JPH035392B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は薬剤組成物のための活性物質として利
用され得る新規ベンゾ複素環に関する。 新規化合物は一般式 なる化合物に相当し、これらはラセミ体、エナン
チオマーおよびエナンチオマーの可能なジアステ
レオマー対の形態をとつて、遊離塩基として又は
酸付加塩としての存在することができ、式中のＡ
は単結合又は

【式】基を表わし、 R₁はOH、Ｏ−アシルもしくは水素を表わし、 R₂は水素、メチルもしくはエチルを表わし、 R₃は

【式】又は

【式】 を表わし、 ｍは２，３又は４を表わし、 ｎは１，２又は３を表わし、 R₄は水素もしくは低級アルキルを表わし、 R₅は水素又は低級アルキルを表わし、 R₆は水素又はメチルを表わし、 R₇は水素又はメチルを表わし、 R₈は水素又はメチルを表わし、 R₉は水素、Ar，OAr又はNH−CO−Arを表わ
し Arは

【式】

【式】又は を表わし、 R₁₀，R₁₁およびR₁₂（同一でも又は異つていて
もよい）は、水素、ヒドロキシ、メチル、ハロゲ
ン、NH−R₁₃又はCONH₂を表わし、 R₁₃は水素、アシル又は低級アルキルスルホニ
ルを表わす。 本発明の範囲内において「低級アルキル」は１
ないし４個の炭素原子を有するアルキル基を意味
し、「ハロゲン」はフツ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素、好ましくはフツ素および塩素を意味し、ま
た「アシル」は６個までの炭素原子を有する場合
によつてては枝分かれしていてもよい脂肪族カル
ボン酸の場合によつては置換されていもよい基又
は場合によつては置換されていてもよいベンゾイ
ル基を意味する。 本発明の好ましい態様では、 Ａは単結合、＝CH₂、＝CH（CH₃）、＝（CH₃）₂又
は＝CH（C₂H₅）を表わし、 R₁はOH又は側鎖に関してｍ−もしくはｐ−位
にあるＯ−アシルを表わし、 R₂はＨ，CH₃又はC₂H₅を表わし、 R₃は上記又は基を表わし、 ｍは２又は３を表わし、 ｎは１，２又は３を表わし、 R₆，R₇およびR₈は水素又はメチルを表わし、 R₉はＨ，Ar又はNH−CO−Arを表わし、 Arは式、２−ピリジン又は４−ピリジルを
表わし、 R₁₀は、Ｈ，OH又かCH₃を表わし、 R₁₁は、Ｈ，OH又はCH₃を表わし、 R₁₂はＨを表わし、 R₁₃はアセチル又はメタンスルホニルを表わ
す。 特に言及すべき化合物は Ａが＝Ｃ（CH₃）₂又は−CH₂−を表わし、 R₁が側鎖に関してｐ−もしくはｍ−位にある
OHを表わし、 R₂がＨ，CH₃又はC₂H₅を表わし、 R₃がイソプロピル、tert−ブチル、シクロペン
チル、１−メチルシクロペンチル又は式なる基
を表わし、 ｎが１又は２を表わし、 R₇およびR₈が水素又はメチルを表わし、 R₉がフエニル、４−ヒドロキシフエニル、２
−ピリジル、４−ピリジル、２−ヒドロキシフエ
ニル、

