JPS6320435B2 - - Google Patents
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- JPS6320435B2 JPS6320435B2 JP55163989A JP16398980A JPS6320435B2 JP S6320435 B2 JPS6320435 B2 JP S6320435B2 JP 55163989 A JP55163989 A JP 55163989A JP 16398980 A JP16398980 A JP 16398980A JP S6320435 B2 JPS6320435 B2 JP S6320435B2
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- Pyridine Compounds (AREA)
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
この発明は、新規な７−アシルアミノ−３−ビ
ニルセフアロスポラン酸誘導体およびその塩類に
関するものである。 さらに詳細には、この発明は、抗菌活性を有す
る新規な７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロ
スポラン酸誘導体およびその塩類、ならびにそれ
らの製造法に関するものである。 したがつて、この発明の目的は、種々の病原性
微生物に対して優れた抗菌活性を示し、抗菌性薬
剤、特に経口投与用薬剤として有用な新規７−ア
シルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘導
体およびその塩類を提供するにある。 さらに、この発明の他の目的は、７−アシルア
ミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘導体また
はその塩類の製造法を提供するにある。 この発明の目的とする７−アシルアミノ−３−
ビニルセフアロスポラン酸誘導体は、新規化合物
であり、下記一般式により表わすことができる。 （式中、R1はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、 R2はカルボキシもしくは保護されたカルボキ
シで置換された低級アルキル基、 R3はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基をそれぞれ意味する） 目的化合物および原料化合物の幾何異性体につ
いて、本明細書では下記部分構造を有する化合物
をシン異性体と称する。 （式中、R1およびR2は前と同じ意味） 目的化合物（）の適当な塩類としては、医薬
上許容される塩類、特に慣用される非毒性塩が含
まれ、塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無
機塩基との塩類、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩、有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩等の有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン
酸またはスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性ア
ミノ酸との塩類が含まれる。 この発明において、目的化合物（）およびそ
の塩類は下記反応式の方法により製造される。 （式中、R1，R2およびR3は前と同じ意味、R1 a
は保護されたアミノ基、R2 aは保護されたカルボ
キシで置換された低級アルキル基、R2 bはカルボ
キシで置換された低級アルキル基、R2 cは保護さ
れたアミノおよび保護されたカルボキシで置換さ
れた低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル
基、R2 dはアミノおよびカルボキシで置換された
低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル基、
R3 aは保護されたカルボキシ基、R4はアリール基、
X1はハロゲンを意味する） 方法１，５，７および10で用いる原料化合物
（），（），（），（），（）および（）
の
うちあるものは新規化合物であり、下記反応式で
示される方法もしくは製造例に記載された方法に
より製造できる。 ［式中、R1，R2，R3，R3 a，R4およびX1は前と
同じ意味、RAは式
ニルセフアロスポラン酸誘導体およびその塩類に
関するものである。 さらに詳細には、この発明は、抗菌活性を有す
る新規な７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロ
スポラン酸誘導体およびその塩類、ならびにそれ
らの製造法に関するものである。 したがつて、この発明の目的は、種々の病原性
微生物に対して優れた抗菌活性を示し、抗菌性薬
剤、特に経口投与用薬剤として有用な新規７−ア
シルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘導
体およびその塩類を提供するにある。 さらに、この発明の他の目的は、７−アシルア
ミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘導体また
はその塩類の製造法を提供するにある。 この発明の目的とする７−アシルアミノ−３−
ビニルセフアロスポラン酸誘導体は、新規化合物
であり、下記一般式により表わすことができる。 （式中、R1はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、 R2はカルボキシもしくは保護されたカルボキ
シで置換された低級アルキル基、 R3はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基をそれぞれ意味する） 目的化合物および原料化合物の幾何異性体につ
いて、本明細書では下記部分構造を有する化合物
をシン異性体と称する。 （式中、R1およびR2は前と同じ意味） 目的化合物（）の適当な塩類としては、医薬
上許容される塩類、特に慣用される非毒性塩が含
まれ、塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無
機塩基との塩類、例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム
塩、有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン
塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩等の有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン
酸またはスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性ア
ミノ酸との塩類が含まれる。 この発明において、目的化合物（）およびそ
の塩類は下記反応式の方法により製造される。 （式中、R1，R2およびR3は前と同じ意味、R1 a
は保護されたアミノ基、R2 aは保護されたカルボ
キシで置換された低級アルキル基、R2 bはカルボ
キシで置換された低級アルキル基、R2 cは保護さ
れたアミノおよび保護されたカルボキシで置換さ
れた低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル
基、R2 dはアミノおよびカルボキシで置換された
低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル基、
R3 aは保護されたカルボキシ基、R4はアリール基、
X1はハロゲンを意味する） 方法１，５，７および10で用いる原料化合物
（），（），（），（），（）および（）
の
うちあるものは新規化合物であり、下記反応式で
示される方法もしくは製造例に記載された方法に
より製造できる。 ［式中、R1，R2，R3，R3 a，R4およびX1は前と
同じ意味、RAは式
【式】
【式】または、R5−CH＝
Ｎ−
（式中、R5はアリール基、Raは保護されたア
ミノ基、Rbは保護されたカルボキシ基を意味し、
R1およびR2は前と同じ意味） で示される基、 RBは式
ミノ基、Rbは保護されたカルボキシ基を意味し、
R1およびR2は前と同じ意味） で示される基、 RBは式
【式】
【式】またはR5−CH＝Ｎ−
（式中、X1，R2，R5，RaおよびRbはそれぞれ
前と同じ意味） で示される基、 Rcはアミノ基または式R5−CH＝Ｎ−（式中、
R5は前と同じ意味） で示される基、 X2はハロゲン、 R2 eは保護されたアミノおよび保護されたカル
ボキシ置換低級アルコキシカルボニルで置換され
た低級アルキル基、 R2 fは保護されたカルボキシで置換された低級
アルケニル基、 R2 gは保護されたカルボキシで置換された低級
アルキル基をそれぞれ意味する］ 上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りで
ある。 低級の語は、特にことわらない限り、１ないし
７個の炭素原子を有する基を含むものとして用い
る。 適当な低級アルキルとしては、直鎖または分枝
状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、チオペンチル、ヘキシル等が含まれ、
そのうち炭素数１ないし４のアルキルが好まし
い。 適当な低級アルケニルとしては、直鎖または分
枝状の基、例えばビニル、１−プロペニル、アリ
ル、１−（もしくは２−もしくは３−）ブテニル、
１−（もしくは２−もしくは３−もしくは４−）
ペンテニル、１−（もしくは２−もしくは３−も
しくは４−もしくは５−）ヘキセニル、２−メチ
ル−２−プロペニル等が含まれ、そのうち炭素数
２−５のアルケニルが好ましい。 適当な保護されたアミノとしては、ペニシリン
およびセフアロスポリン化合物で用いられる慣用
のアミノ保護基、例えば後述のアシル、例えばベ
ンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）フエニル（低級）アルキ
ルのようなアル（低級）アルキル、１−メトキシ
カルボニル−１−プロペン−２−イル等の低級ア
ルコキシカルボニル（低級）アルキリデンもしく
はそのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチ
レン等のジ（低級）アルキルアミノメチレン等で
置換されたアミノ基が含まれる。 適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族
アシル、複素環式アシル、および芳香族基または
複素環式基で置換された脂肪族アシルが含まれ
る。 脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、
非環式もしくは環式のものが含まれ、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル、メシ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等の
低級アルカンスルホニル、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等
の低級アルコキシカルボニル、アクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイ
ル、シクロヘキサンカルボニル等のC3−C7シク
ロアルカンカルボニル、アミジノ等が含まれる。 芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、ト
ルオイル、キシロイル等のアロイル、ベンゼンス
ルホニル、トシル等のアレーンスルホニル等が含
まれる。 複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チア
ゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、
テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニル等
が含まれる。 芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、
例えばフエニルアセチル、フエニルプロピオニ
ル、フエニルヘキサノイル等のフエニル（低級）
アルカノイルのようなアル（低級）アルカノイ
ル、例えばベンジルオキシカルボニル、フエネチ
ルオキシカルボニル等のフエニル（低級）アルコ
キシカルボニルのようなアル（低級）アルコキシ
カルボニル、例えばフエノキシアセチル、フエノ
キシプロピオニル等のフエノキシ（低級）アルカ
ノイル等が含まれる。 複素環式基で置換された脂肪族アシルとして
は、例えばチエニルアセチル、イミダゾリルアセ
チル、フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、
チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、
チエニルプロピオニル、チアジアゾリルプロピオ
ニル等が含まれる。 これらのアシル基は、さらに１個または２個以
上の適当な基で置換されていてもよい。適当な置
換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級
アルキル、塩素、臭素、よう素、ふつ素等のハロ
ゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アル
キルチオ、ニトロ等が含まれ、このような置換基
を有する適当なアシルとしては、クロロアセチ
ル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはト
リ）ハロ（低級）アルカノイル、クロロメトキシ
カルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコ
キシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシ
ベンジルオキシカルボニル等のニトロ（もしくは
ハロもしくは低級アルコキシ）フエニル（低級）
アルコキシカルボニル等が含まれる。 適当な保護されたカルボキシとしては、ペニシ
リンまたはセフアロスポリン化合物の３位または
４位で慣用されるエステル化されたカルボキシが
含まれる。 エステル化されたカルボキシにおける適当なエ
ステル部分としては、メチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル、ビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、メトキシメチルエステル、エトキシメチル
エステル、イソプロポキシメチルエステル、１−
メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエ
ステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエス
テル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソ
プロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ（低級）アルキルエステル、２−アミノ−２−
カルボキシエチルエステル、３−アミノ−３−カ
ルボキシプロピルエステル等のアミノおよびカル
ボキシ置換低級アルキルエステル、２−第３級ブ
トキシカルボニルアミノ−２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルエチルエステル、３−第３級ブト
キシカルボニルアミノ−３−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルプロピルエステル等の低級アルコキ
シカルボニルアミノおよびモノ（もしくはジもし
くはトリ）フエニル（低級）アルコキシカルボニ
ル置換低級アルキルエステルのような保護された
アミノおよび保護されたカルボキシ置換低級アル
キルエステル、２−ヨードエチルエステル、２，
２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエ
ステル、アセトキシメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、イソブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
ステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プ
ロピオニルオキシエチルエステル、１−アセトキ
シプロピルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、ベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の
１個または２個以上の適当な置換基を有していて
もよいモノ（もしくはジ−もしくはトリ）フエニ
ル（低級）アルキルエステルのような１個または
２個以上の置換基を有していてもよいアル（低
級）アルキルエステル、フエニルエステル、トリ
ルエステル、第３級ブチルフエニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、サリチルエステル等の１個または２個以
上の適当な置換基を有していてもよいアリールエ
ステル、フタリジルエステル等の複素環式エステ
ル等が含まれる。適当な低級アルコキシカルボニ
ル（低級）アルキルとしては、エトキシカルボニ
ルメチル、プロポキシカルボニルメチル、１もし
くは２−エトキシカルボニルエチル等が含まれ
る。 適当な低級アルコキシカルボニルとしては、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が含
まれる。 適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨ
ード等が含まれる。 適当なアリールとしては、フエニル、トリル、
キシリル、ナフチル等が含まれる。 目的化合物（）のR1，R2およびR3における
特に好ましいものは、次の通りである。 R1としては、アミノ、アシルアミノ（さらに
好ましくはホルムアミド等の低級アルカンアミ
ド、第３級ブトキシカルボニルアミノ等の低級ア
ルコキシカルボニルアミノが含まれる。 R2としては、カルボキシメチル、１−カルボ
キシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボ
キシプロピル、１−カルボキシ−１−メチルエチ
ル等のカルボキシ（低級）アルキル、エステル化
されたカルボキシ（低級）アルキル（さらに好ま
しくはメトキシカルボニルメチル、エトキシカル
ボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルメチ
ル、１−第３級ブトキシカルボニルエチル、３−
第３級ブトキシカルボニルプロピル、１−第３級
ブトキシカルボニル−１−メチルエチル等の低級
アルコキシカルボニル（低級）アルキル、アセト
キシメトキシカルボニルメチル、ピバロイルオキ
シメトキシカルボニルメチル、ヘキサノイルオキ
シメトキシカルボニルメチル等の低級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルコキシカルボニル（低級）
アルキル、２−アミノ−２−カルボキシエトキシ
カルボニルメチル等のアミノおよびカルボキシ置
換低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル、
２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−２−ベン
ズヒドリルオキシカルボニルエトキシカルボニル
メチル等の低級アルコキシカルボニルアミノおよ
びモノもしくはジもしくはトリフエニル（低級）
アルコキシカルボニル置換低級アルコキシカルボ
ニル（低級）アルキルが含まれる。 R3としては、カルボキシ、またはエステル化
されたカルボキシ（さらに好ましくはベンズヒド
リルオキシカルボニル等のモノもしくはジもしく
はトリフエニル（低級）アルコキシカルボニル、
アセトキシメトキシカルボニル、プロピオニルオ
キシメトキシカルボニル、イソブチリルオキシメ
トキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカ
ルボニル、ヘキサノイルオキシメトキシカルボニ
ル、１−アセトキシプロポキシカルボニル等の低
級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカルボ
ニル、２−アミノ−２−カルボキシエトキシカル
ボニル等のアミノおよびカルボキシ置換低級アル
コキシカルボニル、２−第３級ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
エトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニ
ルアミノおよびモノもしくはジもしくはトリフエ
ニル（低級）アルコキシカルボニル置換（低級）
アルコキシカルボニル、フタリド−３−イル等の
フタリジルが含まれる。 目的化合物（）の製造における方法１ないし
10を詳しく説明すると次の通りである。 (1) 方法１ 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
もしくはそのアミノ基における反応性誘導体また
はそれらの塩類に、化合物（）もしくはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの
塩類を反応させることにより製造される。 原料化合物（）および（）の適当な塩類と
しては、化合物（）について述べたのと同種の
ものが含まれる。 化合物（）のアミノ基における適当な反応性
誘導体としては、慣用されるものが含まれ、例え
ばビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリ
メチルシリルアセトアミド等のシリル化合物との
反応で得られるシリル誘導体、イソシアネート、
イソチオシアネート、アミノ基とアセトアルデヒ
ド、イソペントアルデヒド、ベンズアルデヒド、
サリチルアルデヒド、フエニルアセトアルデヒ
ド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベ
ンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、
ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チ
オフエンカルボアルデヒド等のアルデヒド化合
物、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エ
チル等のケトン化合物等のカルボニル化合物との
反応で得られるシツフ塩基またはその互変異性体
が含まれる。 化合物（）のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が含まれ、そのうち好
ましいものとしては、酸クロライド、酸ブロマイ
ド、置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル
燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ
ン化燐酸）混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無
水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、
硫酸混合無水物、アルキル炭酸（例えばメチル炭
酸、エチル炭酸、プロピル炭酸等）混合無水物、
脂肪族カルボン酸（例えばピバル酸、ペンタン
酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸、トリ
クロロ酢酸等）混合無水物、芳香族カルボン酸
（例えば安息香酸）混合無水物等の混合酸無水物、
対称型酸無水物、イミダゾール、４−置換イミダ
ゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テ
トラゾール等のイミノ基含有複素環化合物との活
性アミド、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４
−ジニトロフエニルエステル、トリクロロフエニ
ルエステル、ペンタクロロフエニルエステル、メ
シルフエニルエステル、フエニルアゾフエニルエ
ステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエ
ニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−ク
ロロベンゾトリアゾール等）とのエステル等の活
性エステル等が含まれる。適当な反応性誘導体
は、実際に用いる化合物（），（）の種類に応
じて適宜選択される。 この反応は、好ましくはリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム等の
アルカリ土類金属、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アル
カリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ
金属、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、カリウム第３級ブトキサイド等のアル
カリ金属アルコキサイド、酢酸ナトリウム等のア
ルカン酸アルカリ金属、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン等のピリジン化合物、キノリン等のような有機
または無機塩基の存在下に行なわれる。 この反応において、化合物（）を遊離酸また
はその塩の状態で使用する際は、例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物、
エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエ
ーテル等のオレフインもしくはアセチレンエーテ
ル化合物、１−（４−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール
等のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール化合物ス
ルホン酸エステル、トリアルキルホスフアイトも
しくはトリフエニルホスフインと４塩化炭素、ジ
スルフイドもしくはジアゼンジカルボキシレート
（例えばジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル）
との組合せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロ
ピル、塩化ホスホリル、３塩化燐等の燐化合物、
塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベン
ズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フエニ
ルイソオキサゾリウム−３−スルホン酸、ジメチ
ルホルムアミド等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド等のアミ
ド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホス
ゲン等のハロゲン化合物との反応で得られるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行
なうのが好ましい。 この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化
メチレン、エチレンクロライド、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルアミド等の
この反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒またはこ
れらの混合物中で行なわれる。これらの溶媒中、
親水性溶媒は水と混合して用いることができる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 この反応において、前述のビルスマイヤー試薬
の存在下に行なう場合、原料化合物のR1におけ
るアミノ基が反応中にＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキ
ルアミノメチレン）アミノ基に変つた化合物が得
られることがあるが、この場合もこの発明に含ま
れるものとする。 (2) 方法２ 化合物（−ｂ）またはその塩類は、化合物
（−ａ）またはその塩類をR1 aにおけるアミノ保
護基の脱離反応に付すことにより製造される。 この脱離反応には、加水分解、還元、またはイ
ミノハロゲン化とイミノエーテル化および必要に
応じて加水分解とを結合してなる結合方法等の慣
用される方法で行なわれる。 (i) 加水分解 加水分解は、好ましくは酸の存在下に行なわれ
る。 適当な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等
の無機酸、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロ
ピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、酸性イ
オン交換樹脂等が用いられる。この反応におい
て、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸を用いる場合、アニソール等のカチオ
ン捕捉剤の存在下に反応を行なうことが望まし
い。 この加水分解に適当な酸は、除去される保護基
の種類に応じて選択され、例えば置換または非置
換アルコキシカルボニル、置換または非置換低級
アルカノイル等のR1 aにおけるアミノ保護基に対
して加水分解を適用するのが好ましい。 加水分解は、通常水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、第３級ブチルアルコール、テ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン等のこの反応に悪影響を及ぼさな
い慣用溶媒またはこれらの混合物中で行なわれ、
上記酸が液体の場合は溶媒を兼ねることができ
る。 加水分解の反応温度は特に限定されないが、通
常冷却下ないし若干加温して反応が行なわれる。 (ii) 還元 還元は化学還元または接触還元等の慣用方法に
より行なわれる。 化学還元で用いる適当な還元剤としては、錫、
亜鉛、鉄等の金属もしくは塩化クロム、酢酸クロ
ム等の金属化合物とぎ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸等の有機もしくは無機酸との組合
せが用いられる。 接触還元で用いる適当な触媒としては、白金
板、スポンジ白金、白金黒、コロイド白金、酸化
白金、白金線等の白金触媒、スポンジパラジウ
ム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
炭素、コロイドパラジウム、パラジウム硫酸バリ
ウム、パラジウム炭酸バリウム等のパラジウム触
媒、還元ニツケル、酸化ニツケル、ラネーニツケ
ル等のニツケル触媒、還元コバルト、ラネーコバ
ルト等のコバルト触媒、還元鉄、ラネー鉄等の鉄
触媒、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒
等の慣用触媒が含まれる。 還元方法は保護基の種類に応じて適宜選択さ
れ、例えばハロ（低級）アルコキシカルボニル等
のR1 aにおけるアミノ保護基に対しては化学還元
を適用するのが好ましく、置換または非置換アル
（低級）アルコキシカルボニル等に対しては接触
還元を適用するのが好ましい。 還元は、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のこの
反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、またはこれ
らの混合物中で行なわれる。また、上記化学還元
に用いる酸が液体の場合は溶媒を兼ねることがで
きる。さらに、接触還元に用いる溶媒としては、
上記のもの以外にジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等またはこれらの混合物
のような慣用溶媒が用いられる。 還元の反応温度は特に限定されないが、通常冷
却ないし加温下に反応が行なわれる。 (iii) イミノハロゲン化（第１工程）、イミノエー
テル化（第２工程）および必要に応じて行なう
加水分解（最終工程）の結合方法 この方法の第１および第２工程は、無水溶媒中
で行なうことが望ましい。第１工程（イミノハロ
ゲン化）における適当な溶媒としては、メチレン
クロライド、クロロホルム、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン
溶媒が含まれ、第２工程（イミノエーテル化）は
通常第１工程と同じ溶媒中で行なわれる。これら
２つの工程は通常冷却下または室温で行なわれ
る。これら２つの工程と最終工程（加水分解）
は、１バツチで行なうことが望ましい。 適当なイミノハロゲン化剤としては、３塩化
燐、５塩化燐、３臭化燐、５臭化燐、オキシ塩化
燐等の燐ハロゲン化合物、塩化チオニル、ホスゲ
ン等が含まれる。 適当なイミノエーテル化剤としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール等のアルカノールまたは２−メト
キシエタノール、２−エトキシエタノール等のア
ルコキシを有する対応するアルカノール、および
ナトリウムメトキサイド、カリウムエトキサイ
ド、マグネシウムエトキサイド、リチウムメトキ
サイド等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属のような金属のアルコキサイドが含まれる。 得られた化合物は、必要に応じて常法により加
水分解する。加水分解は、好ましくは室温または
冷却下に行なわれ、反応混合物を単に水または吸
湿させたメタノール、エタノール等の親水溶媒中
に注入し、必要に応じて酸または塩基を添加する
だけで進行する。 適当な酸としては、(i)項の加水分解で述べたも
のが含まれ、適当な塩基としては、方法１で述べ
たものが含まれる。 上に説明した方法は、脱離する保護基の種類に
応じて適宜選択される。 この反応において、R2およびR3中の保護され
たアミノおよび／または保護されたカルボキシが
反応中に遊離アミノおよび／または遊離カルボキ
シに変る場合があるが、この場合もこの発明に含
まれるものとする。 (3) 方法３ 化合物（−ｄ）またはその塩類は、化合物
（−ｃ）またはその塩類をR3 aにおけるカルボキ
シ基の脱離反応に付すことにより製造される。 この反応は、加水分解、還元等の慣用方法によ
り行なわれる。 加水分解および還元の方法および反応条件（反
応温度、溶媒等）は、方法２で記載した化合物
（−ａ）におけるアミノ保護基の脱離反応と実
質的に同様なので、上記の記載を援用する。 この反応において、R1およびR2中の保護され
たアミノおよび／またはR2中の保護されたカル
