JPH0318632B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式： （式中、ＺはR¹C₆H₄CO基を表わし、ここにお
いてR¹は水素、メチル、フエニル又はニトロ基
を表わす） で表わされるヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−ヒドロキシメチル−2H−シクロペンタ〔ｂ〕
フラン−２−オン誘導体の製造方法に関する。

通常、文献中コレイ（Corey′s）のラクトンと
称されるいる、式で表わされる表題化合物は、
プロスタグランジン、プロスタン酸から誘導され
る多くの側面を有する生物学的作用を有する化合
物の製造に対する重要な中間体である。このタイ
プの化合物に対し多くの製造方法が今日まで開示
されており、それ等の製法の内、ノルボルナジエ
ンから出発する合成方法が主要な地位を占めてい
る。この合成方法は幾つかの変法を有しておりこ
れ等は全て特許によつて保護されている。幾つか
のこれ等の変法による通常の中間体は、式ａ｛式
中Ａは塩素、臭素又はヨウ素原子を表わす（下記
に示される式参照）｝で表わされる７−ヒドロ
キシ−メチル−５−ハロゲンビシクロ（２，２，
１）ヘプタン−２−オンであり、これは、式ｂ
（式中Ａは先に定義した意味を有し、そしてＲは
テトラヒドロピラニル、ベンジル、メチル、トリ
フエニルメチル又はトリアルキルシリル基を表わ
す）で表わされる化合物（米国特許第3943151、
ドイツ公開公報2704029、東ドイツ特許122817参
照）を得る為に、ヒドロキシ基をまずアセタール
或いはシリルエーテルの形で保護し、一般式で
表わされる所望のラクトンに公知の方法により変
換される。式ｂの化合物は次いで有機ペルオクソ
酸を用いて酸化することにより式ｃで表わされる
δ−ラクトンに変換され、ここでＡ及びＲは先に
定義した意味を有する。

一般式で表わされる所望のγ−ラクトンは、
アルカリ金属水酸化物もしくは鉱酸の溶液の作用
により、式ｃのδ−ラクトンに変換することによ
つて得られ、所望により、必要なγ−ラクトンｄ
は、式ｅ（式中Ｚ及びＲは先に定義した意味を有
する）で表わされるＺ誘導体の形でヒドロキシ官
能基を保護した後、次いで保護基Ｒを除去した
後、得られる。上記プロセスの欠点は次の事実に
ある：即ち大部分の中間体が油状又は密状のコン
システンスイ状にありそしてこれ等の精製の為に
クロマトグラフイー処理を用いなければならない
ことである。幾つかの反応工程、主にバイヤー−
ビリガー酸化並びにδ−ラクトンのγ−ラクトン
への変換は明確に生起せず、これは低収率の原因
である。これ等の反応は希釈溶液中で行われなけ
ればならず、このことは可燃性溶剤の相当な消費
をもたらし、このことは工業的装置に対し操作の
安全性及び衛生の確保を要求せしめる。ある場合
には、保護基Ａ例えば、ベンジル基は接触水素添
加により更に除去することが困難である。従つて
これ等の事実は上記の公知の方法によつて一般式
で表わされる化合物を製造する経済的利益を少
なくしている。

本発明に係る製造方法は、積極的意味において
これ等の公知方法を結合させ、今日までの公知の
方法の欠点を除去せんとするものである。

本発明に係る方法の主要は事項は、式： （式中Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を表わす）で
表わされるハロゲノヒドロキシケトンを式
R²COY（式中R²はC₁〜C₃アルキルを表わし、Ｙ
は塩素、臭素又はR²COO基を表わす）で表わさ
れるアシル化剤を用い、第三アミン例えばピリジ
ン又はトリエチルアミンの存在下、式： （式中R²及びＸは先に定義した意味を有する） で表わされるアシル誘導体を得る為にアシル化す
ることにある。

結晶生成物は、反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄し次いで溶剤を蒸発させることによ
り通常得られ、この生成物は更に精製することな
く酢酸若しくは塩素化炭化水素溶液中で３〜５モ
ル過剰の酸化剤の有機ペルオクソ酸の作用により
０〜100℃の温度で酸化出来る。過剰の酸化剤は、
反応終了後、水及び亜硫酸ナトリウムにより又は
反応混合物を数時間煮沸することにより分解され
る。反応生成物を有機溶剤により抽出し次いでそ
の該溶剤を蒸発後、一般式： （式中R²及びＸは先に定義した意味を有する） で表わされる粗結晶δ−ラクトンを得る。

