JPH0480009B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0480009B2 JPH0480009B2 JP1238329A JP23832989A JPH0480009B2 JP H0480009 B2 JPH0480009 B2 JP H0480009B2 JP 1238329 A JP1238329 A JP 1238329A JP 23832989 A JP23832989 A JP 23832989A JP H0480009 B2 JPH0480009 B2 JP H0480009B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- proline
- acid
- phenylpropyl
- formula
- alanyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/80—Antihypertensive peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本発明はカルボキシアルキルジペプチド誘導体
からなる抗高血圧剤に関するものである。本発明
の抗高血圧剤は次式： （式中、Ｒはヒドロキシまたはエトキシである。
R1はフエネチルである。R3はメチルまたは４−
アミノブチルである。R6はヒドロキシである。
ただし、R3が４−アミノブチルのときは、Ｒは
ヒドロキシである。）で表される化合物および製
薬上認められるそれらの塩の製薬上有効な量から
なる。 式（）の生成物は以下に詳述するように１種
またはそれ以上の方法によつて製造することがで
きる。 当業者に明らかな通り縮合に関与しない反応性
基、例えばアミノ、カルボキシ等はカツプリング
反応に先立ちペプチド化学において慣用の方法に
よつて保護され、次に希望する生成物を得るため
に脱保護される。 方法、経路１ ケト酸（またはエステル） は水溶液、最適に
はほとんど中性の水溶液中または適当な有機溶媒
（例えばCH3CN）中でナトリウムシアノボロハイ
ドライドの存在下ジペプチド と縮合し を生成
する。あるいは中間シツフ塩基、エナミンまたは
アミノールを具体的には炭素上10％パラジウムま
たはラネーニツケルの存在下水素で触媒的に還元
し生成物を生成する。生成したジアステレオマ
ー生成物の割合は触媒の選択によつて変えること
ができる。 Ｒがアルコキシ等のようなカルボキシ保護基で
あるならばそれらは加水分解または水素化のよう
な公知の方法によつてＲがヒドロキシである
（）に転化することができる。これは上記の位
置が存在する次の方法すべてに当てはまる。 別法として、 はアミノ酸 を生成するために
同一条件下でアミノ酸 と縮合することができ
る。 次にアミノ酸誘導体 との公知の方法によるカ
ツプリングが を生じる。 公知の方法においては、例えば、Ｎ−ホルミ
ル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルおよびＮ−カル
ボベンジルオキシ基がカツプリング反応の間反応
性基を保護し、反応後にそれらが除去されてが
生成される。さらに、官能部位Ｒはエチルまたは
ｔ−ブチルのような除去できるエステル基で保護
することができる。この合成経路における縮合剤
はジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）ま
たはジフエニルフオスフオリルアジド（DPPA）
のようなペプチド化学において典型的に有用なも
のであり、また は１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールから誘導されるような活性エステルの中間
体を経て活性化することができる。 経路２ アミノ酸（またはエステル） は を得るため
に経路に対して記載した条件下でケトン と縮
合する。 別法として、アミノ酸 を生成するためにケト
酸と を縮合することによつて段階方式で合成
を行つてもよい。 上記において経路１で示した公知の方法によつ
て は を得るためにアミノ酸誘導体 と縮合す
ることができる。 方法２ 経路１ ジペプチド は水または有機溶媒中塩基性条件
下適当なα−ハロ酸（エステル）またはα−スル
ホニルオキシ酸（エステル）でアルキル化する。 は塩素、臭素、ヨウ素またはアルキルスルホ
ニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであ
る。 別法として、段階方式で合成が行なわれる。 ＝Cl、Br、Ｉ、アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシ アミノ酸 は化合物 を生成するために塩基性
条件下α−ハロ酸（エステル）またはα−スルホ
ニルオキシ酸（エステル）XIによつてアルキル化
する。これは をもたらすためにアミノ酸（エス
テル）と経路１で示した標準方法によつて縮合す
る。 経路２ ＝Cl、Br、Ｉ、アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシ アミノ酸または誘導体 は式の化合物を得る
ために水または他の溶媒中で塩基性条件下適当に
置換したα−ハロアセチルまたはα−スルホニル
オキシアセチルアミノ酸XIIでアルキル化する。 別法として、中間体 を生成するためにアミノ
酸エステルを置換したα−ハロ酢酸またはα−
スルホニルオキシ酢酸（）と縮合することに
よつて段階方式で合成が行なわれる。 経路１で記載した公知の方法によつて、 は
を得るためにアミノ酸 または誘導体と結合する
ことができる。 所望に応じ保護基は公知の方法で除去すること
ができる。 ここで記載した上記の方法に対して必要な出発
材料は文献に公知であり、あるいは公知の出発材
料から公知の方法で生成することができる。 一般式 の生成物においてCOR、R3および
COR6が付いている炭素原子は不斉である。従つ
て化合物はジアステレオマー形またはその混合物
として存在する。上記の記載した合成は出発材料
としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジア
ステレオマーを使用することができる。ジアステ
レオマー生成物が合成操作から生成する場合、ジ
アステレオマー生成物は通常のクロマトグラフイ
または分別結晶化方法によつて分離することがで
きる。一般に式（）のアミノ酸部分構造即ち、
からなる抗高血圧剤に関するものである。本発明
の抗高血圧剤は次式： （式中、Ｒはヒドロキシまたはエトキシである。
R1はフエネチルである。R3はメチルまたは４−
アミノブチルである。R6はヒドロキシである。
ただし、R3が４−アミノブチルのときは、Ｒは
ヒドロキシである。）で表される化合物および製
薬上認められるそれらの塩の製薬上有効な量から
なる。 式（）の生成物は以下に詳述するように１種
またはそれ以上の方法によつて製造することがで
きる。 当業者に明らかな通り縮合に関与しない反応性
基、例えばアミノ、カルボキシ等はカツプリング
反応に先立ちペプチド化学において慣用の方法に
よつて保護され、次に希望する生成物を得るため
に脱保護される。 方法、経路１ ケト酸（またはエステル） は水溶液、最適に
はほとんど中性の水溶液中または適当な有機溶媒
（例えばCH3CN）中でナトリウムシアノボロハイ
ドライドの存在下ジペプチド と縮合し を生成
する。あるいは中間シツフ塩基、エナミンまたは
アミノールを具体的には炭素上10％パラジウムま
たはラネーニツケルの存在下水素で触媒的に還元
し生成物を生成する。生成したジアステレオマ
ー生成物の割合は触媒の選択によつて変えること
ができる。 Ｒがアルコキシ等のようなカルボキシ保護基で
あるならばそれらは加水分解または水素化のよう
な公知の方法によつてＲがヒドロキシである
（）に転化することができる。これは上記の位
置が存在する次の方法すべてに当てはまる。 別法として、 はアミノ酸 を生成するために
同一条件下でアミノ酸 と縮合することができ
る。 次にアミノ酸誘導体 との公知の方法によるカ
ツプリングが を生じる。 公知の方法においては、例えば、Ｎ−ホルミ
ル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルおよびＮ−カル
ボベンジルオキシ基がカツプリング反応の間反応
性基を保護し、反応後にそれらが除去されてが
生成される。さらに、官能部位Ｒはエチルまたは
ｔ−ブチルのような除去できるエステル基で保護
することができる。この合成経路における縮合剤
はジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）ま
たはジフエニルフオスフオリルアジド（DPPA）
のようなペプチド化学において典型的に有用なも
のであり、また は１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールから誘導されるような活性エステルの中間
体を経て活性化することができる。 経路２ アミノ酸（またはエステル） は を得るため
に経路に対して記載した条件下でケトン と縮
合する。 別法として、アミノ酸 を生成するためにケト
酸と を縮合することによつて段階方式で合成
を行つてもよい。 上記において経路１で示した公知の方法によつ
て は を得るためにアミノ酸誘導体 と縮合す
ることができる。 方法２ 経路１ ジペプチド は水または有機溶媒中塩基性条件
下適当なα−ハロ酸（エステル）またはα−スル
ホニルオキシ酸（エステル）でアルキル化する。 は塩素、臭素、ヨウ素またはアルキルスルホ
ニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであ
る。 別法として、段階方式で合成が行なわれる。 ＝Cl、Br、Ｉ、アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシ アミノ酸 は化合物 を生成するために塩基性
条件下α−ハロ酸（エステル）またはα−スルホ
ニルオキシ酸（エステル）XIによつてアルキル化
する。これは をもたらすためにアミノ酸（エス
テル）と経路１で示した標準方法によつて縮合す
る。 経路２ ＝Cl、Br、Ｉ、アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシ アミノ酸または誘導体 は式の化合物を得る
ために水または他の溶媒中で塩基性条件下適当に
置換したα−ハロアセチルまたはα−スルホニル
オキシアセチルアミノ酸XIIでアルキル化する。 別法として、中間体 を生成するためにアミノ
酸エステルを置換したα−ハロ酢酸またはα−
スルホニルオキシ酢酸（）と縮合することに
よつて段階方式で合成が行なわれる。 経路１で記載した公知の方法によつて、 は
を得るためにアミノ酸 または誘導体と結合する
ことができる。 所望に応じ保護基は公知の方法で除去すること
ができる。 ここで記載した上記の方法に対して必要な出発
材料は文献に公知であり、あるいは公知の出発材
料から公知の方法で生成することができる。 一般式 の生成物においてCOR、R3および
COR6が付いている炭素原子は不斉である。従つ
て化合物はジアステレオマー形またはその混合物
として存在する。上記の記載した合成は出発材料
としてラセミ化合物、エナンチオマーまたはジア
ステレオマーを使用することができる。ジアステ
レオマー生成物が合成操作から生成する場合、ジ
アステレオマー生成物は通常のクロマトグラフイ
または分別結晶化方法によつて分離することがで
きる。一般に式（）のアミノ酸部分構造即ち、
【式】および
はＳ−配置にあることが好ましい。
式の化合物は種々の無機および有機酸で塩を
生成しそしてまた発明の範囲内で塩基を生成す
る。かかる塩はアンモニウム塩、ナトリウムおよ
びカリウム塩のような（これが好ましい）アルカ
リ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のよ
うなアルカリ土類金属、例えばジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有
機塩基を有する塩、アルギニン、リジンなどのよ
うなアミノ酸を有する塩を包含する。また有機お
よび無機酸、例えばHCl、HBr、H2SO4、
H3PO4、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、マレイン酸、フマール酸、カンフアスルホン
酸などを有する塩が好ましい。他の塩も例えば生
成物を分離または精製する際に有用であるが、無
毒性の生理学的に認められる塩が好ましい。 塩は溶媒または塩が不溶な媒質中でまたはさら
にまた真空内で除去される水のような溶媒中で適
当な塩基または酸１当量またはそれ以上の当量と
遊離酸または遊離塩基状態の生成物を反応するこ
とによつてまたは凍結乾燥することによつてまた
は適当なイオン交換樹脂上で存在する塩の陽イオ
ンを他の陽イオンに交換することによる等通常の
手段で生成することができる。 式の化合物はアンギオテンシン転化酵素従つ
てデカペプチドアンギオテンシンのアンギオテ
ンシンへのブロツク転化を阻害するものであ
る。アンギオテンシンは有力な昇圧物質であ
る。従つてアンギオテンシンに由来している高
血圧症の動物およびヒトにおいて特に、血圧低下
がその生合成の阻害から生じる。さらにその上転
化酵素は血管拡張因子物質、ブラデイキニンを分
解する。それ故アンギオテンシン転化酵素の阻害
剤はまたブラデイキニンの相乗作用によつて血圧
を低下することができる。これらのそして他の可
能な機構の相対的重要性は以前確立すべきである
がアンギオテンシン転化酵素の阻害剤は種々の動
物モデルにおいて有効な抗高血圧剤であり、具体
的には腎血管、悪性腫瘍および本態性高血圧症を
有する多くのヒトの患者において臨床上有効であ
る。具体的にはD.W.カシユマン等、生化学、第
16巻、第5484頁（1977年）を参照せよ。 転化酵素阻害剤の評価は試験管内の酵素阻害分
析によつて導かれる。例えば有用な方法としてカ
ルボベンジルオキシフエニルアラニルヒスチジニ
ルロイシンの加水分解を測定するY.ピクイラウ
ド、A.ラインハルツおよびM.ロス．Biochem.
