JPH027591B2

JPH027591B2 -

Info

Publication number: JPH027591B2
Application number: JP3795483A
Authority: JP
Inventors: Kazuyoshi Ikeda
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1983-03-08
Filing date: 1983-03-08
Publication date: 1990-02-19
Also published as: JPS59163394A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、５−カルボキシビニルウラシルヌク
レオシドの新規な製造法に関するものである。

本発明方法の目的化合物である５−カルボキシ
ビニルウラシルヌクレオシドは次の一般式〔〕
で示される化合物を総称する。

該式中、R¹は水素または水酸基を示し、Ｘは
水素またはハロゲンを示す。Ｘのハロゲンの具体
例は臭素、塩素、またはヨウ素である。以下、本
発明方法の目的化合物を５−カルボキシビニル
Usと総称する。

５−カルボキシビニルUsは、たとえばそれら
を脱炭酸反応に供することにより、強力な抗ウイ
ルス活性を有する化合物として公知の１−β−Ｄ
−2′−デオキシリボフラノシル−５−ビニルウラ
シル（VDU）、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル
−５−ビニルウラシル（VAU）、５−ブロモビニ
ル−１−β−Ｄ−2′−デオキシリボフラノシルウ
ラシル（BVDU）、１−β−Ｄ−アラビノフラノ
シル−５−ブロモビニルウラシル（BVAU）な
どに導くことができ、それら有用化合物の合成中
間体として重要なものである。

従来、５−カルボキシビニルUsの製造法とし
ては、５−ハロゲノウラシルヌクレオシドとア
クリル酸アルキルエステルとを極性溶媒中、三級
有機アミン、ホスフイン化合物およびパラジウム
化合物の存在下で反応させることにより５−アル
コキシカルボニル体に導びき、これを加水分解し
て目的化合物を得る方法（特開昭58−62194号公
報（特願昭56−161152））、５−ハロゲノマーキ
ユリウラシルとアクリル酸アルキルエステルとを
ハロゲン化リチウム、パラジウム触媒の存在下で
反応させて５−アルコキシカルボニル体を導び
き、これを加水分解して目的化合物を得る方法
（特開昭58−62194号公報（特願昭56−161152）テ
トラヘドロン・レターズ（Tetrahedron
Letters）No.45、pp4415−4418（1979））がある。
なお、前記一般式〔〕においてＸがハロゲンで
あるものは新規化合物であり、そのもの自体およ
びその製造法を記載した文献は知られていない。

本発明者らは、高収率で目的化合物を製造しう
る新規な製造法を確立するため、種々研究を重ね
た結果、本発明を完成するに至つた。すなわち、
本発明は、一般式〔〕〔式中、R¹は水素または水酸基を示す。〕で表わ
される５−ホルミルウラシルヌクレオシドに一般
式〔〕（R²）₃P＝CXCOOR³ 〔〕〔式中、R²はアルキル基および／またはアリー
ル基を示し、R³はアルキル基またはアリール基
を示し、Ｘは水素またはハロゲンを示す。〕で表
わされるホスホランを反応させて一般式〔〕〔式中、R¹、R³およびＸは前記と同意義であ
る。〕で表わされる５−アルコキシもしくはアロ
キシカルボニルビニルウラシルヌクレオシドを
得、次いでこれを加水分解することによつて５−
カルボキシビニルUsを得る方法である。

本発明方法における一般式〔〕化合物、すな
わち５−ホルミルウラシルヌクレオシドは公知化
合物であり、特にその調製法に制約はない。

また、第一の工程における反応試薬であるホス
ホランは前記一般式〔〕で表わされる。一般式
〔〕のR²のアルキル基および／またはアリール
基の具体例としては、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ベンジル、フエニル、トリルなどが
挙げられる。三つのR²は互いに同一である必要
はなく、たとえば一つがメチルで他の二つがフエ
ニル、もしくは二つがエチルで一つがトリルなど
の場合を含む。R³のアルキル基またはアリール
基の具体例としてはメチル、エチル、プロピル、
ブチル、フエニルなどが挙げられる。Ｘのハロゲ
ンは、臭素、塩素もしくはヨウ素である。