【式】

【式】

【式】

【式】 を表わす化合物である。 本新規化合物はそれ自体知られている方法によ
つて製造される。 1.式 （式中Ａ，R₁，R₂およびR₃は上記の定義と同じ
であるが、水素添加分解ではずし得る基によつて
保護されるフエノール性OHがさらに存在しても
よい） なる化合物の還元による。 この還元は反応状態下で十分に安定な溶媒中に
て、たとえば低級アルコールたとえばエタノール
中にて、行われる。還元剤としては、水および水
素添加触媒（たとえばパラジウム、白金、ラネー
ニツケル）又は水素化物（たとえば水素化ホウ素
ナトリウム又はジボラン）を用いてもよい。還元
剤の適当な選択（接触還元又は水素化物による還
元）により、エリスロ又はスレオ形態を優勢に製
造することできる。中心のアミノ基又はフエノー
ル性ヒドロキシ基に存在するいずれの水素添加分
解によりはずし得る保護基、たとえばベンジル又
は置換ベンジル、も常法にて還元中又は後にはず
してよい。 出発物質として用いられる式Ｖなる新規化合物
は次の反応式で示した如く、それ自体知られてい
る方法によつて得られ得る：たとえば 側鎖に関してｍ−位に（保護される）OH基を
有する相当するブロモケトンは次の如く得られ得
る。 この方法で又は他の一般的な方法によつて得られ
る式 （式中Ａ，R₁およびR₂は上記の定義と同じであ
るが、フエノール性OH基を水素添加分解ではず
し得る基、たとえばベンジル、によつて保護して
もよい） なるブロモケトンを、式 （式中R₃は上記の定義と同じであり、そして
R′は水素又は水素添加分解ではずし得る基、た
とえばベンジルもしくは置換ベンジル、を表わ
す） なるアミンと反応させて式 （式中Ａ，R₁，R₂およびR′は上記の定義と同じ
である） なる化合物を得ることができる。本反応は適当な
不活性溶媒たとえばアセトニトリルもしく酢酸エ
チル中にて、酸−結合剤、たとえば炭酸ナトリウ
ムもしくは過剰のアミン、の存在下にて行われ
る。反応生成物中に存在するいずれの保護基をも
続いて又は反応中もしくは後に取りはずしてよ
い。 ２ フエニルグリオキサール又は式 （式中R₁およびＡは上記の定義と同じであり、
そしてＱは−CHO又は

