JPH027593B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−（２−ハロゲノビニル）ウラシ
ルヌクレオシドの新規な製造法に関するものであ
る。

本発明の目的化合物は、次の一般式〔〕で表
わされる。

該式中、Ｒは水素または水酸基を示し、Ｘはハ
ロゲンである。Ｘのハロゲンの具体例は、臭素、
塩素、またはヨウ素である。これらの代表的化合
物である５−（２−ブロモビニル）−１−β−Ｄ−
2′−デオキシリボフラノシルウラシル（BVDU）、
１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−ブ
ロモビニル）ウラシル（BVAU）、１−β−Ｄ−
アラビノフラノシル−５−（２−クロロビニル）
ウラシル（CVAU）などは強力な抗ウイルス活
性を有し、現在抗ウイルス剤としての開発が進め
られているものである。

従来、これら５−（２−ハロゲノビニル）ウラ
シルヌクレオシドの製造法としては、５−ビニ
ルウラシルヌクレオシドにハロゲンを付加させ、
次いで脱ハロゲン化水素化して目的化合物を得る
方法、５−（２−カルボキシビニル）ウラシル
ヌクレオシドをＮ−ハロゲノコハク酸イミドと反
応させて目的化合物を含成する方法が知られてい
る。

本発明者らは、新規で、高収率で目的化合物を
合成する方法を開発する目的で研究を重ねた結
果、新規な原料化合物からの合成法を確立するこ
とに成功し、本発明を完成するに至つた。すなわ
ち、本発明は、一般式〔〕 〔式中、Ｒは水素または水酸基を示し、Ｘはハロ
ゲンを示す。〕で表わされる５−（２−カルボキシ
−２−ハロゲノビニル）ウラシルヌクレオシドを
脱炭酸反応に付すことにより目的化合物を合成す
る方法である。

本発明方法において原料化合物として使用され
る５−（２−カルボキシ−２−ハロゲノビニル）
ウラシルヌクレオシドは新規化合物である。前記
一般式〔〕によつて表わされるが、該式中のＲ
は水素または水酸基であり、Ｘはハロゲンであ
る。Ｘのハロゲンはより具体的には、臭素、塩素
またはヨウ素である。

原料化合物の調製にあたつては、特にその製造
ルートに制約されるものではなく、原料化合物の
合成にあたつてデザインされうるあらゆる化学合
成的手法が採用できる。製造法を具体的に提示す
れば次のような方法が挙げられる。

すなわち、一般式〔〕 〔式中、R¹は水素または水酸基を示す。〕で表わ
される５−ホルミルウラシルヌクレオシドに一般
式〔〕 （R²）₃P＝CXCOOR³ 〔〕 〔式中、R²はアルキル基および／またはアリー
ル基を示し、R³はアルキル基またはアリール基
を示し、Ｘはハロゲンを示す。〕で表わされるホ
スホランを反応させて一般式〔〕 〔式中、R¹、R³およびＸは前記と同意義であ
る。〕で表わされる５−（２−アルコキシもしくは
アロキシカルボニル−２−ハロゲノビニル）ウラ
シルヌクレオシドを得、次いでこれを加水分解す
る方法によつて、本発明方法における原料化合物
を合成することができる。

本法において、一般式〔〕化合物、すなわち
５−ホルミルウラシルヌクレオシドは公知化合物
であり、特にその調製法に制約がない。

また、第一の反応工程において反応試薬として
用いられるホスホランは前記一般式〔〕で表わ
されるが、その式中のR²のアルキル基および／
またはアリール基の具体例としてはメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ベンジル、フエニル、ト
リルなどが挙げられる。三つのR²は互いに同一
である必要はなく、たとえば一つがメチルで他の
二つがフエニル、もしくは二つがエチルで一つが
トリルなどの場合を含む。R³のアルキル基また
はアリール基の具体例としてはメチル、エチル、
プロピル、ブチル、フエニルなどが挙げられる。
Ｘのハロゲンは臭素、塩素もしくはヨウ素であ
る。

