JPS59176293A - ７−｛α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミド｝−３−ピリジニウムメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 - Google Patents
７−｛α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミド｝−３−ピリジニウムメチル−３−セフエム−４−カルボン酸Info
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- JPS59176293A JPS59176293A JP5206883A JP5206883A JPS59176293A JP S59176293 A JPS59176293 A JP S59176293A JP 5206883 A JP5206883 A JP 5206883A JP 5206883 A JP5206883 A JP 5206883A JP S59176293 A JPS59176293 A JP S59176293A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は９次式ＣＩ＋で示される７−（α−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミド）−３−ピリジ
ニウムメチル−３′−セフェム−４−カルボン酸ｔｌｌ
またはその塩に関する。
ノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミド）−３−ピリジ
ニウムメチル−３′−セフェム−４−カルボン酸ｔｌｌ
またはその塩に関する。
（式中、Ｒｏは水素原子、カルバモイル基またはβ−ス
ルホエテル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ）を意味す名。
ルホエテル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ）を意味す名。
）
化合物ｆＩｌの塩としては、薬理学上許容される非毒性
の塩類であり、たとえばナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属等の無機塩基との塩、アンモニウム塩、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジ
シクロヘキノルアミン、／エタノールアミン、アルギニ
ン、リジン等の有機塩基や塩基性アミノ酸との塩、塩酸
、硫酸、リン酸等との鉱酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸
、乳酸、酒石酸、フマール酸。
の塩類であり、たとえばナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属等の無機塩基との塩、アンモニウム塩、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジ
シクロヘキノルアミン、／エタノールアミン、アルギニ
ン、リジン等の有機塩基や塩基性アミノ酸との塩、塩酸
、硫酸、リン酸等との鉱酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸
、乳酸、酒石酸、フマール酸。
マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の
有機酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩が挙げられる。
本発明化合物（１）は、イミノエーテル型のオキゾムや
２−置換チアゾール基を有しており、これらの化合物に
は幾何異性体や互変異性体が存在する。本発明はこれら
シン（５ｙｎ） 、アンチ（ａｎｔｉ ）形の幾何異性
体や相互の互変異性体の全てを包含するものである。
２−置換チアゾール基を有しており、これらの化合物に
は幾何異性体や互変異性体が存在する。本発明はこれら
シン（５ｙｎ） 、アンチ（ａｎｔｉ ）形の幾何異性
体や相互の互変異性体の全てを包含するものである。
本発明により提供される化合物（Ｉｌは、すぐれた抗菌
（舌性を示し、抗菌剤として有用である。
（舌性を示し、抗菌剤として有用である。
化合物（ＩＩの抗菌活性（最少有効阻止濃度）をセフタ
／ジム（Ｃｅｆ ｔａｚｉｄｉｍｅ ）ＯＣ（ＣＨ３）
２ＣＯＯＮａ と７４比して表示するとつぎの通りである。
／ジム（Ｃｅｆ ｔａｚｉｄｉｍｅ ）ＯＣ（ＣＨ３）
２ＣＯＯＮａ と７４比して表示するとつぎの通りである。
表１ （最少発育阻止濃度、γ／ｍｔ）上表から明らか
なように９本発明の化合物（１１’は、各種の病原菌に
対し抗菌活性を示し、殊にグラム陽性およびグラム陰性
に属する幾つかの重要な病原菌に対してすぐれた効力が
認められる。
なように９本発明の化合物（１１’は、各種の病原菌に
対し抗菌活性を示し、殊にグラム陽性およびグラム陰性
に属する幾つかの重要な病原菌に対してすぐれた効力が
認められる。
したがって２本発明の化合物は医薬品、殊′憂抗菌剤と
して有用である。
して有用である。
一般人（Ｉ、１で示烙れる化合物やその塩を主成分どし
て含有する抗菌剤は任意慣用の製薬用担体や、賦形剤を
用いて任意慣用の方法で調製づれろ。投与は錠剤、丸剤
