JPH027592B2

JPH027592B2 -

Info

Publication number: JPH027592B2
Application number: JP3795583A
Authority: JP
Inventors: Kazuyoshi Ikeda
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1983-03-08
Filing date: 1983-03-08
Publication date: 1990-02-19
Also published as: JPS59163395A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規物質である５−（２−カルボキ
シ−２−ハロゲノビニル）ウラシルヌクレオシド
に関するものである。

本発明化合物である５−（２−カルボキシ−２
−ハロゲノビニル）ウラシルヌクレオシドは一般
式〔〕で示される化合物を総称する。

該式中、R¹は水素または水酸基を示し、Ｘは
ハロゲンを示す。Ｘのハロゲンの具体例は臭素、
塩素、またはヨウ素である。以下、本発明化合物
を５−（２−カルボキシ−２−ハロゲノビニル）
Usと略称することがある。

５−（２−カルボキシ−２−ハロゲノビニル）
Usは、それを脱炭酸反応に供することにより、
容易に強力な抗ウイルス活性を有する化合物とし
て公知の５−（２−ブロモビニル）−１−β−Ｄ−
2′−デオキシリボフラノシルウラシル（BVDU）、
１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−ブ
ロモビニル）ウラシル（BVAU）、１−β−Ｄ−
アラビノフラノシル−５−（２−クロロビニル）
ウラシル（CVAU）などに導くことができる。
本発明化合物はこれら抗ウイルス性化合物を製造
する上できわめて重要な合成中間体である。

本発明化合物の調製にあたつては、特にその製
造ルートに制約されるものではなく、本発明化合
物の合成にあたつてデザインされうるあらゆる化
学合成的手法が採用できる。製造法を具体的に提
示すれば次のような方法が挙げられる。

すなわち、一般式〔〕〔式中、R¹は水素または水酸基を示す。〕で表わ
される５−ホルミルウラシルヌクレオシドに一般
式〔〕（R²）₃P＝CXCOOR³ 〔〕〔式中、R²はアルキル基および／またはアリー
ル基を示し、R³はアルキル基またはアリール基
を示し、Ｘはハロゲンを示す。〕で表わされるホ
スホランを反応させて一般式〔〕〔式中、R¹、R³およびＸは前記と同意義であ
る。〕で表わされる５−（２−アルコキシもしくは
アロキシカルボニル−２−ハロゲンビニル）ウラ
シルヌクレオシドを得、次いでこれを加水分解す
る方法によつて本発明化合物を合成することがで
きる。

本法において、一般式〔〕化合物、すなわち
５−ホルミルウラシルヌクレオシドは公知化合物
であり、特にその調製法に制約がない。

また、第一の反応工程において反応試薬として
用いられるホスホランは前記一般式〔〕で表わ
されるが、その式中のR²のアルキル基および／
またはアリール基の具体例としてはメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ベンジル、フエニル、ト
リルなどが挙げられる。三つのR²は互いに同一
である必要はなく、たとえば一つがメチルで他の
二つがフエニル、もしくは二つがエチルで一つが
トリルなどの場合を含む。R³のアルキル基また
はアリール基の具体例としてはメチル、エチル、
プロピル、ブチル、フエニルなどが挙げられる。
Ｘのハロゲンは臭素、塩素もしくはヨウ素であ
る。

第一工程の反応は反応溶媒中で行なわれる。反
応溶媒としては、たとえばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテ
ルなどのエーテル類、ジメチルホルムアミドなど
のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどを使
用しうる。反応条件にも特に制約はなく、室温条
件下で実施することができる。

かくして得られる５−（２−アルコキシもしく
はアロキシカルボニル−２−ハロゲノビニル）体
の加水分解反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化アンモニウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンなどのア
ルカリを用いて水または含水溶媒（たとえば、ジ
オキサン−水、メタノール−水、エタノール−水
など）中で行う。反応は０℃〜室温で数時間の条
件下で実施することができる。

反応液からの本発明化合物の分離精製は常法に
よればよく、吸着カラムクロマトグラフイー、イ
オン交換カラムクロマトグラフイー、再結晶など
の方法を適宜に応用することができる。

本発明化合物から５−（２−ハロゲノビニル）
ウラシルヌクレオシドを導くには、本発明化合物
を脱炭酸反応工程に付す。脱炭酸反応は塩基触媒
存在下で加熱反応させることにより行える。この
ような塩基触媒としては反応溶媒を兼ねてピリジ
ン、ピペリジン、ピロリジンなどの複素環塩基、
二級アミンを用いることができる。また反応を促
進させるために反応系にフツ素アニオンを存在さ
せることも有効である。反応温度は80℃〜溶媒還
流温度（たとえば115℃）の条件を設定すればよ
い。反応は15〜24時間で終了する。

以下、本発明化合物の製造例を実施例として示
し、また応用反応例を参考例として示して本発明
の実施態様のより具体的な説明とする。

実施例１１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−ホルミ
ルウラシル81.6mg、ブロモ（エトキシカルボニ
ル）メチレントリフエニルホスホラン141mgをジ
オキサン３mlに懸濁させ、室温にて４時間撹拌し
ながら反応させた。溶媒を留去した後、残渣をプ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイー（PLC）
にて分離し（溶媒、クロロホルム−メタノール＝
10：１）、目的の部分をクロロホルム−メタノー
ル＝10：１で抽出し、溶媒を留去し、残渣をエタ
ノールから再結晶して１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル−５−（２−ブロモ−２−エトキシカルボ
ニルビニル）ウラシル112mgを得た（収率89％）。