【式】を 表わす） なるヘミアセタールを式 H₂N−R₃ （Ｘ） （式中R₃は上記の定義と同じである） なるアミンと、還元的アミン化の状態下で反応さ
せることによる。 XIIおよびＸの代わりに式 （式中Ａ，R₁およびR₃は上記の定義と同じであ
る） なるシツフ塩基を還元することもでき、またこれ
を中間体として用いてもよい。 複合水素化物、好ましくは水素下ホウ素ナトリ
ウム又は水素および水素添加触媒たとえば白金、
パラジウム又はニツケルを還元剤として用いる。 出発物質に含まれるいずれのフエノール性ヒド
ロキシ基をも一般的な水素添加分解で取りはずし
得る基によつて保護してよい。これらの保護基は
常法にて還元中又は後に水素添加分解により取り
はずされてよい。 R₂が水素を表わす終未生成物が得られる。 出発物質として用いられる式XIIなる化合物を、 式 （式中R₁およびＡは上記の定義と同じである） なるアセトフエノン誘導体から、水性ジオキサン
中の二酸化セレニウムで酸化するこによつて得て
もよい。生成物を水から晶出させるか又は低級ア
ルコールから晶出させるかによつてグリオキサー
ル又はヘミアセタールが得られる。 Ｘなるアミンは知られいるか又は容易に常法
に得られる。 ３ 前記の製法１にて記載の式（Ｖ）又は（Va）
なる化合物の還元によつて得ることができる式 （式中ＡおよびR₂は上記の定義と同じであり、
R₁′はR₁又は水素添加分解で取りはずし得る保護
基によつて保護されるOH基を表わし、R₃′はR₃
を表わすがR₃に含まれるOH基を水素添加分解で
取りはずし得る保護基によつて保護してもよく、
R′は水素又は水素添加分解で取りはずし得る保
護基を表わす） なる化合物から水素添加分解で取りはずし得る保
護基を除くことによる。水素添加分解で取りはず
し得る保護基の例としては、特に、ベンジルおよ
び置換ベンジルが含まれる。 所望ならば、方法１ないし３で得られる化合物
をエナンチオマー又は出来るだけ、エナンチオマ
ーのジアステレオマーに常法にて分割してもよ
く、最初に得られた塩基を酸付加塩に変換しても
よく、また最初に得られた酸付加塩を塩基又は他
の酸の塩に変してもよい。 本発明の化合物を薬剤物質として用いてもよ
い。これらは気管支渙散性、鎭痙および抗アレル
ギー活性を有し、中でも、そしてこれらは毛様体
活性を増大させ、かつ炎症性浸出性反応を減じ
る。それゆえこれらはあらゆる形態の喘息および
気管支炎に、じんま疹、結膜炎、枯草熱ならびに
風邪および悪寒における使用に適している。これ
らはさらに子宮筋弛緩剤としても作用し、それゆ
え分娩疼痛を減少させることができる。本化合物
はまた心臓脈管疾患、たとえば高血圧、末梢血管
および不整脈疾患の治療にも用いられる。さらに
これまで認められた活性は異液分泌の抑制および
CNSにおける抗うつ作用である。 治療および予防のための投与量は訴えの性質お
よび重篤度ならびに投与方法による。 成人では、次の投与量が次の適用に望ましい。 気管支渙散剤としては、本組成物を経口では
0.05ないし５mg、吸入では0.01ないし1.0mgそして
皮下では0.02ないし0.05mg投与量を与える。 子宮への薬剤として用いる時には、薬剤組成物
を経口では10ないし50mg投与量与えるか又は、注
入用溶液の形態では0.01ないし１mgを含有する10
mlアンプルを用いる。 血管拡張には、20ないし100mgを経口投与で与
えるか又は20ないし40mg含有アンプルを筋肉内注
射として用いる。降圧剤としては200mgないし
1.8gの投与量を経口投与で与える。 製剤は活性物質、薬剤上相容れる担体物質およ
び場合によつて他の治療成分を包含する。 こうして、気管支渙散剤はテオフイリン、副交
換神用作用遮断剤（たとえばイプラトロピウムブ
ロミド）、分泌渙散剤（たとえばブロムヘキシ
ン）、筋肉向性鎭痙剤（たとえばパパベリン）、コ
ルチコステロイドおよび抗アレルギー剤と併用す
ることができる。子宮弛緩剤ではコルチコイドと
の併用が可能である。 カプセル剤、錠剤、液剤および懸濁液は経口投
与に適している。肺動脈投与には、粒子の直径が
0.5ないし7μの乾燥散剤を気管支部へ抛射ガスに
よつて送りこむのが好ましい。非経口投与は、薬
剤を無菌等張性水性溶液の形態にするのが好まし
い。局所使用には、ローシヨン剤、クリーム剤、
軟膏、乳濁液剤およびスプレー剤が用いられる。 本発明の化合物はまた肉生産動物、たとえば
豚、牛、羊、鶏およびがちようの成長率を増大さ
せるために用いてもよい。かいばの利用が実質上
改良され、またさらに肉がより高品質となり、ま
た本新規化合物を用いない時よりも肉は脂肪含有
量がより低くなる。 製剤例 錠剤 錠剤の組成 本発明の活性成分 20mg コロイド状ケイ酸 10mg 乳糖 118mg ジヤガイモデンプン 60mg ポリビニルピロリドン ６mg Na−セルロースグリコレート ４mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 220mg アンプル剤 アンプル当りの液剤の組成 本発明の活性物質 10mg ソルビトール 40mg 蒸留水 全量で10ml 坐剤 各坐剤の組成 本発明の活性物質 100mg 坐剤塊（ココアバター） 1600mg 1700mg 吸入用散剤 各硬ゼラチンカプセルに本発明の活性物質0.5
mgおよび粒子の直径が0.5と7μmとの間の乳糖19.5
mgを充填する。 薬理試験では、一般的な試験方法および試験動
物もしくは器官を用いる。薬理学的観点からする
と本発明の化合物は、いくつかの点で、同じ適応
症に用いられる市販の生成物と非常に異なる。活
性持続が優れているのに加えて、これらは特に高
い選択性を、たとえば、心摶数の増加に関連して
それらの気管支渙散作用において示す。こうし
て、たとえば、例１の化合物では、モルモツトに
おける心摶数の増加に関するED₅₀静．注．〔μg／
Kg〕は気管支渙散のED₅₀静注〔μg／Kg〕〕（すな
わち、わずかに0.045μg／Kg）の10倍以上である。
選択性は次の式で表わされる。 選択性＝ED_50HF／ED₅₀B ED_50HFは心摶数50だけ増加させる量（μg／Kg）
を表わし、ED₅₀Bは気管支渙散作用（μg／Kg）
を表わす。選択性（数値）が大きいほど、気管支
渙散有効量の化合物を患者に投与した場合に心摶
数への影響が小さくなる。吸収特性、は通常非常
に良好である。こうして、吸収率ED₅₀経口付与／ED₅₀静
脈投与 は、たとえば、第３表の化合物７ではわずか1.1
であり、これは経口活性が明らかに静脈投与活性
と同じ位大きいことを意味する。モルモツトにお
ける、本発明の代表的化合物の気管支渙散作用効
果（ED₅₀、静脈投与）およびこの作用に対する
選択性を下表に示す：