、カプセル剤、顆粒剤等の経口投鳥あるいは静注、筋注
等の注射剤、坐剤等の非経［］投与のいずれの形態であ
ってもよい。投与量は症状や役馬対象者の年令、性別等
を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが９通ｎ
成人１日当り２５０〜３０００１１１ｇであり。
て含有する抗菌剤は任意慣用の製薬用担体や、賦形剤を
用いて任意慣用の方法で調製づれろ。投与は錠剤、丸剤
、カプセル剤、顆粒剤等の経口投鳥あるいは静注、筋注
等の注射剤、坐剤等の非経［］投与のいずれの形態であ
ってもよい。投与量は症状や役馬対象者の年令、性別等
を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが９通ｎ
成人１日当り２５０〜３０００１１１ｇであり。
これを１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の目的化合物は９種々の方法で製造できるが９代
表的製造法を以下に説明する。
表的製造法を以下に説明する。
第１製法
（上記式中、Ｒ１は前記の意味を示す。また。
Ｒ２およびＲ３は水素原子またはアミン基の保護基を意
味する。以下同じ。） 一般式（ＩＩで示される化合物は、一般式（■１）で示
される置換オキ／イミノチアゾリル酢酸誘導体又はその
反応性誘導体と、一般式（ＩＩＩＩ）で示されろ７−ア
ミノ−３−セフェム誘導体とを反応せしめ１次いで所望
により保護基を脱離させることによって製造することが
できる。
味する。以下同じ。） 一般式（ＩＩで示される化合物は、一般式（■１）で示
される置換オキ／イミノチアゾリル酢酸誘導体又はその
反応性誘導体と、一般式（ＩＩＩＩ）で示されろ７−ア
ミノ−３−セフェム誘導体とを反応せしめ１次いで所望
により保護基を脱離させることによって製造することが
できる。
ここに、アミノ基の保護基としては、当該ペプチド化学
の分野において通常用いられる保護基を意味し、具体的
には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシアセチ
ル基、メトキンプロピオニル基、ベンノルオキシカルボ
ニル基。
の分野において通常用いられる保護基を意味し、具体的
には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシアセチ
ル基、メトキンプロピオニル基、ベンノルオキシカルボ
ニル基。
ｐ−ニトロベンジルオキ７ノノルボニル基等ノアンル基
、ペンシル基、ベンズヒドリル基（）フェニルメチル基
）、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられる。
、ペンシル基、ベンズヒドリル基（）フェニルメチル基
）、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられる。
反応は通常溶媒中冷却下乃至室温下で行なわれる。溶媒
は反応に関与しないものであれば特に制限はないが１通
鹿使用されるものとしては。
は反応に関与しないものであれば特に制限はないが１通
鹿使用されるものとしては。
／オキザン、テトラヒドロフラン、エーテル。
アセトン、エチルメチルケトン、クロロホルム。
ジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノール。
エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ギ酸エチル
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有
機溶媒が挙げられる。これらの溶媒は適宜混合して用い
ることもできる。
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の有
機溶媒が挙げられる。これらの溶媒は適宜混合して用い
ることもできる。
化合物（ＩＩ ）は遊離カルボン酸の状態で使用される
ほか、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される
。好適なものは混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エ
ステル、活性アミド、酸無水物、酸アンド等である。化
合物（１１）を遊離のカルボン酸の状態で使用するとき
は、Ｎ、Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、
Ｎ、 Ｎ’−ジエチルカルボジイミド等の縮合剤を使
用するのが好捷しい。
ほか、カルボン酸の反応性誘導体として反応に供される
。好適なものは混合酸無水物、酸ハロゲン化物、活性エ
ステル、活性アミド、酸無水物、酸アンド等である。化
合物（１１）を遊離のカルボン酸の状態で使用するとき
は、Ｎ、Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、
Ｎ、 Ｎ’−ジエチルカルボジイミド等の縮合剤を使
用するのが好捷しい。
捷だ用いられるカルボン酸の反応性誘導体の種類によっ
ては、塩基の存在下に反応源せるのが９反応を円滑に進
行させろ上で好捷しい場合もある。かかる塩基としては
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機
塩基が挙げられる。
ては、塩基の存在下に反応源せるのが９反応を円滑に進
