　　６．
５８〜６．８０（３Ｈ，ｍ）−ＭＡＳＳ　　ｍ／ｅ　　
；　２５２　（Ｍ”）・融点（ｔ）　　；１９０〜１９
５ ・ＮＭＲ（ｐｐｒｎ、　　ＤＭＳＯ−ｄａ　・ＤｔＯ）
δ；２、１７（２）１．　ｔ、　Ｊ＝７）１ｚ）、　　
２．７０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．５０（２）１．ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、　　３．６４
（２）１．ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

５．９４（２）１．ｓ）、　　６．６２〜６．８６（３
Ｈ，ｍ）・ＭＡＳＳ（Ｆａｂ）　ｍ／ｅ　　；　２６１
（ＲＣＯＯＮａ−）１”）実施例７ 前記実施例３の（製法２）と同様な方法で次２−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イル）エタノール１０ｇ
をジメチルホルムアミド３０〇−に溶解し、６０％水素
化す）　ＩＪウムを加え、４０℃で１時間２０分撹拌し
た。水冷下、ここに５−ブロモ吉草酸２２．４６ｇを加
え、４０分そのまま撹拌し、次いで４０℃で４時間撹拌
した。これを氷冷し、ヨウ化メチル１０−をゆっくり滴
下し、４０℃で１時間撹拌し、氷水を加え酢酸エチルに
て抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４．５５ｇ（収
率２７％）の標記化合物を得た。

ラム３２．５ｍｊ！を加え、６０℃で１時間撹拌した。

溶媒を濃縮し、メタノールを除き、この水層を酢酸エチ
ルで洗浄し、２Ｎ塩酸を加え酸性にした後酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過
し、溶媒を留去して４．０５ｇ（収率９４％）の標記化
合物を得た。

・融点（ｔ）　　；１４６〜１５０ −　ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＣＤＣｌ５）　　δ；１．５０
〜１．９０（４Ｈ，ｍ）、　２．２〜２．３（２Ｈ，ｍ
）。

２．７９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　３．２５〜
３．６（２Ｈ，ｍ）。

３．５８（２Ｎ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、　５．９０（
２Ｈ，ｓ）、　６．５５〜６、９　（３Ｈ，ｍ） −ＭＡＳＳ　　ｍ／ｚ　　；　２６６（Ｍ”）前記ｌ）
で得られたメチルエステル　４．５５ｇをメタノール５
０ｒｎｌに溶解し、ＩＮ水酸化ナトリ−イル）エトキシ
〕醋酸エチルエステル３．５ＨＩＨ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、　　３．７９（２）！、ｍ）、　　４．０９（２Ｈ。

ｑ、Ｊ＝７）１ｚ）、　　５．９０２）１．ｓ）、　　
６．６９（３）１．ｍ）−イル）エトキシコブタン−１
−オール２−　（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）エタノール６．０ｇのジメチルホルムアミド４０ｍ
ｊ！溶液に６０％水素化す）　ＩＪウム１．８７ｇを加
え、４０℃、３０分間撹拌した。これに２−ブロモ酪酸
エチル１０．６ｇを加えた。発熱反応が終了した後、反
応液よりジメチルホルムアミドを留去した。残渣に氷水
とＩＮ塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１＝１９）にて精製す
ると、標記化合物５．７１ｇを無色透明液体として得た
。

・ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　　δ：０、９４（
３）！、　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．２７（３）１．
　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

１、８７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．８０（２
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

前記１〉で得られたエステル体１．３５ｇのテトラヒド
ロフラン１０ｍ１！溶液を水素化リチウムアルミニウム
０．１４ｇのテトラヒドロフ５シ５懸濁液に水冷下漬下
した。滴下終了後室温に戻し、水、１５％水酸化ナトリ
ウム、水を加え生じた沈澱をセライトで濾過した。濾液
より溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ｎ−へキサン＝３　：　１）に
て精製して、標記化合物１．０ｇを無色透明液体として
得た。