ボキシが反応中に遊離アミノおよび／または遊離
カルボキシに変る場合があるが、この場合もこの
発明に含まれるものとする。 (4) 方法４ 化合物（−ｃ）またはその塩類は、化合物
（−ｄ）またはその塩類をカルボキシ保護基の
導入反応に付すことにより製造される。 この方法で用いるカルボキシ保護基の導入剤と
しては、アルコールまたはそのハライド、スルホ
ネイト、スルフエイト、ジアゾ化合物等の反応性
均等物のようなエステル化剤が含まれる。 この反応は塩基の存在下に行なうことができ、
塩基の適当な例としては、方法１で述べたものが
含まれ、またこの反応は、よう化ナトリウム等の
よう化金属の存在下に行なうのが好ましい。 この反応は通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノー
ル、エタノール等のこの反応に悪影響を及ぼさな
い慣用溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれ
る。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし若干加温する程度で反応が行なわれる。 カルボキシ保護基の導入剤としてアルコールを
用いる場合、方法１で述べた縮合剤の存在下に反
応を行なうことが望ましい。 この反応において、化合物（−ｄ）における
R2中のカルボキシが反応中に保護されたカルボ
キシに変る場合があるが、この場合もこの発明に
含まれるものとする。 (5) 方法５ 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類に化合物（）を反応させること
により製造される。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したのと同じ塩基との塩類が
含まれる。 この反応は、通常酢酸エチル、塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、水等のこの反応に悪影響を及ぼ
さない慣用溶媒、またはこれらの混合物中で行な
われる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 (6) 方法６ 化合物（−ｆ）またはその塩類は、化合物
（−ｅ）またはその塩類をR2 a中のカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより行なわれる。 この反応は、加水分解、還元等の慣用方法によ
り行なわれる。 加水分解および還元の方法および反応条件（反
応温度、溶媒等）は、方法２で記載した化合物
（−ａ）におけるアミノ保護基の脱離反応と実
質的に同様なので、上記の記載を援用する。 この反応において、R1およびR3中の保護され
たアミノおよび／またはR3中の保護されたカル
ボキシが遊離アミノおよび／または遊離カルボキ
シに変る場合があるが、この場合もこの発明に含
まれるものとする。 (7) 方法７ 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類にホルムアルデヒドを反応させる
ことにより製造される。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したのと同種のものが含まれ
る。 この反応は、通常テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒
またはこれらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし若干加温する程度で反応が行なわれる。 (8) 方法８ 化合物（−ｈ）またはその塩類は、化合物
（−ｇ）またはその塩類をR2 cにおけるアミノお
よびカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造される。 この反応は、加水分解、還元等の慣用方法によ
り行なわれる。 加水分解および還元の方法および反応条件（反
応温度、溶媒等）は、方法２で記載した化合物
（−ａ）におけるアミノ保護基の脱離反応と実
質的に同様なので、上記の記載を援用する。 この反応では、アミノ保護基とカルボキシ保護
基を別々にまたは同時に脱離することができる。 この反応において、R1およびR3中の保護され
たアミノおよび／またはR3中の保護されたカル
ボキシが反応中に遊離アミノおよび／または遊離
カルボキシに変る場合があるが、この場合もこの
発明に含まれるものとする。 (9) 方法９ 化合物（−ｅ）またはその塩類は、化合物
（−ｆ）またはその塩類をカルボキシ保護基の
導入反応に付すことにより製造される。 この反応は、方法４における化合物（−ｄ）
のカルボキシ保護基導入反応について記載したの
と実質的に同様に行なわれるので、反応条件（反
応温度、溶媒等）は、上記の記載を援用する。 この反応において、R3中のカルボキシが反応
中に保護されたカルボキシに変る場合があるが、
この場合もこの発明に含まれるものとする。 (10) 方法10 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類に化合物（）またはその塩類を
反応させることにより製造される。 化合物（）の塩類としては、化合物（）に
ついて例示したのと同じ塩が、また化合物（）
の塩類としては化合物（）における酸付加塩が
含まれる。 この反応において、化合物（）を塩の形で用
いる際には、方法１で例示した塩基の存在下に行
なうことができる。 この反応は、通常水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶
媒、またはこれらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 上記方法１ないし10で得られる目的化合物
（）は、例えば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶
クロマトグラフイー等の慣用方法により単離精製
される。 原料化合物の製造における方法ないしは後
記の製造例によつて詳しく説明する。 上記の方法により製造される原料化合物は、目
的化合物について述べたのと同様な常法により単
離される。 上記方法１ないし10の反応中またはその反応混
合物の後処理において、原料化合物または目的化
合物が光学異性体を含む場合には、これが他の光
学異性体に変る場合があるが、その場合もこの発
明に含まれるものとする。 目的化合物（）が遊離カルボキシ基または遊
離アミノ基を４位または７位に有する場合、これ
らの基は常法により塩類に変えることができる。 この発明の目的化合物（）またはその塩類
は、新規化合物であり、グラム陽性および陰性菌
を含む広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高
い抗菌活性を示し、下記データに示されるよう
に、抗生物質として、特に経口投与用のものとし
て有用である。 目的化合物（）の有用性を示すために、この
発明の化合物（）の中の代表的なものについて
抗菌活性を測定した結果を示すと、次の通りであ
る。 試験管内抗菌活性試験 ［試験化合物］ No.１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
トキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）（化合物Ａ） No.２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（化合物Ｂ） No.３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシプロポキシイミノ）
アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）（化合物Ｃ） ［試験方法］ 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗
菌活性を測定した。 トリプチケース・ソーイ・プロス（菌数108／
ml）中で一夜培養した試験菌株の１白金耳を、各
濃度の試験化合物を含むハート・インフユージヨ
ン・アガー（HI寒天）に接種し、37℃で20時間
培養した後、最低発育阻止濃度（MIC）をμg／
ml単位で測定した。
前と同じ意味） で示される基、 Rcはアミノ基または式R5−CH＝Ｎ−（式中、
R5は前と同じ意味） で示される基、 X2はハロゲン、 R2 eは保護されたアミノおよび保護されたカル
ボキシ置換低級アルコキシカルボニルで置換され
た低級アルキル基、 R2 fは保護されたカルボキシで置換された低級
アルケニル基、 R2 gは保護されたカルボキシで置換された低級
アルキル基をそれぞれ意味する］ 上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りで
ある。 低級の語は、特にことわらない限り、１ないし
７個の炭素原子を有する基を含むものとして用い
る。 適当な低級アルキルとしては、直鎖または分枝
状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、チオペンチル、ヘキシル等が含まれ、
そのうち炭素数１ないし４のアルキルが好まし
い。 適当な低級アルケニルとしては、直鎖または分
枝状の基、例えばビニル、１−プロペニル、アリ
ル、１−（もしくは２−もしくは３−）ブテニル、
１−（もしくは２−もしくは３−もしくは４−）
ペンテニル、１−（もしくは２−もしくは３−も
しくは４−もしくは５−）ヘキセニル、２−メチ
ル−２−プロペニル等が含まれ、そのうち炭素数
２−５のアルケニルが好ましい。 適当な保護されたアミノとしては、ペニシリン
およびセフアロスポリン化合物で用いられる慣用
のアミノ保護基、例えば後述のアシル、例えばベ
ンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）フエニル（低級）アルキ
ルのようなアル（低級）アルキル、１−メトキシ
カルボニル−１−プロペン−２−イル等の低級ア
ルコキシカルボニル（低級）アルキリデンもしく
はそのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチ
レン等のジ（低級）アルキルアミノメチレン等で
置換されたアミノ基が含まれる。 適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族
アシル、複素環式アシル、および芳香族基または
複素環式基で置換された脂肪族アシルが含まれ
る。 脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、
非環式もしくは環式のものが含まれ、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル、メシ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等の
低級アルカンスルホニル、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等
の低級アルコキシカルボニル、アクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイ
ル、シクロヘキサンカルボニル等のC3−C7シク
ロアルカンカルボニル、アミジノ等が含まれる。 芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、ト
ルオイル、キシロイル等のアロイル、ベンゼンス
ルホニル、トシル等のアレーンスルホニル等が含
まれる。 複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チア
ゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、
テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニル等
が含まれる。 芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、
例えばフエニルアセチル、フエニルプロピオニ
ル、フエニルヘキサノイル等のフエニル（低級）
アルカノイルのようなアル（低級）アルカノイ
ル、例えばベンジルオキシカルボニル、フエネチ
ルオキシカルボニル等のフエニル（低級）アルコ
キシカルボニルのようなアル（低級）アルコキシ
カルボニル、例えばフエノキシアセチル、フエノ
キシプロピオニル等のフエノキシ（低級）アルカ
ノイル等が含まれる。 複素環式基で置換された脂肪族アシルとして
は、例えばチエニルアセチル、イミダゾリルアセ
チル、フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、
チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、
チエニルプロピオニル、チアジアゾリルプロピオ
ニル等が含まれる。 これらのアシル基は、さらに１個または２個以
上の適当な基で置換されていてもよい。適当な置
換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級
アルキル、塩素、臭素、よう素、ふつ素等のハロ
ゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アル
キルチオ、ニトロ等が含まれ、このような置換基
を有する適当なアシルとしては、クロロアセチ
ル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはト
リ）ハロ（低級）アルカノイル、クロロメトキシ
カルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコ
キシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシ
ベンジルオキシカルボニル等のニトロ（もしくは
ハロもしくは低級アルコキシ）フエニル（低級）
アルコキシカルボニル等が含まれる。 適当な保護されたカルボキシとしては、ペニシ
リンまたはセフアロスポリン化合物の３位または
４位で慣用されるエステル化されたカルボキシが
含まれる。 エステル化されたカルボキシにおける適当なエ
ステル部分としては、メチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル、ビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、メトキシメチルエステル、エトキシメチル
エステル、イソプロポキシメチルエステル、１−
メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエ
ステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエス
テル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソ
プロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ（低級）アルキルエステル、２−アミノ−２−
カルボキシエチルエステル、３−アミノ−３−カ
ルボキシプロピルエステル等のアミノおよびカル
ボキシ置換低級アルキルエステル、２−第３級ブ
トキシカルボニルアミノ−２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルエチルエステル、３−第３級ブト
キシカルボニルアミノ−３−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルプロピルエステル等の低級アルコキ
シカルボニルアミノおよびモノ（もしくはジもし
くはトリ）フエニル（低級）アルコキシカルボニ
ル置換低級アルキルエステルのような保護された
アミノおよび保護されたカルボキシ置換低級アル
キルエステル、２−ヨードエチルエステル、２，
２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエ
ステル、アセトキシメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、イソブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
ステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プ
ロピオニルオキシエチルエステル、１−アセトキ
シプロピルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、ベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の
１個または２個以上の適当な置換基を有していて
もよいモノ（もしくはジ−もしくはトリ）フエニ
ル（低級）アルキルエステルのような１個または
２個以上の置換基を有していてもよいアル（低
級）アルキルエステル、フエニルエステル、トリ
ルエステル、第３級ブチルフエニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、サリチルエステル等の１個または２個以
上の適当な置換基を有していてもよいアリールエ
ステル、フタリジルエステル等の複素環式エステ
ル等が含まれる。適当な低級アルコキシカルボニ
ル（低級）アルキルとしては、エトキシカルボニ
ルメチル、プロポキシカルボニルメチル、１もし
くは２−エトキシカルボニルエチル等が含まれ
る。 適当な低級アルコキシカルボニルとしては、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が含
まれる。 適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨ
ード等が含まれる。 適当なアリールとしては、フエニル、トリル、
キシリル、ナフチル等が含まれる。 目的化合物（）のR1，R2およびR3における
特に好ましいものは、次の通りである。 R1としては、アミノ、アシルアミノ（さらに
好ましくはホルムアミド等の低級アルカンアミ
ド、第３級ブトキシカルボニルアミノ等の低級ア
ルコキシカルボニルアミノが含まれる。 R2としては、カルボキシメチル、１−カルボ
キシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボ
キシプロピル、１−カルボキシ−１−メチルエチ
ル等のカルボキシ（低級）アルキル、エステル化
されたカルボキシ（低級）アルキル（さらに好ま
しくはメトキシカルボニルメチル、エトキシカル
ボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルメチ
ル、１−第３級ブトキシカルボニルエチル、３−
第３級ブトキシカルボニルプロピル、１−第３級
ブトキシカルボニル−１−メチルエチル等の低級
アルコキシカルボニル（低級）アルキル、アセト
キシメトキシカルボニルメチル、ピバロイルオキ
シメトキシカルボニルメチル、ヘキサノイルオキ
シメトキシカルボニルメチル等の低級アルカノイ
ルオキシ（低級）アルコキシカルボニル（低級）
アルキル、２−アミノ−２−カルボキシエトキシ
カルボニルメチル等のアミノおよびカルボキシ置
換低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル、
２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−２−ベン
ズヒドリルオキシカルボニルエトキシカルボニル
メチル等の低級アルコキシカルボニルアミノおよ
びモノもしくはジもしくはトリフエニル（低級）
アルコキシカルボニル置換低級アルコキシカルボ
ニル（低級）アルキルが含まれる。 R3としては、カルボキシ、またはエステル化
されたカルボキシ（さらに好ましくはベンズヒド
リルオキシカルボニル等のモノもしくはジもしく
はトリフエニル（低級）アルコキシカルボニル、
アセトキシメトキシカルボニル、プロピオニルオ
キシメトキシカルボニル、イソブチリルオキシメ
トキシカルボニル、ピバロイルオキシメトキシカ
ルボニル、ヘキサノイルオキシメトキシカルボニ
ル、１−アセトキシプロポキシカルボニル等の低
級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシカルボ
ニル、２−アミノ−２−カルボキシエトキシカル
ボニル等のアミノおよびカルボキシ置換低級アル
コキシカルボニル、２−第３級ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
エトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニ
ルアミノおよびモノもしくはジもしくはトリフエ
ニル（低級）アルコキシカルボニル置換（低級）
アルコキシカルボニル、フタリド−３−イル等の
フタリジルが含まれる。 目的化合物（）の製造における方法１ないし
10を詳しく説明すると次の通りである。 (1) 方法１ 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
もしくはそのアミノ基における反応性誘導体また
はそれらの塩類に、化合物（）もしくはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはそれらの
塩類を反応させることにより製造される。 原料化合物（）および（）の適当な塩類と
しては、化合物（）について述べたのと同種の
ものが含まれる。 化合物（）のアミノ基における適当な反応性
誘導体としては、慣用されるものが含まれ、例え
ばビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリ
メチルシリルアセトアミド等のシリル化合物との
反応で得られるシリル誘導体、イソシアネート、
イソチオシアネート、アミノ基とアセトアルデヒ
ド、イソペントアルデヒド、ベンズアルデヒド、
サリチルアルデヒド、フエニルアセトアルデヒ
ド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベ
ンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、
ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チ
オフエンカルボアルデヒド等のアルデヒド化合
物、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エ
チル等のケトン化合物等のカルボニル化合物との
反応で得られるシツフ塩基またはその互変異性体
が含まれる。 化合物（）のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が含まれ、そのうち好
ましいものとしては、酸クロライド、酸ブロマイ
ド、置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル
燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ
ン化燐酸）混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無
水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、
硫酸混合無水物、アルキル炭酸（例えばメチル炭
酸、エチル炭酸、プロピル炭酸等）混合無水物、
脂肪族カルボン酸（例えばピバル酸、ペンタン
酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸、トリ
クロロ酢酸等）混合無水物、芳香族カルボン酸
（例えば安息香酸）混合無水物等の混合酸無水物、
対称型酸無水物、イミダゾール、４−置換イミダ
ゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テ
トラゾール等のイミノ基含有複素環化合物との活
性アミド、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４
−ジニトロフエニルエステル、トリクロロフエニ
ルエステル、ペンタクロロフエニルエステル、メ
シルフエニルエステル、フエニルアゾフエニルエ
ステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエ
ニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２
（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−ク
ロロベンゾトリアゾール等）とのエステル等の活
性エステル等が含まれる。適当な反応性誘導体
は、実際に用いる化合物（），（）の種類に応
じて適宜選択される。 この反応は、好ましくはリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム等の
アルカリ土類金属、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アル
カリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ
金属、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、カリウム第３級ブトキサイド等のアル
カリ金属アルコキサイド、酢酸ナトリウム等のア
ルカン酸アルカリ金属、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン等のピリジン化合物、キノリン等のような有機
または無機塩基の存在下に行なわれる。 この反応において、化合物（）を遊離酸また
はその塩の状態で使用する際は、例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物、
エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエ
ーテル等のオレフインもしくはアセチレンエーテ
ル化合物、１−（４−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール
等のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール化合物ス
ルホン酸エステル、トリアルキルホスフアイトも
しくはトリフエニルホスフインと４塩化炭素、ジ
スルフイドもしくはジアゼンジカルボキシレート
（例えばジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル）
との組合せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロ
ピル、塩化ホスホリル、３塩化燐等の燐化合物、
塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベン
ズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フエニ
ルイソオキサゾリウム−３−スルホン酸、ジメチ
ルホルムアミド等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド等のアミ
ド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホス
ゲン等のハロゲン化合物との反応で得られるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行
なうのが好ましい。 この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化
メチレン、エチレンクロライド、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルアミド等の
この反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒またはこ
れらの混合物中で行なわれる。これらの溶媒中、
親水性溶媒は水と混合して用いることができる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 この反応において、前述のビルスマイヤー試薬
の存在下に行なう場合、原料化合物のR1におけ
るアミノ基が反応中にＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキ
ルアミノメチレン）アミノ基に変つた化合物が得
られることがあるが、この場合もこの発明に含ま
れるものとする。 (2) 方法２ 化合物（−ｂ）またはその塩類は、化合物
（−ａ）またはその塩類をR1 aにおけるアミノ保
護基の脱離反応に付すことにより製造される。 この脱離反応には、加水分解、還元、またはイ
ミノハロゲン化とイミノエーテル化および必要に
応じて加水分解とを結合してなる結合方法等の慣
用される方法で行なわれる。 (i) 加水分解 加水分解は、好ましくは酸の存在下に行なわれ
る。 適当な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等
の無機酸、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロ
ピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、酸性イ
オン交換樹脂等が用いられる。この反応におい
て、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸を用いる場合、アニソール等のカチオ
ン捕捉剤の存在下に反応を行なうことが望まし
い。 この加水分解に適当な酸は、除去される保護基
の種類に応じて選択され、例えば置換または非置
換アルコキシカルボニル、置換または非置換低級
アルカノイル等のR1 aにおけるアミノ保護基に対
して加水分解を適用するのが好ましい。 加水分解は、通常水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、第３級ブチルアルコール、テ
トラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサン等のこの反応に悪影響を及ぼさな
い慣用溶媒またはこれらの混合物中で行なわれ、
上記酸が液体の場合は溶媒を兼ねることができ
る。 加水分解の反応温度は特に限定されないが、通
常冷却下ないし若干加温して反応が行なわれる。 (ii) 還元 還元は化学還元または接触還元等の慣用方法に
より行なわれる。 化学還元で用いる適当な還元剤としては、錫、
亜鉛、鉄等の金属もしくは塩化クロム、酢酸クロ
ム等の金属化合物とぎ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸等の有機もしくは無機酸との組合
せが用いられる。 接触還元で用いる適当な触媒としては、白金
板、スポンジ白金、白金黒、コロイド白金、酸化
白金、白金線等の白金触媒、スポンジパラジウ
ム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
炭素、コロイドパラジウム、パラジウム硫酸バリ
ウム、パラジウム炭酸バリウム等のパラジウム触
媒、還元ニツケル、酸化ニツケル、ラネーニツケ
ル等のニツケル触媒、還元コバルト、ラネーコバ
ルト等のコバルト触媒、還元鉄、ラネー鉄等の鉄
触媒、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒
等の慣用触媒が含まれる。 還元方法は保護基の種類に応じて適宜選択さ
れ、例えばハロ（低級）アルコキシカルボニル等
のR1 aにおけるアミノ保護基に対しては化学還元
を適用するのが好ましく、置換または非置換アル
（低級）アルコキシカルボニル等に対しては接触
還元を適用するのが好ましい。 還元は、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のこの
反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、またはこれ
らの混合物中で行なわれる。また、上記化学還元
に用いる酸が液体の場合は溶媒を兼ねることがで
きる。さらに、接触還元に用いる溶媒としては、
上記のもの以外にジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等またはこれらの混合物
のような慣用溶媒が用いられる。 還元の反応温度は特に限定されないが、通常冷
却ないし加温下に反応が行なわれる。 (iii) イミノハロゲン化（第１工程）、イミノエー
テル化（第２工程）および必要に応じて行なう
加水分解（最終工程）の結合方法 この方法の第１および第２工程は、無水溶媒中
で行なうことが望ましい。第１工程（イミノハロ
ゲン化）における適当な溶媒としては、メチレン
クロライド、クロロホルム、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン
溶媒が含まれ、第２工程（イミノエーテル化）は
通常第１工程と同じ溶媒中で行なわれる。これら
２つの工程は通常冷却下または室温で行なわれ
る。これら２つの工程と最終工程（加水分解）
は、１バツチで行なうことが望ましい。 適当なイミノハロゲン化剤としては、３塩化
燐、５塩化燐、３臭化燐、５臭化燐、オキシ塩化
燐等の燐ハロゲン化合物、塩化チオニル、ホスゲ
ン等が含まれる。 適当なイミノエーテル化剤としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール等のアルカノールまたは２−メト
キシエタノール、２−エトキシエタノール等のア
ルコキシを有する対応するアルカノール、および
ナトリウムメトキサイド、カリウムエトキサイ
ド、マグネシウムエトキサイド、リチウムメトキ
サイド等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属のような金属のアルコキサイドが含まれる。 得られた化合物は、必要に応じて常法により加
水分解する。加水分解は、好ましくは室温または
冷却下に行なわれ、反応混合物を単に水または吸
湿させたメタノール、エタノール等の親水溶媒中
に注入し、必要に応じて酸または塩基を添加する
だけで進行する。 適当な酸としては、(i)項の加水分解で述べたも
のが含まれ、適当な塩基としては、方法１で述べ
たものが含まれる。 上に説明した方法は、脱離する保護基の種類に
応じて適宜選択される。 この反応において、R2およびR3中の保護され
たアミノおよび／または保護されたカルボキシが
反応中に遊離アミノおよび／または遊離カルボキ
シに変る場合があるが、この場合もこの発明に含
まれるものとする。 (3) 方法３ 化合物（−ｄ）またはその塩類は、化合物
（−ｃ）またはその塩類をR3 aにおけるカルボキ
シ基の脱離反応に付すことにより製造される。 この反応は、加水分解、還元等の慣用方法によ
り行なわれる。 加水分解および還元の方法および反応条件（反
応温度、溶媒等）は、方法２で記載した化合物
（−ａ）におけるアミノ保護基の脱離反応と実
質的に同様なので、上記の記載を援用する。 この反応において、R1およびR2中の保護され
たアミノおよび／またはR2中の保護されたカル
ボキシが反応中に遊離アミノおよび／または遊離
カルボキシに変る場合があるが、この場合もこの
発明に含まれるものとする。 (4) 方法４ 化合物（−ｃ）またはその塩類は、化合物
（−ｄ）またはその塩類をカルボキシ保護基の
導入反応に付すことにより製造される。 この方法で用いるカルボキシ保護基の導入剤と