行させろ上で好捷しい場合もある。かかる塩基としては
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機
塩基が挙げられる。
こうして得られた生成物からのアミン基の保護基の脱離
は、保護基として前述したトリチル基の如きアラルキル
基や各種のアシル基を用いる場合には酸による加水分解
によって容易に行うことができる。この際用いられる酸
としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が好捷しい。
は、保護基として前述したトリチル基の如きアラルキル
基や各種のアシル基を用いる場合には酸による加水分解
によって容易に行うことができる。この際用いられる酸
としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が好捷しい。
一般式（１１で示されろ本発明化合物の塩は、たとえは
上記製法において予じめ原料化合物の塩を用、いて製造
することにより、あるいは上記製法により製造された遊
離の化合物に当分野で慣用されている造塩反応を適用す
ることにより製造することができる。
上記製法において予じめ原料化合物の塩を用、いて製造
することにより、あるいは上記製法により製造された遊
離の化合物に当分野で慣用されている造塩反応を適用す
ることにより製造することができる。
本発明化合物（■）及びその塩の単離精製は常法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラ→クロ
マトグラフィー等による分離精製が用いられる。
′ 第２製法 （式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を示す
。壕だ、Ｒ６は低級アルキル基を示す。）本製造法は、
７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（
２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセト
アミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸（１■）とピリジン化合物（Ｖ）とを反応さ
せて、目的化合物（Ｉ）を得る方法である。
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラ→クロ
マトグラフィー等による分離精製が用いられる。
′ 第２製法 （式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を示す
。壕だ、Ｒ６は低級アルキル基を示す。）本製造法は、
７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（
２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセト
アミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸（１■）とピリジン化合物（Ｖ）とを反応さ
せて、目的化合物（Ｉ）を得る方法である。
この反応は、セファロスポリン核３位の低級アラルキル
基（殊に、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、
ブチリルオキシ基など）を１−ピリジニラミル基（≦〆
゛ ）に変換するものであり１通常化合物（ＩＶ）又は
その塩類と化合物（Ｖ）とを水その他の不活性溶媒中で
攪拌することにより行なわれる。不活性溶媒としては、
メタノール。
基（殊に、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、
ブチリルオキシ基など）を１−ピリジニラミル基（≦〆
゛ ）に変換するものであり１通常化合物（ＩＶ）又は
その塩類と化合物（Ｖ）とを水その他の不活性溶媒中で
攪拌することにより行なわれる。不活性溶媒としては、
メタノール。
エタノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、
アセトアミド等のアミド類、アセトン等が用いられる。
アセトアミド等のアミド類、アセトン等が用いられる。
反応を促進するために、ヨウ化カリウム、臭化カリウム
、臭化ナトリウム、チオシアン酸カリウムなどの触媒を
過剰量添加する。反応は、室温乃至加温下で容易に進行
する。
、臭化ナトリウム、チオシアン酸カリウムなどの触媒を
過剰量添加する。反応は、室温乃至加温下で容易に進行
する。
反応生成物は、所望により保護基を除去し、あるいは塩
に導くことができる。保護基の除去および塩形成は、前
記の方法を採用できる。
に導くことができる。保護基の除去および塩形成は、前
記の方法を採用できる。
つきに本発明をさらに説明するため、実施例を揚起する
。
。
なお９本実施例で使用する７−（α−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル
）メトキシイミノ〕アセトアミド）＝３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸は新規格化合物で
あるので、その製造例を参考例に記す。
−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル
）メトキシイミノ〕アセトアミド）＝３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸は新規格化合物で
あるので、その製造例を参考例に記す。
参考例
ａ） （Ｚｌ−α−（２−トリチルアミノ−４−チア
ゾリル）−α−Ｃ（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）メトキシイミノ〕酢酸１．．５６６ ｇをジクロロ
ンタフ１２ｍ乙に懸濁させ、３°〜４℃に冷却し、五塩
化リン４１６’ｍｇを加え、３°〜４℃で１５分攪拌す
る（Ａ液）。一方、７−アミノ−３−アセトキジメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルニスデ
ル８４４ＩＴ１ｇヲ ジクロロメタン２．０ ｍｌに溶
解し、−４０°Ｃに冷却し、ピリジンＩｇを加える（Ｂ
液）。Ｂ液にＡ液を滴下後、３０分かけて一１０°Ｃ−
！で昇温させる。反応液を氷水５０ｍ乙にあけ、ＩＮ−
塩酸でＰＨ１〜２とし、酢酸エチル１５０ ｍｌで抽出
する。酢酸エチル抽出液を水洗、乾燥（無水硫酸７グ半
′／ウム）後、ａ縮し、残渣をノリ力ゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、最初、ベンゼ：／ｆ？８出し２次
にベンゼン：酢酸エチル（４：１）さらにベンゼン：酢
酸エチル（２：１）で溶出し、（Ｚｌ−７−（α−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−α−（（２−）
ジチルアミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセ
トアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１ｇを得る。
ゾリル）−α−Ｃ（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）メトキシイミノ〕酢酸１．．５６６ ｇをジクロロ
ンタフ１２ｍ乙に懸濁させ、３°〜４℃に冷却し、五塩
化リン４１６’ｍｇを加え、３°〜４℃で１５分攪拌す
る（Ａ液）。一方、７−アミノ−３−アセトキジメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルニスデ
ル８４４ＩＴ１ｇヲ ジクロロメタン２．０ ｍｌに溶
解し、−４０°Ｃに冷却し、ピリジンＩｇを加える（Ｂ
液）。Ｂ液にＡ液を滴下後、３０分かけて一１０°Ｃ−
！で昇温させる。反応液を氷水５０ｍ乙にあけ、ＩＮ−
塩酸でＰＨ１〜２とし、酢酸エチル１５０ ｍｌで抽出
する。酢酸エチル抽出液を水洗、乾燥（無水硫酸７グ半
′／ウム）後、ａ縮し、残渣をノリ力ゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、最初、ベンゼ：／ｆ？８出し２次
にベンゼン：酢酸エチル（４：１）さらにベンゼン：酢
酸エチル（２：１）で溶出し、（Ｚｌ−７−（α−（２
−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−α−（（２−）
ジチルアミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセ
トアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１ｇを得る。
ｂ）（Ｚｌ−７−（α−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−α−Ｃ（２−）ジチルアミノ−４−チアゾ
リル）メトキシイミノ〕アセトアミド）−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルＩｇをジクロロメタン４ ｍｌに溶解し、水
冷下、アニソール０．５ ｍｌを加え、ついで、トリフ
ルオル酢酸４ ｍｌを加え２０分間攪拌する。反応液を
濃縮し。
アゾリル）−α−Ｃ（２−）ジチルアミノ−４−チアゾ
リル）メトキシイミノ〕アセトアミド）−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルエステルＩｇをジクロロメタン４ ｍｌに溶解し、水
冷下、アニソール０．５ ｍｌを加え、ついで、トリフ
ルオル酢酸４ ｍｌを加え２０分間攪拌する。反応液を
濃縮し。
エーテル３０ｍＺと石油エーテル１０ｍｔを加え。
固形化させる。この固形物を沢取し、乾燥後。
水冷下、トリフルオル酢酸１６ｍ１に溶解する。
この溶液に水６ ｍｌを加えた後、２０°〜２３℃で１
時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣をエタノール０．
５ｍｌに溶解し、エーテル２０ｍ１を加え生じた析出物
を沢過し、エーテルで洗い乾燥して、（Ｚｌ−７−１α
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミド）
−３−アセトキシメチルー３−セフェム−４−カルボン
酸のジトリフルオル酢酸塩０５ｇを得る。
時間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣をエタノール０．
５ｍｌに溶解し、エーテル２０ｍ１を加え生じた析出物
を沢過し、エーテルで洗い乾燥して、（Ｚｌ−７−１α
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミド）