一ＮＭＲ（ｐｐｍ，　ＣＤＣｌ，）　　δ；０、８８（
３）１，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．４８（２Ｈ，ｍ）、
　２．８０（２Ｈ。

ｔ，Ｊ＝７）１ｚ）、　３．１６　〜３．８４（５Ｈ，
ｍ）、　５．９２（２Ｈ，ｓ）。

６、　７２　（３Ｍ，　ｍ） ・ＭＡＳＳ　　ｍ／ｅ　　；　２３８　（Ｍ”）０、８
３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．４１　〜１．７
４（２）１，ｍ）。

２、７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ＞、　　３．２１　〜
３．８５（３Ｈ，ｍ）。

５、９３（２）１，ｓ）、　　６．６８〜６．８９（３
）１，ｍ）・ＭＡＳＳ　（Ｆａｂ）　ｍ／ｅ　； ２７５（ＲＣＯＯＮａ−Ｈ”）、　　２９７（ＲＣＯＯ
Ｎａ　　−Ｎａ”）２−［：２−（１．３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）エトキシ〕醋酸エチルのメタノー
ル１２．５−溶液にＩＮ水酸化ナトリウム１２．５ｍｌ
！を加え、溶媒留去。残渣にエタノールを加え再び溶媒
留去。

残渣にエーテルを加えると沈澱が生ずる。上滑をデカン
トで除いた残渣をエタノールを加えて溶媒留去。残渣を
エーテルを加え生じている沈澱の上清をデカントで除去
。残った沈澱を水に溶かし凍結乾燥して、標記化合物２
．３ｇを無色固体として得た。

・融点（ｔ’）　　；１８０〜１９０ −　ＮＭＲ（ｐｐｍ，　　ＤＭＳＯ−ｄｇ　　・Ｄ２０
）　δ　エチル ３　−　（１．　３−ベンゾジオキソール−５−イル）
プロパン−２−オール５ｇをジメチルホルムアミド５０
ｒｎＩ！に溶解し、室温下６０％水素化ナトリウム５．
５５ｇを加え、４０℃で３０分撹拌した。

これを氷冷し、ｌ−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）エタン２３．２ｇを２０分間で滴下
し、４０℃で２時間撹拌した。

溶媒留去後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。こ
れを濾過し、減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、６．０９ｇ（収率７１％）の標
記化合物を得た。

無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。これを濾過し、減
圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、３．９３ｇ（収率８９％）の標記化合物を得た
。

−ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　　δ；１．１９（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ＞、　１．８〜１．０５（１
）１．ｍ）。

２、５８　（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ４３．７Ｈｚ　ａｎｄ　
５．８Ｈｚ）、　２．８０（２Ｎ、　ｄｄ、　Ｊ＝１３
．７Ｈｚ　ａｎｄ　５．８Ｈｚ）、　３．２５〜３．８
０（５Ｈ，ｍ）、　５．９２（２Ｈ，ｓ）、　６．５５
〜６．８５（３）１．ｍ）・ＭＡＳＳ　　ｍ／ｚ　　；
２２４（Ｍ”）イル）プロパン−２−オキシフエタノー
ル前記１）で得られたエーテル体６．０９ｇにメタノー
ル６０ｍ１．２Ｎ塩酸２０ｒｎｌを加え、６０℃で１時
間１５分撹拌した。溶媒留去後、水を加え、酢酸エチル
にて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、２−（２−（１，３
−ベンゾジオキソール−５−イル）エトキシ〕エタノー
ル１５ｇ　、　　）　！Ｊフェニルホスフィン２０．２
５ｇ、コハク酸イミド１０．７１ｇをテトラヒドロフラ
ン４００ｍｌ１に溶解し、氷冷し、ここにテトラヒドロ
フラン７０ｍ１に溶解したアゾジカルボン酸ジエチル１
３．４５ｇをゆっくり滴下し、１２時間撹拌した。溶媒
留去後、５％水酸化カリウム水溶液３００ｍ１を加え、
酢酸エチルで抽出し、水層はさらに酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を２Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これ
を濾過し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、粗結晶を得た。

