JPH03294256A

JPH03294256A - １―フェニルアルキル―３―フェニル尿素誘導体

Info

Publication number: JPH03294256A
Application number: JP18584590A
Authority: JP
Inventors: Tetsuo Sekiya; 関谷　哲雄; Shinya Inoue; 伸哉井上; Kazutama Hiyoudou; 兵東　千玲; Hiromi Okujima; 奥島　弘己; Kohei Umetsu; 梅津　浩平; Kazuo Suzuki; 一夫鈴木
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1989-08-04
Filing date: 1990-07-13
Publication date: 1991-12-25
Also published as: ZA906023B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は強力な脂質低下作用を有する高脂血症治療薬、
およびアテローム性動脈硬化症の治療薬として有用な１
−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体に関する
。

（従来の技術及び発明が解決しようとする問題点）脂質
代謝異常による高脂血症は動脈硬化の原因と考えられ、
また虚血性心疾患や、脳梗塞などの危険因子と考えられ
ている。最近、脂質代謝とくにコレステロール代謝にお
いて、酵素アシル補酵素コレステロールアシルトランス
フェラーゼ（ＡＣＡＴ）が、コレステロール代謝に重要
な役割を果していることが明らかにされ、酵素ＡＣＡＴ
の阻害活性をもつ化合物は、腸管におけるコレステロー
ル吸収を阻害し、血中におけるコレステロールを低下さ
せ、また、動脈壁におけるコレステロールエステルの沈
着を阻害するなど高脂血症治療薬、さらにはアテローム
性動脈硬化症の治療薬として有用であることが報告され
ている（特開昭６３−３１６７６１号、特開平１−９３
５６９号、同２−６４５５号、同２−６４５６号及び同
２−６４５６号各公報）。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは、これら先行技術の上にさらに優れた脂質
低下作用を示す化合物を探索した結果、新規でかつ有用
な尿素誘導体を見い出し、本発明を完成することに至っ
た。

即ち、本発明の要旨は下記一般式（１）（）（式中、Ｒ１は炭素数１−８のアルキル基、炭素数１−
５のアルコキシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ１は
炭素数１−１５のアルキル基を表わし、Ｒ３及びＲ４は
それぞれ独立して炭素数１＝５のアルキル基を表わし、
ｍは１−３の整数を表わし、ｎは０または１を表わす、
）で示される１−フェニルアルキル−３−フェニル尿素
誘導体に存する。

以下、本発明につき詳細に説明する。

本発明の化合物は前記一般式（１）で表わされる。式中
Ｒ１における炭素数１〜８のアルキル基としてはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、５ｅｃ−ペンチル基、ネ
オペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−
ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が挙げられ、炭素数１〜
５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基
、５ｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペ
ントキシ基、５ｅｃ−ペントキシ基、ネオペントキシ基
等が挙げられ、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

式中、Ｒ２における炭素数１〜１５のアルキル基として
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ネ
オペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、
ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリ
デシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基等が挙げら
れる。

式中Ｒ３及びＲ４における炭素数１〜５のアルキル基と
してはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、５ｅｃ−ペ
ンチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。

本発明においては、Ｒ２がＣａ　　Ｃ６の直鎖アルキル
基を表わす化合物が好ましく、またこのときＲ３および
Ｒ４が同一のＣ、Ｃ’ｓのアルキル基を表わすことが更
に好ましい。

前記（１）式で示される本発明化合物を以下に例示する
が、本発明化合物はその分子中に不斉炭素を有するため
、ラセミ体は言うまでもなく、その光学異性体をも本願
発明に包含される。