【表】 本発明による化合物のマウスにおけるLD₅₀値
は、優れた治療効果が得られる治療有効投与量に
比較して、はるかに高く、たとえば、マウスにお
ける経口投与LD₅₀値は例１の化合物では11.5mg／
Kgであり、そして例３の化合物では15.1mg／Kgで
ある。 次例は、本発明を例証しようとするものである
が、これによつて本発明を限定するものではな
く、なぜなら反応状態は同じ結果に得るにもかな
り広範囲にわたり得るからである。 後述の物質を晶出させる溶媒により、それらの
いくらかは結晶に結合した定められた量の溶媒を
包含する。与えられた融点は訂正されない。 製法 １ 例 １ 16.1gの5′−ベンジルオキシ−8′−（１−オキソ
−２−ブロモブチル）−2H−１，４−ベンズオキ
サジン−３−（4H）−オンおよび7.5gのイソプロ
ピルアミンを100mlのアセトニトリル中にて４時
間60℃で撹拌する。濃塩酸で酸性とし、かつ100
mlの水へこの混合物を添加すると5′−ベンジルオ
キシ−8′−（１−オキソ−２−イソプロピルアミ
ノ−ブチル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−
３−（4H）−オン塩酸塩（M.p.：229−232℃）が
晶出する。 これらの化合物6gをメタノール中にてパラジ
ウム／木炭を触媒として添加して脱ベンジル化
し、5′−ヒドロオキシ−8′−（１−オキソ−２−
イソプロピルアミノブチル）−2H−１，４−ベン
ズオキサジン−３−（4H）−オン塩酸塩二水和物
（M.p.：242−245℃）を得る。 この化合物3.3gをメタノール中にて触媒として
白金を用いて水素添加することにより、3gのエ
リスロ−5′−ヒドロキシ−8′−（１−ヒドロキシ
−２−イソプロピルアミノブチル）−2H−１，４
−ベンズオキサジン−３−（4H）−オン塩酸塩水
和物を得る（収量：理論値の90％）（M.p.：208
−210℃）。 例 1a 方法３ 32.4gの5′−ベンジルオキシ−8′−（１−オキソ
−２−ブロモ−ブチル）−2H−１，４−ベンズオ
キサジン−３−（4H）−オンおよび72gのベンジル
イソプロピルアミンを100℃で15時間撹拌する。
水を添加後に沈殿した油状物をエーテル中に溶か
し、石油エーテルで希釈する；5′−ベンジルオキ
シ−8′−（１−オキソ−２−ベンジルイソプロピ
ル−アミノブチル）−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−３−（4H）−オンの晶出が起こる。 11.6gのこの化合物を60mlにエタノールおよび
1gの水素化ホウ素ナリウムを有する60mlのアセ
トニトリルの混合物と合併し、得られた混合物を
３時間撹拌する。次に250mlの氷冷水および100ml
の酢酸エチルを添加し、水素化ホウ素ナトリウム
を濃酢酸で、撹拌しながら、分解した後、混合物
を濃アンモニア溶液の添加によつてアルカリ性と
し、酢酸エチル層を分離してとり出し、ロータベ
ーパー（Rotavapor）中にて蒸発により濃縮させ
る。油状残留物をエーテル中に溶かし、冷却し、
そして沈殿したスレオ−5′−ベンジルオキシ−
8′−（１−ヒドロキシ−２−ベンジル−イソプロ
ピルアミノ−ブチル）−2H−１，４−ベンズオキ
サジン−３−（4H）−オン（M.p.：89−92℃）を
吸引ろ取する。 この化合物の4.8gを100mlのメタノール中にて
パラジウム／木炭を触媒として用いて水素添加す
る。とり込みが終了したら、触媒を吸引ろ取して
とり除き、母液をロータベーパー中にて蒸発によ
つて濃縮し、油状残留物をアセトン／エタノール
中に溶かし、計算量の塩酸で酸性とする。溶液を
エーテルで希釈し、沈殿したスレオ．5′−ヒドロ
オキシ−8′−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ルアミノ−ブチル）−2H−１，４−ベンズオキサ
ジン−３−（4H）−オン塩酸塩（収量：理論値の
74％）を吸引ろ取する；メタノール／エ−テルか
ら再沈殿後のM.p.：202−205℃。 例 ２ 10gの5′−ベンジルオキシ−8′−（１−オキソ−
２−ブロモ−エチル）−2H−１，４−ベンズオキ
サジン−３−（4H）−オンおよび8.75gのベンジル
−tert−ブチルアミンを100mlのアセトニトリル
中にて３時間還流する。冷却後、沈殿した結晶を
吸引ろ取し、200mlの温水で洗浄する。結晶をア
セトニトリル中にてエーテル性塩酸で酸性とす
る。酢酸エチルで希釈後、5′−ベンジルオキシ−
8′−（１−オキソ−２−ベンジル−tert−ブチルア
ミノエチル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−
３−（4H）−オン塩酸塩を沈殿させる（M.p.：185
−189℃）。 この化合物の7gを５バール、50℃で100mlのメ
タノール中にてパラジウム／木炭を触媒として用
いて脱ベンジル化し、5′−ヒドロキシ−8′−（１
−オキソ−２−tert−ブチルアミノ−エチル）−
2H−１，４−ベンズオキサジン３−（4H）−オン
塩酸塩（M.p.：237−240℃）を得る。 この化合物2.2gをメタノール中にて白金で接触
水素添加することにより、1.6gの5′−ヒドロキシ
−8′−（１−ヒドロキシ−２−tert−ブチルアミノ
−エチル）−2H−１，４−ベンズオキサジン−３
−（4H）−オン塩残塩を得る（収量：理論値の
72.5％、M.p.：185−187℃）。 次の化合物は上記例に記載の如く合成される：