数回再結晶を繰り返し、不純物を結晶としである程度濾
去した後、再びシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、標記化合物を２．０１ｇ（収率９％）得た。

・融点（ｔ）　　；６１．５〜６３ −ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＣＤＣｌ、）　　δ；２．６６（
４Ｈ，ｓ）、　２．７４（２Ｎ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）
、　３．４８〜３．８４（６Ｈ，ｍ）、　５．９１（２
Ｈ，ｓ）、　６．５４〜６．８０（３Ｈ。

ｍ） −ＭＡＳＳ　　ｍ／ｚ　　；２９１（Ｍ”）２−［：２
−（１，３−ベンゾジオキソール−１−イ（ａ）　　ピ
ペロニルアルコール２０．０ｇのジメチルホルムアミド
１０〇−溶液に４０℃にて６０％水素化ナトリウムを１
８．９ｇ加え、４０℃にて３０分間撹拌した。これに２
−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルプロ
ミドを９０ｇ加えた。発熱反応終了後、反応液よりジメ
チルホルムアミドを留去し、残渣に氷水を加えて酢酸エ
チルにて抽出した。有機層を水、食塩水にて順次洗浄し
、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸二チル／
ｎ−ヘキサン＝１：４）にて精製して、淡黄色液体３１
．８ｇを得た。

（ハ）（ａ）で得られた液体３１．８ｇをメタノール３
００−に溶かし、これにＩＮ塩酸９０−を加え６０ｔで
５分間加温した。反応液より溶媒を留去して酢酸エチル
を加え、飽和重曹水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−へキサン＝１
：３＞にて精製して、標記化合物１５．５ｇを淡黄色液
体として得た。

・ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＣＤＣｌ、）　　δ；３．４８〜
３．８４（４Ｈ，ｍ）、　４．４４（２Ｈ，ｓ）、　５
．９２（２８゜ｓ）　、　６．８０　（３Ｎ、　ｍ） −ＭＡＳＳ　　ｍ／ｅ　　；　１９６　（Ｍ”）ブタノ
ール （１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アセトアル
デヒド７．３ｇとくカルベトキシメチレン）トリフェニ
ルフォスフォラミン１４．７ｇヲテトラヒドロフラン２
００−に溶解し、６時間還流した。減圧下で溶媒を留去
したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液：１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。

得られた油状物をエタノール中パラジウム炭素（含水品
）０．１ｇを用いて中圧接触還元を行った。触媒を濾去
し、濾液を減圧下で濃縮して得られた油状物をテトラヒ
ドロフラン１０ｒｎｌに溶解し、氷水で冷却した水素化
アルミニウムリチウム０．８ｇのテトラヒドロフラン（
５０ｍｊり懸濁液に滴下した。３０分間撹拌した後０．
８ｍｊ’の水、０．８−の１５％水酸化ナトリウム水溶
液、次いで２．４ｒｄの水を順次加え、得られる懸濁液
を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液＝３５％酢酸エチル／ヘキ
サン〉で精製すると、標記化合物４．１ｇ（収率４５％
）が無色油状物として得られた。

・ＮＭＲ（ｐｐｒｎ、　ＣＤＣ１３）　　δ：１．３〜
１．９（５）１．ｍ）、　２．５６（２Ｈ，ｍ）、　３
．６５（２Ｈ，ｍ）。

５．９０（２１１，ｓ）、　６．６８（３ｆｔ、ｍ）・
ＭＡＳＳ　　ｍ／ｚ　　；１９４（Ｍ”）ル）ブトキシ
〕酢酸 上記１）で得られた４　−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）ブタノール２．０ｇのジメチルホルムア
ミド（１０−）溶液に６０％水素化ナトリウム０．８ｇ
を加え、４０℃、３０分間加熱した。