（Ｒ’）。

２３４ −ＣＨ３２−ＣＨ。

２−ＣＨ。

−ＣＨ３ −ＣＨｆｆ２−ＣＨ。

−ＣＨ３２−ＣＨ。

−ＣＨ３２−Ｃ，Ｈ。

２−Ｃ，Ｈ。

２−Ｃ，Ｈｓ −ＣＺＨ５ｎ−ＣＪｗｎ−Ｃ，）Ｉ９ｎ−Ｃ５）１．。

−ＣｓＨｚ −ｉ−Ｃ，）１．。

１−Ｃ３Ｈ１。

−ｎ−Ｃ６Ｈ，２ −ｎ−ＣＪ＋！１−Ｃｄ（＋３ −４−Ｃ６Ｈ＋３ｎ−ＣｄＬ −ｎ−ＣＪ＊ −ｎ−ＣＪ、。

ｎ−Ｃ３Ｈ，。

ＣｚＨｓ１−ＣＪｔＣｚＨｓ −ｉ−Ｃ３Ｈ７ＣｚＨｓ −ｉ−Ｃ３４１７ＣｚＨｓ −ＣＪ７ ”ＣｚＨｓ −ｉ−ＣｚＨｙＣ２Ｈ５１−ＣｄｈＣｚＨｓ１−ＣＪｔＣＪ。

−ＣｚＨｔＣ，）Ｉ。

−ＣＪ７Ｃ２）１゜１−Ｃ３Ｈ。

ＣｚＨｓ −ＣＪｔＣ，Ｈ。

−１−ＣｚＨｖＣｚＨｓ１−ＣＪｔＣＪｗｉ−Ｃ，Ｈ。

２−Ｃ２Ｈ５２−Ｃ，ＨＳ２−ｃ、Ｈ。

−ＣＪｓ −ＣＪｓ −ＣｚＨｓ２−ｎ−Ｃ，Ｈ。

２−ｎ−Ｃ３Ｈｔ２−ｎ−Ｃ，Ｈ。

２−ｉ−Ｃ３Ｈｖ２−ｉ−ＣＪｔ２−ｎ−Ｃ４Ｈｑ３−Ｃ０゜３−ＣＨ。

３−ＣＨ。

３−Ｃ）Ｉ。

−ＣＨｘ３−Ｃ）！。

−１−ＣｓＨ＋＋ −１−ＣｓＨ＋ｔ −ｎ−ＣＪｔｓ −ｎ−Ｃ，ＨＩ３ −１−ＣＪＩ：１ −ｉ−ＣｔｈＨ＋３ −ｎ−ＣａＨ＊ −ｎ−ＣｓＨ１＋ −１−Ｃ５Ｈ，１ｎ−ＣＪｗ −ｎ−ＣｓＨ＋ｔ −ＣＪｑｎ−ＣＪｖ −ｎ−ＣａＨｑ −ｎ−ＣＪローｎ−Ｃ５Ｈ＋ｒ −ｎ−ＣＪＩコｎ−ＣＪｔｌｃｚｕｓ −ｉ−Ｃ，Ｈ。

−Ｃ，Ｂ。

−１−Ｃ３Ｈフ −Ｃ，Ｈ。

−１−ＣｓＨｙ１−ＣＪ７ −ｉ−ＣゴＨ１ −ＣｓＨｔ −ｉ−Ｃ３Ｈ７ −ｉ−Ｃ□Ｈ１ −ｉ−Ｃ：＋１ｂ −Ｃ，Ｉ（Ｓ −ＣｘＨｒｇＨｓ −ｉ−Ｃ３ＨｙｚＨｓｉ−Ｃ，Ｈ。

−Ｃ，Ｈ。

１−ＣＪｔＣＪｓｉ−Ｃｓ８丁ｚａｓ −１−ＣｓＨ）１−ＣＪｔ −１−ＣｓＨフ −１−Ｃ，Ｈフ −１−ＣｓＨｙ −ｉ−Ｃ３Ｆ！。

−１−ＣｓｔｂＣＪｓ１−ＣＪｔＣＪｓｉ−Ｃ，Ｉｆ。

ＣｚＨｓ −ｉ−Ｃｓｔｌｔ −ＣＨ３ −ＣＪｓ３−Ｃ，Ｈｓ −ＣｚＨｓ３−ＣＪＩ５３−ｎ−Ｃ３Ｈ。

３−ｉ−Ｃ，Ｈ。

３−ｎ−ＣＪｑ３−ｎ−ＣＪｔｌ４−ＣＨ。

−ＣＨｆｆ −ＣＪｓ４−ｎ−ＣＪ。

４−ｉ−ＣＪｙ４−ｎ−ＣＪ９４−ｎ−ＣｓＨｔ１４−ｎ−ＣＪＩ１２．３−ｄｔｃＨｓ −ｉ−ＣＪ＋３ｎ−ＣＪｗ −ｎ、ｃＪ＊ｎ−ＣＪ、。

−１−ＣＪＩＩ −ＣＪｗ −ｒ＋−ＣＪ＊ −ｎ−ＣＪ＊ｎ−ＣａＬｎ−Ｃｄｂ −ｎ−ＣｓＨ＋１ｎ−ＣＪｗ −ｎ−ＣａＨｑ −ｎ−ＣａＨ＊ −ｎ−ＣＪ＊ −ｎ−Ｃ４Ｈｗ −ｎ−Ｃ，Ｈ＠ｎ−Ｃ４Ｈ＊ −１−ＣｓＨｙＣＪｉ −ｉ−Ｃ３Ｈ丁 −１−ＣＪｉ −１−Ｃ３Ｈ７１−ＣＪ７ −に−Ｃｘｌｈ −ｉ−ＣｆｆＨ１１−Ｃｄｂ −１−Ｃ３Ｂｙ１−ＣＪｙ１−ＣＪｔ −ｉ−ＣｓＨｔｉ−Ｃ，Ｈ７ｉ−ｃｄｌ？ｔ−ＣＪｔ −ｉ−Ｃ，）１７ｃｚｏｓ −ｉ−ＣＪフＣｔＨｓ −ｉ−ＣｓＨｙ −ｉ−Ｃ工Ｈ７ −ｉ−Ｃ２１１７ −ｉ−ＣｓＨｙ −５−ＣｓＨｔ −ｉ−Ｃ，Ｈ。