Biophys.Acta第206巻、第136頁（1970年）に記
載の方法がある。生体内における評価は具体的に
はアンギオテンシンで攻撃される常圧性のラツ
トにおいてはJ.R.ウイークスおよびJ.A.ジヨーン
ズ、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、第104巻、第646
頁（1960年）の技法によつて行なわれあるいは高
レニンラツトモデルにおいてはS.コレツスキー
等、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.第125巻、第96頁
（1967年）の技法等によつて行なわれる。 従つて式の化合物はヒトが包含される高血圧
哺乳動物を治療する抗高血圧剤として有用であり
そして経口投与として錠剤、カプセル剤またはエ
リキシル剤のような調剤でまたは非経口投与とし
て無菌溶液剤または懸濁液剤で処方することによ
つて血圧を低下せしめるために利用することがで
きる。式の化合物はかかる治療を必要とする患
者（動物およびヒト）に対して患者当り５〜500
mgの用量範囲で一般に数回に分けて従つて１日当
り５〜2000mgの全日用量で投与することができ
る。用量は病気の重さ、患者の体重および当業者
が認める他の因子によつて変化させる。 また式の化合物は他の利尿剤または抗高血圧
剤とともに与えることができる。典型的にはこれ
らは１日用量当りの１単位が最少限度にすすめら
れる臨床用量１／５から単独で与えられる疾病
（entities）単位に対して最大限度にすすめられる
レベルまでの範囲である組合わせである。これら
の組合わせを具体例に示すと１日当り15〜200mg
の範囲で臨床上有効な式の抗高血圧剤の一種は
１日当りの服用範囲で次に示される抗高血圧剤お
よび利尿剤とともに１日剤３〜200mgのレベル範
囲で有効に併用することができる：ハイドロクロ
ロチアジド（15〜200mg）、クロロチアジド（125
〜2000mg）、エタクリニツクアシツド（15〜200
mg）、アミロライド（５〜20mg）、フロセマイド
（５〜80mg）、プロパノール（20〜480mg）、チモロ
ール（５〜50mg）およびメチルドーパ（65〜2000
mg）。さらにヒドロクロロチアジド（15〜200mg）
プラスアミロライド（５〜20mg）プラス式の転
化酵素阻害剤（３〜200mg）またはヒドロクロロ
チアジド（15〜200mg）プラスチモール（５〜50
mg）プラス式の転化酵素阻害剤（３〜200mg）
の三種薬剤の併用が高血圧患者における血圧を制
御するために有効な組合わせである。上記の服用
範囲は分割される一日の用量に可能である必要に
応じて単位ベースで調整される。また用量は病気
の重さ、患者の体重および当業者が認める他の因
子によつて変化させる。 上記で示した典型的な併用は下で検討される通
り製薬組成物に処方する。式の化合物または生
理学的に認められる塩の化合物または混和物約10
〜500mgは生理学的に認められるベヒクル、担体、
賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などと
ともに一般に認められた製薬実施に要求される単
位用量形態で混和される。これらの組成物または
製剤における活性物質の量は指示された範囲の適
当な用量が得られるようにするものである。 錠剤、カプセル剤などに混和することができる
具体的な佐薬は次に示すものである：トラガン
ト、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチ
ンのような結合剤；微晶性セルロースのような賦
形剤；コーンスターチ、前ゼラチン化デンプン、
アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤；シヨ糖、乳糖または
サツカリンのような甘味剤；ペパーミント、アカ
モノ油またはチエリーのような香味剤。調剤単位
形態がカプセルである場合には上記のタイプの材
料にさらに油脂のような液状担体を含有すること
ができる。種々の他の材料は被覆剤としてまたは
調剤単位の物理的形態を別な方法で変化させるた
めに存在させることができる。例えば錠剤はシエ
ラツク、砂糖またはその両方で被覆することがで
きる。シロツプまたはエリキシルは活性化合物、
甘味剤としてシヨ糖、防腐剤としてメチルおよび
プロピルパラペン、色素およびチエリーまたはオ
レンジ香味のような香味剤を含有することができ
る。 注射のための無菌組成物は注射用水のようなベ
ヒクル中の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生
油、綿実油などのような天然産出植物油またはエ
チルオレエートなどのような合成脂肪ベヒクルを
溶解または懸濁させる通常の製薬実施に従つて処
方することができる。緩衝剤、防腐剤、酸化防止
剤などが必要に応じて結合することができる。 以下に式の化合物の合成、製剤、薬理活性お
よび急性毒性を例示する。なお、好ましいジアス
テレオマーはカラムクロマトグラフイまたは分別
結晶によつて分離される。 合成例 １ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン 水中の４−フエニル−２−オキソ酪酸（1.49
ｇ）とＬ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.31ｇ）の
混合液を苛性ソーダでPH7.5に調節しナトリウム
シアノボロハイドライド（0.32ｇ）で一晩処理し
た。生成物を強酸イオン交換樹脂で吸収し水中２
％ピリジンで溶離して粗ジアステレオマー生成
物、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン0.36ｇを得た。
一部を分析用としてゲル濾過（LH−20）によつ
て精製した。DMSO中NMRスペクトルは7.20で
芳香族水素、4.30で広幅単線、3.0〜3.9、2.67お
よび1.94で広幅多重線および1.23と1.15で二重線
を示した。質量スペクトルはジトリメチルシリル
化化合物に対して492ｍ／ｅで分子イオンを示し
た。 合成例 ２ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン XAD−２ポリスチレン樹脂（ロームアンドハ
ース社）を粉砕しふるいにかけた。200〜400メツ
シユ部分に限定し、440mlをクロマトグラフカラ
ムに充填した。95：５（Ｖ／Ｖ）水−メタノール
中0.1MNH4OHで平衡にした。Ｎ−（１−カルボ
キシ−３−フエニル−プロピル）−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリン350mgをカラムに充填し、調製し
て合成例１に記載した通り精製し、同一溶媒10ml
に溶解した。この溶媒で溶離した。まず溶出剤
375〜400mlの容量範囲でカラムから異性体が生じ
た。440〜480mlの範囲に異性体の混合液を含有す
る中間体留分とともに第二の異性体が生じた。第
一番目の異性体を含有する留分を凍結乾燥して白
色固体130mgを得た。PH３に調節した水１mlで再
結晶させ、白色の針晶94mg、m.p.148〜151°dを得
た。これはさらに活性な異性体であり、Ｘ−線分
析で測定するとS.S.S配置を有した。P2O5上で真
空内で乾燥後〔α〕D＝−67.0°、（0.1MHCl）であ
つた。NMR（DMSO）は1.22ppmでメチルプロ
トンに対して一個の二重線を示した。第二の異性
体を凍結乾燥させ白色固体122mgを得た。PH３に
調節した水2.5mlで103mgを再結晶させ羽毛状の白
色結晶m.p.140〜145°d、64mg、乾燥後〔α〕D＝
101.6°（0.1MHCl）を得た。NMR（DMSO）は
1.17ppmでメチル二重線を示した。 合成例 ３ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン エチル２−オキソ−４−フエニルブチレート
（1.03ｇ）とＬ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.19
ｇ）を１：１エタノール−水溶媒中に溶解した。
エタノール−水中のナトリウムシアノボロハイド
ライド（0.19ｇ）溶液を２時間にわたつて室温で
滴加した。反応が完結した後、生成物を強酸イオ
ン交換樹脂に吸収させ、水中２％ピリジンで溶離
した。生成物に富む留分を凍結乾燥して粗Ｎ−
（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン0.25ｇが生じ
た。質量スペクトルはモノシリル化化合物に対し
て448ｍ／ｅで分子イオンを示した。クロマトグ
ラフイは希望する異性体を生じた。 合成例 ４ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン エタノール140ml中Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン（7.7ｇ）とエチル２−オキソ−４−フエニル
ブチレート（42.6ｇ）溶液を室温で0.5時間粉末
化分子ふるいの64ｇと攪拌した。次いで40mlエタ
ノール中ナトリウムシアノボロハイドライド
（2.6ｇ）溶液を６時間にわたつて徐々に添加し
た。ふるいを濾過して取り去つた後、反応混合液
を真空下で少量濃縮した。残渣をCHCl3と水に分
配した。PHを8.5に調節し、CHCl3相を分離して
捨てた。水相をPH2.7に酸性にし、生成物をクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物をNa2
SO4で乾燥し真空下で濃縮し、混合ジアステレオ
マー10.4ｇが生じた。HPLCは多量の生成物が希
望するＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンであることを示した。 合成例 ５ Ａ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン エタノール10ml中Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン0.814ｇ、エチル−２−オキソ−４−フエニ
ルブチレート0.206ｇおよび分子ふるい1.6ｇの
混合液を室温で40ポンド圧力下、触媒として炭
素上10％Pd0.1ｇで水素添加した。水素吸収停
止後、粗生成物を濾過して得そして濃縮物をイ
オン交換樹脂、ダウエツクス50、（H+）に吸収
させ、水中２％ピリジンで溶離してＮ−（１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン0.224ｇを生成
した。HPLCは55：45の異性体比を示した。 Ｂ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンマレイン酸塩 エタノール85ml中Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン３ｇ、エチル−２−オキソ−４−フエニルブ
タノエート５ｇ、3A分子ふるい13ｇおよびラ
ネーニツケル3.6ｇの混合液を25℃、水素
40psig下、水素吸収停止まで水素添加した。固
形分を濾過し、エタノール80mlで洗浄し、濾液
を結合した。高圧液体クロマトグラフイによる
分析は希望する生成物を支持してジアステレオ
マー比87：13を示した。エタノールを真空下で
除去しオイルを生じ、それを水60mlおよびエチ
ルアセテート20mlに溶解した。攪拌した２相の
混合液のPHを50％NaOHで8.6に調節した。相
を分離し、水相をさらにエチルアセテート２×
20mlで抽出した。水相を塩酸でPH4.25に調節
し、NaCl12ｇを水に溶解しそして生成物をエ
チルアセテート５×12mlで抽出した。抽出物を
結合させ、Na2SO4で乾燥した。希望する生成
物、Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリンをマレイン酸1.86ｇを添加することによ
つてマレエート塩として結晶させた。４時間攪
拌後、塩を濾過し、エチルアセテートで洗浄し
乾燥して純粋な生成物、m.p.150〜151℃、5.2
ｇを生じた。 合成例 ６ Ａ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（塩化水素塩） 特開昭55−81845号公報の実施例56に記載し
た方法で２−オキソ−４−フエニル酪酸とε−
ｔ−BOC−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンをナト
リウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合
した。生成物が強酸イオン交換樹脂に吸収した
時、実質的にすべてのε−ｔ−BOC保護基は
開裂していた。粗Ｎ−（１−カルボキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリ
ンを10％アンモニアで樹脂から溶離し、凍結乾
燥してそしてゲル濾過クロマトグラフイ（LH
−20）で精製した。精製物を塩化水素ガス中
4Nのエチルアセテートで処理した時、NMR
スペクトルにおけるｔ−BOCプロトンに対す
る細かいピークが消失した。生成物の生成HCl
塩のNMRスペクトルは構造と一致した。質量
スペクトルはテトラシリル化化合物に対して
693ｍ／ｅで分子イオンを示した。0.1モル水酸
化アンモニウム中3.5％アセトントリルを使用
するXAD−２樹脂でのクロマトグラフイーは
Ｎ−α−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを生じ
た。 Ｂ Ｎ−α−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン 特開昭55−81845号公報の実施例54に記載し
た方法で２−オキソ−４−フエニル酪酸とＮ−
ε−ｔ−BOC−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを
ナトリウムシアノボロハイドライドの存在下で
縮合した。生成物を強酸イオン交換樹脂に吸収
させ、水中２％ピリジンで溶離した。生成物に
富んだ留分をグラスに取り、ｔ−BOC保護基
を除去するためにエチルアセテート中4NHCl
で処理した。生成ハイドロクライド塩を強酸イ
オン交換樹脂に吸収させ、水中２％ピリジンで
溶離することによつて遊離塩基に転化した。生
成物に富んだ留分を凍結乾燥してＮ−α−（１
−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−
リシル−Ｌ−プロリンを白色のふわふわした固
体として生じた。NMRスペクトルは構造と一
致した。質量スペクトルはジシリル化化合物に
対して549で分子イオンを示した。クロマトグ
ラフイは希望する異性体を生じた。 合成例 ７ Ｎ−α−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン 合成例6Bで記載した通り製造したＮ−α−（１
−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リ
シル−Ｌ−プロリン、ジアステレオマーの混合物
をメタノール中ゲル濾過クロマトグラフイー
（LH−20）によつて精製した。実施例３で記載
した通り製造したXAD−２カラムを４％アセト
ニトリルを含有する0.1MNH4OHで53℃で平衡
にした。上記の異性体混合物を同様の溶媒10ml中
に溶解し、カラムに添加した。カラムをこの溶媒
で溶離させた時、第一番目の異性体が容量範囲
320〜360mlの溶離物中に現われた。第二の異性体
は溶離物450〜540mlの範囲に現われた。中間体留
分は異性体の混合物を含有した。第一異性体を含
有する留分を凍結乾燥した時、ふわふわした白色
固体を得た。これはさらに活性でありそしてＸ線
分析によつてSSS配置を有することを認められた
Ｎ−α−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのさらに活性
な異性体に似たSSS配置であつた。エチルアセテ
ート／ｎ−ブタノール／水／酢酸１：１：１：１
中シリカゲルの薄層クロマトグラフイによつてこ
の固体はRf値0.43を有する１個のスポツトであつ
た。300MHz NMRスペクトルは3.40ppmでフエ
ニル置換に対してメチンプロトンγとして二重線
を示した。第二異性体を有する留分を凍結乾燥す
る時、白色のふわふわした固体72mgを得た。この
固体は薄層クロマトグラフイによつてRf値0.39の
１個のスポツトであつた。300MHz NMRスペ
クトルは3.61ppmでフエニル置換基に対してメチ
ンプロトンγとして三重線を示した。 製剤例 代表的な錠剤としてＮ−（１−（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン（25mg）、前ゼラチン化デン
プンUSP（82mg）、微晶性セルロース（82mg）お
よびステアリン酸マグネシウム（１mg）を含有さ
せた。同様の方法で、例えばＮ−（１（Ｓ）−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リシル−
Ｌ−プロリン（20mg）をＮ−（１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリンに代わつて上記に記載した前
ゼラチン化デンプン、微晶性セルロースおよびス
テアリン酸マグネシウムとともに処方することが
できた。 ハイドロクロロチアザイドのような利尿剤を有
する併用錠剤として代表的にはＮ（１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン（7.5mg）ハイドロクロ
ロチアザイド（50mg）、前ゼラチン化デンプン
USP（82mg）、微晶性セルロース（82mg）および
ステアリン酸マグネシウム（１mg）を含有させ
た。例えばＮ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（５
mg）とハイドロクロロチアザイド（50mg）を有す
る錠剤は上述した組成物におけるＮ−（１（ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）の
代わりに前者を置き換えることによつて生成させ
た。 薬理活性 式の化合物がアンギオテンシン転化酵素阻害
活性を有することを以下のようにして認識した。
前記したように、同活性を有する化合物は抗高血
圧剤として有用である。 Ａ 原理 生体内において、アンギオテンシン転化酵素
は、デカペプチドアンギオテンシンのカルボ
キシル末端からジペプチド（His−Leu）を開
裂し、昇圧ホルモンであるアンギオテンシン
を形成する。本検定においては、活性の測定を
容易にするために合成基質を用いる。 Ｂ 材料 １ ホウ酸塩リン酸塩緩衝液：十分量の0.1M
KH2PO4（〜470ml）を0.05M Na2B4O7・
10H2O 530mlに加え、PHが8.0になるように
する。NaCl 10ｇ／を加える。 ２ 基質−ベンジロキシカルボニル−フエニル
アラニル−ヒスチジル−ロイシン、OC
1400271.1、分子量533 ａ 標識基質（14C−ロイシン）−メタノール
中3.6mg／ml、比活性0.84μCi／mg ｂ 非標識基質−メタノール中2.0mg／ml ｃ 作業溶液−0.1ml(a)＋1.0ml(b)＋10.9ml
（緩衝液） ３ 転換酵素Ｌ−676、773−00C01 ａ 保存溶液：豚血漿から調整された
Schwan and Michelsonからのもの840μ
ｇタンパク質／ml ｂ 作業溶液：保存溶液(a)を緩衝液(1)で１：
12に希釈したもの ４ BD−Sephadex（BioRad）を定量し、
0.5M Na2B4O7（PH〜11）中に20体積％まで
再懸濁させた後、固体を沈澱させたもの ５ 試験化合物：十分量のDMSOを試料５mg
に加えて５ｍＭ溶液を得る（レニン検知につ
いて−「材料」第９項）。保存液を緩衝液(1)で
１：５に希釈する。 ６ DMSOを緩衝液(1)で１：５に希釈したも
の ７ Sarpette−102／２（Walter，Sarstedt，
Princeton，N.J.）に綿ペレツト（サイズ４、
Richmond Dental Cotton Co.，Charlotte，
N.C.）で栓をしたもの ８ 真空濾過のマニホールド：シンチレーシヨ
ンバイアルの箱の上に100個のSarpetteをお
けるように特別に作つたもの ９ 試験管−105／16（Walter，Sarstedt，
Princeton，N.J.） 10 シンチレーションカクテル：PCS
（Amersham―Searle） Ｃ 操作 １ 試験化合物100μ体積を試験管に入れる。 １：5DMSO／緩衝液をコントロールに用い
る。DMSOの最終濃度はすべての検定にお
いて6.6％である。 ２ 基質（2c）100μ体積をそれぞれの試験
管に加える。 ３ 10秒間隔で返還酵素溶液（3b）100μを
加える。試験管はVortexスターラ上で混合
し、30℃の水浴中に入れておく。 ４ 60分経過時にBDセルローススラリー１ml
を加えて反応を停止させる。 ５ 上澄を回収し、これを開放シンチレーシヨ
ンバイアル上のマニホールド内においた栓つ
きSarpetteに注いで計数する。試験管を緩衝
液0.5mlですすぎ、これをSarpetteに注ぐ。
全流出液を加圧下に採取し、PCS10mlを加
え、試料を計数する。 標準試料としては次のものを用いた。 (イ) １：5DMSO／緩衝液100μを試験化合
物100μの代わりに用いて同様の操作を
行つたもの（０％阻害）。 (ロ) 濃DMSO100μを試験化合物100μの
代わりに用いて同様の操作を行つたもの
（85〜90％阻害）。 (ハ) １：5DMSO／緩衝液100μに緩衝液
200μを加えたもの（バツクグラウン
ド）。 ６ 計数は、３％のエラーターミネータを用い
て10分間行う。コントロールの計数は、
1000cpmのオーダーであり、これは全基質の
20〜25％に当たる。 ７ 化合物試料が70％以上の阻害を示すことを
確認した後、それぞれについてIC50（50％阻
害に必要な濃度）を測定した。化合物試料の
希釈は１ｍＭ溶液を１：5DMSO／緩衝液で
希釈することにより行つた。 Ｄ 測定結果化合物 IC50（モル／１） 合成例２ 4.3×10-9 合成例３ 3.9×10-7 合成例７ 1.6×10-9 急性毒性 式の化合物の急性毒性（LD50値）を求
めた。結果を以下に示す。 〔合成例３の化合物〕
生成しそしてまた発明の範囲内で塩基を生成す
る。かかる塩はアンモニウム塩、ナトリウムおよ
びカリウム塩のような（これが好ましい）アルカ
リ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のよ
うなアルカリ土類金属、例えばジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有
機塩基を有する塩、アルギニン、リジンなどのよ
うなアミノ酸を有する塩を包含する。また有機お
よび無機酸、例えばHCl、HBr、H2SO4、