第一工程の反応は反応溶媒中で行なわれる。使
用しうる反応溶媒としてはジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテ
ルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミドなど
のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどが例
示できる。反応条件にも特に制約なく、室温で十
分反応は進行する。

かくして得られる一般式〔〕化合物、５−ア
ルコキシもしくはアロキシカルボニルビニル体を
加水分解反応に供することにより目的化合物に導
くことができる。

加水分解反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなどのア
ルカリを用いて水または含水溶媒（たとえば、ジ
オキサン−水、メタノール−水、エタノール−水
など）中で行う。反応は０℃〜室温で数時間の条
件下で実施することができる。

目的化合物の分離精製は常法によればよく、吸
着カラムクロマトグラフイー、イオン交換カラム
クロマトグラフイー、再結晶などの方法を適宜に
応用することができる。

本発明方法は、目的化合物の合成収率が高い、
反応操作が容易で単離も簡単である、合成コスト
が低いなどの利点を有する。

以下、本発明の実施例を示し、本発明の構成お
よび効果をより具体的に説明する。

実施例１１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−ホルミ
ルウラシル81.6mg、ブロモ（エトキシカルボニ
ル）メチレントリフエニルホスホラン141mgをジ
オキサン３mlに懸濁させ、室温にて４時間攪拌反
応させた。溶媒を留去した後、残渣をプレパラテ
イヴ薄層クロマトグラフイー（PLC）にて分離
し（溶媒、クロロホルム−メタノール＝10：１）、
目的の部分をクロロホルム−メタノール＝10：１
で抽出し、溶媒を留去し、残渣をエタノールから
再結晶して１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５
−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルビニル）
ウラシル112mgを得た（収率89％）。

融点 219〜220℃ 紫外部吸収スペクトル λ^EtOH _nax 263nｍ、23nｍ核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）ビニル基プロトン 8.17ppm 元素分析 C₁₄H₁₇N₂O₈Brとして理論値Ｃ、39.92；Ｈ、4.07；Ｎ、6.65； Br、18.97 実測値Ｃ、39.99；Ｈ、4.07；Ｎ、6.54； Br、19.01 １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−
ブロモ−２−エトキシカルボニルビニル）ウラシ
ル121.4mgをジオキサン３mlに懸濁させ、0.5N水
酸化ナトリウム２mlを加えて室温で１時間攪拌し
ながら反応させた。強酸性カチオン交換樹脂ダウ
エツクス50W−X8（H⁺型）にてPH３〜４にし、
濾過後、溶媒を留去し、残渣を水より再結晶して
１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−ブ
ロモ−２−カルボキシビニル）ウラシル101mgを
得た（収率88％）。