−ｔ−ＣツＨ１１−Ｃｄｂ −ｉ−Ｃ１ｔ１７ −ｉ−Ｃ３Ｈ２ −ｉ−ＣｚＥｔ、ｔ−ＣＪｔ −ｉ−ＣＪ。

−１−ＣｓＨ？ −１−ＣＪ。

−Ｃａｔ’ｓ２．３−ｄｉＣＨ３２，３−ｄｉｃＨｆｆ２．３−ｄｉｃＨ３２＝３−ｄｉＣＨｓ２．３−ｄｉｃＨｚ３．４−ｄｉｃｅｓ２．３．４−ｔｒｉｃＨｘ２．３．４−ｔｒｉｃＨｘ２．３．４−ｔｒｉＣＨ３２，３＋４−ｔｒｔｃＨｚ２−ＯＣＨ。

２−ＯＣＲ。

−０ＣＩｈ２−ＯＣＩ（。

２−ＯＣＨ３ −０ＣＲｘ３−ＯＣＲ。

３−ＯＣＲ。

−ＣａＨｑ −ｎ−ＣｓＨ＋＋ −ｎ−Ｃ５Ｈ目１−Ｃ３Ｈ１１ −ｉ−Ｃ５Ｈ１゜ −ｎ−Ｃ４Ｈ＊ｎ−ＣＪｗ −ＣａＨｑ −ｎ−Ｃ５１（１゜ −ＣｓＨｚ −ｎ−ＣａＨｔｒ −ＣＪｑ −Ｃ５Ｈｚｎ−Ｃ５Ｈ■ １−ＣｄＬ　３ −ｎ−ＣＪ＋５ −ｎ−ＣＪ＊ −ｎ−ＣａＨ＊１−ＣＪｔ −Ｃ，ＨＳｉ−Ｃ＋Ｈ７ −Ｃ，Ｈｓ −ｉ−Ｃ３Ｈ。

ｉ−Ｃ，Ｈ７ＣＪｓ −ＣＪｔ −Ｃ，ＨＳ１−ＣＪｔｔＨｓ −ｉ−Ｃ３ＨｔＣＪｉｉ−ＣＪ。

ＣＪｓ −ｉ−ＣｘＨｔ −Ｃ！Ｈ。

ｉ−ｃ、ｌ（。

−ＣＪｔＣＪｉ −１−ＣＪｉＣＪｉ１−ＣＪｔ −４−Ｃ３Ｈ１ＣｚＨｓ −Ｃ３ＨｔｚＨｓ −Ｃ３Ｈ７ＣＪｓ１−ＣＪｉＣＪｓ −ｉ−ＣｓＨｔＣｚＨｓ −ｉ−Ｃ３Ｈ＋ＣＪｓ −ｉ−ＣゴＨ丁（Ｒ’）ｍ　　　ｎ２３４３−ＯＣＨ３０３−ＯＣＨ３０３−ＱＣ）１．　　　０３−ＯＣｌｆｆｆｏ３−ＯＣＨ，０４−ＯＣＨ３０４−ＯＣＲ，０２，３−ｄｉＣＬ　　０２．３ＪｉＣＨｚ　　Ｏ２，３−ｄｉｃｕ３　０２．３−ｔｈｃＩｈ　　Ｏ２，３−ｄｉＣＪ　　０２．３−ｄｉＣＨｓ　　０２．３−ｄｉｃＨｓ　　Ｏ２，３−ｄｉＣＬ　　０２．３−ｄｉｃＨｚ　　Ｏ２，３−ｄｉｃＨｘ　　０２．３−ｄｉＯｃＨｘ　０ −ｎ−Ｃ３Ｈ，。