しては、アルコールまたはそのハライド、スルホ
ネイト、スルフエイト、ジアゾ化合物等の反応性
均等物のようなエステル化剤が含まれる。 この反応は塩基の存在下に行なうことができ、
塩基の適当な例としては、方法１で述べたものが
含まれ、またこの反応は、よう化ナトリウム等の
よう化金属の存在下に行なうのが好ましい。 この反応は通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノー
ル、エタノール等のこの反応に悪影響を及ぼさな
い慣用溶媒またはそれらの混合溶媒中で行なわれ
る。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし若干加温する程度で反応が行なわれる。 カルボキシ保護基の導入剤としてアルコールを
用いる場合、方法１で述べた縮合剤の存在下に反
応を行なうことが望ましい。 この反応において、化合物（−ｄ）における
R2中のカルボキシが反応中に保護されたカルボ
キシに変る場合があるが、この場合もこの発明に
含まれるものとする。 (5) 方法５ 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類に化合物（）を反応させること
により製造される。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したのと同じ塩基との塩類が
含まれる。 この反応は、通常酢酸エチル、塩化メチレン、
クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、水等のこの反応に悪影響を及ぼ
さない慣用溶媒、またはこれらの混合物中で行な
われる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 (6) 方法６ 化合物（−ｆ）またはその塩類は、化合物
（−ｅ）またはその塩類をR2 a中のカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより行なわれる。 この反応は、加水分解、還元等の慣用方法によ
り行なわれる。 加水分解および還元の方法および反応条件（反
応温度、溶媒等）は、方法２で記載した化合物
（−ａ）におけるアミノ保護基の脱離反応と実
質的に同様なので、上記の記載を援用する。 この反応において、R1およびR3中の保護され
たアミノおよび／またはR3中の保護されたカル
ボキシが遊離アミノおよび／または遊離カルボキ
シに変る場合があるが、この場合もこの発明に含
まれるものとする。 (7) 方法７ 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類にホルムアルデヒドを反応させる
ことにより製造される。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したのと同種のものが含まれ
る。 この反応は、通常テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒
またはこれらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし若干加温する程度で反応が行なわれる。 (8) 方法８ 化合物（−ｈ）またはその塩類は、化合物
（−ｇ）またはその塩類をR2 cにおけるアミノお
よびカルボキシ保護基の脱離反応に付すことによ
り製造される。 この反応は、加水分解、還元等の慣用方法によ
り行なわれる。 加水分解および還元の方法および反応条件（反
応温度、溶媒等）は、方法２で記載した化合物
（−ａ）におけるアミノ保護基の脱離反応と実
質的に同様なので、上記の記載を援用する。 この反応では、アミノ保護基とカルボキシ保護
基を別々にまたは同時に脱離することができる。 この反応において、R1およびR3中の保護され
たアミノおよび／またはR3中の保護されたカル
ボキシが反応中に遊離アミノおよび／または遊離
カルボキシに変る場合があるが、この場合もこの
発明に含まれるものとする。 (9) 方法９ 化合物（−ｅ）またはその塩類は、化合物
（−ｆ）またはその塩類をカルボキシ保護基の
導入反応に付すことにより製造される。 この反応は、方法４における化合物（−ｄ）
のカルボキシ保護基導入反応について記載したの
と実質的に同様に行なわれるので、反応条件（反
応温度、溶媒等）は、上記の記載を援用する。 この反応において、R3中のカルボキシが反応
中に保護されたカルボキシに変る場合があるが、
この場合もこの発明に含まれるものとする。 (10) 方法10 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類に化合物（）またはその塩類を
反応させることにより製造される。 化合物（）の塩類としては、化合物（）に
ついて例示したのと同じ塩が、また化合物（）
の塩類としては化合物（）における酸付加塩が
含まれる。 この反応において、化合物（）を塩の形で用
いる際には、方法１で例示した塩基の存在下に行
なうことができる。 この反応は、通常水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶
媒、またはこれらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 上記方法１ないし10で得られる目的化合物
（）は、例えば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶
クロマトグラフイー等の慣用方法により単離精製
される。 原料化合物の製造における方法ないしは後
記の製造例によつて詳しく説明する。 上記の方法により製造される原料化合物は、目
的化合物について述べたのと同様な常法により単
離される。 上記方法１ないし10の反応中またはその反応混
合物の後処理において、原料化合物または目的化
合物が光学異性体を含む場合には、これが他の光
学異性体に変る場合があるが、その場合もこの発
明に含まれるものとする。 目的化合物（）が遊離カルボキシ基または遊
離アミノ基を４位または７位に有する場合、これ
らの基は常法により塩類に変えることができる。 この発明の目的化合物（）またはその塩類
は、新規化合物であり、グラム陽性および陰性菌
を含む広範囲の病原性微生物の発育を阻止する高
い抗菌活性を示し、下記データに示されるよう
に、抗生物質として、特に経口投与用のものとし
て有用である。 目的化合物（）の有用性を示すために、この
発明の化合物（）の中の代表的なものについて
抗菌活性を測定した結果を示すと、次の通りであ
る。 試験管内抗菌活性試験 ［試験化合物］ No.１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエ
トキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体）（化合物Ａ） No.２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（化合物Ｂ） No.３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（３−カルボキシプロポキシイミノ）
アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）（化合物Ｃ） ［試験方法］ 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内抗
菌活性を測定した。 トリプチケース・ソーイ・プロス（菌数108／
ml）中で一夜培養した試験菌株の１白金耳を、各
濃度の試験化合物を含むハート・インフユージヨ
ン・アガー（HI寒天）に接種し、37℃で20時間
培養した後、最低発育阻止濃度（MIC）をμg／
ml単位で測定した。
【表】
【表】
この発明の目的化合物（）またはその医薬上
許容される塩類を治療の目的で投与するにあたつ
ては、上記化合物を主成分として含み、これに医
薬上許容される担体、例えば経口、非経口、また
は外用に適した有機もしくは無菌、固体もしくは
液体の賦形薬を加えた慣用製剤の形で投与でき
る。このような製剤としては、錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル等の固体、および液剤、けんだく
剤、シロツプ、乳剤、レモネード等の液体が含ま
れる。 さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、
安定剤、湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タ
ルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレ
ングリコール等の繁用される添加物を含有させる
ことができる。 化合物（）の投与量は、患者の年令、状態、
疾病の種類、および投与化合物（）の種類によ
り異なるが、一般に１日当り１mgないし約4000mg
またはそれ以上の量を患者に投与できる。１回の
平均投与量としては、この発明の目的化合物
（）約50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg，
2000mgを、病原性微生物による疾病の治療に用い
ることができる。 次に、この発明を実施例により詳細に説明す
る。 原料化合物の製造法 製造例 １ (1) Ｌ−セリン（50ｇ）と水（500ml）、ジオキサ
ン（500ml）のけんだく液に、トリエチルアミ
ン（140ml）および２−第３級ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ−２−フエニルアセトニトリ
ル（138ｇ）を加え、混合物を室温で24時間撹
拌する。ジオキサンを除去した後、残留する水
溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でPH8.0に調
整し、酢酸エチル（200ml）で４回洗浄する。
水溶液を濃塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチル
（300ml）で２回抽出する。抽出液を合わせ、塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。濃縮液に、ジ
アゾジフエニルメタンと酢酸エチルの溶液を薄
層クロマトグラフイー上で原料化合物が消失す
るまで滴下する。溶媒を留去し、残留物をジイ
ソプロピルエーテルで粉末化すると、Ｎ−第３
級ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒド
リルエステル（109ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1746，1677cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.37（9H，ｓ），
3.73（2H，ｔ，Ｊ＝12.0Hz），4.20（1H，
ｍ），4.93（1H，ｔ，Ｊ＝12Hz），6.82（1H，
ｓ），7.40（10H、ブロード ｓ） (2) ブロモアセチルブロマイド（20ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（200ml）にとかした溶液に、Ｎ
−第３級ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベン
ズヒドリルエステル（10.84ｇ）およびＮ，Ｎ
−ジメチルアニリン（6.8ml）を加え、混合物
を20ないし23℃で80分間撹拌する。10％水酸化
ナトリウム水溶液および５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でPH5.0に調整し、テトラヒドロフラ
ンを留去する。残留物を酢酸エチル（200ml）
および水（100ml）の混合物中にとかし、５％
塩酸および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、得られる残留物をジイソプロピルエーテル
で粉末化すると、mp92−94℃の２−ブロモ酢
酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチルエ
ステル（21.3ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350，1735，1727，1704，
1160cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.40（9H，ｓ），403
（2H，ｓ），4.67（3H，ｍ），6.85（1H，
ｓ），7.37（10H，ｓ） 製造例 ２ ２−ブロモ酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−２−第３級ブトキシカルボニルアミ
ノエチルエステル（20ｇ）、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド（6.7ｇ）、トリエチルアミン（8.5ml）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（80ml）の
混合物を、10ないし15℃で半時間撹拌する。反応
混合物を５％塩化ナトリウム水溶液（1.5）中
に注入し、沈殿を濾取し、水洗し、酢酸エチル
（300ml）にとかす。この溶液を塩化ナトリウム水
溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去し、得られる残留物をジイソプロ
ピルエーテルで粉末化すると、mp45−50℃の２
−フタルイミドオキシ酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−２−第３級ブトキシカルボ
ニルアミノエチルエステル（24.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3420，1740，1720（シヨルダ
ー）cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.38（9H，ｓ），4.55
（3H，ブロード ｓ），4.89（2H、ブロー
ド ｓ），6.93（1H，ｓ），7.47（10H、ブロ
ード ｓ），8.00（4H，ｓ） 製造例 ３ ２−フタルイミドオキシ酢酸Ｌ−２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノエチルエステル（20ｇ）をメチレ
ンクロライド（100ml）にとかした溶液に、ヒド
ラジン１水化物（3.5ｇ）をメタノールに溶かし
た溶液を氷冷下に加え、混合物を15℃以下で１時
間撹拌する。沈殿を濾取し、メチレンクロライド
で洗浄する。洗液とメチレンクロライド溶液を合
わせ、５％塩酸でPH7.0に調整し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られる残
留物をシリカゲル（200ml）を用いてクロマトグ
ラフイーに付し、ベンゼンと酢酸エチルの混液で
溶離し、目的化合物を含むフラクシヨンを集め
る。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエー
テルで粉末化すると、mp90−92℃の２−アミノ
オキシ酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニル−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ルエステル（10.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400，1745，1720cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.38（9H，ｓ），4.10
（2H，ｓ），4.45（3H、ブロード ｓ），
6.30（2H，ｓ），6.84（1H，ｓ），7.37（10H，
ｓ） 製造例 ４ （２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸（3.6ｇ）、ピリジン（3.7ml）およ
び水（33ml）のけんだく液に、２−アミノオキシ
酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチルエス
テル（10.5ｇ）をテトラヒドロフラン（30ml）に
とかした溶液を加え、室温で５時間撹拌する。反
応混合物に水を加え、濃塩酸でPH1.6に調整する。
酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し残留物をジイソプロピルエーテ
ルで粉末化すると、mp110−113℃の２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（Ｌ−２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−第３級
ブトキシカルボニルアミノエトキシカルボニルメ
トキシイミノ）酢酸（シン異性体）（11.7ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：3330，3180，1756（シヨルダ
ー）、1743，1715，1703cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.38（9H，ｓ），4.47
（3H、ブロード ｓ），4.70（2H、ブロー
ド ｓ），6.85（1H，ｓ），7.40（10H、ブロ
ード ｓ），7.55（1H，ｓ）8.55（1H，ｓ），
12.70（1H、ブロード ｓ） 製造例 ５ ７−（５−アミノ−５−カルボキシペンタンア
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウム（118.6ｇ）を水
（1000ml）およびアセトン（600ml）に溶かした溶
液に、ベンゾイルクロライド（42.1ｇ）を氷冷撹
拌下10℃で、反応混合物を20％炭酸ナトリウム水
溶液でPH6.5ないし7.5に調整しながら滴下する。
同温度で１時間撹拌を続けた後、反応混合物を濃
塩酸でPH6.0に調整し、アセトンを留去し、酢酸
エチル（500ml）で洗浄する。水溶液に酢酸エチ
ル（300ml）を加え、ジフエニルジアゾメタンと
酢酸エチルの溶液を、薄層クロマトグラフイー上
で原料化合物が消失するまで加え、濃塩酸でPH
3.0に調整する。酢酸エチル層を分取し、塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮する。残留物をアセトン
（400ml）にとかし、溶液をジイソプロピルエーテ
ル（4000ml）に滴下する。沈殿する結晶を濾取し
乾燥すると、mp100−110℃の７−（５−ベンズア
ミド−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペン
タンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（224.8ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3270，1770，1730，1660，
1640cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.3−2.7（6H，ｍ），
3.38（1H，ｓ），3.63（2H，ｍ），4.27（2H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），4.67（1H，ｍ），5.15（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.77（1H，dd，Ｊ＝５Hz，
８Hz）6.87（1H，ｓ），6.95（1H，ｓ），
7.43（25H，ｍ），7.97（1H，ｍ），8.87（1H，
ｍ） 製造例 ６ ７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリル
オキシカルボニルペンタンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（100ｇ）をメチレンクロラ
イド（600ml）にとかした溶液に、５塩化燐
（25.6ｇ）を−30℃で一度に加え、ピリジン（9.8
ｇ）を同温度で滴下する。反応混合物を−20℃で
１時間撹拌し、メチレンクロライド（500ml）と
水（300ml）の混合物中に注入する。有機層を分
取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固すると、mp90
−110℃（分解）の７−（５−ベンズアミド−５−
ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミ
ド）−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（114.5ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：1780，1725，1640cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.3−2.5（6H，ｍ），
3.67（2H，ｍ），4.43（2H，ｍ），4.67（1H，
ｍ），5.22（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.83（1H，
ｍ），6.83（1H，ｓ），7.00（1H，ｓ），7.4
（25H，ｍ），7.92（1H，ｍ），8.90（1H，
ｍ） 製造例 ７ ７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリル
オキシカルボニルペンタンアミド）−３−クロロ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（102ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（150ml）にとかした溶液に、トリフ
エニルホスフイン（48.5ｇ）およびよう化ナトリ
ウム（18.4ｇ）を加え、混合物を室温で1.5時間
撹拌する。反応混合物をイソプロピルアルコール
（5000ml）中に滴下し、沈殿を濾取し、ジイソプ
ロピルエーテルで洗浄すると、mp165−175℃
（分解）の［７−（５−ベンズアミド−５−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニルペンタンアミド）−４
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３−セフエ
ム−３−イル］メチルトリフエニルホスホニウム
ヨーダイド（123.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1780，1730，1710，1650cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.3−2.6（6H，ｍ），
4.33（2H，ｍ），4.67（2H，ｍ），5.13（1H，
ｍ），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.75（1H，
ｍ），6.33（1H，ｓ），6.83（1H，ｓ），7.0
−8.3（41H，ｍ），8.92（1H，ｍ） 製造例 ８ ［７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルペンタンアミド）−４−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−３−セフエム−３
−イル］メチル−トリフエニルホスホニウムヨー
ダイド（123.5ｇ）をメチレンクロライド（1000
ml）にとかした溶液に、36％ホルムアルデヒド水
溶液（300ml）を加え、20％炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH9.0に調整する。混合物を25℃で２時
間撹拌後、濃塩酸でPH5.0に調整する。有機層を
分取し、濃縮し、濃縮物に酢酸エチルを加える。
沈殿した結晶を濾取し乾燥すると、mp180−184
℃（分解）の７−（５−ベンズアミド−５−ベン
ズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミド）−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（63.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300，1770，1730，1710，
1650cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.3−2.6（6H，ｍ），
3.72（2H，ｍ），4.67（1H，ｍ），5.1−5.6
（2H，ｍ），5.7−5.9（2H，ｍ），6.83（1H，
dd，Ｊ＝12Hz，18Hz），6.86（1H，ｓ），
7.0（1H，ｓ），7.42（25H，ｍ），7.98（1H，
ｍ），8.92（1H，ｍ） 製造例 ９ ５塩化燐（15.5ｇ）とメチレンクロライド
（200ml）のけんだく液に、ピリジン（5.9ｇ）を
５ないし10℃で撹拌下に滴下し、５℃で20分間撹
拌を続ける。これに７−（５−ベンズアミド−５
−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミ
ド）−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（20ｇ）を５℃で一度
に加え、混合物を同温度で２時間撹拌する。反応
混合物にメタノール（120ml）を−40℃で徐々に
加え、−20ないし−10℃で１時間撹拌する。溶媒
を留去し、残留物に酢酸エチル（300ml）および
水（50ml）を加える。混合物を氷冷下に少時撹拌
し、沈殿した結晶を濾取し、イソプロピルアルコ
ールで洗浄すると、mp180−195℃（分解）の７
−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（8.4ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：1760，1705，1580cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.88（2H，ｑ，Ｊ＝18
Hz），5.1−5.4（2H，ｍ），5.58（1H，ｄ，
Ｊ＝６Hz），5.93（1H，ｍ），6.97（1H，
ｓ），7.0（1H，dd，Ｊ＝12Hz，18Hz），
7.42（10H，ｍ），9.17（2H，ｍ） 製造例 10 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（48
ｇ）、メタノール（250ml）およびアニソール（70
ml）のけんだく液に、ｐ−トルエンスルホン酸
（85ｇ）を加え、混合物を50℃で２時間撹拌する。
反応混合物を10％炭酸水素ナトリウム水溶液
（600ml）および酢酸エチル（700ml）中に注入し、
20％炭酸ナトリウム水溶液でPH7.5に調整する。
水層を分取し、酢酸エチル（500ml）で洗浄し、
濃塩酸でPH2.5に調整し、氷冷下に１時間撹拌す
る。沈殿する結晶を濾取し、アセトンで洗浄する
と、mp200−230℃（分解）の７−アミノ−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（15.4
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1800，1605cm-1 NMRδppm（D2O＋NaHCO3）：3.67（2H，ｓ），
4.8−5.8（5H，ｍ），6.88（1H，dd，Ｊ＝12
Hz，18Hz） 製造例 11 ５塩化燐（27.0ｇ）とメチレンクロライド
（200ml）のけんだく液に、ピリジン（10.3ｇ）を
０℃で滴下し、５℃で20分間撹拌する。これに７
−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルペンタンアミド）−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（21.0ｇ）を−40℃で一度に加
え、−30℃で１時間、−10℃でさらに１時間撹拌を
続ける。反応混合物に−40℃に冷却したメタノー
ル（100ml）を−40℃で一度に加え、−10℃で１時
間撹拌する。溶媒を留去し、残留物にメチレンク
ロライド（100ml）、水（30ml）およびジイソプロ
ピルエーテル（100ml）を加え、混合物を氷冷下
少時撹拌する。沈殿する結晶を濾取し、酢酸エチ
ル（300ml）にけんだくし、炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH8.0に調整する。有機層を分取し、塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去すると、mp135−140℃
（分解）の７−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（2.8ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400，1760，1725，1650cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.60（2H，ｑ，Ｊ＝17
Hz），4.38（2H，ｓ），4.85（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.05（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.95
（1H，ｓ），7.4（10H，ｍ），8.8（2H，ｍ） 製造例 12 ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（8.0
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）に
とかした溶液に、モレキユラーシーブ（10ｇ）お
よびベンズアルデヒド（2.1ｇ）を加え、40℃で
40分間撹拌する。これによう化ナトリウム（2.9
ｇ）およびトリフエニルホスフイン（10.1ｇ）を
加え、40℃で１時間撹拌する。反応混合物をジイ
ソプロピルエーテル（200ml）と酢酸エチル（100
ml）の混合物中に滴下し、沈殿する結晶を濾取し
乾燥すると、mp150−158℃（分解）の［４−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−７−ベンジリデ
ンアミノ−３−セフエム−３−イル］メチル−ト
リフエニルホスホニウムヨーダイド（16.9ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：1780，1705，1635cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.67（2H，ｍ），5.2
（2H，ｍ），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.82（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.30（1H，ｓ），
7.2−8.3（30H，ｍ），8.70（1H，ｓ） 製造例 13 ［４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−
ベンジリデンアミノ−３−セフエム−３−イル］
メチル−トリフエニルホスホニウムヨーダイド
（16.9ｇ）をメチレンクロライド（200ml）および
水（100ml）にとかした溶液に、36％ホルムアル
デヒド水溶液（48ml）を加え、炭酸ナトリウムで
PH9.0に調整する。混合物を室温で１時間撹拌後、
有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、mp124−132℃の７−ベンジリデンアミノ
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンスヒドリルエステル（8.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1770，1710，1630cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.75（2H，ｑ，Ｊ＝18
Hz），5.1−5.8（4H，ｍ），6.75（1H，dd，
Ｊ＝10Hz，18Hz），6.93（1H，ｓ），7.1−
8.0（15H，ｍ），8.58（1H，ｓ） 製造例 14 ７−ベンジリデンアミノ−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（8.6ｇ）とアニソール（10ml）のけんだく液に、
トリフルオロ酢酸（10ml）を−20℃で滴下し、反
応混合物を撹拌下徐々に室温にし、室温で半時間
撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（100ml）お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）の
混合物中に注入し、20％炭酸ナトリウム水溶液で
PH7.5に調整する。水層を分取し、酢酸エチル
（100ml）で洗浄し、濃塩酸でPH7.2に調整し、ア
ルミナ（10ml）でカラムクロマトグラフイーに付
す。15％塩化ナトリウム水溶液で溶離し、目的化
合物を含むフランクシヨンを集め、濃塩酸でPH
3.3に調整する。沈殿する結晶を濾取し、アセト
ンで洗浄し乾燥すると、mp200−230℃（分解）
の７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（2.0ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1800，1605cm-1 NMRδppm（D2O＋NaHCO3）：3.67（2H，ｓ），
4.8−5.8（5H，ｍ），6.88（1H，dd，Ｊ＝12
Hz，18Hz） 製造例 15 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（70.08ｇ）をア
セトニトリル（300ml）にとかした溶液に、トリ
エチルアミン（48ｇ）および４−ブロモクロトン
酸第３級ブチルエステル（96.0ｇ）を撹拌下に加
え、混合物を1.5時間加熱還流する。反応混合物
を水（600ml）中に注入し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾
固し、残留物をｎ−ヘキサンで粉末化する。得ら
れる物質をシリカゲルでカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ｎ−ヘキサン、酢酸エチルおよびジイ
ソプロピルエーテルの混液（容量比５：0.5：
4.5）で溶離し、目的化合物を含むフラクシヨン
を集める。溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサン
で粉末化し濾取すると、４−フタルイミドオキシ
クロトン酸第３級ブチルエステル（41.7ｇ）を得
る。 NMRδppm（DMSO−d6）：1.45（9H，ｓ），4.90
（2H，ｍ），6.09（1H，ｍ），6.66−7.19
（1H，ｍ），7.86（4H，ｓ） 製造例 16 ４−フタルイミドオキシクロトン酸第３級ブチ