第一工程の反応は反応溶媒中で行なわれる。反
応溶媒としては、たとえばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテ
ルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミドなど
のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどを使
用しうる。反応条件にも特に制約はなく、室温条
件下で実施することができる。

かくして得られる５−（２−アルコキシもしく
はアロキシカルボニル−２−ハロゲノビニル）体
の加水分解反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなどのア
ルカリを用いて水素または含水溶媒（たとえば、
ジオキサン−水、メタノール水、エタノール−水
など）中で行なう。反応は０℃〜室温で数時間の
条件下で実施することができる。

反応液からの原料化合物の分離精製は常法によ
ればよく、吸着カラムクロマトグラフイー、イオ
ン交換カラムクロマトグラフイー、再結晶などの
方法を適宜に応用することができる。

本発明方法は、このようにして合成されうる新
規原料化合物、すなわち５−（２−カルボキシ−
２−ハロゲノビニル）ウラシルヌクレオシドを脱
炭酸反応工程に付して目的化合物を合成するもの
である。

脱炭酸反応は、塩基触媒の存在下で加熱反応さ
せることにより実施できる。このような塩基触媒
としては反応溶媒を兼ねてピリジン、ピペリジ
ン、ピロリジンなどの複素環塩基、二級アミンを
用いることができる。また、反応を促進するため
に反応系にフツ素アニオンを存在させることも有
効である。加熱反応における温度条件は、通常80
℃〜溶媒還流温度の条件を設定すればよい。この
ような条件下で反応は15〜24時間で終了する。

反応液からの目的化合物の分離精製も常法によ
つて行なうことができ、吸着カラムクロマトグラ
フイー、イオン交換クロマトグラフイー、再結晶
などの方法を適宜に応用して行なう。

以下、本発明方法の原料化合物の製造例を示す
参考例、および実施の態様を示す実施例を挙げて
より具体的に説明する。

参考例 １ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−ホルミ
ルウラシル81.6mg、ブロモ（エトキシカルボニ
ル）メチレントリフエニルホスホラン141mgをジ
オキサン３mlに懸濁させ、室温にて４時間撹拌し
ながら反応させた。溶媒を留去した後、残渣をプ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイー（PLC）
にて分離し（溶媒、クロロホルム−メタノール＝
10：１）、目的の部分をクロロホルム−メタノー
ル＝10：１で抽出し、溶媒を留去し、残渣をエタ
ノールから再結晶して１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル−５−（２−ブロモ−２−エトキシカルボ
ニルビニル）ウラシル112mgを得た。（収率89％）。

融点 219〜220℃ 紫外部吸収スペクトル λ^EtOH _nax 263nｍ、323nｍ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆） ビニル基プロトン 8.17ppm 元素分析 C₁₄H₁₇N₂O₈Brとして 理論値 Ｃ、39.92；Ｈ、4.07；Ｎ、6.65； Br、18.97 実測値 Ｃ、39.99；Ｈ、4.07；Ｎ、6.54； Br、19.01 １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−
ブロモ−２−エトキシカルボニルビニル）ウラシ
ル121.4mgをジオキサン３mlに懸濁させ、0.5N水
酸化ナトリウム２mlを加えて室温で１時間撹拌し
ながら反応させた。強酸性カチオン交換樹脂ダウ
エツクス50W−X8（H⁺型）にてPH３〜４にし、
濾過後、溶媒を留去し、残渣を水より再結晶して
１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−ブ
ロモ−２−カルボニルビニル）ウラシル101mgを
得た（収率88％）。