ｎ−Ｃ５Ｈ＋＋ −ｎ−ＣＪ＋３ −ｎ−Ｃ，Ｈ，３ −ｉ−Ｃｄｌ＋３ −ｎ−Ｃ，Ｈ。

ｎ−Ｃ３Ｈ，。

ＣＭ。

−Ｃ，Ｈ５ｎ−ＣＪｔ −ｎ−Ｃ，Ｈ〒 −ＣＪｔ −ｎ−ＣＪ＊ −ＣａＨｑｎ−ＣＪｑ −ｎ−ＣＪ＊ｎ−ＣＪｗｎ−Ｃ，Ｆｉｑ −Ｃ，Ｈ。

−１−Ｃ，Ｈ。

−Ｃ，Ｕ。

１−ＣＪ７ −ｉ−Ｃ３Ｈ７ −ＣｓＨｔｉ−ｃｆｆＨｔＣＨｚ −Ｃ３ＨｔＣ！Ｈ５ｉ−Ｃ，Ｈ。

１−Ｃｄｂ −ＣＨ＋ＣＪｓ −Ｃ１Ｈ。

ｃｚｏｓＣｔＨｓｎ−Ｃ３Ｌ −Ｃ，ＨＳ１−ＣＪｔ −Ｃ，ＨＳ −ｉ−Ｃ３Ｈ７ｉ−ＣＪ。

−ＣＪｔｉ−ＣＪ。

ＣＩ（。

−Ｃ３Ｈｔ −Ｃ，Ｈ。

−１−Ｃ３）１７１−ＣＪ７ＣＬＣＪｓｎ−Ｃ３Ｌ −ｉｎ−Ｃ３Ｌ −ｉ−ＣｓＨｙ−ｓｅｃ−Ｃ４Ｈフ２．３−ｄｉＯｃＨｉ　０２．３−ｄｉＯｃＨｓ　０２．３−ｄｔＯｃＨｓ　０２．３−ｄｉＯｃｌｌｓ　Ｏ２，３−ｄｉＯｃＨｘ　Ｏ２＋３−ｄｉＯｃＨｓ　Ｏ２，３−ｄｉＯｃＨｓ　Ｏ２，３−ｄｉＯｃＨ３０２，３−ｄｉＯｃ）Ｉｓ　０２．３−ｄｉＯｃＨｓ　Ｏ２，３−ｄｉＯｃＴｏ　Ｏ２，３−ｄｉＯｃＬ　０２＋３−ｄｉＯｃＨｓ　０２Ｉ３−ｄｉＯｃＨｓ　Ｏ２，３−ｄｉＯｃ）Ｉｓ　Ｏ３，４−ｄｉＯｃＨｓ　０３１４−ｄｉＯｃＨｓ　０３．４−ｄｉＯｃＨｓ　０ −ｎ−ＣＪ＊ −ｎ−ＣＪＩ。

ｎ−Ｃ５Ｈ＋＋５ｅｃｃｓｔｌｚ −ｉ−Ｃ５Ｈ，。

−ｎ−ＣＪ＋３ −ＣＪＩｓｎ−ＣｓＨ＋ｔｎ−ＣＪ＋ｗ −ｎ−ｃｌ。Ｌ＋ｎ−Ｃ１＋Ｌｓ −ｎ−ｃｌＪＺｓ −ｎ−ｃ＋Ｊｚｔｎ−ＣＩ４８！４ −ｎ−Ｃｌ５Ｂ！＋ −ｎ−ＣａＨ＊ −ｎ−ＣＪ＊ −ｎ−ＣｓＨ＋ｒ１−ＣＪｔｃｚｔｉｓ１−ＣＪｔ１−ＣＪｔｔ−ＣＪｔＣＪｓ −ｔ−Ｃ，Ｈ。

１−ＣＪｔ −ｉ−Ｃ３Ｈ７１−ＣＪｔ −ｉ−Ｃ３Ｈ７ｉ−Ｃ−＋Ｌｉ−ｃ！）Ｉ？１−ＣＪｔ −Ｃ３Ｈ７Ｃ，Ｈ。

１−Ｃ３Ｌ −Ｃ，ＨＳ −ＣＪ７ −Ｃ，Ｈ。

−１−Ｃ３）１７ −１−ＣＪｔ１−ＣＪ７ＣＪｓ１−ＣＪｔ −ｉ−Ｃ：＋Ｌ −１−ＣｓＨ７１−ＣＪｔ１−ＣＪｔｉ−Ｃ３ｔ１７ −ｔ−ＣＪ。

１−ＣｓＬ −ｉ−ＣｚＨｔＣｚＨｓ１−ＣＪｔ −Ｃ，Ｈ５（Ｒ’）。

２Ｒゴ４３．４−ｄｉＯｃＨｚ３．４−ｄｉＯｃＨｘ３．４−ｄｉＯｃＨｚ３．４−ｄｉＯｃＨｓ３．４−ｄｉＯｃＨｚ３、４−ｄｉＯｃＨｚ３．４−ｄｉＯｃＨｚ −Ｆ −Ｆ −Ｆ −Ｆ −Ｆ −Ｆ −Ｃｆ −Ｃｆ２−ＣＩ。