ルエステル（20.0ｇ）をメチレンクロライド
（140ml）にとかした溶液に、ヒドラジン１水化物
（5.0ｇ）をメタノール（10ml）にとかした溶液を
撹拌下に加え、室温で15分間撹拌を続ける。不溶
物を濾取し、メチレンクロライドで洗浄する。洗
液と濾液を合わせ、５％塩酸で３回抽出する。抽
出液を合わせ、ジエチルエーテルで洗浄し、メチ
レンクロライドを加え、28％水酸化アンモニウム
水溶液でPH7.5に調整する。メチレンクロライド
溶液を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、油状の４−アミノオキシクロトン酸第３級
ブチルエステル（11.03ｇ）を得る。 IR（液膜）：3340，3250，2980，2940，1720，
1660cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.43（9H，ｓ），4.18
（2H，ｍ），5.85（1H，ｍ），6.14（2H、ブ
ロード ｓ），6.52−7.06（1H，ｍ） 製造例 17 ４−アミノオキシクロトン酸第３級ブチルエス
テル（10.0ｇ）にエタノール（150ml）および水
（150ml）を加え、（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）グリオキシル酸（11.0ｇ）を撹拌下
徐々に加える。添加中、混合物のPHを10％水酸化
ナトリウム水溶液で５ないし5.5に調整し、室温
で２時間撹拌を続ける。エタノールを留去し、残
留する水溶液に酢酸エチルを加え、10％水酸化ナ
トリウム水溶液でPH7.5に調整する。水層を分取
し、酢酸エチルで洗浄する。これに酢酸エチルを
加え、10％塩酸でPH2.0に調整する。有機層を分
取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をｎ−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉末化し
濾取する。これにエタノール（50ml）および水
（30ml）を加え、10％水酸化ナトリウム水溶液で
PH7.5に調整する。沈殿を濾取し、水とエタノー
ルの混液（容量比１：１）で洗浄し、水および酢
酸エチルを加え、10％塩酸でPH2.0に調整する。
有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残留物をｎ−ヘキサンとテトラヒドロフラン
で粉末化すると、２−（トランス−３−第３級ブ
トキシカルボニルアリルオキシイミノ）−２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸（シ
ン異性体）（12.01ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3150，1720，1650cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.47（9H，ｓ），4.89
（2H，ｍ），5.96（1H，ｍ），6.69−7.16
（1H，ｍ），7.60（1H，ｓ），8.57（1H，
ｓ），12.72（1H、ブロード ｓ） 製造例 18 ２−（トランス−３−第３級ブトキシカルボニ
ルアリルオキシイミノ）−２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（8.0
ｇ）を酢酸エチル（60ml）およびエタノール（60
ml）にとかした溶液に、10％パラジウム炭素
（4.0ｇ）を水（３ml）で湿したものを窒素気流中
で加え、１気圧で４時間接触還元する。触媒を濾
去し、濾液を濃縮する。残留物に水および酢酸エ
チルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH
7.5に調整する。水層を分取し、酢酸エチルで洗
浄し、さらに酢酸エチルを加え、10％塩酸でPH
2.0に調整する。有機層を分取し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を濾去し、残留物をｎ−ヘキサンから
結晶化し濾取すると、２−（３−第３級ブトキシ
カルボニルプロポキシイミノ）−２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性
体）（1.80ｇ）を得る。 NMRδppm（DMSO−d6）：1.44（9H，ｓ），1.93
（2H，ｍ），2.33（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），
4.20（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），7.61（1H，
ｓ），8.61（1H，ｓ），12.63（1H、ブロード
ｓ） 製造例 19 オキシ塩化燐（14.8ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（7.07ｇ）および酢酸エチル（50ml）
から常法によりビルスマイヤー試薬を作る。２−
（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２
−（ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸
（シン異性体）（29ｇ）を、上記ビルスマイヤー試
薬と酢酸エチル（250ml）のけんだく液に氷冷撹
拌下に加え、同温度で30分間撹拌して活性化され
た酸溶液を得る。一方、７−アミノ−３−クロロ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステルモノ塩酸塩（36.1ｇ）をトリメチ
ルシリルアセトアミド（63ｇ）と酢酸エチル
（400ml）の溶液にとかす。この溶液に上記活性化
された酸溶液を−12℃で加え、混合物を−20ない
し０℃で１時間撹拌する。反応混合物に０℃で水
を加える。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄す
る。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
する。残留物をジエチルエーテルで粉末化する
と、７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−クロロメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（49.7ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1720，1680，
1540cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.42（9H，ｓ），3.66
（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），4.43（2H，ｓ），
4.64（2H，ｓ），5.27（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.98（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.96
（1H，ｓ），7.00−7.60（11H，ｍ），8.50
（1H，ｓ），9.64（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
12.58（1H、ブロード ｓ） 製造例 20 ７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−クロロメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（7.6ｇ）をアセトン（70ml）にとかした溶
液に、よう化ナトリウム（4.5ｇ）を加え、混合
物を室温で2.5時間撹拌する。反応混合物を酢酸
エチル（200ml）および塩化ナトリウム水溶液
（100ml）の混合物中に注入し、有機層を分取し、
10％チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して残留物を得る。この残留物と
トリフエニルホスフイン（5.2ｇ）を酢酸エチル
（100ml）にとかし、１時間撹拌する。沈殿を濾取
し、酢酸エチルで洗浄し乾燥すると、［４−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル｛７−（２−第３級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド｝−３−セフエム−３−イルメチル］−トリフエ
ニルホスホニウムヨーダイド（6.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1785，1710，1680，1530cm-1 製造例 21 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（6.0
ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド（14.6ｇ）
を酢酸エチル（80ml）にとかした溶液に、（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキシ
ル酸（3.93ｇ）、オキシ塩化燐（3.3ｇ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（1.6ｇ）、テトラヒドロ
フラン（40ml）および酢酸エチル（30ml）を氷冷
下に40分間撹拌して製した活性化された酸溶液を
−30℃で加え、混合物を−30ないし−５℃で１時
間撹拌する。酢酸エチルおよび水を加え、有機層
を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮乾固すると、mp141−144
℃（分解）の７−［（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）グリオキシルアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（6.1ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3150，1780，1720，1695，
1670，1620，1520cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.78（2H，ｑ，Ｊ＝18
Hz），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.33（1H，
ｄ，Ｊ＝11Hz），5.68（1H，ｄ，Ｊ＝17
Hz），5.93（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
6.87（1H，dd，Ｊ＝11Hz，17Hz），7.00
（1H，ｓ），7.20−7.67（10H，ｍ），8.50
（1H，ｓ），8.63（1H，ｓ），9.97（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），12.82（1H、ブロード ｓ） 下記製造例22に記載の化合物は、７−アミノ−
３−ビニルセフアロスポラン酸誘導体と対応する
酸を製造例21と同様に反応させて得られた。 製造例 22 ７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）グリ
オキシルアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸 IR（ヌジヨール）：3300，3200−3100，1780，
1660，1610，1520cm-1 製造例 23 ７−［（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）グリオキシルアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（6.0ｇ）とメチレンクロライド（60ml）のけんだ
く液に、アニソール（9.0ｇ）およびトリフルオ
ロ酢酸（23.7ｇ）を氷冷撹拌下に加え、室温で50
分間撹拌を続ける。反応混合物を濃縮し、残留物
に水および酢酸エチルを加え、20％炭残水素ナト
リウム水溶液でPH7.5に調整する。水層を分取し、
酢酸エチルを加え、10％塩酸でPH２に調整する。
酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾
固し、残留物をジエチルエーテルで洗浄すると、
７−［（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
グリオキシルアミド］−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（3.0ｇ）を得る。 NMRδppm（DMSO−d6）：3.75（2H，ｑ，Ｊ＝17
Hz），5.27（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.37（1H，
ｄ，Ｊ＝11Hz），5.63（1H，ｄ，Ｊ＝17
Hz），5.83（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
7.00（1H，dd，Ｊ＝11Hz，17Hz），8.50
（1H，ｓ），8.65（1H，ｓ），9.93（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），12.8（1H、ブロード ｓ） 下記製造例24に記載の化合物は、対応するセフ
アロスポラン酸誘導体のベンズヒドリルエステル
とトリフルオロ酢酸をアニソールの存在下製造例
23と同様に反応させて得られた。 製造例 24 ７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）グリ
オキシルアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸 IR（ヌジヨール）：3300，3200−3100，1780，
1660，1610，1520cm-1 製造例 25 ７−［（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）グリオキシルアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（1.23ｇ）、濃塩酸
（1.25ml）、メタノール（25ml）およびテトラヒド
ロフラン（10ml）の混合物を室温で１時間半撹拌
する。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、不溶物を濾去する。濾液を10
％塩酸でPH３に調整し、テトラヒドロフランおよ
び酢酸エチルの混合物で抽出する。塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテルで洗
浄すると、７−［（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）グリオキシルアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（0.76ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300，3200−3100，1780，
1660，1610，1520cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.80（2H，ｑ，Ｊ＝17
Hz），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.42（1H，
ｄ，Ｊ＝11Hz），5.63（1H，ｄ，Ｊ＝18
Hz），5.82（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
7.05（1H，dd，Ｊ＝11Hz，18Hz），7.92
（1H，ｓ），9.58（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 目的化合物の製造 実施例 １ ２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
酢酸（シン異性体）（13.8ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（3.66ｇ）、オキシ塩化燐（7.7ｇ）
およびテトラヒドロフラン（80ml）から常法によ
り製した活性化された酸を、７−アミノ−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル塩酸塩（15ｇ）およびトリメチルシ
リルアセトアミド（32ｇ）を酢酸エチル（150ml）
にとかした溶液に−20℃で撹拌下に加え、同温度
で半時間撹拌を続ける。水（100ml）を加えた後、
酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム水溶液、
炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム
水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、得られる油状物をジイソ
プロピルエーテルで粉末化し洗浄すると、mp101
℃（分解）の７−［２−第３級ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（23.1ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1680，
1540cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.45（9H，ｓ），3.77
（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），4.64（2H，ｓ），
5.32（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.2−6.0（2H，
ｍ），5.97（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
6.5−7.6（1H，ｍ），6.98（1H，ｓ），7.2−
7.8（11H，ｍ），8.55（1H，ｓ），9.68（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），12.71（1H、ブロード
ｓ） 下記の化合物は、７−アミノ−３−ビニルセフ
アロスポラン酸誘導体と対応する酸を実施例１と
同様に反応させて得られた。 実施例 ２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体） IR（ヌジヨール）：3440，3260，3100，1780，
1720，1660，1530cm-1 実施例 ３ ７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（19.0ｇ）、濃塩酸（11.6ｇ）およ
びメタノール（380ml）の混合物を、室温で15分
間撹拌する。水（200ml）を加え、反応混合物を
炭酸水素ナトリウムで中和し、メタノールを減圧
下に留去する。得られる水溶液を酢酸エチルで３
回抽出し、抽出液を合わせ、水および塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、得られる油状物をジイソ
プロピルエーテルで粉末化すると、７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−第３級ブ
トキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル（シン異性体）（15.3ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3440，3260，3100，1780，
1720，1660，1530cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.44（9H，ｓ），3.77
（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），4.58（2H，ｓ），
5.29（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.1−5.9（2H，
ｍ），5.90（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
6.5−7.8（13H，ｍ），6.83（1H，ｓ），6.93
（1H，ｓ），9.56（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 下記の化合物は、ホルムアミド基を有する７−
アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘
導体と塩酸を実施例３と同様に反応させて得られ
た。 実施例 ４ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3350，1770，1680，1640cm-1 実施例 ５ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（15.0ｇ）およびアニソール（15ml）のけん
だく液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（60
ml）を氷冷撹拌下に加え、10ないし15℃で80分間
撹拌を続ける。反応混合物をジイソプロピルエー
テル（600ml）中に注入し、不溶物を濾取し乾燥
する。この物質（11.2ｇ）を炭酸水素ナトリウム
水溶液にとかして得られる溶液のPHを6.0に調整
し、アルミナ（44.8ml）でクロマトグラフイーに
付し、５％酢酸ナトリウム水溶液で溶離する。目
的化合物を含むフラクシヨンを集め、濃縮乾固す
ると、mp250℃以上の７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）（3.55ｇ）を得
る。 IR（ヌジヨール）：3350，1770，1680，1640cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.70（2H，ｑ，Ｊ＝18
Hz），4.62（2H，ｓ），5.21（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.82（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
５−６（2H，ｍ），6.82（1H，ｓ），7.22
（2H、ブロード ｓ），6.5−7.5（1H，ｍ），
9.50（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ６ ［４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−
｛２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド｝−３−セフエム−３−イル］メチ
ルトリフエニルホスホニウムヨーダイド（シン異
性体）（0.59ｇ）をメチレンクロライド（20ml）、
水（10ml）および36％ホルムアルデヒド水溶液
（１ml）の混液にとかし、20％炭酸ナトリウム水
溶液でPH8.0に調整する。30−35℃で３時間撹拌
後、反応混合物を10％塩酸でPH2.0に調整し、メ
チレンクロライドで抽出する。抽出液を塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。残留物（0.46ｇ）をシリカゲルで
クロマトグラフイーに付し、ベンゼンと酢酸エチ
ルの混液（容量比２：１）で溶離すると、７−
［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（0.14ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1680，
1540cm-1 実施例 ７ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（3.02ｇ）を
メチレンクロライド（30ml）にとかした溶液に、
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−（Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキシ
カルボニルメトキシイミノ）酢酸（シン異性体）
（5.5ｇ）の溶液、次いでＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（1.81ｇ）を加え、室温で２時
間撹拌する。反応混合物にジエチルエーテル
（100ml）を加え、沈殿を濾去する。濾液から溶媒
を留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物（10ｇ）をシリカゲル
（200ml）でクロマトグラフイーに付し、ジイソプ
ロピルエーテルとアセトンの混液で溶離する。目
的化合物を含むフラクシヨンを集め、濃縮する
と、mp87−94℃の７−［２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−（Ｌ−２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノエトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（5.9ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350，1780，1720，1700（ブロ
ード）cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.33（9H，ｓ），3.57，
3.96（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.53（3H，
ｍ），4.73（2H、ブロード ｓ），5.3（1H，
ｄ，Ｊ＝11Hz），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.53（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），6.00（1H，
dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.87（1H，ｓ），
7.00（1H，ｓ），7.4（20H，ｍ），7.50（1H，
ｓ），8.57（1H，ｓ），9.80（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），12.7（1H、ブロード ｓ） 下記の化合物は、７−アミノ−３−ビニルセフ
アロスポラン酸誘導体と対応する酸の塩酸塩を実
施例７と同様に反応させて得られた。 実施例 ８ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ピバロイルオキシメトキシカルボニルメト
キシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−
セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステル（シン異性体）、mp115℃（分解） IR（ヌジヨール）：3400，3260，3100，1780，
1750，1660，1530cm-1 実施例 ９ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキ
シカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）、mp124−128
℃ IR（ヌジヨール）：3360，1750（ブロード）cm-1 実施例 10 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカル
ボニル−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエ
トキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（6.9
ｇ）をメタノール（140ml）にとかした溶液に、
濃塩酸（3.1ml）を加え、混合物を35℃で90分間
撹拌する。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH6.0に調整し、水（200ml）で希釈す
る。メタノールを留去し、残留する水溶液を酢酸
エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残留物をジイソプロピルエーテル
で粉末化し濾取すると、mp124−128℃の７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｌ
−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−第
３級ブトキシカルボニルアミノエトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（5.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3360，1750（ブロード）cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.40（9H，ｓ），3.57，
3.98（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.50（3H，
ｍ），4.63（2H、ブロード ｓ），5.30（1H，
ｄ，Ｊ＝11Hz），5.31（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.67（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），5.95（1H，
dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.86（2H，ｓ），
6.8−7.20（1H，ｍ），7.00（1H，ｓ），7.40
（10H，ｓ），9.65（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 下記の化合物は、ホルムアミド基を有する７−
アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘
導体と濃塩酸を実施例３と同様に反応させて得ら
れた。 実施例 11 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエトキ
シカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）、mp158℃（分解） IR（ヌジヨール）：3200（ブロード）、1760（ブロー
ド）cm-1 実施例 12 (1) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（1.8ｇ）および炭酸水素
ナトリウム（667mg）を水（40ml）にとかし、
この溶液を凍結乾燥し、さらに乾燥すると、
mp250℃以上の７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸のジナトリウム塩（シン異性
体）（1.9ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300（ブロード）、3180（ブロ
ード）、1750，1660，1535cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.42（2H、ブロード
ｓ），4.37（2H、ブロード ｓ），5.10
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.6−5.9（3H，ｍ），
6.89（1H，ｓ），6.6−7.3（1H，ｍ），7.33
（2H、ブロード ｓ） (2) 上記物質（1.8ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（18ml）にとかした溶液に、ピバリン
酸ヨードメチルエステル（1.84ｇ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（1.8ml）にとかした溶
液を氷冷下に加え、同温度で15分間撹拌する。
反応混合物を氷水と酢酸エチルの混合物中に注
入し、有機層を分取する。残留する水層を酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル層を合わせ、炭酸
水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエ
ーテルで粉末化し濾取すると、mp115℃（分
解）の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（ピバロイルオキシメトキシカルボ
ニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルエステル（シン異性体）（0.9
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400，3260，3100，1780，
1750，1660，1530cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.06（18H，ｓ），
3.77（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），4.76（2H，ｓ），
5.25（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.4−6.1（7H，
ｍ），6.5−7.2（1H，ｍ），6.82（1H，ｓ），
7.24（2H、ブロード ｓ），9.59（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz） 実施例 13 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキ
シカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）（5.4ｇ）、ト
リフルオロ酢酸（21.6ml）およびアニソール
（5.4ml）の混合物を、５ないし10℃で70分間撹拌
する。反応混合物をジイソプロピルエーテル
（1000ml）中に滴下し、沈殿を濾取する。これを
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、酢酸エチル
（50ml）および水（50ml）の混合物にとかす。分
離した水層を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルを
完全に留去する。得られる水溶液を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液でPH3.0に調整し、非イオン性
吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（商標、三菱
化成社製）（100ml）でクロマトグラフイーに付