H3PO4、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、マレイン酸、フマール酸、カンフアスルホン
酸などを有する塩が好ましい。他の塩も例えば生
成物を分離または精製する際に有用であるが、無
毒性の生理学的に認められる塩が好ましい。 塩は溶媒または塩が不溶な媒質中でまたはさら
にまた真空内で除去される水のような溶媒中で適
当な塩基または酸１当量またはそれ以上の当量と
遊離酸または遊離塩基状態の生成物を反応するこ
とによつてまたは凍結乾燥することによつてまた
は適当なイオン交換樹脂上で存在する塩の陽イオ
ンを他の陽イオンに交換することによる等通常の
手段で生成することができる。 式の化合物はアンギオテンシン転化酵素従つ
てデカペプチドアンギオテンシンのアンギオテ
ンシンへのブロツク転化を阻害するものであ
る。アンギオテンシンは有力な昇圧物質であ
る。従つてアンギオテンシンに由来している高
血圧症の動物およびヒトにおいて特に、血圧低下
がその生合成の阻害から生じる。さらにその上転
化酵素は血管拡張因子物質、ブラデイキニンを分
解する。それ故アンギオテンシン転化酵素の阻害
剤はまたブラデイキニンの相乗作用によつて血圧
を低下することができる。これらのそして他の可
能な機構の相対的重要性は以前確立すべきである
がアンギオテンシン転化酵素の阻害剤は種々の動
物モデルにおいて有効な抗高血圧剤であり、具体
的には腎血管、悪性腫瘍および本態性高血圧症を
有する多くのヒトの患者において臨床上有効であ
る。具体的にはD.W.カシユマン等、生化学、第
16巻、第5484頁（1977年）を参照せよ。 転化酵素阻害剤の評価は試験管内の酵素阻害分
析によつて導かれる。例えば有用な方法としてカ
ルボベンジルオキシフエニルアラニルヒスチジニ
ルロイシンの加水分解を測定するY.ピクイラウ
ド、A.ラインハルツおよびM.ロス．Biochem.
Biophys.Acta第206巻、第136頁（1970年）に記
載の方法がある。生体内における評価は具体的に
はアンギオテンシンで攻撃される常圧性のラツ
トにおいてはJ.R.ウイークスおよびJ.A.ジヨーン
ズ、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.、第104巻、第646
頁（1960年）の技法によつて行なわれあるいは高
レニンラツトモデルにおいてはS.コレツスキー
等、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.第125巻、第96頁
（1967年）の技法等によつて行なわれる。 従つて式の化合物はヒトが包含される高血圧
哺乳動物を治療する抗高血圧剤として有用であり
そして経口投与として錠剤、カプセル剤またはエ
リキシル剤のような調剤でまたは非経口投与とし
て無菌溶液剤または懸濁液剤で処方することによ
つて血圧を低下せしめるために利用することがで
きる。式の化合物はかかる治療を必要とする患
者（動物およびヒト）に対して患者当り５〜500
mgの用量範囲で一般に数回に分けて従つて１日当
り５〜2000mgの全日用量で投与することができ
る。用量は病気の重さ、患者の体重および当業者
が認める他の因子によつて変化させる。 また式の化合物は他の利尿剤または抗高血圧
剤とともに与えることができる。典型的にはこれ
らは１日用量当りの１単位が最少限度にすすめら
れる臨床用量１／５から単独で与えられる疾病
（entities）単位に対して最大限度にすすめられる
レベルまでの範囲である組合わせである。これら
の組合わせを具体例に示すと１日当り15〜200mg
の範囲で臨床上有効な式の抗高血圧剤の一種は
１日当りの服用範囲で次に示される抗高血圧剤お
よび利尿剤とともに１日剤３〜200mgのレベル範
囲で有効に併用することができる：ハイドロクロ
ロチアジド（15〜200mg）、クロロチアジド（125
〜2000mg）、エタクリニツクアシツド（15〜200
mg）、アミロライド（５〜20mg）、フロセマイド
（５〜80mg）、プロパノール（20〜480mg）、チモロ
ール（５〜50mg）およびメチルドーパ（65〜2000
mg）。さらにヒドロクロロチアジド（15〜200mg）
プラスアミロライド（５〜20mg）プラス式の転
化酵素阻害剤（３〜200mg）またはヒドロクロロ
チアジド（15〜200mg）プラスチモール（５〜50
mg）プラス式の転化酵素阻害剤（３〜200mg）
の三種薬剤の併用が高血圧患者における血圧を制
御するために有効な組合わせである。上記の服用
範囲は分割される一日の用量に可能である必要に
応じて単位ベースで調整される。また用量は病気
の重さ、患者の体重および当業者が認める他の因
子によつて変化させる。 上記で示した典型的な併用は下で検討される通
り製薬組成物に処方する。式の化合物または生
理学的に認められる塩の化合物または混和物約10
〜500mgは生理学的に認められるベヒクル、担体、
賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などと
ともに一般に認められた製薬実施に要求される単
位用量形態で混和される。これらの組成物または
製剤における活性物質の量は指示された範囲の適
当な用量が得られるようにするものである。 錠剤、カプセル剤などに混和することができる
具体的な佐薬は次に示すものである：トラガン
ト、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチ
ンのような結合剤；微晶性セルロースのような賦
形剤；コーンスターチ、前ゼラチン化デンプン、
アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤；シヨ糖、乳糖または
サツカリンのような甘味剤；ペパーミント、アカ
モノ油またはチエリーのような香味剤。調剤単位
形態がカプセルである場合には上記のタイプの材
料にさらに油脂のような液状担体を含有すること
ができる。種々の他の材料は被覆剤としてまたは
調剤単位の物理的形態を別な方法で変化させるた
めに存在させることができる。例えば錠剤はシエ
ラツク、砂糖またはその両方で被覆することがで
きる。シロツプまたはエリキシルは活性化合物、
甘味剤としてシヨ糖、防腐剤としてメチルおよび
プロピルパラペン、色素およびチエリーまたはオ
レンジ香味のような香味剤を含有することができ
る。 注射のための無菌組成物は注射用水のようなベ
ヒクル中の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生
油、綿実油などのような天然産出植物油またはエ
チルオレエートなどのような合成脂肪ベヒクルを
溶解または懸濁させる通常の製薬実施に従つて処
方することができる。緩衝剤、防腐剤、酸化防止
剤などが必要に応じて結合することができる。 以下に式の化合物の合成、製剤、薬理活性お
よび急性毒性を例示する。なお、好ましいジアス
テレオマーはカラムクロマトグラフイまたは分別
結晶によつて分離される。 合成例 １ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン 水中の４−フエニル−２−オキソ酪酸（1.49
ｇ）とＬ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.31ｇ）の
混合液を苛性ソーダでPH7.5に調節しナトリウム
シアノボロハイドライド（0.32ｇ）で一晩処理し
た。生成物を強酸イオン交換樹脂で吸収し水中２
％ピリジンで溶離して粗ジアステレオマー生成
物、Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン0.36ｇを得た。
一部を分析用としてゲル濾過（LH−20）によつ
て精製した。DMSO中NMRスペクトルは7.20で
芳香族水素、4.30で広幅単線、3.0〜3.9、2.67お
よび1.94で広幅多重線および1.23と1.15で二重線
を示した。質量スペクトルはジトリメチルシリル
化化合物に対して492ｍ／ｅで分子イオンを示し
た。 合成例 ２ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン XAD−２ポリスチレン樹脂（ロームアンドハ
ース社）を粉砕しふるいにかけた。200〜400メツ
シユ部分に限定し、440mlをクロマトグラフカラ
ムに充填した。95：５（Ｖ／Ｖ）水−メタノール
中0.1MNH4OHで平衡にした。Ｎ−（１−カルボ
キシ−３−フエニル−プロピル）−Ｌ−アラニル
−Ｌ−プロリン350mgをカラムに充填し、調製し
て合成例１に記載した通り精製し、同一溶媒10ml
に溶解した。この溶媒で溶離した。まず溶出剤
375〜400mlの容量範囲でカラムから異性体が生じ
た。440〜480mlの範囲に異性体の混合液を含有す
る中間体留分とともに第二の異性体が生じた。第
一番目の異性体を含有する留分を凍結乾燥して白
色固体130mgを得た。PH３に調節した水１mlで再
結晶させ、白色の針晶94mg、m.p.148〜151°dを得
た。これはさらに活性な異性体であり、Ｘ−線分
析で測定するとS.S.S配置を有した。P2O5上で真
空内で乾燥後〔α〕D＝−67.0°、（0.1MHCl）であ
つた。NMR（DMSO）は1.22ppmでメチルプロ
トンに対して一個の二重線を示した。第二の異性
体を凍結乾燥させ白色固体122mgを得た。PH３に
調節した水2.5mlで103mgを再結晶させ羽毛状の白
色結晶m.p.140〜145°d、64mg、乾燥後〔α〕D＝
101.6°（0.1MHCl）を得た。NMR（DMSO）は
1.17ppmでメチル二重線を示した。 合成例 ３ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フ
エニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン エチル２−オキソ−４−フエニルブチレート
（1.03ｇ）とＬ−アラニル−Ｌ−プロリン（0.19
ｇ）を１：１エタノール−水溶媒中に溶解した。
エタノール−水中のナトリウムシアノボロハイド
ライド（0.19ｇ）溶液を２時間にわたつて室温で
滴加した。反応が完結した後、生成物を強酸イオ
ン交換樹脂に吸収させ、水中２％ピリジンで溶離
した。生成物に富む留分を凍結乾燥して粗Ｎ−
（１−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン0.25ｇが生じ
た。質量スペクトルはモノシリル化化合物に対し
て448ｍ／ｅで分子イオンを示した。クロマトグ
ラフイは希望する異性体を生じた。 合成例 ４ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン エタノール140ml中Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン（7.7ｇ）とエチル２−オキソ−４−フエニル
ブチレート（42.6ｇ）溶液を室温で0.5時間粉末
化分子ふるいの64ｇと攪拌した。次いで40mlエタ
ノール中ナトリウムシアノボロハイドライド
（2.6ｇ）溶液を６時間にわたつて徐々に添加し
た。ふるいを濾過して取り去つた後、反応混合液
を真空下で少量濃縮した。残渣をCHCl3と水に分
配した。PHを8.5に調節し、CHCl3相を分離して
捨てた。水相をPH2.7に酸性にし、生成物をクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物をNa2
SO4で乾燥し真空下で濃縮し、混合ジアステレオ
マー10.4ｇが生じた。HPLCは多量の生成物が希
望するＮ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンであることを示した。 合成例 ５ Ａ Ｎ−（１−エトキシカルボニル−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン エタノール10ml中Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン0.814ｇ、エチル−２−オキソ−４−フエニ
ルブチレート0.206ｇおよび分子ふるい1.6ｇの
混合液を室温で40ポンド圧力下、触媒として炭
素上10％Pd0.1ｇで水素添加した。水素吸収停
止後、粗生成物を濾過して得そして濃縮物をイ
オン交換樹脂、ダウエツクス50、（H+）に吸収
させ、水中２％ピリジンで溶離してＮ−（１−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン0.224ｇを生成
した。HPLCは55：45の異性体比を示した。 Ｂ Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンマレイン酸塩 エタノール85ml中Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ン３ｇ、エチル−２−オキソ−４−フエニルブ
タノエート５ｇ、3A分子ふるい13ｇおよびラ
ネーニツケル3.6ｇの混合液を25℃、水素
40psig下、水素吸収停止まで水素添加した。固
形分を濾過し、エタノール80mlで洗浄し、濾液
を結合した。高圧液体クロマトグラフイによる
分析は希望する生成物を支持してジアステレオ
マー比87：13を示した。エタノールを真空下で
除去しオイルを生じ、それを水60mlおよびエチ
ルアセテート20mlに溶解した。攪拌した２相の
混合液のPHを50％NaOHで8.6に調節した。相
を分離し、水相をさらにエチルアセテート２×
20mlで抽出した。水相を塩酸でPH4.25に調節
し、NaCl12ｇを水に溶解しそして生成物をエ
チルアセテート５×12mlで抽出した。抽出物を
結合させ、Na2SO4で乾燥した。希望する生成
物、Ｎ−（１−（Ｓ）−エトキシカルボニル−３
−フエニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プ
ロリンをマレイン酸1.86ｇを添加することによ
つてマレエート塩として結晶させた。４時間攪
拌後、塩を濾過し、エチルアセテートで洗浄し
乾燥して純粋な生成物、m.p.150〜151℃、5.2
ｇを生じた。 合成例 ６ Ａ Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（塩化水素塩） 特開昭55−81845号公報の実施例56に記載し
た方法で２−オキソ−４−フエニル酪酸とε−
ｔ−BOC−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンをナト
リウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合
した。生成物が強酸イオン交換樹脂に吸収した
時、実質的にすべてのε−ｔ−BOC保護基は
開裂していた。粗Ｎ−（１−カルボキシ−３−
フエニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリ
ンを10％アンモニアで樹脂から溶離し、凍結乾
燥してそしてゲル濾過クロマトグラフイ（LH
−20）で精製した。精製物を塩化水素ガス中
4Nのエチルアセテートで処理した時、NMR
スペクトルにおけるｔ−BOCプロトンに対す
る細かいピークが消失した。生成物の生成HCl
塩のNMRスペクトルは構造と一致した。質量
スペクトルはテトラシリル化化合物に対して
693ｍ／ｅで分子イオンを示した。0.1モル水酸
化アンモニウム中3.5％アセトントリルを使用
するXAD−２樹脂でのクロマトグラフイーは
Ｎ−α−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル
プロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを生じ
た。 Ｂ Ｎ−α−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン 特開昭55−81845号公報の実施例54に記載し
た方法で２−オキソ−４−フエニル酪酸とＮ−
ε−ｔ−BOC−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリンを
ナトリウムシアノボロハイドライドの存在下で
縮合した。生成物を強酸イオン交換樹脂に吸収
させ、水中２％ピリジンで溶離した。生成物に
富んだ留分をグラスに取り、ｔ−BOC保護基
を除去するためにエチルアセテート中4NHCl
で処理した。生成ハイドロクライド塩を強酸イ
オン交換樹脂に吸収させ、水中２％ピリジンで
溶離することによつて遊離塩基に転化した。生
成物に富んだ留分を凍結乾燥してＮ−α−（１
−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−
リシル−Ｌ−プロリンを白色のふわふわした固
体として生じた。NMRスペクトルは構造と一
致した。質量スペクトルはジシリル化化合物に
対して549で分子イオンを示した。クロマトグ
ラフイは希望する異性体を生じた。 合成例 ７ Ｎ−α−（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニ
ルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン 合成例6Bで記載した通り製造したＮ−α−（１
−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リ
シル−Ｌ−プロリン、ジアステレオマーの混合物
をメタノール中ゲル濾過クロマトグラフイー
（LH−20）によつて精製した。実施例３で記載
した通り製造したXAD−２カラムを４％アセト
ニトリルを含有する0.1MNH4OHで53℃で平衡
にした。上記の異性体混合物を同様の溶媒10ml中
に溶解し、カラムに添加した。カラムをこの溶媒
で溶離させた時、第一番目の異性体が容量範囲
320〜360mlの溶離物中に現われた。第二の異性体
は溶離物450〜540mlの範囲に現われた。中間体留
分は異性体の混合物を含有した。第一異性体を含
有する留分を凍結乾燥した時、ふわふわした白色
固体を得た。これはさらに活性でありそしてＸ線
分析によつてSSS配置を有することを認められた
Ｎ−α−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリンのさらに活性
な異性体に似たSSS配置であつた。エチルアセテ
ート／ｎ−ブタノール／水／酢酸１：１：１：１
中シリカゲルの薄層クロマトグラフイによつてこ
の固体はRf値0.43を有する１個のスポツトであつ
た。300MHz NMRスペクトルは3.40ppmでフエ
ニル置換に対してメチンプロトンγとして二重線
を示した。第二異性体を有する留分を凍結乾燥す
る時、白色のふわふわした固体72mgを得た。この
固体は薄層クロマトグラフイによつてRf値0.39の
１個のスポツトであつた。300MHz NMRスペ
クトルは3.61ppmでフエニル置換基に対してメチ
ンプロトンγとして三重線を示した。 製剤例 代表的な錠剤としてＮ−（１−（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリン（25mg）、前ゼラチン化デン
プンUSP（82mg）、微晶性セルロース（82mg）お
よびステアリン酸マグネシウム（１mg）を含有さ
せた。同様の方法で、例えばＮ−（１（Ｓ）−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−リシル−
Ｌ−プロリン（20mg）をＮ−（１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−プロリンに代わつて上記に記載した前
ゼラチン化デンプン、微晶性セルロースおよびス
テアリン酸マグネシウムとともに処方することが
できた。 ハイドロクロロチアザイドのような利尿剤を有
する併用錠剤として代表的にはＮ（１（Ｓ）−エト
キシカルボニル−３−フエニルプロピル）−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン（7.5mg）ハイドロクロ
ロチアザイド（50mg）、前ゼラチン化デンプン
USP（82mg）、微晶性セルロース（82mg）および
ステアリン酸マグネシウム（１mg）を含有させ
た。例えばＮ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（５
mg）とハイドロクロロチアザイド（50mg）を有す
る錠剤は上述した組成物におけるＮ−（１（ｓ）−
エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル）の
代わりに前者を置き換えることによつて生成させ
た。 薬理活性 式の化合物がアンギオテンシン転化酵素阻害
活性を有することを以下のようにして認識した。
前記したように、同活性を有する化合物は抗高血
圧剤として有用である。 Ａ 原理 生体内において、アンギオテンシン転化酵素
は、デカペプチドアンギオテンシンのカルボ
キシル末端からジペプチド（His−Leu）を開
裂し、昇圧ホルモンであるアンギオテンシン
を形成する。本検定においては、活性の測定を
容易にするために合成基質を用いる。 Ｂ 材料 １ ホウ酸塩リン酸塩緩衝液：十分量の0.1M
KH2PO4（〜470ml）を0.05M Na2B4O7・
10H2O 530mlに加え、PHが8.0になるように
する。NaCl 10ｇ／を加える。 ２ 基質−ベンジロキシカルボニル−フエニル
アラニル−ヒスチジル−ロイシン、OC
1400271.1、分子量533 ａ 標識基質（14C−ロイシン）−メタノール
中3.6mg／ml、比活性0.84μCi／mg ｂ 非標識基質−メタノール中2.0mg／ml ｃ 作業溶液−0.1ml(a)＋1.0ml(b)＋10.9ml
（緩衝液） ３ 転換酵素Ｌ−676、773−00C01 ａ 保存溶液：豚血漿から調整された
Schwan and Michelsonからのもの840μ
ｇタンパク質／ml ｂ 作業溶液：保存溶液(a)を緩衝液(1)で１：
12に希釈したもの ４ BD−Sephadex（BioRad）を定量し、
0.5M Na2B4O7（PH〜11）中に20体積％まで
再懸濁させた後、固体を沈澱させたもの ５ 試験化合物：十分量のDMSOを試料５mg
に加えて５ｍＭ溶液を得る（レニン検知につ
いて−「材料」第９項）。保存液を緩衝液(1)で
１：５に希釈する。 ６ DMSOを緩衝液(1)で１：５に希釈したも
の ７ Sarpette−102／２（Walter，Sarstedt，
Princeton，N.J.）に綿ペレツト（サイズ４、
Richmond Dental Cotton Co.，Charlotte，
N.C.）で栓をしたもの ８ 真空濾過のマニホールド：シンチレーシヨ
ンバイアルの箱の上に100個のSarpetteをお
けるように特別に作つたもの ９ 試験管−105／16（Walter，Sarstedt，
Princeton，N.J.） 10 シンチレーションカクテル：PCS
（Amersham―Searle） Ｃ 操作 １ 試験化合物100μ体積を試験管に入れる。 １：5DMSO／緩衝液をコントロールに用い