−３−アセトキシメチルー３−セフェム−４−カルボン
酸のジトリフルオル酢酸塩０５ｇを得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ ）
罎
５．７８ （Ｉ Ｈ，頁 ）
実施例１
ヨウ化ナトリウム１．９８ｇを水０．６ ｍｌに懸濁さ
せ、（ｚ）−７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイ
ミノ〕アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸のジトリフルオル酢酸塩０５ｇ
とピリジン０．５６ ｍ４を加え。
せ、（ｚ）−７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイ
ミノ〕アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸のジトリフルオル酢酸塩０５ｇ
とピリジン０．５６ ｍ４を加え。
８０℃の油浴上で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、残
渣に水２５ｍ１を加え、ＩＮ−塩酸でＰＨ１にし、不溶
物をｆ遇する。ｆ液を炭酸水素ナトリ＋７ムで約ＰＨ６
，５にし、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）に吸
着させ、最初、水で溶出し。
渣に水２５ｍ１を加え、ＩＮ−塩酸でＰＨ１にし、不溶
物をｆ遇する。ｆ液を炭酸水素ナトリ＋７ムで約ＰＨ６
，５にし、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）に吸
着させ、最初、水で溶出し。
ツイテ水−メタノールの混合溶液（水：メタノールの混
合比を１００：５がら順次１００：２００−ｊで変える
）で溶出し、目的物を含有するフラクションを濃縮し、
ついで凍結乾燥して（Ｚｌ −７−（α−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾ
リル）メトキシイミノ〕アセトアミド）−３−（１−ピ
リジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート６０ｍｇを４る。
合比を１００：５がら順次１００：２００−ｊで変える
）で溶出し、目的物を含有するフラクションを濃縮し、
ついで凍結乾燥して（Ｚｌ −７−（α−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾ
リル）メトキシイミノ〕アセトアミド）−３−（１−ピ
リジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート６０ｍｇを４る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ ）
８．５７ （Ｉ Ｈ，０且 ）
ヨウ化カリウム７．４７ｇ、、 炭酸水素ナトリウム
１３８＋１１ｇ、 イソニコチンアミド１．ｓ ３
ｇ、 （Ｚ） −７−（α−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキ
フイミノ〕アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸のジトリフルオル酢酸塩１
．０８７ｇを水７ ｍｌに溶解し、混合液を５３°Ｃで
１時間攪拌した後、炭酸水素す） ＩＪウム２５ｒＩ１
ｇを加え、さらに４時間、同温度で攪拌する。反応液を
冷却し、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）に吸着
させ、最初水で溶出しついで水−メタノールの混合溶液
（水：メタノールの混合比を１００ ： ５から、順次
１００：２００まで変える）で溶出し、目的物を含有す
るフラクションを濃縮し、ついで凍結乾燥する。凍結乾
燥したものを水にとかし、再度、ダイヤイオンＨＰ−２
０に吸着させ、上記と同じ操作でさらに精製することに
より、（Ｚ）−７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシ
イミノ〕アセト ア ミ ド ｌ −３−（４−カ
ル ）く モ イ ル −１−ビ １ノジニウムメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート９０１Ｔ１
ｇを得る。
１３８＋１１ｇ、 イソニコチンアミド１．ｓ ３
ｇ、 （Ｚ） −７−（α−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキ
フイミノ〕アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸のジトリフルオル酢酸塩１
．０８７ｇを水７ ｍｌに溶解し、混合液を５３°Ｃで
１時間攪拌した後、炭酸水素す） ＩＪウム２５ｒＩ１
ｇを加え、さらに４時間、同温度で攪拌する。反応液を
冷却し、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）に吸着
させ、最初水で溶出しついで水−メタノールの混合溶液
（水：メタノールの混合比を１００ ： ５から、順次
１００：２００まで変える）で溶出し、目的物を含有す
るフラクションを濃縮し、ついで凍結乾燥する。凍結乾
燥したものを水にとかし、再度、ダイヤイオンＨＰ−２