室温にまで冷却した後、ヨード酢酸　ナトリウム塩４．
１ｇを結晶のままで加えた。発熱反応が終了した時点で
ＩＮ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下で濃縮し、短いシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーを通過（溶出液：酢酸エチル）させた。溶出液
を濃縮しエーテルに溶解させ、ＩＮ水酸化す）　ＩＪウ
ム水溶液で抽出した。水層をＩＮ塩酸で酸性として酢酸
エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：４０％酢酸エチル
／ヘキサン）で精製した。得られた結晶を酢酸エチル／
ヘキサンから再結晶して、標記化合物１．４ｇ（収率５
４％）が得られた。

・融点（ｔ）；７３〜７４ ・ＮＭＲ（ｐｐｍ、　（：［ｌＣ］３）　　δ；１．６
５（４Ｈ，ｍ）、　２．５４（２Ｈ，ｍ）、　３．５３
（２Ｈ，ｍ）。

４．１０（２）１．ｓ）、　５．９Ｈ２Ｈ，ｓ）、　６
．６５（３Ｈ，ｍ）。

９、０　（ＩＨ，ｍ） −ＭＡＳＳ　　ｍ／ｚ　　；　２５３　（Ｍ”＋１）・
元素分析値：Ｃ１３Ｈ＋ｓ０５としてＨ 理論値（％）　　６１，８９　６．３９実測値（％）　
　６２．０１　６．５１実施例１５ Ｃ［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ｔ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　４．１４（２Ｈ，ｓ）、　　５．
９４（２Ｈ，ｓ）、　　６．７０（３Ｈ，ｍ） ・ＭＡＳＳ　　　；　２６６　（Ｍａ ジメチルホルムアミド１５ｍＡ’に４−（１，３−ペン
ツジオキソ−ルー５−イル）ペンタン−１−オール２．
０ｇ（９，６ｍｍｏｌ）を溶かし、コノ中へ水素化ナト
リウム０．５８ｇ　（１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。

５０℃で２０分反応させ、ヨード酢酸　ナトリウム塩３
、０ｇ　（１４ｍｍｏｌ）を１分で加えた。さらに５０
℃で１時間反応させた後、室温まで冷やし、水、ＩＮ塩
酸水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗
浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗
生成物をイソプロピルエーテルより再結晶し、目的とす
る標記化合物を１．６ｇ（収率６３％）得た。

・融点（ｔ）；７９〜７９．５ ・ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　　δ；１．６２（
６Ｈ，ｍ）、　２．５８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　
３．５８（２Ｈ。

ジオキソール ２−　（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エタ
ノール５．０ｇ、　１８−クラウン−６０，１ｇのジメ
チルホルムアミド５０ｒｎｌ溶液に６０％水素化ナトリ
ウム１．８ｇを加え、４０℃にて２０分間撹拌した。

これにヨウ化メチル８．５ｇを加え、加熱反応終了後ジ
メチルホルムアミドを留去して残渣に水を加えた。酢酸
エチルにて抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝
１：５０）にて精製して、標記化合物４．５ｇを無色液
体として得た。

・ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＣＤＣｌ、）　　δ；１．７８（
２Ｈ，ｍ）、　２．５７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　
３．２８（３Ｈ。

ｓ）、　３．３２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．８
５（２Ｈ，ｓ）、　６．６５（３Ｈ，ｍ） −ＭＡＳＳ　　ｍ／ｅ　　；　１９４（Ｍ”）３−　（
１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパン−１
−オール５０．０ｇのジメチルホルムアミド１．Ｈ溶液
に、ヨウ化ナトリウム触媒量、６０％水素化す）　ＩＪ
ウム３１．７ｇを加え、４０℃にて６０分間加温した。

室温まで冷却後、これに３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）　プロピルプロミド１５３ｇを加えた。