る。DMSOの最終濃度はすべての検定にお
いて6.6％である。 ２ 基質（2c）100μ体積をそれぞれの試験
管に加える。 ３ 10秒間隔で返還酵素溶液（3b）100μを
加える。試験管はVortexスターラ上で混合
し、30℃の水浴中に入れておく。 ４ 60分経過時にBDセルローススラリー１ml
を加えて反応を停止させる。 ５ 上澄を回収し、これを開放シンチレーシヨ
ンバイアル上のマニホールド内においた栓つ
きSarpetteに注いで計数する。試験管を緩衝
液0.5mlですすぎ、これをSarpetteに注ぐ。
全流出液を加圧下に採取し、PCS10mlを加
え、試料を計数する。 標準試料としては次のものを用いた。 (イ) １：5DMSO／緩衝液100μを試験化合
物100μの代わりに用いて同様の操作を
行つたもの（０％阻害）。 (ロ) 濃DMSO100μを試験化合物100μの
代わりに用いて同様の操作を行つたもの
（85〜90％阻害）。 (ハ) １：5DMSO／緩衝液100μに緩衝液
200μを加えたもの（バツクグラウン
ド）。 ６ 計数は、３％のエラーターミネータを用い
て10分間行う。コントロールの計数は、
1000cpmのオーダーであり、これは全基質の
20〜25％に当たる。 ７ 化合物試料が70％以上の阻害を示すことを
確認した後、それぞれについてIC50（50％阻
害に必要な濃度）を測定した。化合物試料の
希釈は１ｍＭ溶液を１：5DMSO／緩衝液で
希釈することにより行つた。 Ｄ 測定結果化合物 IC50（モル／１） 合成例２ 4.3×10-9 合成例３ 3.9×10-7 合成例７ 1.6×10-9 急性毒性 式の化合物の急性毒性（LD50値）を求
めた。結果を以下に示す。 〔合成例３の化合物〕
【表】
〔合成例７の化合物〕
投与被験動物 経路 性別 LD50mg／Kg
マウスＡ 静脈内 Ｆ 4240(3740-4820)
マウスＡ……Carworth CF−１系統
マウスＢ……JCL：Ｉ CR系統
ラツトＡ……Charles River CD系統
ラツトＢ……JCL：Ｉ SD系統
犬……ビーグル
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｒはヒドロキシまたは低級アルコキシで
ある。R1はフエネチルである。R3はメチルまた
は４−アミノブチルである。R6はヒドロキシで
ある。ただし、R3が４−アミノブチルのときは、
Ｒはヒドロキシである。）を有する化合物および
製薬上認められるそれらの塩の製薬上有効な量か
らなることを特徴とする抗高血圧剤。 ２ さらにヒドロクロロチアジド、クロロチアジ
ド、エタクリニツクアシツド、アミロライド、フ
ロセマイド、プロパノロール、チモロールおよび
メチルドーパからなる群から選択される化合物お
よび製薬上認められる担体を含む特許請求の範囲
第１項の抗高血圧剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US96824978A | 1978-12-11 | 1978-12-11 | |
| US968,249 | 1978-12-11 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15986979A Division JPS5581845A (en) | 1978-12-11 | 1979-12-11 | Amino acid derivative as antihypertensive |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02131430A JPH02131430A (ja) | 1990-05-21 |
| JPH0480009B2 true JPH0480009B2 (ja) | 1992-12-17 |
Family
ID=25513965
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15986979A Granted JPS5581845A (en) | 1978-12-11 | 1979-12-11 | Amino acid derivative as antihypertensive |
| JP1238330A Granted JPH02131496A (ja) | 1978-12-11 | 1989-09-13 | 抗高血圧剤としてのアミノ酸誘導体 |
| JP1238329A Granted JPH02131430A (ja) | 1978-12-11 | 1989-09-13 | 抗高血圧剤 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15986979A Granted JPS5581845A (en) | 1978-12-11 | 1979-12-11 | Amino acid derivative as antihypertensive |
| JP1238330A Granted JPH02131496A (ja) | 1978-12-11 | 1989-09-13 | 抗高血圧剤としてのアミノ酸誘導体 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4374829A (ja) |
| EP (1) | EP0012401B1 (ja) |
| JP (3) | JPS5581845A (ja) |
| KR (3) | KR850000847B1 (ja) |
| AR (1) | AR231971A1 (ja) |
| AU (1) | AU530380B2 (ja) |
| BG (6) | BG39293A3 (ja) |
| CA (4) | CA1302005C (ja) |
| CS (1) | CS237311B2 (ja) |
| DD (1) | DD148770A5 (ja) |
| DE (2) | DE2966767D1 (ja) |
| DK (1) | DK165455C (ja) |
| EG (1) | EG14182A (ja) |
| ES (2) | ES8101540A1 (ja) |
| FI (1) | FI68405C (ja) |
| GR (1) | GR72251B (ja) |
| HK (1) | HK27487A (ja) |
| HU (1) | HU182902B (ja) |
| IE (1) | IE48922B1 (ja) |
| IL (1) | IL58849A (ja) |
| LU (1) | LU90173I2 (ja) |
| MA (1) | MA18664A1 (ja) |
| NL (4) | NL930007I2 (ja) |
| NO (3) | NO151622C (ja) |
| NZ (1) | NZ192312A (ja) |
| PH (1) | PH24268A (ja) |
| PL (2) | PL131140B1 (ja) |
| PT (1) | PT70542A (ja) |
| RO (4) | RO85072B (ja) |
| SU (1) | SU1287756A3 (ja) |
| YU (3) | YU42655B (ja) |
| ZA (1) | ZA796688B (ja) |
| ZW (1) | ZW24479A1 (ja) |
Families Citing this family (399)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4595675A (en) * | 1979-09-19 | 1986-06-17 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bicyclic α-iminocarboxylic acid compounds having hypotensive activity |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4616031A (en) * | 1979-12-07 | 1986-10-07 | Adir | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
| US4616030A (en) * | 1979-12-07 | 1986-10-07 | Adir | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
| US4644008A (en) * | 1979-12-07 | 1987-02-17 | Adir | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
| US4616029A (en) * | 1979-12-07 | 1986-10-07 | Adir | Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives |
| JPS5683483A (en) * | 1979-12-13 | 1981-07-08 | Santen Pharmaceut Co Ltd | Thiazolidine compound |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| GR74635B (ja) * | 1980-08-18 | 1984-06-29 | Merck & Co Inc | |
| GR74625B (ja) * | 1980-08-18 | 1984-06-29 | Merck & Co Inc | |
| IL63540A0 (en) * | 1980-08-18 | 1981-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives |
| GR75019B (ja) * | 1980-09-17 | 1984-07-12 | Univ Miami | |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| GR75775B (ja) * | 1980-10-06 | 1984-08-02 | Merck & Co Inc | |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| LU88621I2 (fr) * | 1980-10-23 | 1995-09-01 | Schering Corp | Sandopril |
| US4296110A (en) * | 1980-10-28 | 1981-10-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive I-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids |
| AU543804B2 (en) * | 1980-10-31 | 1985-05-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Amides having bicyclic substituents on nitrogen |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| US4462943A (en) * | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
| IE53315B1 (en) * | 1980-12-18 | 1988-10-12 | Schering Corp | Substituted dipeptides,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase |
| US4906615A (en) * | 1980-12-18 | 1990-03-06 | Schering Corporation | Substituted dipeptides as inhibitors of enkephalinases |
| CY1406A (en) * | 1980-12-18 | 1988-04-22 | Schering Corp | Substituted dipeptides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the inhibition of enkephalinase |
| DE3260505D1 (en) * | 1981-01-23 | 1984-09-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Alicyclic compounds, their production and use |
| US4532342A (en) * | 1981-02-20 | 1985-07-30 | Warner-Lambert Company | N-substituted amino acids as intermediates in the preparation of acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| DE3272505D1 (en) * | 1981-03-09 | 1986-09-18 | Merck & Co Inc | Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives |
| US4512979A (en) | 1981-03-23 | 1985-04-23 | Merck & Co., Inc. | Dipeptides containing thialysine and related amino acids as antihypertensives |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| AU556932B2 (en) * | 1981-03-30 | 1986-11-27 | Usv Pharmaceutical Corp. | Dipetide with heterocyclic groiup |
| US4510322A (en) * | 1981-07-13 | 1985-04-09 | Merck & Co., Inc. | Indacrinone having enhanced uricosuric |
| US4454291A (en) * | 1981-07-20 | 1984-06-12 | American Home Products Corporation | N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives |
| US4454292A (en) * | 1981-07-20 | 1984-06-12 | American Home Products Corporation | N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives |
| CS226907B1 (en) * | 1981-08-07 | 1984-04-16 | Kasafirek Evzen | Alkylamides of carboxyalkanoylpeptides |
| ZA826022B (en) * | 1981-08-21 | 1983-08-31 | Univ Miami | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides |
| US4766110A (en) * | 1981-08-21 | 1988-08-23 | Ryan James W | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| EP0079521A1 (en) * | 1981-11-09 | 1983-05-25 | Merck & Co. Inc. | Process for preparation of carboxyalkyldipeptide derivatives |
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| EP0079522B1 (en) * | 1981-11-09 | 1986-05-07 | Merck & Co. Inc. | N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents |
| EP0081094A1 (en) * | 1981-11-12 | 1983-06-15 | Merck & Co. Inc. | Substituted omega-amino-carboxymethyldipeptide antihypertensive agents |
| EP0080822A1 (en) * | 1981-11-27 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Anti-hypertensive prolinol-based peptides |
| US4503043A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| JPS58126851A (ja) * | 1982-01-11 | 1983-07-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 抗高血圧剤として有用なアミノアシル含有ジペプチド誘導体 |
| EP0083923B1 (en) * | 1982-01-11 | 1988-10-19 | Merck & Co. Inc. | Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives |
| US4555502A (en) * | 1982-09-30 | 1985-11-26 | Merck & Co., Inc. | Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives |
| IE54551B1 (en) * | 1982-01-22 | 1989-11-22 | Ici Plc | Amide derivatives |
| US4665087A (en) * | 1982-02-22 | 1987-05-12 | Ciba-Geigy Corporation | 1-(carbamyl, thiocarbamyl, and iminocarbamyl)-indoline derivatives |
| EP0088350B1 (en) * | 1982-03-08 | 1985-02-20 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4410807A (en) * | 1982-03-26 | 1983-10-18 | Kay Industries, Inc. | Regulating device for polyphase electrical circuits |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| JPS58188847A (ja) * | 1982-04-26 | 1983-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | ペプチド誘導体 |
| US4681886A (en) * | 1982-04-30 | 1987-07-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines |
| US4555503A (en) * | 1982-05-05 | 1985-11-26 | Merck & Co., Inc. | N2 -(Substituted)carboxymethyl-N6 -(substituted)-lysyl-and αε-aminoalkyl)glycyl amino acid antihypertensive agents |
| US4483850A (en) * | 1982-05-10 | 1984-11-20 | Merck & Co., Inc. | N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| NZ204130A (en) * | 1982-05-12 | 1986-03-14 | Hoffmann La Roche | Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
| ZA832844B (en) * | 1982-05-18 | 1984-03-28 | Smithkline Beckman Corp | Oligopeptide prodrugs |
| JPS6058233B2 (ja) * | 1982-05-24 | 1985-12-19 | 田辺製薬株式会社 | ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法 |
| US4442030A (en) * | 1982-06-07 | 1984-04-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing carboxyalkyl dipeptides |
| EP0103077B1 (en) * | 1982-06-17 | 1988-05-18 | Schering Corporation | Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions |
| US4442089A (en) * | 1982-07-06 | 1984-04-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions |
| US4473575A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-25 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| EP0099709A3 (en) * | 1982-07-19 | 1985-11-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives |
| US4470973A (en) * | 1982-07-19 | 1984-09-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptide compounds |
| AU1643283A (en) * | 1982-07-19 | 1984-01-26 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted peptides |