０に吸着させ、上記と同じ操作でさらに精製することに
より、（Ｚ）−７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシ
イミノ〕アセト ア ミ ド ｌ −３−（４−カ
ル ）く モ イ ル −１−ビ １ノジニウムメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート９０１Ｔ１
ｇを得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ（ｐｐｍ ） ： ４．８６ （２Ｈ９Ｘ＞ＮＨ２
）■ 実施例 ３゜ （Ｚ）−磐−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−α−（（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）メト
キシイミノ〕酢酸７３３ ＋１１ｇをジクロロメタン５
ｍｌに懸濁させ、３°〜４°Ｃに冷却し、五塩化リン
２２０１１１ｇを加え、同温度で１５分間攪拌する（Ａ
液）。一方、７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレートジ塩酸塩３
６４ ｍｇをテトラヒドロフラン７ｍ１Ｋ懸濁させ、こ
れＫＮ−）’Ｊメチル７リルアセトアミド１．１９ｇを
加え、３５°〜４０°Ｃで２０分間攪拌した後、−３’
ｏｃに冷却しピリジン０．５ ｍｌを加える（Ｂ液）。
）■ 実施例 ３゜ （Ｚ）−磐−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−α−（（２−）ジチルアミノ−４−チアゾリル）メト
キシイミノ〕酢酸７３３ ＋１１ｇをジクロロメタン５
ｍｌに懸濁させ、３°〜４°Ｃに冷却し、五塩化リン
２２０１１１ｇを加え、同温度で１５分間攪拌する（Ａ
液）。一方、７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレートジ塩酸塩３
６４ ｍｇをテトラヒドロフラン７ｍ１Ｋ懸濁させ、こ
れＫＮ−）’Ｊメチル７リルアセトアミド１．１９ｇを
加え、３５°〜４０°Ｃで２０分間攪拌した後、−３’
ｏｃに冷却しピリジン０．５ ｍｌを加える（Ｂ液）。
−３０Ｃ〜−２０ｔＺ’でＢ液ＫＡ液を加えた後。
反応液を一１５Ｃまであげる。反応液に水１ ｍｌを加
えた後、濃縮する。残渣に氷水３０ ｍｌを加え、析出
した固形物をろ過し、水洗して「乾燥し、固形物）、０
５ｇを得る。この固形物１．０５ｇをトリフルオル酢酸
６ｍ１Ｋ水冷下に溶解する。この溶液に水２ ｍｌを加
えた後、２００〜２３°Ｃで１時間攪拌する。反応液を
濃縮し、残直にエーテル３０ ｍｌを加えて、生じた析
出物を沢−過し、エーテルで洗い乾燥して、（Ｚ）−（
（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ
−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミドｌ−
３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート ジトリフルオル酢酸塩の粉末５５０
ｒｌ１ｇを得る。
えた後、濃縮する。残渣に氷水３０ ｍｌを加え、析出
した固形物をろ過し、水洗して「乾燥し、固形物）、０
５ｇを得る。この固形物１．０５ｇをトリフルオル酢酸
６ｍ１Ｋ水冷下に溶解する。この溶液に水２ ｍｌを加
えた後、２００〜２３°Ｃで１時間攪拌する。反応液を
濃縮し、残直にエーテル３０ ｍｌを加えて、生じた析
出物を沢−過し、エーテルで洗い乾燥して、（Ｚ）−（
（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ
−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミドｌ−
３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート ジトリフルオル酢酸塩の粉末５５０
ｒｌ１ｇを得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、 ）
δ（ｐｐｍ）： ３４７（２Ｈ，＞ ）４．９３（２
Ｈ，”’黒記−２） 足 ＋ ”％Ｔｓ＞８． ’ ■ ８．６２（２Ｈ，−ＩＱ−■ ）。
Ｈ，”’黒記−２） 足 ＋ ”％Ｔｓ＞８． ’ ■ ８．６２（２Ｈ，−ＩＱ−■ ）。
実施例 ４゜
ヨウ化カリウム７．４８ｇ、 炭酸水素ナトリウム１
、．２６ｇ、 ４−ピリジンエタンスルホン酸２．８０
ｇ 、 ＣＺ）−（（２−アミノ−４−チアゾリル）−
α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ
〕アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸のジトリフルオル酢ｅ塩Ｔ１．０８
７ｇを水７ ｍｌに溶解し、混合液を５６〜５８Ｃで５
時間攪拌する。反応液を冷却し、ダイヤイオンＨＰ−２
０（三菱化成製）Ｋ吸着させ７最初、水で溶出１〜．つ
し・て水−メタノールの混合溶液（水：メタノールの混
合比を１０：１から１０：６まで順次変える）で溶出し
、目的′吻を含有するフラクションを集めて、濃縮し、
つ℃・で凍結乾燥して、（２）−（（２−アミノ−４−
チアン°リルノーα−〔（２−アミノ−４−チアゾリル