−ＣＩ２ −Ｃｆｎ−Ｃ５Ｈ，。

−１−ＣｓＨ＋＋ −１−Ｃ５Ｈ，。

ｎ−ＣｈＨｒｓｎ−Ｃ，Ｈ，。

１−ＣＪ（＋ｚ −ｉ−ＣａＨ＋３ｎ−ＣＪｑ −ｎ−ＣｓＨ＋＋ −ＣＪｑｎ−Ｃ５ＨＩＨ −ＣＪｗ −ｎ−ＣｓＨローｎ−ＣａＨｑ −ｎ−Ｃ４Ｈｇｎ−Ｃ５Ｈ，。

−ｎ−Ｃ，Ｈ目 −ｎ−ＣＪ＋３１−ＣＪｔ −Ｃ１Ｈ。

−ＣＪ７ −Ｃ，Ｈｓｉ−Ｃ，Ｈ。

Ｃ，Ｈ。

１−ＣＪ７ −ｉ−Ｃ：＋Ｈ１ −ｉ−Ｃ，Ｈ。

１−ＣＪｔ −ＣＪ７１−ＣＪ７ｉ−Ｃ，Ｈ７Ｃ，Ｈ。

ｉ−Ｃ，Ｈ。

−Ｃ，Ｈ５ −ｉ−Ｃ，Ｈ。

−ＣＪｔ −ｉ−Ｃ：＋ＩｂｚｌｌＳ −ｉ−Ｃ，Ｈ。

Ｃ２Ｈ５１−Ｃ：）ｍｙＣ，Ｈ。

−１−ＣｓＨｔ１−ＣＪｔｉ−Ｃ，Ｈ。

−１−Ｃ：＋Ｉｂ −１−ＣｓＨｔ −ＣＪｔ１−Ｃ３ＬＣ，Ｈ８ −ＣＪｚ −Ｃｚ）Ｉｓｔ−ＣＪｔ −ＣＪｔ（Ｒ’）。

２３４３＝Ｃ１３−Ｃ！３−Ｃ！ −Ｃｆ３−Ｃ！ −Ｃ４ −Ｃｆ４−Ｃｊ！ −Ｂｒ −Ｂｒ −Ｂｒ −Ｂｒ −Ｂｒ −Ｂｒ −１ −Ｔ４ −１ −ｎ−Ｃ，Ｈｑ −ｎ−Ｃ，Ｈ９ −ｎ−ＣｓＨ＋　＋ −ｎ−ＣｓＨ＋ｒ −ｎ−ＣＪＩｓ −ｎ−ＣＪ＋ｚ −ｎ−Ｃ，Ｈ。

ｎ−Ｃ５Ｈローｎ−ＣａＨｑ −ｎ−Ｃ５Ｈ１ −ＣｄＬ −ｎ−Ｃ５Ｈ，。

−ｎ−Ｃ４Ｈｗ −ｎ−ＣｓＨ＋＋ −ＣＪｑ −ｎ−ＣＪ１１ｎ−ＣＪｗ −ｎ−ＣｓＨｚ −Ｃ２Ｈ。

ｉ−Ｃ，Ｈ。

−Ｃ，Ｈ。

−ｉ−Ｃ３ＨｗｔＨｓ１−ＣＪｔｉ−Ｃ３Ｈ。

−ＣＪ７１−ＣＪｔ −ｉ−Ｃ３Ｈ７１−ＣＪｔ −ｉ−Ｃ，Ｈ。

１−ＣＪｔｉ−ｃｆｆ）１７ −ＣＪｔ −ｉ−Ｃ，Ｈ。

−１−ＣＪ。

−１−Ｃ，Ｈ。

−Ｃ，Ｈｓ１−ＣＪｔＣ，Ｈ５１−ＣＪｔＣ，Ｈ５ −ＣＪｔ −ＣＪ７ −ＣＪｙ１−ＣＪｔ１−ＣＪｔ −ＣＪｔ −ｉ−ＣｚＨｔ１−ＣＪ７ −Ｃ１Ｈ７１−ＣＪ７ −ｉ−ＣｓＨｔ −Ｃｄｂ −ｃｌＬ（Ｒ’）。