| US4736066A (en) * | 1982-07-19 | 1988-04-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediate for substituted peptide compounds |
| US4661515A (en) * | 1982-07-21 | 1987-04-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity |
| US4621092A (en) * | 1982-07-22 | 1986-11-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted proline compounds, composition and method of use |
| US4742067A (en) * | 1982-07-22 | 1988-05-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acylalkylaminocarbonyl substituted amino and imino acid compounds |
| US4487716A (en) * | 1982-08-23 | 1984-12-11 | American Home Products Corporation | N-(1-Carboxy-3-phenylpropyl)-dipeptides |
| US4439364A (en) * | 1982-09-01 | 1984-03-27 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Process for preparing antihypertensive 1-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids and their derivatives |
| US4866173A (en) * | 1982-09-22 | 1989-09-12 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Therapeutic substituted semicarbazides |
| US4500713A (en) * | 1982-09-23 | 1985-02-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Therapeutic dipeptides |
| US4634716A (en) * | 1982-09-30 | 1987-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-carboxymethyl-aminoacylaminoalkanoic acids useful as antihypertensive agents |
| US4499079A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4642315A (en) * | 1982-11-18 | 1987-02-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4587234A (en) * | 1982-11-18 | 1986-05-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides |
| US4482544A (en) * | 1982-11-29 | 1984-11-13 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| US4456595A (en) * | 1982-12-06 | 1984-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxy and substituted carboxy aroly peptides |
| US4826812A (en) * | 1982-12-27 | 1989-05-02 | Schering Corporation | Antiglaucoma agent |
| US4496541A (en) * | 1983-01-12 | 1985-01-29 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| EP0115091A1 (en) * | 1983-01-27 | 1984-08-08 | ENI-Ente Nazionale Idrocarburi | N-carboxyacyl derivatives of cyclic amino acids, useful as antihypertensives |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| US4659711A (en) * | 1983-01-31 | 1987-04-21 | Usv Pharmaceutical Corporation | 1,2,3,4-Tetrahydrophthalazine and hexahydropyridazine compounds for treating hypertension |
| US4711884A (en) * | 1983-02-28 | 1987-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiazine and thiazepine containing compounds |
| US4596791A (en) * | 1983-03-16 | 1986-06-24 | Usv Pharmaceutical Corp. | Compounds for treating hypertension |
| US4666906A (en) * | 1983-03-16 | 1987-05-19 | Usv Pharmaceutical Corporation | Compounds for treating hypertension |
| US4481191A (en) * | 1983-03-30 | 1984-11-06 | The Regents Of The University Of California | Method for controlling blood pressure |
| GB8311286D0 (en) * | 1983-04-26 | 1983-06-02 | Searle & Co | Carboxyalkyl peptide derivatives |
| US4585758A (en) * | 1983-05-20 | 1986-04-29 | Usv Pharmaceutical Corp. | Angiotensin-converting enzyme inhibitors |
| AU2859984A (en) * | 1983-05-23 | 1984-11-29 | Usv Pharmaceutical Corp. | Compounds for treating hypertension |
| US4574079A (en) * | 1983-05-27 | 1986-03-04 | Gavras Haralambos P | Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites |
| US4783444A (en) * | 1984-09-17 | 1988-11-08 | Schering Corporation | Antiglaucoma compositions and methods |
| US4840772A (en) * | 1983-06-02 | 1989-06-20 | Schering Corporation | Antiglaucoma compositions and methods |
| US4584285A (en) * | 1983-06-02 | 1986-04-22 | Schering Corporation | Antihypertensive agents |
| US4472384A (en) * | 1983-06-15 | 1984-09-18 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive composition |
| US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| EP0137746A3 (en) * | 1983-09-22 | 1986-01-08 | FISONS plc | Nitrogen substituted angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4642355A (en) * | 1984-02-24 | 1987-02-10 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Proline derivatives |
| AU578456B2 (en) * | 1984-03-01 | 1988-10-27 | Vernon Erk | Tryptophans & manganese treats hypertension and toxemia of pregancy |
| CA1254699A (en) * | 1984-03-12 | 1989-05-23 | Jasjit S. Bindra | Renin inhibitors containing statine or derivatives thereof |
| US4536501A (en) * | 1984-03-30 | 1985-08-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines |
| US4568666A (en) * | 1984-10-18 | 1986-02-04 | G. D. Searle & Co. | Carboxylalkyl peptide derivatives |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3482590D1 (de) | 1984-04-12 | 1990-08-02 | Searle & Co | Carboxyalkyl-peptid-derivate. |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| US4558150A (en) * | 1984-04-19 | 1985-12-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Intermediates for preparing amino thiol dipeptides |
| US4500518A (en) * | 1984-04-19 | 1985-02-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino thiol dipeptides |
| AU569789B2 (en) * | 1984-05-03 | 1988-02-18 | Brigham And Women's Hospital | A.c.e. inhibitors to treat renal diseases |
| US4558037A (en) * | 1984-06-04 | 1985-12-10 | Merck & Co., Inc. | Cardiovascular composition |
| EP0168769A3 (en) * | 1984-07-16 | 1989-02-08 | Merck & Co. Inc. | Process for preparing carboxyalkyl dipeptides |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| USH642H (en) | 1984-08-20 | 1989-06-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted urido amino and imino acids and esters |
| US4626545A (en) * | 1984-08-27 | 1986-12-02 | Merck & Co., Inc. | Amino acid derivatives as enzyme inhibitors |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| GB8422165D0 (en) * | 1984-09-01 | 1984-10-03 | Wellcome Found | Compounds |
| US4746676A (en) * | 1984-09-12 | 1988-05-24 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Carboxyalkyl dipeptide compounds |
| IT1176983B (it) * | 1984-10-16 | 1987-08-26 | Zambon Spa | Dipeptidi ad attivita' farmacologica |
| DE3437917A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| FR2575163B1 (fr) * | 1984-12-20 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Tri- et tetrapeptides reduits inhibiteurs de la secretion gastrique, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| CS250699B2 (en) * | 1984-12-21 | 1987-05-14 | Pfizer | Method of octahydro-6-azaindole's depetidic derivatives production |
| EP0187037A3 (en) * | 1984-12-21 | 1988-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Piperidine derivatives, their production and use |
| US4762821A (en) * | 1985-03-22 | 1988-08-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N',N"-dialkylguanidino dipeptides |
| CN86101850A (zh) * | 1985-03-22 | 1987-02-04 | 森得克斯(美国)有限公司 | N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途 |
| CA1309805C (en) * | 1985-04-16 | 1992-11-03 | Naoki Higuchi | Dipeptide derivative and synthesis and use thereof |
| ES8604609A1 (es) * | 1985-07-02 | 1986-02-01 | Uriach & Cia Sa J | Procedimiento para la obtencion de la 1-(n-(1(r,s)-(etoxi- carbonil)-3-fenilpropil)-l-alanil)-l-prolina |
| ATE72431T1 (de) | 1985-08-31 | 1992-02-15 | Fisons Plc | 5-gliedrige heterocyclische angiotensinumwandlungsenzym-inhibitoren. |
| DE3532036A1 (de) * | 1985-09-09 | 1987-03-26 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des bluthochdrucks |
| US5256687A (en) * | 1985-09-09 | 1993-10-26 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US4886813A (en) * | 1985-11-13 | 1989-12-12 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Proline derivatives |
| JPH0653757B2 (ja) * | 1985-12-06 | 1994-07-20 | 味の素株式会社 | プロリン誘導体の芳香族スルホン酸塩 |
| JPH0662671B2 (ja) * | 1986-01-17 | 1994-08-17 | 株式会社大塚製薬工場 | プロリン誘導体 |
| US4771037A (en) * | 1986-01-21 | 1988-09-13 | Ici Americas Inc. | N-carboxyalkyl compounds |
| HUT44579A (en) * | 1986-02-28 | 1988-03-28 | Wellcome Found | Process for preparing novel compounds and pharmaceuticals comprising them |
| PT84378B (en) * | 1986-02-28 | 1989-01-24 | Wellcome Found | New compounds |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| ATE90076T1 (de) | 1986-03-27 | 1993-06-15 | Merck Frosst Canada Inc | Tetrahydrocarbazole ester. |
| US4738850A (en) * | 1986-05-27 | 1988-04-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation and method |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0254032A3 (en) | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| AT395012B (de) * | 1986-06-27 | 1992-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von n-(1(s)|thoxycarbonyl-3-phenyl-propyl)-(s)-alanyl-(s)prolin und von dessen saeureadditionssalzen |
| DE3627613A1 (de) * | 1986-08-14 | 1988-02-18 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| ATE70048T1 (de) * | 1986-09-10 | 1991-12-15 | Syntex Inc | Selektive amidinierung von diaminen. |
| US5948939A (en) * | 1986-09-10 | 1999-09-07 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Selective amidination of diamines |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| CA1313724C (en) * | 1987-02-19 | 1993-02-16 | Shizuo Saito | Aminoacid derivatives as antihypertensives |
| JPH075633B2 (ja) * | 1987-02-19 | 1995-01-25 | アサヒビール株式会社 | アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 |
| US4837354A (en) * | 1987-02-26 | 1989-06-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for making and isolating (R)-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid and esters |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| JPH0657707B2 (ja) * | 1987-05-25 | 1994-08-03 | 吉富製薬株式会社 | ピペリジン化合物 |
| CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| FR2619813B1 (fr) * | 1987-08-28 | 1991-05-03 | Adir | Nouveaux derives de l'acide aza - 2 bicyclooctane carboxylique - 3, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| USH734H (en) | 1988-03-07 | 1990-02-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting onset of or treating migraine headaches employing an ACE inhibitor |
| DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
| US5110927A (en) * | 1987-12-31 | 1992-05-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Prazosin analog with increased selectivity and duration of action |