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 製法２ 例 ３ 5gの5′−ベンジルオキシ−8′−（１−オキソ−
２−ヒドロキシル−２−エトキシ−エチル）−2H
−１，４−ベンズオキサジン−３−（4H）−オン、
2.2gの １，１−ジメチル−３−フエニルプロピルアミン
および50mlのアルコールを50−60℃まで３時間加
熱する。反応混合物を冷却してから、沈殿したシ
ツフ塩基（M.p.：138−140℃）を吸引ろ取する。 この化合物4.5gを100mlのアルコールに添加し、
1gの水素化ホウ素ナトリウムと混合し、この混
合物を２時間環境温度で撹拌する。100mlの水を
添加後、沈殿した5′−ベンジルオキシ−8′−〔１
−ヒドロキシ−２−（４−フエニル−２−メチル
ブチルアミノ）−エチル〕−2H−１，４−ベンズ
オキサジン−３−（4H）−オン（M.p.：162−164
℃）を吸引ろ取し、塩酸塩（M.p.：205−207℃）
をエーテル性塩酸を用いて製造する。 この化合物を50mlのメタノール中にて普通の状
態下に、パラジウム／木炭を触媒として用いて、
接触水素添加することにより、2.7gの5′−ヒドロ
キシ−8′−〔１−ヒドロキシ−２−（４−フエニル
−２−メチル−ブチルアミノ）−エチル〕−2H−
１，４−ベンズオキサジン−３−（4H）−オン塩
酸塩を得る（M.p.：159−161℃、収量：理論値
の90％）。 例 ４ 5.8gの6′−クロロ−8′−（１−オキソ−２−ヒド
ロキシ−２−エトキシ−エチル）−2H−１，４−
ベンズオキサジン−３−（4H）−オン、1.5gの
tert.−ブチルアミン、60mlのジオキサンおよび60
mlのアルコールを50℃まで２時間加熱する。次に
この溶液を冷却し、2gの水素化ホウ素ナトリウ
ムをそこへ10ないし20℃にて添加する。この溶液
を環境温度で１時間撹拌し、次に500mlの氷水上
へ注ぎ、かつ150mlの酢酸エチルを添加する。水
素化ホウ素ナトリウムを濃酢酸で、撹拌しなが
ら、分解した後、この混合物を水性アンモニアで
アルカリ性ととし、酢酸エチル層を分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、かつロータベーパー中に
て蒸発によつて濃縮させる。油状残留物を15mlの
アルコール中に溶かし、エーテル性塩酸で酸性と
し、沈殿した6′−クロロ−8′−〔１−ヒドロキシ
−２−（tert.ブチルアミノ）−エチル〕−2H−１，
４−ベンズオキサジン−３−（4H）−オン−塩酸
塩（収量：理論値の38％）を吸引ろ取する。メタ
ノールから２回再沈殿（活性炭を添加して）させ
た後の本物質のM.p.は300℃以上である（塩基の
M.p.：173−177℃）。 次の化合物は同様に製造される：