す。水（300ml）で洗浄後、20％水性イソプロピ
ルアルコールで溶離し、目的化合物を含むフラク
シヨンを集める。溶媒を留去し、残留物を凍結乾
燥すると、mp158℃（分解）の７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｌ−２−アミ
ノ−２−カルボキシエトキシカルボニルメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）（1.7ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：3200（ブロード）、1760（ブロー
ド）cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.51，3.75（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz），4.3−4.8（5H，ｍ），
5.13（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.19（1H，ｄ，
Ｊ＝11Hz），5.44（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），
5.72（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.79
（1H，ｓ），6.93（1H，dd，Ｊ＝11Hz，18
Hz），9.66（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 14 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（3.2
ｇ）と２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）酢酸（シン異性体）
（2.9ｇ）を実施例７と同様に反応させて、７−
［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（１−第３級ブトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（シン異性体）（4.93ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3150，1780，1720，1690cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.27−1.81（15H，
ｍ），3.81（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），5.34
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.22−6.18（3H，
ｍ），6.79（1H，dd，Ｊ＝12.0Hz，18.0Hz），
7.00（1H，ｓ），7.13−7.75（11H，ｍ），
8.54（1H，ｓ），9.58（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 15 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（3.4
ｇ）と２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（１−第３級ブトキシカルボニルエト
キシイミノ）酢酸（シン異性体）（3.0ｇ）を実施
例７と同様に反応させて、７−［２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−（１−第３級
ブトキシカルボニルエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（5.62
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，3150，1780，1720，
1680cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.23−1.72（12H，
ｍ），3.78（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.66
（1H，ｑ，Ｊ＝8.0Hz），5.33（1H，ｄ，Ｊ
＝5.0Hz），3.27−6.16（1H，ｍ），6.79（1H，
dd，Ｊ＝10.0Hz，18.0Hz），6.98（1H，ｓ），
7.18−7.82（11H，ｍ），8.56（1H，ｓ）， 9.56（ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 9.67（ｄ，Ｊ＝8.0Hz）（1H） 実施例 16 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（4.29
ｇ）と２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノ
酢酸（シン異性体）（3.3ｇ）を実施例７と同様に
反応させて、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−エトキシカルボニルメト
キシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（6.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1710，1690，
1660，1540cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.77（2H，ｍ），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），4.75（2H，ｓ），5.28（1H，ｄ，Ｊ
＝11Hz），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.65
（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz），5.97（1H，dd，Ｊ
＝５Hz，８Hz），6.82（1H，dd，Ｊ＝11Hz，
17Hz），6.97（1H，ｓ），7.17−7.67（11H，
ｍ），8.55（1H，ｓ），9.73（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），12.67（1H、ブロード ｓ） 実施例 17 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）（2.26ｇ）と２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−第３
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン
異性体）（3.29ｇ）を実施例７と同様に反応させ
て、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）（2.7ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：3230，1780，1720，1680，
1542cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.45（9H，ｓ），3.73
（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），4.63（2H，ｓ），
5.23（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.30（1H，ｄ，
Ｊ＝11Hz），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），
5.85（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.98
（1H，dd，Ｊ＝11Hz，18Hz），7.46（1H，
ｓ），8.53（1H，ｓ），9.63（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），12.73（1H、ブロード ｓ） 実施例 18 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（シン異性体）（4.8ｇ）と濃塩酸
（1.4ｇ）を実施例10と同様に反応させて、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（シン異性体）（4.03ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3260，1780，1720，1680，
1620cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.21−1.70（15H，
ｍ），3.83（2H，ｍ），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝
4.0Hz），5.16−6.10（2H，ｍ），6.94（1H，
dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.44−7.04（1H，
ｍ），6.74（1H，ｓ），6.96（1H，ｓ），7.07
−7.66（10H，ｍ），9.41（1H，ｄ，Ｊ＝8.0
Hz） 実施例 19 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（１−第３級ブトキシカルボニルエト
キシイミノ）アセトアミド−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（5.5ｇ）と濃塩酸（1.6ｇ）を実施
例10と同様に反応させて、７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−第３級ブトキ
シカルボニルエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）（4.81ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1680，
1640，1620cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.27−1.50（12H，
ｍ），3.78（2H，ｍ），4.65（1H，ｑ，Ｊ＝
7.0Hz），5.18−5.86（3H，ｍ），5.93（1H，
dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.80（1H，ｓ），
6.96（1H，ｓ），7.07−7.67（10H，ｍ）， 9.44（ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 9.54（ｄ，Ｊ＝8.0Hz）（1H） 実施例 20 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノ）
アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（6.2ｇ）と濃塩酸（3.8ml）を実施例10と同
様に反応させて、７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−エトキシカルボニルメトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（5.45ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1662，
1620，1535cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.2（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.68（2H，ｍ），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz），5.65
（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz），5.95（1H，dd，Ｊ
＝５Hz，８Hz），6.82（1H，dd，Ｊ＝11Hz，
17Hz），6.87（1H，ｓ），7.00（1H，ｓ），
7.30−7.70（10H，ｍ），9.65（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz） 実施例 21 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）（2.1ｇ）と濃
塩酸（1.2ml）を実施例10と同様に反応させて、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）（1.7ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300，1770，1725，1680，
1610，1530cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.45（9H，ｓ），3.72
（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），4.58（2H，ｓ），
5.22（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.33（1H，ｄ，
Ｊ＝12Hz），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），
5.82（1H，dd，Ｊ＝５Hz），８Hz），6.82
（1H，ｓ），6.98（1H，dd，Ｊ＝12Hz，18
Hz），9.52（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 22 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−第３級ブトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（シン異性体）（3.9ｇ）およびアニソ
ール（3.9ml）の混合物にトリフルオロ酢酸
（15.6ml）を氷冷下に加え、混合物を室温で１時
間撹拌する。反応混合物にジイソプロピルエーテ
ルを加え、沈殿する結晶を濾取し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄する。結晶に酢酸エチルと水を
加え、炭酸水素ナトリウムでPH7.5に調整する。
分離した水層を酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸で
PH2.5に調整する。沈殿する結晶を濾取し、水洗
し乾燥すると、mp173−177℃（分解）の７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（1.09ｇ）を得る。 濾液と洗液を合わせ、塩化ナトリウムを飽和さ
せ、テトラヒドロフランで抽出する。抽出液を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮乾固し、残留物をジイソ
プロピルエーテルで粉末化し濾取すると、同物質
（0.59ｇ）を回収する。合計収量1.68ｇ。 IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1670，
1640cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.49（6H，ｓ），3.76
（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），5.24（1H，ｄ，Ｊ
＝4.0Hz），5.18−5.98（3H，ｍ），6.79（1H，
ｓ），6.95（1H，dd，Ｊ＝12.0Hz，18.0Hz），
9.41（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 23 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−第３級ブトキシカルボニルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（4.7ｇ）とトリフルオロ酢酸
（18.8ml）をアニソール（4.7ml）の存在下実施例
22と同様に処理して、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（0.73ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3260，3160，1770，1670cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.44（3H，ｄ，Ｊ＝
7.0Hz），3.73（2H，ｍ），4.66（1H，ｑ，Ｊ
＝7.0Hz），5.23（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.33
（1H，ｄ，Ｊ＝11.5Hz），5.63−6.00（2H，
ｍ），6.81（1H，ｓ），6.97（1H，dd，Ｊ＝
11.5Hz，18.0Hz）， 9.44（ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 9.49（ｄ，Ｊ＝8.0Hz）（1H） 実施例 24 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（5.2ｇ）とトリフルオロ酢酸（12.8ｇ）をアニソ
ール（3.4ｇ）の存在下実施例22と同様に反応さ
せて、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）（3.2ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1770，1670，1530cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.70（2H、ブロード ｓ），4.17（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），4.75（2H，ｓ），5.23（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.35（1H，ｄ，Ｊ＝11
Hz），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz），5.82（1H，
dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.88（1H，ｓ），
6.98（1H，dd，Ｊ＝11Hz，17Hz），9.63
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 25 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（2.3
ｇ）を乾燥酢酸エチル（50ml）とトリメチルシリ
ルアセトアミド（4.9ｇ）に40℃でとかす。 一方、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（0.5ｇ）、オキシ塩化燐（1.1ｇ）および酢酸エチ
ル（2.0ml）から常法により製したビルスマイヤ
ー試薬に、テトラヒドロフラン（20ml）および２
−（３−第３級ブトキシカルボニルプロポキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）（2.1ｇ）を加え、−３
ないし３℃で少時撹拌して活性化された酸溶液を
得る。 この溶液を上記酢酸エチル溶液に−10℃で撹拌
下に加え、−10ないし−５℃で半時間撹拌を続け
る。反応混合物に水を加え、分離した有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエ
ーテルで粉末化すると、７−［２−（３−第３級ブ
トキシカルボニルプロポキシイミノ）−２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（3.63
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3280，3150，1780，1720，
1660cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.43（9H，ｓ），1.97
（2H，ｍ），2.38（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），
3.79（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.18（2H，
ｔ，Ｊ＝6.0Hz），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝11.0
Hz），5.34（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.67
（1H，ｄ，Ｊ＝17.0Hz），5.97（1H，dd，Ｊ
＝5.0Hz，8.0Hz），6.82（1H，dd，Ｊ＝11.0
Hz，17.0Hz），7.00（1H，ｓ），7.19−7.73
（11H，ｍ），8.57（1H，ｓ），9.77（1H，
ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 下記の化合物は、７−アミノ−３−ビニルセフ
アロスポラン酸誘導体と対応するアシル化剤を実
施例25と同様に反応させて得られた。 実施例 26 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−第３級ブトキシカルボニルプロポ
キシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3340，3250，1780，1720，
1680，1620cm-1 実施例 27 ７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（2.5ｇ）をアニソール（2.5ml）と
メチレンクロライド（5.0ml）にとかした溶液に、
トリフルオロ酢酸（10.0ml）を氷冷下に加え、混
合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物にジイ
ソプロピルエーテルを滴下し、沈殿する結晶を濾
取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、７
−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（1.57ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3130，1770，1670cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.71（2H，ｑ，Ｊ＝
18.0Hz），4.66（2H，ｓ），5.22（1H，ｄ，
Ｊ＝4.0Hz），5.22−5.85（2H，ｍ），5.84
（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.93（1H，
dd，Ｊ＝12.0Hz，18.0Hz），7.44（1H，ｓ），
8.50（1H，ｓ），9.59（1H，ｄ，Ｊ＝8.0
Hz），12.30（1H、ブロード ｓ） 実施例 28 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−第３級ブトキシカルボニルプロポキ
シイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（3.2ｇ）とトリフルオロ酢酸
（12.8ml）をアニソール（3.2ml）の存在下実施例
27と同様に反応させて、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（３−カルボキシプロ
ポキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（1.75ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300，1760，1660cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.95（2H，ｍ），2.37
（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），3.73（2H，ｑ，Ｊ
＝17.0Hz），4.13（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），
5.23（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.23−6.00
（3H，ｍ），6.79（1H，ｓ），7.00（1H，dd，
Ｊ＝11.0Hz，18.0Hz），9.65（1H，ｄ，Ｊ＝
8.0Hz） 実施例 29 ７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（２ｇ）とアニソール（8.0ml）を
ジオキサン（８ml）および第３級ブチルアルコー
ル（8.0ml）にとかした溶液にｐ−トルエンスル
ホン酸（2.2ｇ）を加え、60℃で５時間撹拌する。
反応混合物に酢酸エチルと水を加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でPH7.5に調整する。水層を
分取し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルとテト
ラヒドロフランを加え、10％塩酸でPH2.2に調整
する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を
分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取する。
これに水を加え、2N水酸化ナトリウム水溶液で
PH5.5に調整する。水層を非イオン性吸着樹脂
「ダイヤイオンHP−20」（20ml）カラムクロマト
グラフイーに付し、水（40ml）で溶離する。溶離
液に酢酸エチルとテトラヒドロフランを加え、10
％塩酸でPH2.2に調整する。水層を塩化ナトリウ
ムで飽和し、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエー
テルで粉末化し濾取すると、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメト
キシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（0.31ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3350，1770，1680，1640cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.70（2H，ｑ，Ｊ＝18
Hz），4.62（2H，ｓ），5.21（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.82（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
５−６（2H，ｍ），6.82（1H，ｓ），7.22
（2H、ブロード ｓ），6.5−7.5（1H，ｍ），
9.5（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 下記の化合物は、ホルムアミド基、第３級ブト
キシカルボニル基およびベンズヒドリルエステル
を有する７−アシルアミノセフアロスポラン酸誘
導体とｐ−トルエンスルホン酸をアニソールの存
在下に実施例29と同様に反応させて得られた。 実施例 30 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−カルボキシプロポキシイミノ）ア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3300，1760，1660cm-1 実施例 31 ７−［２−（３−第３級ブトキシカルボニルプロ
ポキシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（シン異性体）（3.5ｇ）、濃塩酸（1.0ｇ）、
メタノール（30ml）およびテトラヒドロフラン
（15.0ml）の混合物を、室温で2.5時間撹拌する。
反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でPH7.5に調整する。分離した有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をジイソプロピルエーテルで粉末化すると、７−
［２−（３−第３級ブトキシカルボニルプロポキシ
イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（3.33ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3340，3250，1780，1720，
1680，1620cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.40（9H，ｓ），1.87
（2H，ｍ），2.35（2H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz），
3.76（2H，ｍ），4.11（2H，ｔ，Ｊ＝7.0
Hz），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.32
（1H，ｄ，Ｊ＝12.0Hz），5.66（1H，ｄ，Ｊ
＝18.0Hz），5.91（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0
Hz），6.78（1H，ｓ），6.79（1H，dd，Ｊ＝
12.0Hz，18.0Hz），6.98（1H，ｓ），7.39
（10H，ｓ），9.66（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 下記の化合物は、ホルムアミド基を有する７−
アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘
導体と濃塩酸を実施例31と同様に反応させて得ら
れた。 実施例 32 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−カルボキシプロポキシイミノ）ア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3300，1760，1660cm-1 実施例 33 ７−［２−（第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（3.0ｇ）をぎ酸（12ml）にとかした溶液
に、濃塩酸（0.18ｇ）を10℃で加え、室温で2.5
時間撹拌する。反応混合物をジイソプロピルエー
テル（100ml）中に注入する。沈殿を濾取し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると、７
−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸モノ塩
酸塩（シン異性体）（1.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1760，1670，1630cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.74（2H，ｍ），4.75
（2H，ｓ），5.25（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），
5.36（1H，ｄ，Ｊ＝12.0Hz），5.61（1H，
ｄ，Ｊ＝18.0Hz），5.80（1H，dd，Ｊ＝5.0
Hz，8.0Hz），6.70−7.47（1H，ｍ），7.06
（1H，ｓ），9.78（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） この反応は、下記試薬と溶媒を用いても実施す
ることができた。 ［試薬］ ［溶媒］ ［収率％］ 濃塩酸 酢酸 30 ｐ−トルエンスルホン酸 ぎ酸 90 〃 酢酸 50 メタンスルホン酸 ぎ酸 89 〃 酢酸 65 実施例 34 ７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）グリ
オキシルアミド］−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸（2.0ｇ）と酢酸ナトリウム３水
化物（0.7ｇ）を水（40ml）にとかした溶液に、
２−アミノオキシ酢酸ヘミ塩酸塩（1.7ｇ）を加
え、混合物を10％水酸化ナトリウム水溶液でPH
5.2に調整し、50℃で3.5時間撹拌する。撹拌中、
同溶液で混合物をPH5.0ないし5.4に調整する。反
応混合物を10％塩酸で氷冷下PH2.2に調整する。
沈殿を濾取し、水洗し、５酸化燐上で真空乾燥す
ると、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（1.13ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350，1770，1680，1640cm-1 下記化合物は、オキソ基を有する７−アシルア
ミノセフアロスポラン酸誘導体と対応するｏ−置
換ヒドロキシルアミンを実施例34と同様に反応さ
せて得られた。 実施例 35 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3260，3160，1770，1670cm-1 実施例 36 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1670，
1640cm-1 実施例 37 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−カルボキシプロポキシイミノ）ア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3300，1760，1660cm-1 実施例 38 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシカルボニルメトキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3250，1770，1670，1530cm-1 実施例 39 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキ
シカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3360，1750（ブロード）cm-1 実施例 40 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1680，
1540cm-1 実施例 41 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体） IR（ヌジヨール）：3440，3260，3100，1780，