〕メトキシイミノ〕ナセトアミド）−３−Ｉ４−β−ス
ルホエチルピリジニウム）メチル−３−セフェム−４−
カルボン酸のナトリウム塩１３０ ｒｒＩｇを得る。
、．２６ｇ、 ４−ピリジンエタンスルホン酸２．８０
ｇ 、 ＣＺ）−（（２−アミノ−４−チアゾリル）−
α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ
〕アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸のジトリフルオル酢ｅ塩Ｔ１．０８
７ｇを水７ ｍｌに溶解し、混合液を５６〜５８Ｃで５
時間攪拌する。反応液を冷却し、ダイヤイオンＨＰ−２
０（三菱化成製）Ｋ吸着させ７最初、水で溶出１〜．つ
し・て水−メタノールの混合溶液（水：メタノールの混
合比を１０：１から１０：６まで順次変える）で溶出し
、目的′吻を含有するフラクションを集めて、濃縮し、
つ℃・で凍結乾燥して、（２）−（（２−アミノ−４−
チアン°リルノーα−〔（２−アミノ−４−チアゾリル
〕メトキシイミノ〕ナセトアミド）−３−Ｉ４−β−ス
ルホエチルピリジニウム）メチル−３−セフェム−４−
カルボン酸のナトリウム塩１３０ ｒｒＩｇを得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ（ｐｐｍ） ：、２．８５（２Ｈ，−Ｃｊｊ、ＣＨ２
５ｏ； ）２．９７（２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯｉ
）４．８５ｃ２Ｈ，Ｃ旦２Ｔ見ン ＮＨ２
５ｏ； ）２．９７（２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯｉ
）４．８５ｃ２Ｈ，Ｃ旦２Ｔ見ン ＮＨ２
Claims (1)
- （１）一般式 （式中＋ Ｒ１は水素原子、カルバモイル基捷たはβ
−スルホエチル基を示す。） で示される７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−α−（（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミ
ノ〕アセトアミド）−３−ピリジニウムメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸またはその塩。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5206883A JPS59176293A (ja) | 1983-03-28 | 1983-03-28 | ７−｛α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミド｝−３−ピリジニウムメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 |
| US06/560,412 US4608373A (en) | 1982-12-13 | 1983-12-12 | Cephem compounds |
| ES527973A ES527973A0 (es) | 1982-12-13 | 1983-12-12 | Un procedimiento de produccion de nuevos compuestos cefem |
| EP83307593A EP0112164A3 (en) | 1982-12-13 | 1983-12-13 | Cephem compounds, and their production, and medicaments containing them |
| ES543763A ES8603897A1 (es) | 1982-12-13 | 1985-05-31 | Un procedimiento para la produccion de nuevos compuestos ce-fem |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5206883A JPS59176293A (ja) | 1983-03-28 | 1983-03-28 | ７−｛α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミド｝−３−ピリジニウムメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59176293A true JPS59176293A (ja) | 1984-10-05 |
Family
ID=12904493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5206883A Pending JPS59176293A (ja) | 1982-12-13 | 1983-03-28 | ７−｛α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミド｝−３−ピリジニウムメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59176293A (ja) |
-
1983
- 1983-03-28 JP JP5206883A patent/JPS59176293A/ja active Pending
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