融点 219〜220℃ 紫外部吸収スペクトル λ^EtOH _nax 263nｍ、323nｍ核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）ビニル基プロトン 8.17ppm 元素分析 C₁₄H₁₇N₂Brとして理論値Ｃ、39.92；Ｈ、4.07；Ｎ、6.65； Br、18.97 実測値Ｃ、39.99；Ｈ、4.07；Ｎ、6.54； Br、19.01 １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−
ブロモ−２−エトキシカルボニルビニル）ウラシ
ル121.4mgをジオキサン３mlに懸濁させ、0.5N水
酸化ナトリウム２mlを加えて室温で１時間撹拌し
ながら反応させた。強酸性カチオン交換樹脂ダウ
エツクス50W−X8（H⁺型）にてPH３〜４にし、
濾過後、溶媒を留去し、残渣を水より再結晶して
１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−ブ
ロモ−２−カルボキシビニル）ウラシル101mgを
得た（収率88％）。

融点 187℃（分解）紫外部吸収スペクトル λ^pH7 _nax 261nｍ、308nｍ元素分析 C₁₂H₁₃N₂O₈Brとして理論値Ｃ、36.66；Ｈ、3.33；Ｎ、7.13； Br、20.32 実測値Ｃ、36.48；Ｈ、3.32；Ｎ、7.02； Br、20.16 応用例１１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−（２−
ブロモ−２−カルボニルビニル）ウラシル40mgを
ピリジン２mlに溶解させ、80℃で18時間加熱反応
させ、さらに２時間100℃で加熱反応させた。溶
媒を留去した後、メタノールに溶解させ、PLC
（溶媒、クロロホルム：メタノール＝７：１）で
分離し、目的の部分をクロロホルム：メタノール
＝７：１で抽出し、溶媒を留去した後、水より再
結晶して１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−５−
（２−ブロモビニル）ウラシルを得た。

融点 189℃（分解）紫外部吸収スペクトル λ^EtOH _nax 253nｍ、295nｍ核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）ppm 7.16（ビニル基プロトン、Ｊ＝13Hz） 6.86（ビニル基プロトン、Ｊ＝13Hz） 7.89（Ｈ−６） 5.98（Ｈ−1′）元素分析 C₁₁H₁₃N₂O₆Brとして理論値Ｃ、37.84；Ｈ、3.75；Ｎ、8.03； Br、22.89 実測値Ｃ、37.87；Ｈ、3.75；Ｎ、7.94； Br、22.90 実施例２１−β−Ｄ−2′−デオキシリボフラノシル−５
−ホルミルウラシル512mgをジメチルスルホキシ
ド５mlにブロモ（エトキシカルボニル）メチレン
トリフエニルホスホラン970mgを加え、撹拌下一
夜室温にて反応させた。溶媒を減圧下留去し、残
渣をプレパラテイブ薄層クロマトグラフイにて分
離し（溶媒、クロロホルム−メタノール＝20：
１）、目的の部分をクロロホルム−メタノール＝
10：１で抽出し、抽出液を濃縮乾固して１−β−
Ｄ−2′−デオキシリボフラノシル−５−（２−ブ
ロモ−２−エトキシカルボニルビニル）ウラシル
1.01ｇを得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 9.00（Ｈ−６） 8.14（ビニル基プロトン）１−β−Ｄ−2′−デオキシリボフラノシル−５
−（２−ブロモ−２−エトキシカルボニルビニル）
ウラシル634mgをジオキサン10mlに懸濁させ、
1.25M水酸化ナトリウム４mlを加え、室温にて撹
拌し、１〜２時間後、強酸性カチオン交換樹脂ダ
ウエツクス50W（H⁺型）でPH３とした後、樹脂を
濾去し、濾液を濃縮乾固して１−β−Ｄ−2′−デ
オキシリボフラノシル−５−（２−ブロモ−２−
カルボキシビニル）ウラシルを得た。

核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 8.68（Ｈ−６） 7.80（ビニル基プロトン） 6.24（Ｈ−1′）応用例２実施例２で得られた１−β−Ｄ−2′−デオキシ
リボフラノシル−５−（２−ブロモ−２−カルボ
キシビニル）ウラシルをピリジン10mlに溶解さ
せ、フツ化カリウム５mgを加え、20時間加熱還流
した。溶媒を留去し、残渣を薄層クロマトグラフ
イーにより分離して１−β−Ｄ−2′−デオキシリ
ボフラノシル−５−（２−ブロモビニル）ウラシ
ルを得た。

紫外線吸収スペクトル λ_nax 252nｍ、296nｍ核磁気共鳴スペクトル（DMSO−d₆）δppm 8.07（Ｈ−６） 7.25、6.81（Ｊ＝13Hz、ビニル基プロトン） 6.12（Ｈ−1′）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔〕〔式中、R¹は水素または水酸基を示し、Ｘはハ
ロゲンを示す。〕で表わされる５−（２−カルボキ
シ−２−ハロゲノビニル）ウラシルヌクレオシ
ド。