1720，1660，1530cm-1 実施例 42 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）（70ｇ）をエタノール（２）に加
え、混合物を40℃で30分間撹拌する。不溶物を濾
取し、エタノールで洗浄する。洗液と濾液を合わ
せ、水（4.2）を40℃で加え、室温で１時間撹
拌する。沈殿を濾取すると、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメト
キシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）３水化物
の結晶（61.6ｇ）を得る。 Ｘ線スペクトル： 2θ゜ Ｉ／Io（相対強度） 29.9゜ 0.40 28.7 0.17 28.4 0.23 28.0 0.15 27，３ 0.69 26.4 0.53 26.1 0.43 24.7 0.42 23.7 0.53 23.4 0.70 23.1 0.50 22.7 0.69 22.2 0.82 21.4 0.40 21.0 0.50 20.5 0.54 20.0 0.30 19.5 1.00 17.5 0.10 15.4 0.48 15.0 0.93 8.9 0.93 7.5 0.15 5.8 0.34
許容される塩類を治療の目的で投与するにあたつ
ては、上記化合物を主成分として含み、これに医
薬上許容される担体、例えば経口、非経口、また
は外用に適した有機もしくは無菌、固体もしくは
液体の賦形薬を加えた慣用製剤の形で投与でき
る。このような製剤としては、錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル等の固体、および液剤、けんだく
剤、シロツプ、乳剤、レモネード等の液体が含ま
れる。 さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、
安定剤、湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タ
ルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレ
ングリコール等の繁用される添加物を含有させる
ことができる。 化合物（）の投与量は、患者の年令、状態、
疾病の種類、および投与化合物（）の種類によ
り異なるが、一般に１日当り１mgないし約4000mg
またはそれ以上の量を患者に投与できる。１回の
平均投与量としては、この発明の目的化合物
（）約50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg，
2000mgを、病原性微生物による疾病の治療に用い
ることができる。 次に、この発明を実施例により詳細に説明す
る。 原料化合物の製造法 製造例 １ (1) Ｌ−セリン（50ｇ）と水（500ml）、ジオキサ
ン（500ml）のけんだく液に、トリエチルアミ
ン（140ml）および２−第３級ブトキシカルボ
ニルオキシイミノ−２−フエニルアセトニトリ
ル（138ｇ）を加え、混合物を室温で24時間撹
拌する。ジオキサンを除去した後、残留する水
溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でPH8.0に調
整し、酢酸エチル（200ml）で４回洗浄する。
水溶液を濃塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチル
（300ml）で２回抽出する。抽出液を合わせ、塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮する。濃縮液に、ジ
アゾジフエニルメタンと酢酸エチルの溶液を薄
層クロマトグラフイー上で原料化合物が消失す
るまで滴下する。溶媒を留去し、残留物をジイ
ソプロピルエーテルで粉末化すると、Ｎ−第３
級ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベンズヒド
リルエステル（109ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1746，1677cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.37（9H，ｓ），
3.73（2H，ｔ，Ｊ＝12.0Hz），4.20（1H，
ｍ），4.93（1H，ｔ，Ｊ＝12Hz），6.82（1H，
ｓ），7.40（10H、ブロード ｓ） (2) ブロモアセチルブロマイド（20ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（200ml）にとかした溶液に、Ｎ
−第３級ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンベン
ズヒドリルエステル（10.84ｇ）およびＮ，Ｎ
−ジメチルアニリン（6.8ml）を加え、混合物
を20ないし23℃で80分間撹拌する。10％水酸化
ナトリウム水溶液および５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でPH5.0に調整し、テトラヒドロフラ
ンを留去する。残留物を酢酸エチル（200ml）
および水（100ml）の混合物中にとかし、５％
塩酸および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、得られる残留物をジイソプロピルエーテル
で粉末化すると、mp92−94℃の２−ブロモ酢
酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチルエ
ステル（21.3ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350，1735，1727，1704，
1160cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.40（9H，ｓ），403
（2H，ｓ），4.67（3H，ｍ），6.85（1H，
ｓ），7.37（10H，ｓ） 製造例 ２ ２−ブロモ酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシ
カルボニル−２−第３級ブトキシカルボニルアミ
ノエチルエステル（20ｇ）、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド（6.7ｇ）、トリエチルアミン（8.5ml）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（80ml）の
混合物を、10ないし15℃で半時間撹拌する。反応
混合物を５％塩化ナトリウム水溶液（1.5）中
に注入し、沈殿を濾取し、水洗し、酢酸エチル
（300ml）にとかす。この溶液を塩化ナトリウム水
溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去し、得られる残留物をジイソプロ
ピルエーテルで粉末化すると、mp45−50℃の２
−フタルイミドオキシ酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−２−第３級ブトキシカルボ
ニルアミノエチルエステル（24.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3420，1740，1720（シヨルダ
ー）cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.38（9H，ｓ），4.55
（3H，ブロード ｓ），4.89（2H、ブロー
ド ｓ），6.93（1H，ｓ），7.47（10H、ブロ
ード ｓ），8.00（4H，ｓ） 製造例 ３ ２−フタルイミドオキシ酢酸Ｌ−２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノエチルエステル（20ｇ）をメチレ
ンクロライド（100ml）にとかした溶液に、ヒド
ラジン１水化物（3.5ｇ）をメタノールに溶かし
た溶液を氷冷下に加え、混合物を15℃以下で１時
間撹拌する。沈殿を濾取し、メチレンクロライド
で洗浄する。洗液とメチレンクロライド溶液を合
わせ、５％塩酸でPH7.0に調整し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られる残
留物をシリカゲル（200ml）を用いてクロマトグ
ラフイーに付し、ベンゼンと酢酸エチルの混液で
溶離し、目的化合物を含むフラクシヨンを集め
る。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエー
テルで粉末化すると、mp90−92℃の２−アミノ
オキシ酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニル−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチ
ルエステル（10.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400，1745，1720cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.38（9H，ｓ），4.10
（2H，ｓ），4.45（3H、ブロード ｓ），
6.30（2H，ｓ），6.84（1H，ｓ），7.37（10H，
ｓ） 製造例 ４ （２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グ
リオキシル酸（3.6ｇ）、ピリジン（3.7ml）およ
び水（33ml）のけんだく液に、２−アミノオキシ
酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチルエス
テル（10.5ｇ）をテトラヒドロフラン（30ml）に
とかした溶液を加え、室温で５時間撹拌する。反
応混合物に水を加え、濃塩酸でPH1.6に調整する。
酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し残留物をジイソプロピルエーテ
ルで粉末化すると、mp110−113℃の２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（Ｌ−２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−第３級
ブトキシカルボニルアミノエトキシカルボニルメ
トキシイミノ）酢酸（シン異性体）（11.7ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：3330，3180，1756（シヨルダ
ー）、1743，1715，1703cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.38（9H，ｓ），4.47
（3H、ブロード ｓ），4.70（2H、ブロー
ド ｓ），6.85（1H，ｓ），7.40（10H、ブロ
ード ｓ），7.55（1H，ｓ）8.55（1H，ｓ），
12.70（1H、ブロード ｓ） 製造例 ５ ７−（５−アミノ−５−カルボキシペンタンア
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウム（118.6ｇ）を水
（1000ml）およびアセトン（600ml）に溶かした溶
液に、ベンゾイルクロライド（42.1ｇ）を氷冷撹
拌下10℃で、反応混合物を20％炭酸ナトリウム水
溶液でPH6.5ないし7.5に調整しながら滴下する。
同温度で１時間撹拌を続けた後、反応混合物を濃
塩酸でPH6.0に調整し、アセトンを留去し、酢酸
エチル（500ml）で洗浄する。水溶液に酢酸エチ
ル（300ml）を加え、ジフエニルジアゾメタンと
酢酸エチルの溶液を、薄層クロマトグラフイー上
で原料化合物が消失するまで加え、濃塩酸でPH
3.0に調整する。酢酸エチル層を分取し、塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮する。残留物をアセトン
（400ml）にとかし、溶液をジイソプロピルエーテ
ル（4000ml）に滴下する。沈殿する結晶を濾取し
乾燥すると、mp100−110℃の７−（５−ベンズア
ミド−５−ベンズヒドリルオキシカルボニルペン
タンアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（224.8ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3270，1770，1730，1660，
1640cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.3−2.7（6H，ｍ），
3.38（1H，ｓ），3.63（2H，ｍ），4.27（2H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），4.67（1H，ｍ），5.15（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.77（1H，dd，Ｊ＝５Hz，
８Hz）6.87（1H，ｓ），6.95（1H，ｓ），
7.43（25H，ｍ），7.97（1H，ｍ），8.87（1H，
ｍ） 製造例 ６ ７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリル
オキシカルボニルペンタンアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（100ｇ）をメチレンクロラ
イド（600ml）にとかした溶液に、５塩化燐
（25.6ｇ）を−30℃で一度に加え、ピリジン（9.8
ｇ）を同温度で滴下する。反応混合物を−20℃で
１時間撹拌し、メチレンクロライド（500ml）と
水（300ml）の混合物中に注入する。有機層を分
取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固すると、mp90
−110℃（分解）の７−（５−ベンズアミド−５−
ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミ
ド）−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（114.5ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：1780，1725，1640cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.3−2.5（6H，ｍ），
3.67（2H，ｍ），4.43（2H，ｍ），4.67（1H，
ｍ），5.22（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.83（1H，
ｍ），6.83（1H，ｓ），7.00（1H，ｓ），7.4
（25H，ｍ），7.92（1H，ｍ），8.90（1H，
ｍ） 製造例 ７ ７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリル
オキシカルボニルペンタンアミド）−３−クロロ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（102ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（150ml）にとかした溶液に、トリフ
エニルホスフイン（48.5ｇ）およびよう化ナトリ
ウム（18.4ｇ）を加え、混合物を室温で1.5時間
撹拌する。反応混合物をイソプロピルアルコール
（5000ml）中に滴下し、沈殿を濾取し、ジイソプ
ロピルエーテルで洗浄すると、mp165−175℃
（分解）の［７−（５−ベンズアミド−５−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニルペンタンアミド）−４
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３−セフエ
ム−３−イル］メチルトリフエニルホスホニウム
ヨーダイド（123.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1780，1730，1710，1650cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.3−2.6（6H，ｍ），
4.33（2H，ｍ），4.67（2H，ｍ），5.13（1H，
ｍ），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.75（1H，
ｍ），6.33（1H，ｓ），6.83（1H，ｓ），7.0
−8.3（41H，ｍ），8.92（1H，ｍ） 製造例 ８ ［７−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルペンタンアミド）−４−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル−３−セフエム−３
−イル］メチル−トリフエニルホスホニウムヨー
ダイド（123.5ｇ）をメチレンクロライド（1000
ml）にとかした溶液に、36％ホルムアルデヒド水
溶液（300ml）を加え、20％炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH9.0に調整する。混合物を25℃で２時
間撹拌後、濃塩酸でPH5.0に調整する。有機層を
分取し、濃縮し、濃縮物に酢酸エチルを加える。
沈殿した結晶を濾取し乾燥すると、mp180−184
℃（分解）の７−（５−ベンズアミド−５−ベン
ズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミド）−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（63.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300，1770，1730，1710，
1650cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.3−2.6（6H，ｍ），
3.72（2H，ｍ），4.67（1H，ｍ），5.1−5.6
（2H，ｍ），5.7−5.9（2H，ｍ），6.83（1H，
dd，Ｊ＝12Hz，18Hz），6.86（1H，ｓ），
7.0（1H，ｓ），7.42（25H，ｍ），7.98（1H，
ｍ），8.92（1H，ｍ） 製造例 ９ ５塩化燐（15.5ｇ）とメチレンクロライド
（200ml）のけんだく液に、ピリジン（5.9ｇ）を
５ないし10℃で撹拌下に滴下し、５℃で20分間撹
拌を続ける。これに７−（５−ベンズアミド−５
−ベンズヒドリルオキシカルボニルペンタンアミ
ド）−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（20ｇ）を５℃で一度
に加え、混合物を同温度で２時間撹拌する。反応
混合物にメタノール（120ml）を−40℃で徐々に
加え、−20ないし−10℃で１時間撹拌する。溶媒
を留去し、残留物に酢酸エチル（300ml）および
水（50ml）を加える。混合物を氷冷下に少時撹拌
し、沈殿した結晶を濾取し、イソプロピルアルコ
ールで洗浄すると、mp180−195℃（分解）の７
−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（8.4ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：1760，1705，1580cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.88（2H，ｑ，Ｊ＝18
Hz），5.1−5.4（2H，ｍ），5.58（1H，ｄ，
Ｊ＝６Hz），5.93（1H，ｍ），6.97（1H，
ｓ），7.0（1H，dd，Ｊ＝12Hz，18Hz），
7.42（10H，ｍ），9.17（2H，ｍ） 製造例 10 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（48
ｇ）、メタノール（250ml）およびアニソール（70
ml）のけんだく液に、ｐ−トルエンスルホン酸
（85ｇ）を加え、混合物を50℃で２時間撹拌する。
反応混合物を10％炭酸水素ナトリウム水溶液
（600ml）および酢酸エチル（700ml）中に注入し、
20％炭酸ナトリウム水溶液でPH7.5に調整する。
水層を分取し、酢酸エチル（500ml）で洗浄し、
濃塩酸でPH2.5に調整し、氷冷下に１時間撹拌す
る。沈殿する結晶を濾取し、アセトンで洗浄する
と、mp200−230℃（分解）の７−アミノ−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（15.4
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1800，1605cm-1 NMRδppm（D2O＋NaHCO3）：3.67（2H，ｓ），
4.8−5.8（5H，ｍ），6.88（1H，dd，Ｊ＝12
Hz，18Hz） 製造例 11 ５塩化燐（27.0ｇ）とメチレンクロライド
（200ml）のけんだく液に、ピリジン（10.3ｇ）を
０℃で滴下し、５℃で20分間撹拌する。これに７
−（５−ベンズアミド−５−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルペンタンアミド）−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（21.0ｇ）を−40℃で一度に加
え、−30℃で１時間、−10℃でさらに１時間撹拌を
続ける。反応混合物に−40℃に冷却したメタノー
ル（100ml）を−40℃で一度に加え、−10℃で１時
間撹拌する。溶媒を留去し、残留物にメチレンク
ロライド（100ml）、水（30ml）およびジイソプロ
ピルエーテル（100ml）を加え、混合物を氷冷下
少時撹拌する。沈殿する結晶を濾取し、酢酸エチ
ル（300ml）にけんだくし、炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH8.0に調整する。有機層を分取し、塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去すると、mp135−140℃
（分解）の７−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（2.8ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400，1760，1725，1650cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.60（2H，ｑ，Ｊ＝17
Hz），4.38（2H，ｓ），4.85（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.05（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.95
（1H，ｓ），7.4（10H，ｍ），8.8（2H，ｍ） 製造例 12 ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（8.0
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（40ml）に
とかした溶液に、モレキユラーシーブ（10ｇ）お
よびベンズアルデヒド（2.1ｇ）を加え、40℃で
40分間撹拌する。これによう化ナトリウム（2.9
ｇ）およびトリフエニルホスフイン（10.1ｇ）を
加え、40℃で１時間撹拌する。反応混合物をジイ
ソプロピルエーテル（200ml）と酢酸エチル（100
ml）の混合物中に滴下し、沈殿する結晶を濾取し
乾燥すると、mp150−158℃（分解）の［４−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−７−ベンジリデ
ンアミノ−３−セフエム−３−イル］メチル−ト
リフエニルホスホニウムヨーダイド（16.9ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：1780，1705，1635cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.67（2H，ｍ），5.2
（2H，ｍ），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.82（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），6.30（1H，ｓ），
7.2−8.3（30H，ｍ），8.70（1H，ｓ） 製造例 13 ［４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−
ベンジリデンアミノ−３−セフエム−３−イル］
メチル−トリフエニルホスホニウムヨーダイド
（16.9ｇ）をメチレンクロライド（200ml）および
水（100ml）にとかした溶液に、36％ホルムアル
デヒド水溶液（48ml）を加え、炭酸ナトリウムで
PH9.0に調整する。混合物を室温で１時間撹拌後、
有機層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、mp124−132℃の７−ベンジリデンアミノ
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンスヒドリルエステル（8.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1770，1710，1630cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.75（2H，ｑ，Ｊ＝18
Hz），5.1−5.8（4H，ｍ），6.75（1H，dd，
Ｊ＝10Hz，18Hz），6.93（1H，ｓ），7.1−
8.0（15H，ｍ），8.58（1H，ｓ） 製造例 14 ７−ベンジリデンアミノ−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（8.6ｇ）とアニソール（10ml）のけんだく液に、
トリフルオロ酢酸（10ml）を−20℃で滴下し、反
応混合物を撹拌下徐々に室温にし、室温で半時間
撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（100ml）お
よび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）の
混合物中に注入し、20％炭酸ナトリウム水溶液で
PH7.5に調整する。水層を分取し、酢酸エチル
（100ml）で洗浄し、濃塩酸でPH7.2に調整し、ア
ルミナ（10ml）でカラムクロマトグラフイーに付
す。15％塩化ナトリウム水溶液で溶離し、目的化
合物を含むフランクシヨンを集め、濃塩酸でPH
3.3に調整する。沈殿する結晶を濾取し、アセト
ンで洗浄し乾燥すると、mp200−230℃（分解）
の７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（2.0ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1800，1605cm-1 NMRδppm（D2O＋NaHCO3）：3.67（2H，ｓ），
4.8−5.8（5H，ｍ），6.88（1H，dd，Ｊ＝12
Hz，18Hz） 製造例 15 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（70.08ｇ）をア
セトニトリル（300ml）にとかした溶液に、トリ
エチルアミン（48ｇ）および４−ブロモクロトン
酸第３級ブチルエステル（96.0ｇ）を撹拌下に加
え、混合物を1.5時間加熱還流する。反応混合物
を水（600ml）中に注入し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾
固し、残留物をｎ−ヘキサンで粉末化する。得ら
れる物質をシリカゲルでカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ｎ−ヘキサン、酢酸エチルおよびジイ
ソプロピルエーテルの混液（容量比５：0.5：
4.5）で溶離し、目的化合物を含むフラクシヨン
を集める。溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサン
で粉末化し濾取すると、４−フタルイミドオキシ
クロトン酸第３級ブチルエステル（41.7ｇ）を得
る。 NMRδppm（DMSO−d6）：1.45（9H，ｓ），4.90
（2H，ｍ），6.09（1H，ｍ），6.66−7.19
（1H，ｍ），7.86（4H，ｓ） 製造例 16 ４−フタルイミドオキシクロトン酸第３級ブチ
ルエステル（20.0ｇ）をメチレンクロライド
（140ml）にとかした溶液に、ヒドラジン１水化物
（5.0ｇ）をメタノール（10ml）にとかした溶液を
撹拌下に加え、室温で15分間撹拌を続ける。不溶
物を濾取し、メチレンクロライドで洗浄する。洗
液と濾液を合わせ、５％塩酸で３回抽出する。抽
出液を合わせ、ジエチルエーテルで洗浄し、メチ
レンクロライドを加え、28％水酸化アンモニウム
水溶液でPH7.5に調整する。メチレンクロライド
溶液を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去す
ると、油状の４−アミノオキシクロトン酸第３級
ブチルエステル（11.03ｇ）を得る。 IR（液膜）：3340，3250，2980，2940，1720，
1660cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.43（9H，ｓ），4.18
（2H，ｍ），5.85（1H，ｍ），6.14（2H、ブ
ロード ｓ），6.52−7.06（1H，ｍ） 製造例 17 ４−アミノオキシクロトン酸第３級ブチルエス
テル（10.0ｇ）にエタノール（150ml）および水
（150ml）を加え、（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）グリオキシル酸（11.0ｇ）を撹拌下
徐々に加える。添加中、混合物のPHを10％水酸化
ナトリウム水溶液で５ないし5.5に調整し、室温
で２時間撹拌を続ける。エタノールを留去し、残
留する水溶液に酢酸エチルを加え、10％水酸化ナ
トリウム水溶液でPH7.5に調整する。水層を分取
し、酢酸エチルで洗浄する。これに酢酸エチルを
加え、10％塩酸でPH2.0に調整する。有機層を分
取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をｎ−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉末化し
濾取する。これにエタノール（50ml）および水
（30ml）を加え、10％水酸化ナトリウム水溶液で
PH7.5に調整する。沈殿を濾取し、水とエタノー
ルの混液（容量比１：１）で洗浄し、水および酢
酸エチルを加え、10％塩酸でPH2.0に調整する。
有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残留物をｎ−ヘキサンとテトラヒドロフラン
で粉末化すると、２−（トランス−３−第３級ブ
トキシカルボニルアリルオキシイミノ）−２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸（シ
ン異性体）（12.01ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3150，1720，1650cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.47（9H，ｓ），4.89
（2H，ｍ），5.96（1H，ｍ），6.69−7.16
（1H，ｍ），7.60（1H，ｓ），8.57（1H，
ｓ），12.72（1H、ブロード ｓ） 製造例 18 ２−（トランス−３−第３級ブトキシカルボニ
ルアリルオキシイミノ）−２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）酢酸（シン異性体）（8.0
ｇ）を酢酸エチル（60ml）およびエタノール（60
ml）にとかした溶液に、10％パラジウム炭素
（4.0ｇ）を水（３ml）で湿したものを窒素気流中
で加え、１気圧で４時間接触還元する。触媒を濾
去し、濾液を濃縮する。残留物に水および酢酸エ
チルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH
7.5に調整する。水層を分取し、酢酸エチルで洗
浄し、さらに酢酸エチルを加え、10％塩酸でPH
2.0に調整する。有機層を分取し、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を濾去し、残留物をｎ−ヘキサンから
結晶化し濾取すると、２−（３−第３級ブトキシ
カルボニルプロポキシイミノ）−２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）酢酸（シン異性
体）（1.80ｇ）を得る。 NMRδppm（DMSO−d6）：1.44（9H，ｓ），1.93
（2H，ｍ），2.33（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），
4.20（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），7.61（1H，
ｓ），8.61（1H，ｓ），12.63（1H、ブロード
ｓ） 製造例 19 オキシ塩化燐（14.8ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（7.07ｇ）および酢酸エチル（50ml）
から常法によりビルスマイヤー試薬を作る。２−
（第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２
−（ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸
（シン異性体）（29ｇ）を、上記ビルスマイヤー試
薬と酢酸エチル（250ml）のけんだく液に氷冷撹
拌下に加え、同温度で30分間撹拌して活性化され
た酸溶液を得る。一方、７−アミノ−３−クロロ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステルモノ塩酸塩（36.1ｇ）をトリメチ
ルシリルアセトアミド（63ｇ）と酢酸エチル
（400ml）の溶液にとかす。この溶液に上記活性化
された酸溶液を−12℃で加え、混合物を−20ない
し０℃で１時間撹拌する。反応混合物に０℃で水
を加える。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で洗浄す
る。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
する。残留物をジエチルエーテルで粉末化する
と、７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−クロロメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（49.7ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1720，1680，