式の化合物は、更に次の反応工程に移行する
前にシクロヘキサン−ジクロロエタン混合物から
再結晶することが出来るし、或いは又該化合物は
純粋な状態で直接使用用することも出来る。式
で表わされるδ−ラクトンの式： （式中R²は先に定義した意味を有する）で表
わされるδ−ラクトンへの変換は30±30℃の温度
で等モル量のアルカリ金属水酸化物の水溶液の作
用により行われ、このアルカリ金属水酸化物を、
例えばテトラヒドロフラン対過酸化水素が、１：
0.5〜２の用量比にある水と混和し得る有機溶剤
と過酸化水素との混合物に溶解した式で表わさ
れるδ−ラクトンの溶液に添加する。反応終了
後、混合物を水で希釈し、酢酸でPH５〜６に酸性
化し次いで固体亜硫酸ナトリウムにより還元して
除去する。反応応生成物を有機溶剤を用いて連続
抽出することにより単離し、抽出物を硫酸マグネ
シウムで乾燥し次いで減圧下で溶剤を蒸発させ
る。式で表わされる粗製生成物は更に精製する
ことなくトリエチルアミン又はピリジンの存在下
で処理することが出来、所望により、式R¹−
C₆H₄−COCl（式中、R¹は先に定義した意味を有
する）で表わされるアシルクロリドの1.1〜1.5モ
ル過剰と共に不活性の溶剤で希釈し、反応混合物
を反応が終了するまで40±20℃の温度で放置し、
過剰の試剤は少量の水を添加して分解し、過剰の
塩基は真空下で蒸発するか又は反応混合物を希塩
酸で洗浄することにより除去する。蒸発残留物を
塩化メチレン中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの
溶液で繰り返し洗浄し次いで硫酸マグネシウムで
乾燥後芳香族酸の残留物を酸化アルミナカラムを
用いて濾過することにより除去する。真空下で溶
剤を蒸発せしめた後、粗製生成物を水性エタノー
ルから再結晶するか、又はそれを次の処理に直接
使用する。式で表わされる所期の生成物が式
： （式中、R²及びＺは先に定義した意味を有す
る）で表わされる生成化合物から炭素数１〜３個
を有するアルコール、例えばメタノール若しくは
エタノールの作用により、酸性触媒、例えば鉱
酸、硫酸若しくはH⁽⁺⁾サイクル中の強酸性イオン
交換体の存在下50±30℃の温度で脂肪族エステル
官能基の選択的エステル交換反応を行うことによ
つて得られ、この生成物は結晶化して精製され
る。

本発明に係る製造方法の特に有利な点は以下の
事実にある。即ち中間体の主要部分が固体化合物
であり、この化合物は結晶化により容易に精製す
ることが出来、通常の入手出来る大抵の塩素化不
燃性溶剤中で、合成の全ての反応工程において高
い選択性及び優れた収率を確保する様な試剤の比
較的濃厚な溶液を用いて行われる、という点にあ
る。

本発明を更に以下の例により非制限的に説明す
る。

例 １ 新たに調製したアセトアンヒドリド
（acetanhydride）1.84ｇ及び乾燥ピリジン1.43ｇ
を式（式中Ｘは塩素である）で表わされるヒド
ロキシケトン2.62ｇに添加した。出発化合物を均
質混合物に同時に溶解しながら混合物はそれ自身
を自発的に加熱し、この混合物を一昼夜室温で放
置した。反応混合物をジクロロエタン20mlで希釈
し、希塩酸（１：５）10mlで洗浄し、次いで炭酸
水素ナトリウムの飽和液10mlで洗し、更に硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶剤を真空下で蒸発した
後、無色の油状物3.23ｇ（理論値の99％）を得た
がこれは速やかに結晶化した。式（式中Ｘは塩
素であり、R²はメチルである）で表わされる純
粋なアセチル誘導体を、シクロヘキサン−ジクロ
ロエタン混合物から再結晶することにより得、こ
の誘導体は融点70〜72℃を有する。

例 ２ 式（式中Ｘは臭素であり、R²はCH₃CH₂−
である）で表わされるプロピオニル誘導体を、式
（式中Ｘは臭素である）で表わされるヒドロキ
シケトンから例１で述べたと同様の方法で塩化プ
ロピオニル及びピリジンの作用により得た。