加熱反応終了後、反応液より溶媒を留去し、残渣に水を
加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣
にＩＮ塩酸５０ｒｎ！、エタノール２００ｒｎｌを加え
、６０℃で５分間加温した。反応液より溶媒を留去し、
残渣を酢酸エチルに溶かし、食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
＝１：３）にて精製して、標記化合物２１．５ｇを無色
油状物として得た。

−ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　　δ；１．８４（
２Ｈ，ｍ）、　２．６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　
３．４２（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２
）、　３．７９（２Ｎ、ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．９０２Ｈ，ｓ）、　６．５４〜６
．７８（３Ｈ，ｍ）−ＭＡＳＳ　　ｍ／ｅ　　；　２３
８　（Ｍ”）実施例１８ 前記実施例１７と同様の方法で次の化合物を得た。

・ＮＭＲ（ｐｐｍ、　　ＣＤＣ１３）　　δ；１．６２
〜２．００（６Ｈ，ｍ）、　　２．６１（３８，ｔ、　
Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．３６〜３．７６（６Ｈ，ｍ）、　　５．９２（２Ｈ
，ｓ）、　　６．５４〜６、８８　（３Ｈ，ｍ） −ＭＡＳＳ　　ｍ／ｅ　　；　２５２　（Ｍ”）（製　
法　１） 無水ピリジン５８０ｍ１．無水クロム酸５８．２ｇより
調製した橙色粘稠懸濁液に４０℃にて３−〔３−（１，
３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロポキシ〕プロ
パンー１−オール２０．０ｇを加え、終夜同温にて撹拌
した。反応混合物にエーテル２．０１を加え撹拌後生じ
た沈澱を濾去した。濾液より溶媒を留去後、残渣に１０
％炭酸ナトリウム水溶液を加え溶かし、酢酸エチルにて
洗浄した。水層を氷冷し、６Ｎ塩酸にてｐＨ１，０にし
て酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ｎ−へキサン）にて精製して、標記化合物１１．８
ｇを得た。ジイソプロピルエーテルより再結晶して元素
分析サンプルを得た。

・融点（ｔ）；４９〜５０ −ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＣＤＣｌ、）　　δ；１．８２（
２Ｈ，ｍ）、　２．６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　
２．６４（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、　３．４４＜２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ＞、　３．７０（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．９１（２Ｈ，ｓ）、　６．５４〜
６．７８（３）１．ｍ）−ＭＡＳＳ　　ｍ／ｅ　　；２
５２０Ｐ）・元素分析値；Ｃ＋Ｊ＋ｓＯｓとして Ｃ）ｌ 理論値（％’）　　６１．９０　６．３９実測値（％）
　　６２，０３　６．３６（製　法　２） ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパ
ツール５４ｇ　にトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）　Ｂ　（４
０％メタノール溶液）０．３ｒｎｌを加え、アクリロニ
トリル２１．７ｍｌを滴下した。室温で１時間撹拌した
のち、氷水で冷却し３０％水酸化カリウム水溶液４５〇
−とエタノール３００ｍｊ！を加え３５％過酸化水素水
１２６ｍ１を３０分かけて滴下した。室温で６．５時間
撹拌した後、６０℃で３時間加熱した。反応液をベンゼ
ンで洗浄し、水層を２Ｎ塩酸で酸性として酢酸エチルで
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下で濃縮し淡褐色油状物を得た。これにジイソプロ
ピルエーテルを加え結晶化して粗結晶３３ｇが得られた
。更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
ヘキサン／エーテル／酢酸＝２０　：　５　：０．０１
）で精製し、ジイソプロピルエーテルで再結晶して、標
記化合物１６．７ｇ（収率２２％）が得られた。

実施例２０ 前記実施例１９と同様な方法で次の化合物を得た。

−ＮＭＲ（ｐｐｍ、　　ＣＤＣ１３）　　δ；１．８３
（２）１．ｍ）、　　１．９０（２Ｈ，ｍ）、　　２．
４７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７ｔｌｚ）。