ｚ３４ −１ −Ｉ −Ｃ１ｈ −ＣＨ３ −ＣＨｆｆ −Ｃ２ −Ｃ１ −Ｃ１ −ｎ−Ｃ，）Ｉｇ −ｎ−ＣｓＨ＋　Ｉｎ−ＣＪｗ −ｎ−Ｃ，Ｈ。

ｎ−Ｃ，）Ｉ。

−Ｃ４Ｈｑ −ｎ−Ｃ，Ｈｑ −ＣｄＬ −ＣＪ７ −ＣＪ７１−ＣＪ７１−ＣＪｔ１−ＣＪｔ１−ＣＪ７ −ＣＪｔ −ｉ、−ＣＪｔ −ＣＪｔ −ＣＪｔ −ＣＪ７ −Ｃｄｈ −ＣＪｔ −ｉ−Ｃ：＋ｌｈ −ＣＪｔ −ＣＪｔ次に本発明の化合物の製造法について説明する。

（ｎ）（Ｉ［［）（式中、Ｒ’＋Ｒ”＋Ｒ’＋Ｒ’＋ｍ及びｎは既に定義
した通りである。）フェニルアルキルアミン誘導体（ＩＩ）とフェニルイソ
シアナート誘導体（Ｉ［［）をヘンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、０°Ｃ
〜１５０°Ｃの温度範囲で縮合させることにより、本発
明の化合物（Ｉ）が得られる。

（Ｂ）　　　　　　　　Ｒ” （式中、Ｒ’＋Ｒ”＋Ｒ’、Ｒ’＋ｍ及びｎは既に定義
した通りである。）フェニルアルキルイソシアナート誘導体（ＩＶ）とアニ
リン誘導体（Ｖ）を上記Ａ法と同様の条件で反応させる
ことにより、本発明の化合物（１）が得られる。

（Ｖｌ）（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、ｍ及びｎは既に定義
した通りである。）本性は基本的には前記Ｂ法と同様であるが、フェニルア
ルキルイソシアナート誘１体（ＩＶ）　をフェニルアル
キルカルボン酸誘導体（ＶＩ）から生成させ、次いでア
ニリン誘導体（Ｖ）と縮合させることにより、本発明の
化合物（Ｉ）が得られる。

フェニルアルキルカルボン酸誘導体（ＶＩ）をフェニル
アルキルイソシアナート誘導体（ＩＶ）に変換する方法
としては、例えばトリエチルアミン等の反応に関与しな
い有機アミンとアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ
）の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性
溶媒中、室温から１５０°Ｃの温度範囲で反応させる方
法等が挙げられる９（■）　　　　　　（■）（式中、Ｒ３及びＲ４は既に定義した通りである。）安
息香酸誘導体（■）をフェニルイソシアナート誘導体（
ＩＩＩ）へ上記Ｃ法と同様の方法により変１１、次いで
フェニルアルキルアミン誘導体（ＩＩ）と縮合して本発
明の化合物（Ｉ）を得る方法である。

（ＩＩ）（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３，Ｒ’　ｍ及びｎは既に定義
した通りであり、Ｘはハロゲン原子、アリールオキシ基
、アルキルチオ基等の脱離基を表わす。）フェニルアル
キル誘導体（Ｉｆ）を反応性中間体（■）に変換したの
ち、アニリン誘導体（Ｖ　）と反応させて本発明の化合
物（Ｉ）を得る方法である。上記反応性中間体（■）と
しては例えばフェニルアルキルアミン誘導体（ＩＩ）と
ホスゲンを反応させて得られるフェニルアルキルカルバ
モイルクロリド（式中のＸが塩素原子）や、フェニルア
ルキルアミン誘導体（ＩＩ）とクロロギ酸アリールを反
応させて得られるフェニルアルキルカルバモイルアリー
ルエステル（式中のＸがアリールオキシ基）等が挙げら
れる。

（Ｖ）　　　　　　　　（ＩＸ）（式中、Ｒ’、Ｒ’及びＸは既に定義した通りである。

）アニリン誘導体（Ｖ）を反応性中間体（ＩＸ）に変換し
たのち、フェニルアルキルアミン誘導体（Ｉｔ）と反応
させることにより、本発明の化合物（１）を得る方法で
ある。

上記反応性中間体（ＩＸ）としては、例えばアニリン誘
導体（Ｖ）とホスゲンを反応させて得られるフェニルカ
ルバモイルクロリド（式中のＸが塩素原子）や、アニリ
ン誘導体（Ｖ）とクロロギ酸アリールを反応させて得ら
れるフェニルカルバモイルアリールエステル（式中のＸ
がアリールオキシ基）等が挙げられる。

本発明の化合物は、高脂血症治療薬およびアテローム性
動朦硬化症の治療薬として、好ましくは経口投与によっ
て人に投与される。経口投与のための割型としては、綻
剖、顆粒剤、粉荊、カプセル剤等の形体が用いられ、こ
れらは本発明の化合物に通常の添加剤、たとえばブドウ
糖、乳糖、コーンスターチあるいはマンニトール等の賦
形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ）、カル
ボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等の結合剤、デンプ
ン、ゼラチン末等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム等の滑沢剤等を加えて製造することができる。