1540cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.42（9H，ｓ），3.66
（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），4.43（2H，ｓ），
4.64（2H，ｓ），5.27（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.98（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.96
（1H，ｓ），7.00−7.60（11H，ｍ），8.50
（1H，ｓ），9.64（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
12.58（1H、ブロード ｓ） 製造例 20 ７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−クロロメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（7.6ｇ）をアセトン（70ml）にとかした溶
液に、よう化ナトリウム（4.5ｇ）を加え、混合
物を室温で2.5時間撹拌する。反応混合物を酢酸
エチル（200ml）および塩化ナトリウム水溶液
（100ml）の混合物中に注入し、有機層を分取し、
10％チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮して残留物を得る。この残留物と
トリフエニルホスフイン（5.2ｇ）を酢酸エチル
（100ml）にとかし、１時間撹拌する。沈殿を濾取
し、酢酸エチルで洗浄し乾燥すると、［４−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル｛７−（２−第３級
ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド｝−３−セフエム−３−イルメチル］−トリフエ
ニルホスホニウムヨーダイド（6.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1785，1710，1680，1530cm-1 製造例 21 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（6.0
ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド（14.6ｇ）
を酢酸エチル（80ml）にとかした溶液に、（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキシ
ル酸（3.93ｇ）、オキシ塩化燐（3.3ｇ）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（1.6ｇ）、テトラヒドロ
フラン（40ml）および酢酸エチル（30ml）を氷冷
下に40分間撹拌して製した活性化された酸溶液を
−30℃で加え、混合物を−30ないし−５℃で１時
間撹拌する。酢酸エチルおよび水を加え、有機層
を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮乾固すると、mp141−144
℃（分解）の７−［（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）グリオキシルアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（6.1ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3150，1780，1720，1695，
1670，1620，1520cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.78（2H，ｑ，Ｊ＝18
Hz），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.33（1H，
ｄ，Ｊ＝11Hz），5.68（1H，ｄ，Ｊ＝17
Hz），5.93（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
6.87（1H，dd，Ｊ＝11Hz，17Hz），7.00
（1H，ｓ），7.20−7.67（10H，ｍ），8.50
（1H，ｓ），8.63（1H，ｓ），9.97（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），12.82（1H、ブロード ｓ） 下記製造例22に記載の化合物は、７−アミノ−
３−ビニルセフアロスポラン酸誘導体と対応する
酸を製造例21と同様に反応させて得られた。 製造例 22 ７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）グリ
オキシルアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸 IR（ヌジヨール）：3300，3200−3100，1780，
1660，1610，1520cm-1 製造例 23 ７−［（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）グリオキシルアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（6.0ｇ）とメチレンクロライド（60ml）のけんだ
く液に、アニソール（9.0ｇ）およびトリフルオ
ロ酢酸（23.7ｇ）を氷冷撹拌下に加え、室温で50
分間撹拌を続ける。反応混合物を濃縮し、残留物
に水および酢酸エチルを加え、20％炭残水素ナト
リウム水溶液でPH7.5に調整する。水層を分取し、
酢酸エチルを加え、10％塩酸でPH２に調整する。
酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾
固し、残留物をジエチルエーテルで洗浄すると、
７−［（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
グリオキシルアミド］−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（3.0ｇ）を得る。 NMRδppm（DMSO−d6）：3.75（2H，ｑ，Ｊ＝17
Hz），5.27（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.37（1H，
ｄ，Ｊ＝11Hz），5.63（1H，ｄ，Ｊ＝17
Hz），5.83（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
7.00（1H，dd，Ｊ＝11Hz，17Hz），8.50
（1H，ｓ），8.65（1H，ｓ），9.93（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz），12.8（1H、ブロード ｓ） 下記製造例24に記載の化合物は、対応するセフ
アロスポラン酸誘導体のベンズヒドリルエステル
とトリフルオロ酢酸をアニソールの存在下製造例
23と同様に反応させて得られた。 製造例 24 ７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）グリ
オキシルアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸 IR（ヌジヨール）：3300，3200−3100，1780，
1660，1610，1520cm-1 製造例 25 ７−［（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）グリオキシルアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（1.23ｇ）、濃塩酸
（1.25ml）、メタノール（25ml）およびテトラヒド
ロフラン（10ml）の混合物を室温で１時間半撹拌
する。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、不溶物を濾去する。濾液を10
％塩酸でPH３に調整し、テトラヒドロフランおよ
び酢酸エチルの混合物で抽出する。塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテルで洗
浄すると、７−［（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）グリオキシルアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（0.76ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300，3200−3100，1780，
1660，1610，1520cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.80（2H，ｑ，Ｊ＝17
Hz），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.42（1H，
ｄ，Ｊ＝11Hz），5.63（1H，ｄ，Ｊ＝18
Hz），5.82（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
7.05（1H，dd，Ｊ＝11Hz，18Hz），7.92
（1H，ｓ），9.58（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 目的化合物の製造 実施例 １ ２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
酢酸（シン異性体）（13.8ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（3.66ｇ）、オキシ塩化燐（7.7ｇ）
およびテトラヒドロフラン（80ml）から常法によ
り製した活性化された酸を、７−アミノ−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル塩酸塩（15ｇ）およびトリメチルシ
リルアセトアミド（32ｇ）を酢酸エチル（150ml）
にとかした溶液に−20℃で撹拌下に加え、同温度
で半時間撹拌を続ける。水（100ml）を加えた後、
酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム水溶液、
炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム
水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、得られる油状物をジイソ
プロピルエーテルで粉末化し洗浄すると、mp101
℃（分解）の７−［２−第３級ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（23.1ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1680，
1540cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.45（9H，ｓ），3.77
（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），4.64（2H，ｓ），
5.32（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.2−6.0（2H，
ｍ），5.97（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
6.5−7.6（1H，ｍ），6.98（1H，ｓ），7.2−
7.8（11H，ｍ），8.55（1H，ｓ），9.68（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），12.71（1H、ブロード
ｓ） 下記の化合物は、７−アミノ−３−ビニルセフ
アロスポラン酸誘導体と対応する酸を実施例１と
同様に反応させて得られた。 実施例 ２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体） IR（ヌジヨール）：3440，3260，3100，1780，
1720，1660，1530cm-1 実施例 ３ ７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（19.0ｇ）、濃塩酸（11.6ｇ）およ
びメタノール（380ml）の混合物を、室温で15分
間撹拌する。水（200ml）を加え、反応混合物を
炭酸水素ナトリウムで中和し、メタノールを減圧
下に留去する。得られる水溶液を酢酸エチルで３
回抽出し、抽出液を合わせ、水および塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、得られる油状物をジイソ
プロピルエーテルで粉末化すると、７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−第３級ブ
トキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルエステル（シン異性体）（15.3ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3440，3260，3100，1780，
1720，1660，1530cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.44（9H，ｓ），3.77
（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），4.58（2H，ｓ），
5.29（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.1−5.9（2H，
ｍ），5.90（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
6.5−7.8（13H，ｍ），6.83（1H，ｓ），6.93
（1H，ｓ），9.56（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 下記の化合物は、ホルムアミド基を有する７−
アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘
導体と塩酸を実施例３と同様に反応させて得られ
た。 実施例 ４ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3350，1770，1680，1640cm-1 実施例 ５ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（15.0ｇ）およびアニソール（15ml）のけん
だく液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（60
ml）を氷冷撹拌下に加え、10ないし15℃で80分間
撹拌を続ける。反応混合物をジイソプロピルエー
テル（600ml）中に注入し、不溶物を濾取し乾燥
する。この物質（11.2ｇ）を炭酸水素ナトリウム
水溶液にとかして得られる溶液のPHを6.0に調整
し、アルミナ（44.8ml）でクロマトグラフイーに
付し、５％酢酸ナトリウム水溶液で溶離する。目
的化合物を含むフラクシヨンを集め、濃縮乾固す
ると、mp250℃以上の７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）（3.55ｇ）を得
る。 IR（ヌジヨール）：3350，1770，1680，1640cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.70（2H，ｑ，Ｊ＝18
Hz），4.62（2H，ｓ），5.21（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.82（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
５−６（2H，ｍ），6.82（1H，ｓ），7.22
（2H、ブロード ｓ），6.5−7.5（1H，ｍ），
9.50（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ６ ［４−ベンズヒドリルオキシカルボニル−７−
｛２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド｝−３−セフエム−３−イル］メチ
ルトリフエニルホスホニウムヨーダイド（シン異
性体）（0.59ｇ）をメチレンクロライド（20ml）、
水（10ml）および36％ホルムアルデヒド水溶液
（１ml）の混液にとかし、20％炭酸ナトリウム水
溶液でPH8.0に調整する。30−35℃で３時間撹拌
後、反応混合物を10％塩酸でPH2.0に調整し、メ
チレンクロライドで抽出する。抽出液を塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。残留物（0.46ｇ）をシリカゲルで
クロマトグラフイーに付し、ベンゼンと酢酸エチ
ルの混液（容量比２：１）で溶離すると、７−
［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（0.14ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1680，
1540cm-1 実施例 ７ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル（3.02ｇ）を
メチレンクロライド（30ml）にとかした溶液に、
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−
２−（Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキシ
カルボニルメトキシイミノ）酢酸（シン異性体）
（5.5ｇ）の溶液、次いでＮ，N′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（1.81ｇ）を加え、室温で２時
間撹拌する。反応混合物にジエチルエーテル
（100ml）を加え、沈殿を濾去する。濾液から溶媒
を留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物（10ｇ）をシリカゲル
（200ml）でクロマトグラフイーに付し、ジイソプ
ロピルエーテルとアセトンの混液で溶離する。目
的化合物を含むフラクシヨンを集め、濃縮する
と、mp87−94℃の７−［２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−（Ｌ−２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−２−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノエトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（5.9ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350，1780，1720，1700（ブロ
ード）cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.33（9H，ｓ），3.57，
3.96（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.53（3H，
ｍ），4.73（2H、ブロード ｓ），5.3（1H，
ｄ，Ｊ＝11Hz），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.53（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），6.00（1H，
dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.87（1H，ｓ），
7.00（1H，ｓ），7.4（20H，ｍ），7.50（1H，
ｓ），8.57（1H，ｓ），9.80（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），12.7（1H、ブロード ｓ） 下記の化合物は、７−アミノ−３−ビニルセフ
アロスポラン酸誘導体と対応する酸の塩酸塩を実
施例７と同様に反応させて得られた。 実施例 ８ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ピバロイルオキシメトキシカルボニルメト
キシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−
セフエム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステル（シン異性体）、mp115℃（分解） IR（ヌジヨール）：3400，3260，3100，1780，
1750，1660，1530cm-1 実施例 ９ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキ
シカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）、mp124−128
℃ IR（ヌジヨール）：3360，1750（ブロード）cm-1 実施例 10 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカル
ボニル−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエ
トキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（6.9
ｇ）をメタノール（140ml）にとかした溶液に、
濃塩酸（3.1ml）を加え、混合物を35℃で90分間
撹拌する。反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液でPH6.0に調整し、水（200ml）で希釈す
る。メタノールを留去し、残留する水溶液を酢酸
エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残留物をジイソプロピルエーテル
で粉末化し濾取すると、mp124−128℃の７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｌ
−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−第
３級ブトキシカルボニルアミノエトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（5.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3360，1750（ブロード）cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.40（9H，ｓ），3.57，
3.98（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），4.50（3H，
ｍ），4.63（2H、ブロード ｓ），5.30（1H，
ｄ，Ｊ＝11Hz），5.31（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.67（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），5.95（1H，
dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.86（2H，ｓ），
6.8−7.20（1H，ｍ），7.00（1H，ｓ），7.40
（10H，ｓ），9.65（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 下記の化合物は、ホルムアミド基を有する７−
アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘
導体と濃塩酸を実施例３と同様に反応させて得ら
れた。 実施例 11 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエトキ
シカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）、mp158℃（分解） IR（ヌジヨール）：3200（ブロード）、1760（ブロー
ド）cm-1 実施例 12 (1) ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（1.8ｇ）および炭酸水素
ナトリウム（667mg）を水（40ml）にとかし、
この溶液を凍結乾燥し、さらに乾燥すると、
mp250℃以上の７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸のジナトリウム塩（シン異性
体）（1.9ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300（ブロード）、3180（ブロ
ード）、1750，1660，1535cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.42（2H、ブロード
ｓ），4.37（2H、ブロード ｓ），5.10
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.6−5.9（3H，ｍ），
6.89（1H，ｓ），6.6−7.3（1H，ｍ），7.33
（2H、ブロード ｓ） (2) 上記物質（1.8ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（18ml）にとかした溶液に、ピバリン
酸ヨードメチルエステル（1.84ｇ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（1.8ml）にとかした溶
液を氷冷下に加え、同温度で15分間撹拌する。
反応混合物を氷水と酢酸エチルの混合物中に注
入し、有機層を分取する。残留する水層を酢酸
エチルで抽出し、酢酸エチル層を合わせ、炭酸
水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエ
ーテルで粉末化し濾取すると、mp115℃（分
解）の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（ピバロイルオキシメトキシカルボ
ニルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルエステル（シン異性体）（0.9
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3400，3260，3100，1780，
1750，1660，1530cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.06（18H，ｓ），
3.77（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），4.76（2H，ｓ），
5.25（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.4−6.1（7H，
ｍ），6.5−7.2（1H，ｍ），6.82（1H，ｓ），
7.24（2H、ブロード ｓ），9.59（1H，ｄ，
Ｊ＝８Hz） 実施例 13 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキ
シカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）（5.4ｇ）、ト
リフルオロ酢酸（21.6ml）およびアニソール
（5.4ml）の混合物を、５ないし10℃で70分間撹拌
する。反応混合物をジイソプロピルエーテル
（1000ml）中に滴下し、沈殿を濾取する。これを
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、酢酸エチル
（50ml）および水（50ml）の混合物にとかす。分
離した水層を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルを
完全に留去する。得られる水溶液を５％炭酸水素
ナトリウム水溶液でPH3.0に調整し、非イオン性
吸着樹脂「ダイヤイオンHP−20」（商標、三菱
化成社製）（100ml）でクロマトグラフイーに付
す。水（300ml）で洗浄後、20％水性イソプロピ
ルアルコールで溶離し、目的化合物を含むフラク
シヨンを集める。溶媒を留去し、残留物を凍結乾
燥すると、mp158℃（分解）の７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｌ−２−アミ
ノ−２−カルボキシエトキシカルボニルメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）（1.7ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：3200（ブロード）、1760（ブロー
ド）cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.51，3.75（2H，
ABq，Ｊ＝18Hz），4.3−4.8（5H，ｍ），
5.13（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.19（1H，ｄ，
Ｊ＝11Hz），5.44（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），
5.72（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.79
（1H，ｓ），6.93（1H，dd，Ｊ＝11Hz，18
Hz），9.66（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 14 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（3.2
ｇ）と２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）酢酸（シン異性体）
（2.9ｇ）を実施例７と同様に反応させて、７−
［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（１−第３級ブトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（シン異性体）（4.93ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3150，1780，1720，1690cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.27−1.81（15H，
ｍ），3.81（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），5.34
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.22−6.18（3H，
ｍ），6.79（1H，dd，Ｊ＝12.0Hz，18.0Hz），
7.00（1H，ｓ），7.13−7.75（11H，ｍ），
8.54（1H，ｓ），9.58（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 15 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（3.4
ｇ）と２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（１−第３級ブトキシカルボニルエト
キシイミノ）酢酸（シン異性体）（3.0ｇ）を実施
例７と同様に反応させて、７−［２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−（１−第３級
ブトキシカルボニルエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（5.62
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，3150，1780，1720，
1680cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.23−1.72（12H，
ｍ），3.78（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.66
（1H，ｑ，Ｊ＝8.0Hz），5.33（1H，ｄ，Ｊ
＝5.0Hz），3.27−6.16（1H，ｍ），6.79（1H，
dd，Ｊ＝10.0Hz，18.0Hz），6.98（1H，ｓ），
7.18−7.82（11H，ｍ），8.56（1H，ｓ）， 9.56（ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 9.67（ｄ，Ｊ＝8.0Hz）（1H） 実施例 16 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（4.29
ｇ）と２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノ
酢酸（シン異性体）（3.3ｇ）を実施例７と同様に
反応させて、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−エトキシカルボニルメト
キシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（6.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1710，1690，
1660，1540cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.77（2H，ｍ），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），4.75（2H，ｓ），5.28（1H，ｄ，Ｊ
＝11Hz），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.65
（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz），5.97（1H，dd，Ｊ
＝５Hz，８Hz），6.82（1H，dd，Ｊ＝11Hz，
17Hz），6.97（1H，ｓ），7.17−7.67（11H，
ｍ），8.55（1H，ｓ），9.73（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），12.67（1H、ブロード ｓ） 実施例 17 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）（2.26ｇ）と２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−第３
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン
異性体）（3.29ｇ）を実施例７と同様に反応させ
て、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体）（2.7ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：3230，1780，1720，1680，
1542cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.45（9H，ｓ），3.73
（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），4.63（2H，ｓ），
5.23（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.30（1H，ｄ，
Ｊ＝11Hz），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），
5.85（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.98
（1H，dd，Ｊ＝11Hz，18Hz），7.46（1H，
ｓ），8.53（1H，ｓ），9.63（1H，ｄ，Ｊ＝
８Hz），12.73（1H、ブロード ｓ） 実施例 18 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（１−第３級ブトキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（シン異性体）（4.8ｇ）と濃塩酸
（1.4ｇ）を実施例10と同様に反応させて、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−第３級ブトキシカルボニル−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（シン異性体）（4.03ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3260，1780，1720，1680，
1620cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.21−1.70（15H，
ｍ），3.83（2H，ｍ），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝
4.0Hz），5.16−6.10（2H，ｍ），6.94（1H，
dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.44−7.04（1H，
ｍ），6.74（1H，ｓ），6.96（1H，ｓ），7.07
−7.66（10H，ｍ），9.41（1H，ｄ，Ｊ＝8.0
Hz） 実施例 19 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（１−第３級ブトキシカルボニルエト
キシイミノ）アセトアミド−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（5.5ｇ）と濃塩酸（1.6ｇ）を実施
例10と同様に反応させて、７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−第３級ブトキ
シカルボニルエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）（4.81ｇ）を
得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1680，
1640，1620cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.27−1.50（12H，
ｍ），3.78（2H，ｍ），4.65（1H，ｑ，Ｊ＝
7.0Hz），5.18−5.86（3H，ｍ），5.93（1H，
dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.80（1H，ｓ），
6.96（1H，ｓ），7.07−7.67（10H，ｍ）， 9.44（ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 9.54（ｄ，Ｊ＝8.0Hz）（1H） 実施例 20 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノ）
アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（6.2ｇ）と濃塩酸（3.8ml）を実施例10と同
様に反応させて、７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−エトキシカルボニルメトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（5.45ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1662，
1620，1535cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.2（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.68（2H，ｍ），4.15（2H，ｑ，Ｊ＝
７Hz），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz），5.65
（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz），5.95（1H，dd，Ｊ
＝５Hz，８Hz），6.82（1H，dd，Ｊ＝11Hz，
17Hz），6.87（1H，ｓ），7.00（1H，ｓ），
7.30−7.70（10H，ｍ），9.65（1H，ｄ，Ｊ
＝８Hz） 実施例 21 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）（2.1ｇ）と濃
塩酸（1.2ml）を実施例10と同様に反応させて、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）（1.7ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300，1770，1725，1680，
1610，1530cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.45（9H，ｓ），3.72
（2H，ｑ，Ｊ＝18Hz），4.58（2H，ｓ），
5.22（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.33（1H，ｄ，
Ｊ＝12Hz），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz），
5.82（1H，dd，Ｊ＝５Hz），８Hz），6.82
（1H，ｓ），6.98（1H，dd，Ｊ＝12Hz，18
Hz），9.52（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 22 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−第３級ブトキシカルボニル−１−メ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステル（シン異性体）（3.9ｇ）およびアニソ
ール（3.9ml）の混合物にトリフルオロ酢酸
（15.6ml）を氷冷下に加え、混合物を室温で１時
間撹拌する。反応混合物にジイソプロピルエーテ
ルを加え、沈殿する結晶を濾取し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗浄する。結晶に酢酸エチルと水を
加え、炭酸水素ナトリウムでPH7.5に調整する。
分離した水層を酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸で
PH2.5に調整する。沈殿する結晶を濾取し、水洗
し乾燥すると、mp173−177℃（分解）の７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体）（1.09ｇ）を得る。 濾液と洗液を合わせ、塩化ナトリウムを飽和さ
せ、テトラヒドロフランで抽出する。抽出液を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮乾固し、残留物をジイソ
プロピルエーテルで粉末化し濾取すると、同物質
（0.59ｇ）を回収する。合計収量1.68ｇ。 IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1670，
1640cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.49（6H，ｓ），3.76
（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），5.24（1H，ｄ，Ｊ
＝4.0Hz），5.18−5.98（3H，ｍ），6.79（1H，
ｓ），6.95（1H，dd，Ｊ＝12.0Hz，18.0Hz），
9.41（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 実施例 23 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−第３級ブトキシカルボニルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（4.7ｇ）とトリフルオロ酢酸
（18.8ml）をアニソール（4.7ml）の存在下実施例
22と同様に処理して、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシエトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（0.73ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3260，3160，1770，1670cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.44（3H，ｄ，Ｊ＝
7.0Hz），3.73（2H，ｍ），4.66（1H，ｑ，Ｊ
＝7.0Hz），5.23（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.33
（1H，ｄ，Ｊ＝11.5Hz），5.63−6.00（2H，
ｍ），6.81（1H，ｓ），6.97（1H，dd，Ｊ＝
11.5Hz，18.0Hz）， 9.44（ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 9.49（ｄ，Ｊ＝8.0Hz）（1H） 実施例 24 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（5.2ｇ）とトリフルオロ酢酸（12.8ｇ）をアニソ
ール（3.4ｇ）の存在下実施例22と同様に反応さ
せて、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシカルボニルメトキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）（3.2ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1770，1670，1530cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.22（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），3.70（2H、ブロード ｓ），4.17（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz），4.75（2H，ｓ），5.23（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），5.35（1H，ｄ，Ｊ＝11
Hz），5.58（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz），5.82（1H，
dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.88（1H，ｓ），
6.98（1H，dd，Ｊ＝11Hz，17Hz），9.63
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 25 ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（2.3
ｇ）を乾燥酢酸エチル（50ml）とトリメチルシリ
ルアセトアミド（4.9ｇ）に40℃でとかす。 一方、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（0.5ｇ）、オキシ塩化燐（1.1ｇ）および酢酸エチ
ル（2.0ml）から常法により製したビルスマイヤ
ー試薬に、テトラヒドロフラン（20ml）および２
−（３−第３級ブトキシカルボニルプロポキシイ
ミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）酢酸（シン異性体）（2.1ｇ）を加え、−３
ないし３℃で少時撹拌して活性化された酸溶液を
得る。 この溶液を上記酢酸エチル溶液に−10℃で撹拌
下に加え、−10ないし−５℃で半時間撹拌を続け
る。反応混合物に水を加え、分離した有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエ
ーテルで粉末化すると、７−［２−（３−第３級ブ
トキシカルボニルプロポキシイミノ）−２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（3.63
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3280，3150，1780，1720，
1660cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.43（9H，ｓ），1.97
（2H，ｍ），2.38（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），
3.79（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.18（2H，
ｔ，Ｊ＝6.0Hz），5.33（1H，ｄ，Ｊ＝11.0
Hz），5.34（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.67
（1H，ｄ，Ｊ＝17.0Hz），5.97（1H，dd，Ｊ
＝5.0Hz，8.0Hz），6.82（1H，dd，Ｊ＝11.0
Hz，17.0Hz），7.00（1H，ｓ），7.19−7.73
（11H，ｍ），8.57（1H，ｓ），9.77（1H，
ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 下記の化合物は、７−アミノ−３−ビニルセフ
アロスポラン酸誘導体と対応するアシル化剤を実
施例25と同様に反応させて得られた。 実施例 26 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−第３級ブトキシカルボニルプロポ
キシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3340，3250，1780，1720，
1680，1620cm-1 実施例 27 ７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（2.5ｇ）をアニソール（2.5ml）と
メチレンクロライド（5.0ml）にとかした溶液に、
トリフルオロ酢酸（10.0ml）を氷冷下に加え、混
合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物にジイ
ソプロピルエーテルを滴下し、沈殿する結晶を濾
取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、７
−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（1.57ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3130，1770，1670cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.71（2H，ｑ，Ｊ＝
18.0Hz），4.66（2H，ｓ），5.22（1H，ｄ，
Ｊ＝4.0Hz），5.22−5.85（2H，ｍ），5.84
（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.93（1H，
dd，Ｊ＝12.0Hz，18.0Hz），7.44（1H，ｓ），
8.50（1H，ｓ），9.59（1H，ｄ，Ｊ＝8.0
Hz），12.30（1H、ブロード ｓ） 実施例 28 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−第３級ブトキシカルボニルプロポキ
シイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（3.2ｇ）とトリフルオロ酢酸
（12.8ml）をアニソール（3.2ml）の存在下実施例
27と同様に反応させて、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（３−カルボキシプロ
ポキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）
（1.75ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3300，1760，1660cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.95（2H，ｍ），2.37
（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），3.73（2H，ｑ，Ｊ
＝17.0Hz），4.13（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），
5.23（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.23−6.00
（3H，ｍ），6.79（1H，ｓ），7.00（1H，dd，
Ｊ＝11.0Hz，18.0Hz），9.65（1H，ｄ，Ｊ＝
8.0Hz） 実施例 29 ７−［２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（２ｇ）とアニソール（8.0ml）を
ジオキサン（８ml）および第３級ブチルアルコー
ル（8.0ml）にとかした溶液にｐ−トルエンスル
ホン酸（2.2ｇ）を加え、60℃で５時間撹拌する。
反応混合物に酢酸エチルと水を加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でPH7.5に調整する。水層を
分取し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルとテト
ラヒドロフランを加え、10％塩酸でPH2.2に調整
する。水層を塩化ナトリウムで飽和し、有機層を
分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取する。
これに水を加え、2N水酸化ナトリウム水溶液で
PH5.5に調整する。水層を非イオン性吸着樹脂
「ダイヤイオンHP−20」（20ml）カラムクロマト
グラフイーに付し、水（40ml）で溶離する。溶離
液に酢酸エチルとテトラヒドロフランを加え、10
％塩酸でPH2.2に調整する。水層を塩化ナトリウ
ムで飽和し、有機層を分取し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエー
テルで粉末化し濾取すると、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメト
キシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）（0.31ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3350，1770，1680，1640cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.70（2H，ｑ，Ｊ＝18
Hz），4.62（2H，ｓ），5.21（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），5.82（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
５−６（2H，ｍ），6.82（1H，ｓ），7.22
（2H、ブロード ｓ），6.5−7.5（1H，ｍ），
9.5（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 下記の化合物は、ホルムアミド基、第３級ブト
キシカルボニル基およびベンズヒドリルエステル
を有する７−アシルアミノセフアロスポラン酸誘
導体とｐ−トルエンスルホン酸をアニソールの存
在下に実施例29と同様に反応させて得られた。 実施例 30 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−カルボキシプロポキシイミノ）ア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3300，1760，1660cm-1 実施例 31 ７−［２−（３−第３級ブトキシカルボニルプロ
ポキシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−ビニル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル（シン異性体）（3.5ｇ）、濃塩酸（1.0ｇ）、
メタノール（30ml）およびテトラヒドロフラン
（15.0ml）の混合物を、室温で2.5時間撹拌する。
反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でPH7.5に調整する。分離した有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をジイソプロピルエーテルで粉末化すると、７−
［２−（３−第３級ブトキシカルボニルプロポキシ
イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（3.33ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3340，3250，1780，1720，
1680，1620cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：1.40（9H，ｓ），1.87
（2H，ｍ），2.35（2H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz），
3.76（2H，ｍ），4.11（2H，ｔ，Ｊ＝7.0
Hz），5.30（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.32
（1H，ｄ，Ｊ＝12.0Hz），5.66（1H，ｄ，Ｊ
＝18.0Hz），5.91（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0
Hz），6.78（1H，ｓ），6.79（1H，dd，Ｊ＝
12.0Hz，18.0Hz），6.98（1H，ｓ），7.39
（10H，ｓ），9.66（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 下記の化合物は、ホルムアミド基を有する７−
アシルアミノ−３−ビニルセフアロスポラン酸誘
導体と濃塩酸を実施例31と同様に反応させて得ら
れた。 実施例 32 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−カルボキシプロポキシイミノ）ア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3300，1760，1660cm-1 実施例 33 ７−［２−（第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（3.0ｇ）をぎ酸（12ml）にとかした溶液
に、濃塩酸（0.18ｇ）を10℃で加え、室温で2.5
時間撹拌する。反応混合物をジイソプロピルエー
テル（100ml）中に注入する。沈殿を濾取し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると、７
−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸モノ塩
酸塩（シン異性体）（1.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1760，1670，1630cm-1 NMRδppm（DMSO−d6）：3.74（2H，ｍ），4.75
（2H，ｓ），5.25（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），
5.36（1H，ｄ，Ｊ＝12.0Hz），5.61（1H，
ｄ，Ｊ＝18.0Hz），5.80（1H，dd，Ｊ＝5.0
Hz，8.0Hz），6.70−7.47（1H，ｍ），7.06
（1H，ｓ），9.78（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） この反応は、下記試薬と溶媒を用いても実施す
ることができた。 ［試薬］ ［溶媒］ ［収率％］ 濃塩酸 酢酸 30 ｐ−トルエンスルホン酸 ぎ酸 90 〃 酢酸 50 メタンスルホン酸 ぎ酸 89 〃 酢酸 65 実施例 34 ７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）グリ
オキシルアミド］−３−ビニル−３−セフエム−
４−カルボン酸（2.0ｇ）と酢酸ナトリウム３水
化物（0.7ｇ）を水（40ml）にとかした溶液に、
２−アミノオキシ酢酸ヘミ塩酸塩（1.7ｇ）を加
え、混合物を10％水酸化ナトリウム水溶液でPH
5.2に調整し、50℃で3.5時間撹拌する。撹拌中、
同溶液で混合物をPH5.0ないし5.4に調整する。反
応混合物を10％塩酸で氷冷下PH2.2に調整する。
沈殿を濾取し、水洗し、５酸化燐上で真空乾燥す
ると、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（1.13ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3350，1770，1680，1640cm-1 下記化合物は、オキソ基を有する７−アシルア
ミノセフアロスポラン酸誘導体と対応するｏ−置
換ヒドロキシルアミンを実施例34と同様に反応さ
せて得られた。 実施例 35 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3260，3160，1770，1670cm-1 実施例 36 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3300，3200，1770，1670，
1640cm-1 実施例 37 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（３−カルボキシプロポキシイミノ）ア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3300，1760，1660cm-1 実施例 38 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−エトキシカルボニルメトキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3250，1770，1670，1530cm-1 実施例 39 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキ
シカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3360，1750（ブロード）cm-1 実施例 40 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（シン異性体） IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1680，
1540cm-1 実施例 41 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体） IR（ヌジヨール）：3440，3260，3100，1780，
1720，1660，1530cm-1 実施例 42 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸
（シン異性体）（70ｇ）をエタノール（２）に加
え、混合物を40℃で30分間撹拌する。不溶物を濾
取し、エタノールで洗浄する。洗液と濾液を合わ
せ、水（4.2）を40℃で加え、室温で１時間撹
拌する。沈殿を濾取すると、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメト
キシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）３水化物
の結晶（61.6ｇ）を得る。 Ｘ線スペクトル： 2θ゜ Ｉ／Io（相対強度） 29.9゜ 0.40 28.7 0.17 28.4 0.23 28.0 0.15 27，３ 0.69 26.4 0.53 26.1 0.43 24.7 0.42 23.7 0.53 23.4 0.70 23.1 0.50 22.7 0.69 22.2 0.82 21.4 0.40 21.0 0.50 20.5 0.54 20.0 0.30 19.5 1.00 17.5 0.10 15.4 0.48 15.0 0.93 8.9 0.93 7.5 0.15 5.8 0.34
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、 R2はカルボキシもしくは保護されたカルボキ
シで置換された低級アルキル基、 R3はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基をそれぞれ意味する） で示される７−アシルアミノ−３−ビニルセフア
ロスポラン酸誘導体またはその塩類。 ２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）である、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ 式 （式中、R3はカルボキシ基または保護された
カルボキシ基を意味する） で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩類に、式 （式中、R1はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R2はカルボキシもしくは保護されたカル
ボキシで置換された低級アルキル基をそれぞれ意
味する） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはそれらの塩類を反応させ
て、式 （式中、R1，R2およびR3は前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロ
スポラン酸誘導体またはその塩類の製造法。 ４ 式 （式中、R1 aは保護されたアミノ基、R2はカル
ボキシもしくは保護されたカルボキシで置換され
た低級アルキル基、R3はカルボキシ基または保
護されたカルボキシ基をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類をR1 aにおける
アミノ保護基の脱離反応に付して、式 （式中、R2およびR3は前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロ
スポラン酸誘導体またはその塩類の製造法。 ５ 式 （式中、R1はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R2はカルボキシもしくは保護されたカル
ボキシで置換された低級アルキル基、R3 aは保護
されたカルボキシ基をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類をR3 aにおける
カルボキシ保護基の脱離反応に付して、式 （式中、R1のおよびR2は前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロ
スポラン酸誘導体またはその塩類の製造法。 ６ 式 （式中、R1はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R2 aは保護されたカルボキシで置換された
低級アルキル基、R3はカルボキシ基または保護
されたカルボキシ基をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類をR2 aにおける
カルボキシ保護基の脱離反応に付して、式 （式中、R1およびR3は前と同じ意味であり、
R2 bはカルボキシで置換された低級アルキル基を
意味する） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロ
スポラン酸誘導体またはその塩類の製造法。 ７ 式 （式中、R1はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R2はカルボキシもしくは保護されたカル
ボキシで置換された低級アルキル基、R3はカル
ボキシ基または保護されたカルボキシ基、R4は
アリール基をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類にホルムアルデ
ヒドを反応させて、式 （式中、R1，R2およびR3は前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロ
スポラン酸誘導体またはその塩類の製造法。 ８ 式 （式中、R1はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R3はカルボキシ基または保護されたカル
ボキシ基をそれぞれ意味する） で示される化合物またはその塩類に式 R2ONH2 （式中、R2はカルボキシもしくは保護された
カルボキシで置換された低級アルキル基を意味す
る） で示される化合物またはその塩類を反応させて、
式 （式中、R1，R2およびR3は前と同じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とする７−アシルアミノ−３−ビニルセフアロ
スポラン酸誘導体またはその塩類の製造法。
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