２、６０（２）１．　ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．４
１（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．４６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．９Ｈ２Ｈ
，ｓ）、　　６．６２（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝８）１ｚ　ａｎｄ　１，５Ｈｚ）、　　６．
６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。

６、７２　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）−ＭＡＳＳ
　　ｍ／ｅ　　；　２６６　（Ｍ”）１）　　３−（１
，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロポキシ酢酸
メチル ３−　（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロ
パツール６ｇをジメチルホルムアミド９〇−に溶解し、
６０％水素化ナトリウム２ｇを加え、５０℃で３０分撹
拌した後、水冷下ヨード酢酸　ナトリウム塩１０．４８
ｇを投入し、５０℃で３．５時間反応した。水冷下ヨウ
化メチル４．２ｍｌを加え、室温下１時間撹拌した後、
溶媒を留去し、氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽
和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

これを濾去し留去した後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィーに付し、若干の不純物を含む粗オイルを得た。更に
ローバーカラムクロマトグラフィーに付し、純粋な標記
化合物を５．１７ｇ（収率６２％）得た。

３−　（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロ
パツール１３ｇをジメチルホルムアミド１３０−に溶解
し、６０％水素化ナトリウム４．３３ｇを加え、５０℃
で３０分撹拌した。水冷下ヨード酢酸　ナトリウム塩１
５．１５ｇを投入し、５０℃で３時間撹拌した。冷後、
水を加え、クロロホルムにて洗浄後、ＩＮ塩酸にてｐＨ
２とし、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾去し、溶媒
を留去し、標記化合物を１５．７１ｇ　（収率９１％）
得た。

・融点（ｔ）　　；１４６〜１５０ −ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＤＭＳＤ−ｄ＠）　　δ；１、４
５〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、　２．５１（２１（、ｔ、
　Ｊ＝７．６）１ｚ）。

３．３４（２）１．ｔ、Ｊ＝６．５）１ｚ）、　３．６
０（２Ｈ，ｓ）、　５．８７（２）１．ｓ）、　６．４
４〜６．８０（３Ｈ，ｍ）−ＭＡＳＳ　　ｍ／ｚ　　；
　２３８　（Ｍ”）プロポキシ〕アセトアミド酢酸 ［：３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プ
ロポキシ〕酢酸４．０ｇ　（１７ｍｍｏｌ）のベンゼン
溶液２０ｍ１を用意した。この中に塩化チオニル４．０
ｇ（３４ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間加熱還流させ
た。

反応液を減圧下で濃縮し、粗酸クロライドを得た。

別にグリシン３．４ｇ　（４５ｍｍｏ　１）、水酸化ナ
トリウム１．８ｇ　（４５ｍｍｏ　ｌ）の水溶液１１．
２ｍｊ！を用意し、０℃で酸クロライドのテトラヒドロ
フラン溶液１〇−を１分かけて滴下した。反応液を１５
分間、１０℃で撹拌し、水１１ｍ１．　１２Ｎ塩酸４．
５ｍｌ！を加えた。

白煙を生じて固体が析出した。水−エタノールより再結
晶し、２．７ｇ（収率５４％）の標記化合物を得た。

・融点（ｔ）；９０〜９０．５ −ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＣＤ、ＯＤ）　　δ；１、９４（
２）！、　ｑｕｉｎｔ、　に７Ｈｚ）、　２．７０（２
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．５８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．０２（４Ｈ
，ｓ）、　５．９２（２Ｈ。

ｓ）　、　６．７６　（３）１．　ｓ）・ＭＡＳＳ　　
；　２９５　（Ｍ＋） 実施例２３ 前記実施例８と同様な方法で標記化合物を得た。

・融点（ｔ）；６５〜６６ ・ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＣＤＣ１３）　　δ；１．４０〜
２．００（６Ｈ，ｍ）、　２．３６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）。