本発明の化合物の投与量は、経口投与の場合、成人に対
して１日に１■から１１０００ＩＩ程度の使用量で投与
される。しかしながら使用される特定の使用量は、患者
の必要性、治療される病気の程度及び使用される化合物
の活性度によって変化することができる。

（実施例）以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明の要旨を越えない限り本発明はこれら実施例により
何ら制限を受けるものではない。

実施例１１−　（２−（３−メチルフェニル）ヘキシル）−３−
（２，６−ジイツブロピルフエニル）尿素の合成２−（３−メチルフェニル）ヘキシルアミン１．８１　
ｇ　（９，５ｇｍｏＩりをヘキサン２０ｓｊ！に加え、
氷冷下０．５２モル濃度の２．６−ジイツブロビルフエ
ニルイソシアナートのヘキサン溶液１８Ｉ１１を滴下し
た。この混合物を一晩攪拌し、析出した結晶を濾取して
、１−　（２−（３−メチルフェニル）へキシル）３−
（２，６−ジイツブロビルフエニル）尿素　１．８７ｇ
（収率５ｏ％）を得た。

融点：１７３−１７４℃ Ｉ　　Ｒ（ＫＢ、　　）　　ｃ＋ｓ−’：３３４０，２
９７０，１６３５，１５７５゜１４６０．１２５０．７
０ＯＮＭＲ（ＣＤ（１３）δ ：０．８０　（ｔ、３Ｈ）。

０．９６−１．２５　（ｍ、　　１６Ｈ）　。

１．５０−１．６８　（ｍ、２Ｈ）。

２．２１　　（ｓ、３Ｈ）、２．５３　（ｍ、ＩＨ）。

３．０２−３．１２　（ｍ、　　３　Ｈ）　。

３．５６　　（ｍ、　　ＩＨ）　、　　３．９３　　（
ｂｒ、ｓ、　　ＩＨ）　。

５．６５　　（ｓ、ＩＨ）、６．７１　　（ｍ、２Ｈ）
。

６．９０　（ｄ、ＩＨ）。

６．９９−７．１０　（ｍ、３Ｈ）。

７．２７　（ｔ、ＩＨ）実施例２〜４９実施例１と同様の方法により表１−１．表ｉ−２、表１
−３の化合物を合成した。

なお、実施例１の方法で、反応混合物より結晶が析出し
ない場合には、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４　：　１）で精
製して目的の化合物を得た。

また、表中のＭｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒは
プロピル基、Ｂｕはブチル基、Ｐｅｎはペンチル基、Ｈ
ｅにはヘキシル基、Ｈｅｐはヘプチル基、Ｏｃｔはオク
チル基をそれぞれ表わす。

実施例５０（＋）−１−（２−（２，３〜ジメトキシフエニル）へ
ブチル）−３−（２，６−ジイツブロピルフエニル）尿
素の合成（＋）−２−（２，３−ジメトキシフェニル）へブチル
アミン０．６５　ｇ　（２，６ｍｍｏｊりに０．５０２
Ｍの２．６−ジイツプロビルフエニルイソシアナートの
トルエン溶液５．２ｍｊ！を室温で滴下し、−晩攪拌し
た後、反応液を濃縮し、得られた残金をメタノールで結
晶化した。この結晶をヘキサンで懸洗して、（＋）−１
−（２−（２，３−ジメトキシフェニル）へブチル）３
−（２，６−ジイツプロビルフエニル）尿素０．５１２
ｇ（収率４３゜５％）を得た。

融点１１３−１１５°ＣＩＲ（ＫＢ、　）ｃｍ−’ ：３４１０，３２１０，２９５０，１６４０゜１５５０
．１４７０，１２７０．１０６０゜０ＯＮＭＲ（ＣＤＣｊ２３　）δ ：０．８０　　（ｔ、３Ｈ）。