例 ３ 過酸（Persteril）の40％溶液15mlを、酢酸30
mlに溶解した式（式中、Ｘは塩素であり、R²
はCH₃−である）のアセチル誘導体3.04ｇの溶液
に添加した。混合物を室温で８時間撹拌し、次い
で一昼夜放置した。氷水100mlを用いて内容物を
希釈した後、固体亜硫酸ナトリウムを添加するこ
とにより過酸化物を分解し、有機留分をジクロロ
エタン（８×25ml）で抽出し、抽出物を炭酸水素
ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶液を真空下で蒸発後、式
（式中Ｘは塩素であり、R²はCH₃−である）
の結晶性δ−ラクトン2.41ｇ（理論値の75％）を
得る。融点102〜104℃。

例 ４ 水酸化リチウム2N溶液10mlを、テトラヒドロ
フラン100ml及び30％過酸化水素50mlの混合物に
溶解したδ−ラクトン（式中、Ｘは塩素であ
り、R²はCH₃−である）の4.6ｇの溶液に、室温
で且つ撹拌し乍ら速やかに添加し、反応混合物を
２時間後酢酸10mlで酸性にし、次いで一昼夜放置
した。水100mlで混合物を希釈した後、過剰の過
酸化水素を、撹拌しながら且つ温度が30℃を超え
ない様に外部冷却し乍ら固体亜硫酸ナトリウムを
添加することにより分解した。真空下でテトラヒ
ドロフランを蒸発せしめた後、水溶液を酢酸エチ
ル（５×50ml）で抽出し、抽出物を炭酸水素ナト
リウムの飽和溶液で洗浄し次いで硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。式（式中、R²はCH₃−である）
の密状γ−ラクトン3.85ｇを溶剤の蒸発後得、こ
のラクトンを精製することなく更に処理する為用
いた。

例 ５ ｐ−フエニルベンゾイルクロリド5.50ｇ及び乾
燥トエチルアミン４mlを、ジクロロエタン50mlに
溶解した式（式中、R²はCH₃−である）のγ
−ラクトン3.80ｇの溶液に添加した。自然の発熱
する反応混合物を一昼夜室温で放置し次いで過剰
の試剤を水１mlを添加することにより分解した。
１時間後混合物を炭酸水素ナトリウム（２×50
ml）の飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、次いで酸化アルミナ100ｇのカラムを用い
て濾過し、ジクロロエタン250mlで洗浄した。真
空下で溶剤を、蒸発せしめた後、式（R²は
CH₃−、Ｚはｐ−C₆H₅−C₆H₄−CO−である）
の粗エステル6.90ｇを得た。水性エタノールから
再結晶後、融点90〜92℃を有する生成物を得た。

例 ６ H⁺サイクルでのイオン交換樹脂（Amberlite
IR−120）4.0ｇを、メタノール100mlに溶解した
式（式中、R²はCH₃−であり、Ｚはｐ−C₆H₅
−C₆H₄−COである）で表わされるエステル3.94
ｇの溶液に添加し、次いで混合物を撹拌し乍ら10
時間煮沸した。次いでメタノールを留去し、残留
物をジクロロエタン50mlと混合し、イオン交換樹
脂を濾別し、ジクロロエタン20mlで洗浄し次いで
一緒にした濾液を真空下で蒸発させた。融点150
〜151℃を有する生成物が式（式中、Ｚはｐ−
C₆H₅−C₆H₄−CO−である）で表わされる粗製
ラクトン3.7ｇをジクロロメタン−シクロヘキサ
ン混合物から再結晶することにより得られた。

例 ７ ｐ−トルエン−スルホン酸0.1ｇを、エタノー
ル50mlに溶解した式（式中、R²はCH₃CH₂−
であり、ＺはC₆H₅−CO−である）のエステル
1.72ｇの溶液に添加し、次いで溶液を４時間煮沸
した。エタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を
ジクロロエタン20mlに溶解し、溶液を炭酸水素ナ
トリウム飽和液10mlで洗浄し、次いで硫酸マグネ
シウムで乾燥した。クロマトグラフイー的に実質
的に均一である式（式中、ＺはC₆H₅−CO−で
ある）の生成物1.34ｇを、溶剤を留去した後得
た。