２．５８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．３６（４Ｈ
，ｍ）、　５．８４（２Ｈ。

ｓ）、　６．６０（３ｔｌ、ｍ）、　９．３０（ＬＨ，
ｂｓ）・ＭＡＳＳ　　；　２８０（Ｍ＋）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは炭素数１〜６のアルキレン基を意味し、この
   アルキレン基を構成する１つ又はそれ以上の炭素原子に
   低級アルキル基が結合していてもよい。 Ａは、［１］式−Ｏ−Ｙ−ＯＲ＾１（式中Ｙは炭素数１
   〜６のアルキレン基を意味し、このアルキレン基を構成
   する１つ又はそれ以上の炭素原子に低級アルキル基が結
   合していてもよい。Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基
   、又はテトラヒドロピラニル基を意味する。）で示され
   る基、［２］式−Ｏ−Ｚ−ＣＯＯＲ＾２ （式中Ｚは、炭素数１〜６のアルキレン基を意味し、こ
   のアルキレン基を構成する１つ又はそれ以上の炭素原子
   に低級アルキル基が結合していてもよい。Ｒ＾２は水素
   原子、又は低級アルキル基を意味する。）で示される基
   、 ［３］式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｅは、炭素数１〜６のアルキレン基を意味し、こ
   のアルキレン基を構成する１つ又はそれ以上の炭素原子
   に低級アルキル基が結合していても良い。Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基、又は
   カルボキシメチル基を意味する。）で示される基、 ［４］式−Ｏ−Ｇ−Ｒ＾５（式中Ｇは炭素数１〜６のア
   ルキレン基を意味し、このアルキレン基を構成する１つ
   又はそれ以上の炭素原子に低級アルキル基が結合してい
   てもよい。Ｒ＾５は、コハク酸イミド基、フタール酸イ
   ミド基、又は１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミ
   ド基を意味する。）で示される基、又は ［５］式−Ｏ−Ｒ＾６（式中Ｒ＾６は、水素原子又は低
   級アルキル基を意味する）で示される基を意味する。〕 で表されるベンゾジオキソール誘導体及びその薬理学的
   に許容できる塩。 ２　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは炭素数１〜６のアルキレン基を意味し、この
   アルキレン基を構成する１つ又はそれ以上の炭素原子に
   低級アルキル基が結合していてもよい。 Ａは、［１］式−Ｏ−Ｙ−ＯＲ＾１（式中Ｙは炭素数１
   〜６のアルキレン基を意味し、このアルキレン基を構成
   する１つ又はそれ以上の炭素原子に低級アルキル基が結
   合していてもよい。Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基
   、又はテトラヒドロピラニル基を意味する。）で示され
   る基、［２］式−Ｏ−Ｚ−ＣＯＯＲ＾２ （式中Ｚは、炭素数１〜６のアルキレン基を意味し、こ
   のアルキレン基を構成する１つ又はそれ以上の炭素原子
   に低級アルキル基が結合していてもよい。Ｒ＾２は水素
   原子、又は低級アルキル基を意味する。）で示される基
   、 ［３］式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｅは、炭素数１〜６のアルキレン基を意味し、こ
   のアルキレン基を構成する１つ又はそれ以上の炭素原子
   に低級アルキル基が結合していても良い。Ｒ＾３、Ｒ＾
   ４は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基、又は
   カルボキシメチル基を意味する。）で示される基、 ［４］式−Ｏ−Ｇ−Ｒ＾５（式中Ｇは炭素数１〜６のア
   ルキレン基を意味し、このアルキレン基を構成する１つ
   又はそれ以上の炭素原子に低級アルキル基が結合してい
   てもよい。Ｒ＾５は、コハク酸イミド基、フタール酸イ
   ミド基、又は１，２−シクロヘキサリンカルボキシイミ
   ド基を意味する。）で示される基、又は ［５］式−Ｏ−Ｒ＾６（式中Ｒ＾６は、水素原子又は低
   級アルキル基を意味する）で示される基を意味する。〕 で表されるベンゾジオキソール誘導体及びその薬理学的
   に許容できる塩を有効成分とする肝疾患治療・予防剤。