融点 187℃（分解）紫外部吸収スペクトル λ^pH7 _nax 261nｍ、308nｍ元素分析 C₁₂H₁₃N₂O₈Brとして理論値Ｃ、36.66；Ｈ、3.33；Ｎ、7.13； Br、20.32 実測値Ｃ、36.48；Ｈ、3.32；Ｎ、7.02； Br、20.16 実施例２１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−ホルミ
ルウラシル136mgをジメチルホルムアミド５mlに
溶解し、エトキシカルボニルメチレントリフエニ
ルホスホラン192mgを加えて室温で10時間攪拌し
ながら反応させた。溶媒を留去した後、残渣をメ
タノールに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフ
イーにて分離し（溶離後、クロロホルム−メタノ
ール＝７：１）、１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル−５−（２−エトキシカルボニルビニル）ウラ
シルの(E)体および（Ｚ）体の混合物を得た。これ
をエタノールより再結晶して(E)体を得た。（収率
75％）融点 171〜176℃ 元素分析 C₁₄H₁₈N₂O₈として理論値Ｃ、49.12；Ｈ、5.30；Ｎ、8.19 実測値Ｃ、48.98；Ｈ、5.28；Ｎ、8.07 １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−(E)−５−
（２−エトキシカルボニルビニル）ウラシル172mg
をジオキサン６mlに溶解させ、1.25M水酸化ナト
リウム４mlを加え、室温にて１時間攪拌しながら
反応させ、強酸性カチオン交換樹脂ダウエツクス
50W−X8（H⁺型）でPH３〜４にした後、樹脂を
濾去し、濾液を濃縮し、水より再結晶して１−β
−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−カルボキ
シビニル）ウラシル146mgを得た。（収率93％）融点 243〜248℃ 元素分析 C₁₂H₁₄N₂O₈として理論値Ｃ、45.86；Ｈ、4.49；Ｎ、8.92 実測値Ｃ、45.92；Ｈ、4.45；Ｎ、8.82 実施例３１−β−Ｄ−2′−デオキシリボフラノシル−５
−ホルミルウラシル512mgをジメチルスルホキシ
ド５mlにブロモ（エトキシカルボニル）メチレン
トリフエニルホスホラン970mgを加え、攪拌下一
夜室温にて反応させた。溶媒を減圧下留去し、残
渣をプレパラテイブ薄層クロマトグラフイーにて
分離し（溶媒、クロロホルム−メタノール＝20：
１）、目的の部分をクロロホルム−メタノール＝
10：１で抽出し、抽出液を濃縮乾固して１−β−
Ｄ−2′−デオキシリボフラノシル−５−（２−ブ
ロモ−２−エトキシカルボニルビニル）ウラシル
1.01ｇを得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 9.00（Ｈ−６）、8.14（ビニル基プロトン）１−β−Ｄ−2′−デオキシリボフラノシル−５
−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルビニル）
ウラシル634mgをジオキサン10mlに懸濁させ、
1.25M水酸化ナトリウム４mlを加え、室温にて攪
拌し、１〜２時間後、強酸性カチオン交換樹脂ダ
ウエツクス50W（H⁺型）でPH３とした後、樹脂を
濾去し、濾液を濃縮乾固して１−β−Ｄ−2′−デ
オキシリボフラノシル−５−（２−ブロモ−２−
カルボキシビニル）ウラシルを得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 8.68（Ｈ−６） 7.80（ビニル基プロトン）
6.24（Ｈ−1′）実施例４ブロモ（エトキシカルボニル）メチレントリフ
エニルホスホランの代りにエトキシカルボニルメ
チレントリフエニルホスホラン800mgを用いた以
外は実施例３と同様にして１−β−Ｄ−2′−デオ
キシリボフラノシル−５−（２−エトキシカルボ
ニルビニル）ウラシル512mgを得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 8.42（Ｈ−６） 7.38、6.85（ｄ、−CH＝CH−）１−β−Ｄ−2′−デオキシリボフラノシル−５
−（２−エトキシカルボニルビニル）ウラシル326
mgを用いて以下実施例３と同様にして１−β−Ｄ
−2′−デオキシリボフラノシル−５−（２−カル
ボキシビニル）ウラシルを得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 8.29（Ｈ−６） 7.11（ｄ、Ｊ＝16Hz、ビニル基
プロトン） 6.65（ｄ、Ｊ＝16Hz、ビニル基プ
ロトン） 6.06（Ｈ−1′）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、R¹は水素または水酸基を示す。〕で表わ
される５−ホルミルウラシルヌクレオシドに一般
式〔〕（R²）₃P＝CXCOOR³ 〔〕〔式中、R²はアルキル基および／またはアリー
ル基を示し、R³はアルキル基またはアリール基
を示し、Ｘは水素またはハロゲンを示す。〕で表
わされるホスホランを反応させて一般式〔〕〔式中、R¹、R³およびＸは前記と同意義であ
る。〕で表わされる５−アルコキシもしくはアロ
キシカルボニルビニルウラシルヌクレオシドを
得、次いでこれを加水分解して式〔〕〔式中、R¹およびＸは前記と同意義である。〕で
表わされる５−カルボキシビニルウラシルヌクレ
オシドを合成することを特徴とする５−カルボキ
シビニルウラシルヌクレオシドの製造法。