融点 187℃（分解） 紫外部吸収スペクトル λ^pH7 _nax 216nｍ、308nｍ 元素分析 C₁₂H₁₃N₂O₈Brとして 理論値 Ｃ、36.66；Ｈ、3.33；Ｎ、7.13； Br、20.32 実測値 Ｃ、36.48；Ｈ、3.32；Ｎ、7.02； Br、20.16 実施例 １ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−
ブロモ−２−カルボキシビニル）ウラシル40mgを
ピリジン２mlに溶解させ、80℃で18時間加熱反応
させ、さらに２時間100℃で加熱反応させた。溶
媒を留去した後、メタノールに溶解させ、PLC
（溶媒、クロロホルム：メタノール＝７：１）で
分離し、目的の部分をクロロホルム：メタノール
＝７：１で抽出し、溶媒を留去した後、水より再
結晶して１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−
（２−ブロモビニル）ウラシルを得た。

融点 189℃（分解） 紫外部吸収スペクトル λ^EtOH _nax 253nｍ、295nｍ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 7.16（ビニル基プロトン、Ｊ＝13Hz） 6.86（ビニル基プロトン、Ｊ＝13Hz） 7.89（Ｈ−６） 5.98（Ｈ−1′） 元素分析 C₁₁H₁₃N₂O₆Brとして 理論値 Ｃ、37.84；Ｈ、3.75；Ｎ、8.03； Br、22.89 実測値 Ｃ、37.87；Ｈ、3.75；Ｎ、7.94； Br、22.90 参考例 ２ １−β−Ｄ−2′−デオキシリボフラノシル−５
−ホルミルウラシル512mgをジメチルスルホキシ
ド５mlにブロモ（エトキシカルボニル）メチレン
トリフエニルスルホラン970mgを加え、撹拌下一
夜室温にて反応させた。溶媒を減圧下留去し、残
渣をプレパラテイブ薄層クロマトグラフイーにて
分離し（溶媒、クロロホルム−メタノール＝20：
１）、目的の部分をクロロホルム−メタノール＝
10：１で抽出し、抽出液を濃縮乾固して１−β−
Ｄ−2′−デオキシリボフラノシル−５−（２−ブ
ロモ−２−エトキシカルボニルビニル）ウラシル
1.01ｇを得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 9.00（Ｈ−６） 8.14（ビニル基プロトン） １−β−Ｄ−2′−デオキシリボフラノシル−５
−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルビニル）
ウラシル634mgをジオキサン10mlに懸濁させ、
1.25M水酸化ナトリウム４mlを加え、室温にて撹
拌し、１〜２時間後、強酸性カチオン交換樹脂ダ
ウエツクス50W（H⁺型）でPH３とした後、樹脂を
濾去し、濾液を濃縮乾固して１−β−Ｄ−2′−デ
オキシリボフラノシル−５−（２−ブロモ−２−
カルボニルビニル）ウラシルを得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 8.68（Ｈ−６） 7.80（ビニル基プロトン） 6.24（Ｈ−1′） 実施例 ２ 参考例２で得られた１−β−Ｄ−2′−デオキシ
リボフラノシル−５−（２−ブロモ−２−カルボ
キシビニル）ウラシルをピリジン10mlに溶解さ
せ、フツ化カリウム５mgを加え、20時間加熱還流
した。溶媒を留去し、残渣を薄層クロマトグラフ
イーにより分離して１−β−Ｄ−2′−デオキシリ
ボフラノシル−５−（２−ブロモビニル）ウラシ
ルを得た。

紫外線吸収スペクトル λ_nax 252nｍ、296nｍ 核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 8.07（Ｈ−６） 7.25、6.81（Ｊ＝13Hz、ビニル基プロトン） 6.12（Ｈ−1′）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中、Ｒは水素または水酸基を示し、Ｘはハロ
   ゲンを示す。〕で表わされる５−（２−カルボキシ
   −２−ハロゲノビニル）ウラシルヌクレオシドを
   脱炭酸反応に付し、一般式〔〕 〔式中、ＲおよびＸは前記と同意義である。〕で
   表わされる５−（２−ハロゲノビニル）ウラシル
   ヌクレオシドを合成することを特徴とする５−
   （２−ハロゲノビニル）ウラシルヌクレオシドの
   製造法。