例 ８ ｐ−トルイルクロリド4.9ｇ及び乾燥トリエチ
ルアミン４mlをジクロロメタン50mlに溶解した式
（式中、R²はCH₃−である）のγ−ラクトン
3.80ｇの溶液に添加した。式（R²はCH₃−であ
り、Ｚはｐ−CH₃−C₆H₄−CO−である）の粗製
ジエステル5.2ｇを、例５における如き反応混合
物の同様の処理により得た。

例 ９ メタノール50mlに溶解した式（式中、R²は
CH₃−であり、Ｚはｏ−NO₂−C₆H₄−CO−であ
る）のエステル2.10ｇ及びｐ−トルエン−スルホ
ン酸0.1ｇの溶液を、８時間煮沸した。加熱し乍
らトリエチルアミンを添加して溶液を酸性化し次
いで溶液の全量が10mlになるまでメタノールを蒸
発させた後、クロマトグラフイー的に実質的に純
粋である式（式中、Ｚはｏ−NO₂−C₆H₄−CO
−である）で表わされる結晶性生成物1.26ｇを冷
却後得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、ＺはR¹−C₆H₄CO−基を表わし、ここ
   でR¹は水素、メチル、フエニル又はニトロ基か
   ら選ばれた基を表わす） で表わされるヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４
   −ヒドロキシメチル−2H−シクロペンタ〔ｂ〕
   フラン−２−オンの製造方法であつて、一般式
   ： （式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を表わす） で表わされるハロゲノヒドロキシケトンを式 R₂COY （式中、R²はC₁〜C₃アルキルを表わし、Ｙは
   塩素、臭素、又はR₂COO−基を表わす） で表わされるアシル化剤を用い、第三アミン例え
   ば、ピリジンもしくはトリエチルアミンの存在
   下、不活性溶剤例えば、必要により、ジクロロメ
   タンもしくはジクロロエタン中でアシル化を行う
   ことにより、一般式： （式中、ＲおよびＸは先に定義した意味を有す
   る） で表わされるアシル誘導体を得、これを酢酸、ジ
   クロロメタンもしくはジクロロエタン中、０〜
   100℃の温度で有機ペルオクソ酸、例えば、40％
   過酢酸の作用により酸化し、一般式： （式中、R²およびＸは先に定義した意味を有
   する） で表わされる相当するδ−ラクトンを得、過剰の
   酸化剤は亜硫酸ナトリウムを用い又は溶液を煮沸
   することにより分解し、次いで式で表わされる
   化合物を、30±30℃の温度で、容量比１対0.5〜
   ２にあると水と混和し得る有機溶剤対過酸化水素
   系中のアルカリ金属水酸化物の作用により、一般
   式： （式中、R²は先に定義した意味を有する） で表わされる相当するγ−ラクトンに変換し、次
   いでこのラクトン中の５位のヒドロキシを先に定
   義した意味を有するＺ基により保護し、一般式
   ： （式中、R²およびＺは先に定義した意味を有
   する） で表わされるジエステルを得、次いで酸性触媒の
   存在下、炭素原子１〜３個を有する脂肪族アルコ
   ールを用い選択的エステル交換反応により該ジエ
   ステルから脂肪族エステル官能基を除去し、一般
   式で表わされるラクトンが脱離されることを特
   徴とする、前記方法。 ２ 反応終了後亜硫酸ナトリウムによる還元で除
   去される30〜40％の過酸化水素の存在下、水酸化
   リチウムもしくは水酸化ナトリウムの0.5〜２モ
   ル溶液の作用により前記δ−ラクトンを、対応す
   るγ−ラクトンに変換し、次いで酢酸エチルの如
   き有機溶剤による反復抽出により反応生成物を単
   離する、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 前記式で表わされる化合物の５位の水酸基
   が、不活性溶剤例えば、ジクロロメタンもしくは
   ジクロロエタンに溶解した1.5〜1.8モル過剰のト
   リエチルアミンの存在下、又はピリジン溶液中、
   式中R¹−C₆H₄−COCl（式中R¹は先に定義した意
   味である）で表わされるアシルクロリドの1.1〜
   1.5モル過剰の作用により、温度40±20℃で保護
   される、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 前記エステル変換反応が、硫酸の如き鉱酸又
   はｐ−トルエン−スルホン酸の如き芳香族スルホ
   ン酸又はH⁺サイクルの強酸性イオン交換体の存
   在下、メタノールもしくはエタノールにより50±
   30℃の温度で行なわれる、特許請求の範囲第１項
   記載の方法。