| DE3803225A1 (de) * | 1988-02-04 | 1989-08-17 | Hoechst Ag | Aminosaeureamide mit psychotroper wirkung, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5136044A (en) * | 1988-04-04 | 1992-08-04 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | N2 -carboxy-3-phenylpropyl)-l-lysine derivative and process of producing lysinolpril using the compound |
| IL90189A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Squibb & Sons Inc | Pharmaceutical compositions containing a benzazepine-type calcium channel blocker |
| GB8827305D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| GB8827308D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| SE506179C2 (sv) * | 1989-01-23 | 1997-11-17 | Ciba Geigy Ag | Farmaceutisk lågkomposition av benazepril och ett tiaziddiuretikum |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| DE3915236A1 (de) * | 1989-05-10 | 1990-11-15 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5110799A (en) * | 1989-07-28 | 1992-05-05 | Merck & Co., Inc. | Antiherpetic agents |
| DE3926606A1 (de) * | 1989-08-11 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
| GB8919251D0 (en) * | 1989-08-24 | 1989-10-04 | British Bio Technology | Compounds |
| US5212165A (en) * | 1989-10-23 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor |
| CA2069112A1 (en) * | 1989-11-21 | 1991-05-22 | Bernard R. Neustadt | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| WO1991009840A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| DK0527879T3 (da) * | 1990-05-11 | 1997-07-14 | Pfizer | Synergistiske terapeutiske præparater og fremgangsmåder. |
| US5821232A (en) * | 1990-05-11 | 1998-10-13 | Pfizer Inc. | Synergistic therapeutic compositions and methods |
| US5166143A (en) * | 1990-05-31 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor |
| US6300361B1 (en) | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| TW197945B (ja) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| EP0490379A3 (de) * | 1990-12-13 | 1992-06-24 | BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft | Diaminosäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US5124152A (en) * | 1991-01-07 | 1992-06-23 | Fisons Corporation | Parenteral formulation of metolazone |
| GB9102635D0 (en) * | 1991-02-07 | 1991-03-27 | British Bio Technology | Compounds |
| US5530161A (en) * | 1991-07-08 | 1996-06-25 | British Bio-Technology Limited | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors |
| US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| US5552397A (en) * | 1992-05-18 | 1996-09-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase |
| US5504080A (en) * | 1992-10-28 | 1996-04-02 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzo-fused lactams |
| US5589499A (en) * | 1992-11-25 | 1996-12-31 | Weth; Gosbert | Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders |
| FR2701948B1 (fr) * | 1993-02-22 | 1996-07-26 | Exsymol Sa | Produit de couplage de l'histamine ou l'histamine méthyl-substituée et d'un acide aminé, procédé de préparation et applications thérapeutiques, cosmétologiques et agroalimentaires. |
| US5455353A (en) * | 1993-03-24 | 1995-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides |
| US5654294A (en) * | 1993-05-13 | 1997-08-05 | Bristol-Myers Squibb | Spiro lactam dual action inhibitors |
| US5508272A (en) * | 1993-06-15 | 1996-04-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor |
| PT634175E (pt) * | 1993-07-15 | 2001-06-29 | Hoffmann La Roche | Combinacao farmaceutica que contem um inibidor do sistema renina-angiotensina e o antagonista de endotelina |
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| FR2711990B1 (fr) * | 1993-11-05 | 1995-12-08 | Exsymol Sa | Produit pseudodipeptide possédant un groupement imidazole, et applications thérapeutiques, cosmétologiques et agroalimentaires. |
| US5525723A (en) * | 1993-11-18 | 1996-06-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Compounds containing a fused multiple ring lactam |
| CA2186606A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Edward B. Nelson | Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| WO1995029892A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-09 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents |
| US5616775A (en) * | 1994-05-05 | 1997-04-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing homocystein analogs useful as intermediates for compounds containing a fused bicyclic ring |
| WO1996002564A1 (en) * | 1994-07-13 | 1996-02-01 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. | Process for the preparation of compounds having ace inhibitory action as well as novel compounds useful as starting materials or intermediates in said process |
| US5562921A (en) * | 1994-07-15 | 1996-10-08 | Sherman; Bernard C. | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate |
| US5601801A (en) * | 1994-08-02 | 1997-02-11 | Merck Frosst Canada, Inc. | Radiolabelled angiotensin converting enzyme inhibitors |
| CN1065860C (zh) * | 1994-08-27 | 2001-05-16 | 王隶书 | 提取盐酸甜菜碱工艺 |
| DE4431530C2 (de) * | 1994-09-03 | 2002-01-31 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von 2-[3(S)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-tert.butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid |
| US5587375A (en) * | 1995-02-17 | 1996-12-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| ATE247129T1 (de) | 1995-04-11 | 2003-08-15 | Merck & Co Inc | Biologisches verfahren zur herstellung von verbindungen auf der basis der dipeptiden |
| US5877313A (en) | 1995-05-17 | 1999-03-02 | Bristol-Myers Squibb | Benzo-fused azepinone and piperidinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP |
| US7056935B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
| US20020042377A1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-04-11 | Steiner Joseph P. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| US5635504A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Co. | Diazepine containing dual action inhibitors |
| US5650408A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Karanewsky; Donald S. | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors |
| CN1053437C (zh) * | 1995-07-19 | 2000-06-14 | 五洲药厂 | 赖诺普利合成方法 |
| US5573780A (en) * | 1995-08-04 | 1996-11-12 | Apotex Usa Inc. | Stable solid formulation of enalapril salt and process for preparation thereof |
| US5550127A (en) * | 1995-09-07 | 1996-08-27 | Pantano; James A. | Method of treatment for eiph in racing stock |
| EP0863764A4 (en) * | 1995-09-15 | 1999-04-07 | Merck & Co Inc | METHOD FOR THE ANALYSIS OF ISOMERS OF ENALAPRIL AND ENALAPRILATE |
| US5670655A (en) * | 1995-09-15 | 1997-09-23 | Merck & Co. Inc. | Method for analyzing isomers of enalapril and enalaprilat |
| US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
| JP2000513356A (ja) * | 1996-06-24 | 2000-10-10 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | エナラプリルとロサルタンの組成物 |
| CA2182258C (en) * | 1996-07-29 | 2001-04-17 | K.S. Keshava Murthy | Sodium enalapril complex and the use thereof to make sodium enalapril |
| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
| US6218424B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
| RU2140261C1 (ru) * | 1997-04-03 | 1999-10-27 | Открытое акционерное общество "АЙ СИ ЭН Лексредства" | Твердая лекарственная форма на основе малеата эналаприла |
| US6187796B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Sulfone hair growth compositions and uses |
| US6187784B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-02-13 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses |
| US5945441A (en) | 1997-06-04 | 1999-08-31 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents |
| US6271244B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses |
| US20010049381A1 (en) | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
| US6274602B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-08-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses |
| RU2141483C1 (ru) * | 1997-07-04 | 1999-11-20 | Небольсин Владимир Евгеньевич | Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция |
| US7378506B2 (en) * | 1997-07-21 | 2008-05-27 | Ohio University | Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins |
| US6548642B1 (en) * | 1997-07-21 | 2003-04-15 | Ohio University | Synthetic genes for plant gums |
| US6570062B1 (en) * | 1997-07-21 | 2003-05-27 | Ohio University | Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins |
| US6639050B1 (en) | 1997-07-21 | 2003-10-28 | Ohio University | Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins |
| IN184759B (ja) | 1997-07-22 | 2000-09-23 | Kaneka Corp | |
| IT1299341B1 (it) * | 1998-02-09 | 2000-03-16 | Pfc Italiana Srl | Processo per la produzione di alcossicarbonildipeptidi intermedi nella sintesi del lisinopril. |
| US6296871B1 (en) | 1998-04-12 | 2001-10-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate |
| IL140040A0 (en) | 1998-06-03 | 2002-02-10 | Guilford Pharm Inc | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
| US6429215B1 (en) | 1998-06-03 | 2002-08-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
| WO1999062487A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
| US6172087B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-01-09 | Gpi Nil Holding, Inc. | N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses |
| WO1999062560A1 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Warner-Lambert Company | Stabilization of compositions containing ace inhibitors using magnesium oxide |
| CZ293008B6 (cs) | 1998-07-21 | 2004-01-14 | Kaneka Corporation | Způsob krystalizace soli kyseliny maleinové s N-(1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-L-alanyl-L-prolinem |
| US6506788B1 (en) | 1998-08-14 | 2003-01-14 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
| US6339101B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-15 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders |
| US6335348B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
| US6333340B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-12-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders |
| US6395758B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders |
| US6399648B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
| US6337340B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
| US6218423B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6191144B1 (en) | 1998-08-17 | 2001-02-20 | Warner-Lambert Company | Method of using angiotensin converting enzyme inhibitor to stimulate angiogenesis |