１．０８−１．２４　　（ｍ、　　１６Ｈ）　。

１．５０−１．６１　　（ｍ、　　２Ｈ）　。

３．０９−３．２７（ｍ　　　４Ｈ）。

３．４０−３．５７　　（ｍ、、　　Ｉ　Ｈ）３．５６
（Ｓ、３Ｈ）、３．８０　　（ｓ、３Ｈ）。

４．２４　　（ｂｓ、　　ＩＨ）、５．５５　　（ｓ、
　　ＩＨ）。

６．５９　　（ｄ、　　ＩＨ）、６．７１　　（ｄ、　
　ＩＨ）。

６．９０　　（ｔ、　　ＩＨ）、７．１３　　（ｄ、　
　２Ｈ）７．２９　　（ｔ、　　１）（）旋光度：〔α〕。＝±０．６４（Ｃ＝２．６７、メタノール）実施例５１（−）−１−（２−（２，３−ジメトキシフェニル）ヘ
プチル）−３−（２，６−ジイツブロピルフエニル）尿
素の合成実施例５０における（＋）−２−（２，３−ジメトキシ
フェニル）ヘプチルアミンを（−）−２−（２，３−ジ
メトキシフェニル）へブチルアミンに換えて、同様の方
法で合成した。収率６４％融点：１１５−１１６°ＣＩＲ（ＫＢ、　　）ｃｍ”’ ：　３４ｔｏ、　　３２１０．　２９５０．　１６４０
゜１５５０、　１４７０．　１２７０．　１０６０゜　
０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｆ　３　　）　　δ：ｏ、ｓｏ　
　（ｔ、３Ｈ）。

１．０８−１．２４　　（ｍ、　　１６　Ｈ）　。

１．５０−４．６１　　（ｍ、　　２Ｈ）　。

３．０９−３．２７　　（ｍ、　　４　Ｈ）　。

３．４０−３．５７　　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）　。

３．５６　　（ｓ、　　３Ｈ）、３．８０　　（ｓ、３
Ｈ）。

４．２４　　（ｂｓ、ＩＨ）、５．５５　　（ｓ、　　
ＩＨ）。

６．５９　　（ｄ、　　ＬＨ）、６．７１　　（ｄ、　
　ＩＨ）。

６．９０　　（ｔ、　　ＬＨ）、７．１３　　（ｄ、２
Ｈ）。

７．２９　　（ｔ、　　ＩＨ）旋光度：　〔α〕。＝−０，８３（Ｃ＝２．６４．メタノール）試験例１本発明の化合物が有する血中コレステロール低下作用を
以下の方法により測定した。

雄のゴールデンハムスター（体重８０〜１００ｇ）を無
作為に群に分割し、正常の食餌（実験動物用固形飼料Ｍ
Ｆ−１マウス・ラット・ハムスター飼育用オリエンタル
酵母工業株式会社）で３日間飼育した。その後、前記の
食餌に１％コレステロールおよび０．５％コール酸を含
む食餌（オリエンタル酵母工業株式会社）に変え自由に
与えた。

同時に１日１回決まった時間に示された用量（０，１〜
１０＋＋ｇ／ｌ　０　ｍｌ水／ｋｇ）に調整した被験薬
を強制経口投与した。対照群には水を体重１ｋｇあたり
１０ｍｆ強制経口投与した。５日後、被験薬を投与した
３時間後にネンブタール麻酔下（ネンブタール注射液ダ
イナボット）腹部大静脈より血液を採取し、遠心操作に
より血清を分離した。血清中のコレステロール濃度は血
中コレステロール測定キット（デタミナーＴＣ５協和メ
ディクス）にて求め、結果を対照と比較した血清コレス
テロール濃度の抑制パーセントとして下記表２に表わし
た。

表１）１−（３，３−ジメチル−２−フェニルブチル）−
３−（２，６−ジイツブロピルフエニル）尿素（特開平
２−６４５６号公報記載の化合物）２）　　ＩＣ）＋＋ｇ／ｋｇ試験例２本発明の化合物のＡＣＡＴ阻害作用を以下の方法により
測定した。

ＡＣＡＴの活性の測定はハムスター肝臓ミクロゾームを
含有する組織試料中で、放射標識オレイン酸コエンザイ
ムＡから形成された放射標識コレステロールオリエート
の量を測定することにより求めた。したがって、ＡＣＡ
Ｔを阻止する本発明の化合物の活性は、被験薬を加えな
い対照群のコレステロールオリエート生成量を各濃度（
μＭ）の被験薬を加えたものが何パーセント低下させた
かを求め、それよりＩＣ，。値、即ち酵素の５０％表出
を阻止するのに必要な被験化合物の濃度で表わし、その
結果を下記表３に示す。

表３（発明の効果）上記試験例からも明らかなように、本発明の化合物は、
ＡＣＡＴ阻害による血中コレステロール低下作用を有し
ているため、高脂血症治療薬またはアテローム性動脈硬
化症の治療薬としての用途が期待される。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（式中、Ｒ＾１は炭素数１−８のアルキル基、炭素数１
−５のアルコキシ基またはハロゲン原子を表わし、Ｒ＾
２は炭素数１−１５のアルキル基を表わし、Ｒ＾３及び
Ｒ＾４はそれぞれ独立して炭素数１−５のアルキル基を
表わし、ｍは１−３の整数を表わし、ｎは０または１を
表わす。）で示される１−フェニルアルキル−３−フェ
ニル尿素誘導体。