| US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
| EP1115389B1 (en) | 1998-09-25 | 2014-03-12 | PhilERA New Zealand Limited | Fructosamine oxidase: antagonists and inhibitors |
| CA2343357A1 (en) * | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Glycox Corporation Limited | Fructosamine oxidase assay: methods and materials |
| NZ333206A (en) | 1998-12-08 | 2000-07-28 | Bernard Charles Sherman | Solid pharmaceutical compositions comprising a stable magnesium salt of quinapril that acts as a ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitor |
| US6048874A (en) * | 1999-01-26 | 2000-04-11 | Medeva Pharmaceuticals Manufacturing, Inc. | Parenteral metolazone formulations |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6585995B1 (en) * | 1999-09-21 | 2003-07-01 | Hanson Stephen R | Methods and compositions for treating platelet-related disorders |
| US20030113330A1 (en) * | 1999-11-08 | 2003-06-19 | Uhal Bruce D. | Methods for treating pulmonary fibrosis |
| US6569456B2 (en) | 2000-01-13 | 2003-05-27 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing diltiazem and an ACE inhibitor or diuretic |
| US6849257B2 (en) | 2000-02-04 | 2005-02-01 | Children's Hospital Research Foundation | Lipid hydrolysis therapy for atherosclerosis and related diseases |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
| ES2375268T3 (es) | 2000-12-14 | 2012-02-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Marcadores inflamatorios para la detección y prevención de diabetes mellitus. |
| US6458769B1 (en) | 2001-06-25 | 2002-10-01 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
| US6462174B1 (en) | 2001-06-25 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
| US6627760B1 (en) | 2001-06-25 | 2003-09-30 | Astrazeneca Ab | Amorphous compound |
| AU2002348276A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| SI21101A (sl) * | 2001-11-26 | 2003-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Koncentriranje vodnih frakcij lisinoprila z reverzno osmozo |
| US20030215526A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-11-20 | Scott Stofik | Stable formulations of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| CN1649577A (zh) * | 2002-03-08 | 2005-08-03 | 普罗特米克斯公司 | 预防和/或治疗心血管疾病和/或相关的心衰 |
| DK3072978T3 (en) | 2002-05-09 | 2018-09-17 | Brigham & Womens Hospital Inc | : 1L1RL-1 AS A CARDIOVASCULAR DISEASE MARKER |
| WO2004000874A1 (en) * | 2002-06-19 | 2003-12-31 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanyi Ve Ti Caret A.S. | Process for the production of lisinopril |
| AU2003250483A1 (en) | 2002-08-19 | 2004-03-11 | Pfizer Products Inc. | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| CA2875522A1 (en) | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Philera New Zealand Limited | Dosage forms and related therapies |
| AU2003261989A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-04-30 | Toaeiyo Ltd. | Proline ester and preparation containing the same for percutaneous administration |
| US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
| EP1585500B8 (en) * | 2002-12-20 | 2017-07-26 | Auritec Pharmaceuticals | Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration |
| CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
| CL2004000544A1 (es) * | 2003-03-18 | 2005-01-28 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati |
| US20060252120A1 (en) * | 2003-05-09 | 2006-11-09 | Kieliszewski Marcia J | Synthetic genes for plant gums and other hydroxyproline-rich glycoproteins |
| EA009646B1 (ru) | 2003-05-30 | 2008-02-28 | Рэнбакси Лабораториз Лтд. | Замещённые производные пиррола и их применение в качестве ингибиторов hmg-coa |
| US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| US20040265238A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| US20050043391A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-24 | Fong Benson M. | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| EP2384753B1 (en) | 2003-08-29 | 2016-01-06 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Hydantoin derivatives as inhibitors of cellular necrosis |
| US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US20050153885A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-07-14 | Yun Anthony J. | Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system |
| US7420059B2 (en) * | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| ES2381551T3 (es) | 2003-12-05 | 2012-05-29 | The Cleveland Clinic Foundation | Marcadores de riesgo para enfermedad cardiovascular |
| EP1694317A4 (en) * | 2003-12-19 | 2010-05-12 | Protemix Corp Ltd | COPPER ANTAGONIST COMPOUNDS |
| MXPA06008126A (es) * | 2004-01-14 | 2008-02-14 | Univ Ohio | Metodos para la produccion de peptidos/proteinas en plantas y peptidos/proteinas producidos de este modo. |
| US8623812B2 (en) * | 2004-04-19 | 2014-01-07 | Ohio University | Cross-linkable glycoproteins and methods of making the same |
| RU2266751C1 (ru) * | 2004-06-04 | 2005-12-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Комбинированное гипотензивное средство |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| PT1778618E (pt) | 2004-07-19 | 2014-03-04 | Philera New Zealand Ltd | Síntese de trietilenotetraminas |
| EP2927693A1 (en) | 2004-10-06 | 2015-10-07 | The Brigham and Women's Hospital | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| JP2008528626A (ja) * | 2005-01-31 | 2008-07-31 | マイラン ラボラトリーズ インク． | ヒドロキシル化されたネビボロールを含む薬学的組成物 |
| CA2609812C (en) * | 2005-05-27 | 2013-12-24 | University Of Cape Town | Angiotensin i-converting enzyme (ace) inhibitors |
| AU2005332300B2 (en) | 2005-05-31 | 2011-07-07 | Mylan Laboratories, Inc. | Compositions comprising nebivolol |
| US20080242834A1 (en) * | 2005-07-08 | 2008-10-02 | Ohio University | Methods of Predicting Hyp-Glycosylation Sites For Proteins Expressed and Secreted in Plant Cells, and Related Methods and Products |
| US20090297496A1 (en) * | 2005-09-08 | 2009-12-03 | Childrens Hospital Medical Center | Lysosomal Acid Lipase Therapy for NAFLD and Related Diseases |
| US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| JP2009514851A (ja) | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| AU2007217980A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Nitromed, Inc. | Methods using hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
| WO2007109354A2 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same |
| US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
| US20080057590A1 (en) * | 2006-06-07 | 2008-03-06 | Mickey Urdea | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| WO2008057857A1 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| CN101663262B (zh) | 2006-12-01 | 2014-03-26 | 百时美施贵宝公司 | 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物 |
| CA2684308A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US8598314B2 (en) * | 2007-09-27 | 2013-12-03 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same |
| CA2705097A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists |
| US7828840B2 (en) * | 2007-11-15 | 2010-11-09 | Med Institute, Inc. | Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists |
| ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| GB2460915B (en) * | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| SI23149A (sl) | 2009-09-21 | 2011-03-31 | Silverstone Pharma | Nove benzatinske soli ACE inhibitorjev, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba za zdravljenje kardiovaskularnih bolezni |
| US8119817B2 (en) * | 2009-09-29 | 2012-02-21 | Degussa-Huels Ag | Process for separating the diastereomers of RSS-and SSS-N- α [1-carboxy-3-phenylpropyl] lysylproline |
| KR20120139723A (ko) | 2010-02-01 | 2012-12-27 | 더 호스피탈 포 식 칠드런 | 재발협착증의 치료 및 예방을 위한 원격 허혈 처치 |
| CA2795053A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | The Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
| SG10201908576VA (en) | 2010-04-08 | 2019-10-30 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
| EA027787B1 (ru) | 2010-06-23 | 2017-09-29 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| HUE028051T2 (hu) | 2010-12-15 | 2016-11-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilizin inhibitorok |
| CA2819153A1 (en) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| WO2012085249A2 (en) | 2010-12-24 | 2012-06-28 | Krka, D.D., Novo Mesto | Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts |
| JP5959065B2 (ja) | 2011-02-17 | 2016-08-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
| JP5959066B2 (ja) | 2011-02-17 | 2016-08-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
| CN103748070B (zh) | 2011-05-31 | 2015-06-24 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
| CN103582630B (zh) | 2011-05-31 | 2016-08-17 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
| JP5959074B2 (ja) | 2011-05-31 | 2016-08-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
| CA2842072A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-24 | James V. Snider | Methods of treating cardiovascular diseases and predicting the efficacy of exercise therapy |
| WO2013030725A1 (en) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | Wockhardt Limited | Methods for treating cardiovascular disorders |
| TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
| CN107674071B (zh) | 2012-05-11 | 2021-12-31 | 同步制药公司 | 作为隐花色素调节剂的含有咔唑的磺酰胺类 |
| CA2871292A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Nitric oxide donor neprilysin inhibitors |
| SMT201700306T1 (it) | 2012-06-08 | 2017-07-18 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inibitori di neprilisina |
| WO2013184898A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-12 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| ES2786506T3 (es) | 2012-08-01 | 2020-10-13 | Zahra Tavakoli | Composiciones congeladas fluidas que comprenden un agente terapéutico |
| MX366149B (es) | 2012-08-08 | 2019-06-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de neprilisina. |
| US8568747B1 (en) | 2012-10-05 | 2013-10-29 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril compositions |
| DK2964616T3 (en) | 2013-03-05 | 2017-08-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
| US20160024098A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-28 | President And Fellows Of Harvard College | Hybrid necroptosis inhibitors |
| AU2014235215A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| BR112015024234B1 (pt) | 2013-03-21 | 2022-11-16 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Composição farmacêutica de liberação sustentada injetável, uso da mesma para diminuir inflamação ou controlar dor e método para formar micropartículas revestidas |
| EP2986599A1 (en) | 2013-04-17 | 2016-02-24 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| BR112015030326A2 (pt) | 2013-06-05 | 2017-08-29 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos |
| US9593113B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| CA2934936A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
| CA2934898A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors |
| TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
| US20170165315A1 (en) | 2014-07-31 | 2017-06-15 | Pharmathen S.A. | Orodispersible film composition comprising enalapril for the treatment of hypertension in a pediatric population |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| JP6766055B2 (ja) | 2015-02-11 | 2020-10-07 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤としての（２ｓ，４ｒ）−５−（５’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−（エトキシオキサリルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルペンタン酸 |
| LT3259255T (lt) | 2015-02-19 | 2021-04-26 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | (2r,4r)-5-(5`-chlor-2`-fluorbifenil-4-il)-2-hidroksi-4-[(5-metiloksazol-2-karbonil)amino]pentano rūgštis |
| DK3206672T3 (en) | 2015-10-27 | 2018-06-18 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc | Formulations for sustained release of local anesthetics |
| US9463183B1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-11 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Lisinopril formulations |
| JP7306828B2 (ja) | 2016-03-08 | 2023-07-11 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | 結晶性（２ｓ，４ｒ）－５－（５’－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（エトキシメチル）－４－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－カルボキサミド）－２－メチルペンタン酸およびその使用 |
| US9669008B1 (en) | 2016-03-18 | 2017-06-06 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Enalapril formulations |
| WO2018097999A1 (en) * | 2016-11-23 | 2018-05-31 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for modulating protease activity |
| WO2019084455A1 (en) * | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Southern Research Institute | DIPEPTIDE ANALOGS AS TGF-BETA INHIBITORS |
| CN109734775A (zh) * | 2018-12-31 | 2019-05-10 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种马来酸依那普利的精制方法 |
| BR112021013807A2 (pt) | 2019-01-18 | 2021-11-30 | Astrazeneca Ab | Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso |
| US11130775B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-09-28 | H. Lundbeck A/S | Solid forms of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4A,5,10,10A-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| US11168056B2 (en) | 2019-05-20 | 2021-11-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacturing of (6aR,10aR)-7-propyl-6,6a,7,8,9,10,10a,11-octahydro-[1,3]dioxolo[4′,5′:5,6]benzo[1,2-G]quinoline and (4aR,10aR)-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[G]quinoline-6,7-diol |
| US11111263B2 (en) * | 2019-05-20 | 2021-09-07 | H. Lundbeck A/S | Process for the manufacture of (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-(((4aR,10aR)-7-hydroxy-1-propyl-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinolin-6-yl)oxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid |
| WO2020234276A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's disease |
| EP3972971A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | H. Lundbeck A/S | New catecholamine prodrugs for use in the treatment of parkinson's diseases |
| JP7641234B2 (ja) | 2019-05-21 | 2025-03-06 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ |
| WO2020234277A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | H. Lundbeck A/S | Catecholamine carbamate prodrugs for use in the treatment of parkinson s disease |
| US20240124520A1 (en) * | 2019-10-16 | 2024-04-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | N-acylated histidine dipeptides as anticancer agents |
| GB2595203A (en) | 2020-03-03 | 2021-11-24 | Alkaloid Ad Skopje | Formulation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2256445C3 (de) * | 1972-11-17 | 1981-11-05 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Heptapeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1979
- 1979-12-03 IL IL58849A patent/IL58849A/xx unknown
- 1979-12-04 MA MA18866A patent/MA18664A1/fr unknown
- 1979-12-04 NZ NZ192312A patent/NZ192312A/en unknown
- 1979-12-04 PT PT70542A patent/PT70542A/pt unknown
- 1979-12-04 AU AU53461/79A patent/AU530380B2/en not_active Expired
- 1979-12-04 FI FI793799A patent/FI68405C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-12-06 CA CA000341340A patent/CA1302005C/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-07 GR GR60709A patent/GR72251B/el unknown
- 1979-12-07 ZW ZW244/79A patent/ZW24479A1/xx unknown
- 1979-12-08 RO RO108579A patent/RO85072B/ro unknown
- 1979-12-08 RO RO108580A patent/RO85073B/ro unknown
- 1979-12-08 DD DD79217487A patent/DD148770A5/de unknown
- 1979-12-08 RO RO7999486A patent/RO80264A/ro unknown
- 1979-12-08 RO RO108578A patent/RO85071B/ro unknown
- 1979-12-09 EG EG731/79A patent/EG14182A/xx active
- 1979-12-10 DK DK523579A patent/DK165455C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-12-10 EP EP79105015A patent/EP0012401B1/en not_active Expired
- 1979-12-10 HU HU79ME2324A patent/HU182902B/hu unknown
- 1979-12-10 BG BG068623A patent/BG39293A3/xx unknown
- 1979-12-10 NO NO794010A patent/NO151622C/no unknown
- 1979-12-10 BG BG068626A patent/BG39466A3/xx unknown
- 1979-12-10 BG BG068624A patent/BG39294A3/xx unknown
- 1979-12-10 DE DE7979105015T patent/DE2966767D1/de not_active Expired
- 1979-12-10 PL PL1979232126A patent/PL131140B1/pl unknown
- 1979-12-10 IE IE2382/79A patent/IE48922B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1979-12-10 BG BG045870A patent/BG38787A3/xx unknown
- 1979-12-10 ZA ZA00796688A patent/ZA796688B/xx unknown
- 1979-12-10 SU SU792851802A patent/SU1287756A3/ru active
- 1979-12-10 PL PL1979220298A patent/PL126126B1/pl unknown
- 1979-12-10 BG BG068627A patent/BG39467A3/xx unknown
- 1979-12-10 BG BG068625A patent/BG39295A3/xx unknown
- 1979-12-10 YU YU3000/79A patent/YU42655B/xx unknown
- 1979-12-10 DE DE1993175005 patent/DE19375005I2/de active Active
- 1979-12-11 KR KR7904273A patent/KR850000847B1/ko not_active Expired
- 1979-12-11 CS CS798645A patent/CS237311B2/cs unknown
- 1979-12-11 ES ES486786A patent/ES8101540A1/es not_active Expired
- 1979-12-11 JP JP15986979A patent/JPS5581845A/ja active Granted
-
1980
- 1980-08-14 ES ES494300A patent/ES8106134A1/es not_active Expired
- 1980-08-29 PH PH24512A patent/PH24268A/en unknown
-
1981
- 1981-02-17 US US06/235,335 patent/US4374829A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-22 AR AR286844A patent/AR231971A1/es active
-
1982
- 1982-09-27 US US06/423,916 patent/US4472380A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-17 YU YU2567/82A patent/YU43533B/xx unknown
- 1982-11-17 YU YU2566/82A patent/YU43532B/xx unknown
-
1984
- 1984-01-17 KR KR1019840000192A patent/KR840005083A/ko not_active Abandoned
- 1984-04-21 KR KR1019840002123A patent/KR850000846B1/ko not_active Expired
-
1986
- 1986-09-16 CA CA000518335A patent/CA1300313C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-16 CA CA000518334A patent/CA1275349C/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-04-09 HK HK274/87A patent/HK27487A/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-09-07 CA CA000576716A patent/CA1276559C/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-13 JP JP1238330A patent/JPH02131496A/ja active Granted
- 1989-09-13 JP JP1238329A patent/JPH02131430A/ja active Granted
-
1993
- 1993-02-09 NL NL930007C patent/NL930007I2/nl unknown
- 1993-02-09 NL NL930006C patent/NL930006I2/nl unknown
- 1993-02-09 NL NL930008C patent/NL930008I2/nl unknown
-
1995
- 1995-08-02 NO NO1995007C patent/NO1995007I1/no unknown
-
1996
- 1996-02-23 NO NO1996004C patent/NO1996004I1/no unknown
-
1997
- 1997-06-19 NL NL970022C patent/NL970022I1/nl unknown
- 1997-11-19 LU LU90173C patent/LU90173I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0480009B2 (ja) | ||
| EP0088350B1 (en) | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4470972A (en) | 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids | |
| US4431644A (en) | Antihypertensive agents | |
| EP0096157B1 (en) | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isoquinolinecarboxylic acid | |
| US4818749A (en) | Carboxyalkyl dipeptides and medical use thereof in treating hypertension and congestive heart failure | |
| US4668797A (en) | Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| JPS62126158A (ja) | アミノカルボニルレニン抑制剤 | |
| US4431645A (en) | Antihypertensive agents | |
| CS621585A2 (en) | Method of analynprolinone derivatives production | |
| US4587238A (en) | Substituted caprylolactam derivatives as anti-hypertensives | |
| US4680392A (en) | Substituted caprolactam derivatives as antihypertensives | |
| EP0046292A1 (en) | Substituted caprylolactam derivatives as antihypertensives, process for preparing and pharmaceutical composition comprising them | |
| AU581388B2 (en) | Carboxyalkyldipeptides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4959372A (en) | Anti-hypertensive substituted 2-azabicyclooctane-3-carboxylic acids | |
| CA1275350C (en) | Lisinopril | |
| US4897379A (en) | N-[N.sup.α -(1(S)-carboxy-3-cyclohexylpropyl)-L-lysyl]-N-cyclopentylglycine as antihypertensives | |
| EP0279750B1 (en) | Aminoacid derivatives as antihypertensives | |
| EP0059966A1 (en) | Substituted thiazolidine carboxylic acid analogs and derivatives as antihypertensives | |
| JPS584770A (ja) | 抗高血圧剤としてのイソキノリンカルボン酸誘導体 | |
| JPH01110695A (ja) | アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤 | |
| JPH0121815B2 (ja) | ||
| JPH0557970B2 (ja) | ||
| BG60368B2 (bg) | Производни на аминокиселини с антихипертензивно действие | |
| BG60339B2 (bg) | Производни на l-пролина като антихипертензивни средства и фармацевтични състави |