【表】

【表】

【表】 製法３ 例 ５ 4.3gの5′−ベンジルオキシ−8′−（１−ヒドロキ
シ−２−ベンジルエチル−アミノエチル）−2H−
１，４−ベンズオキサジン−３−（4H）−オン−
塩酸塩（mM.p.：232−235℃）を125mlのメタノ
ール中にて0.5gの５％パラジウム／木炭を添加し
て水素添加する。計算量の水素がとり込まれた
ら、触媒をろ取し、溶液を減圧下に蒸留する。残
留物をアセトニトリルで粉砕することにより5′−
ヒドロキシ−8′−（１−ヒドロキシ−２−エチル
アミノ−エチル）−2H−１，４−ベンズオキサジ
ン−３−（4H）−オン塩酸塩を得る（収量：理論
値の86.7％）。メタノール／エーテルから再沈殿
後のM.p.；240ないし242℃。 例 ６ 6.3gの4′−ベンジルオキシ−7′−〔１−ヒドロキ
シ−２−（４−ピコリン酸−アミド−２−メチル
−２−ブチルアミノ）−エチル〕−２−ベンズオキ
サゾリノン（M.p.：130−133℃）を125mlのメタ
ノール中にて1gの５％パラジウム／木炭の添加
により水素添加する。水素の取りこみが終了した
ら、触媒をろ取し、清澄な溶液をロータベーパー
中にて減圧下に蒸発濃縮させる。油状残留物を10
mlのアルコール中に溶かし、0.58gのギ酸を添加
する。５時間後、沈殿した4′−ヒドロキシ−7′−
〔１−ヒドロキシ−２−（４−ピコリン酸アミド−
２−メチル−２−ブチルアミノ）−２−ベンズオ
キサジン−ホルメート（収量：理論値の78.5％、
M.p.：166−168℃）を吸引ろ取する。 次の化合物は、明記例によつて合成されたもの
である。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 上の式によつて得られることができる式Ｖなる
中間生成物を以下に掲載する。 この化合物はまた、式Ｉなる終末生成物と同じ
薬理学的特性を有するために、これらを薬剤組成
物として用いてもよい。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（Ｉ） （式中、Ａは単結合又は【式】基を表わし、 R₁はOH、Ｏ−アシルもしくは水素を表わし、 R₂は水素、メチルもしくはエチルを表わし、 R₃は【式】又は 【式】 を表わし、 ｍは２，３又は４を表わし、 ｎは１，２又は３を表わし、 R₄は水素もしくは低級アルキルを表わし、 R₅は水素又は低級アルキルを表わし、 R₆は水素又はメチルを表わし、 R₇は水素又はメチルを表わし、 R₈は水素又はメチルを表わし、 R₉は水素、Ar，OAr又はNH−CO−Arを表わ
   し Arは 【式】【式】又は を表わし、 R₁₀，R₁₁およびR₁₂（同一でも又は異つていて
   もよい）は、水素、ヒドロキシ、メチル、ハロゲ
   ン、NH−R₁₃又はCONH₂を表わし、 R₁₃は水素、アシル又は低級アルキルスルホニ
   ルを表わす） で示され、ラセミ体、エナンチオマーおよびエナ
   ンチオマーの可能なジアステレオマー対の形態を
   とる、遊離塩基としての又は酸付加塩としての化
   合物。 ２ 5′−ヒドロキシ−8′−（１−ヒドロキシ−２
   −イソプロピルアミノ−ブチル）−2H−１，４−
   ベンズオキサジン−３−（4H）−オンおよびその
   塩である、特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ 活性成分として、一般式（Ｉ） （式中、Ａは単結合又は【式】基を表わし、 R₁はOH、Ｏ−アシルもしくは水素を表わし、 R₂は水素、メチルもしくはエチルを表わし、 R₃は【式】又は 【式】 を表わし、 ｍは２，３又は４を表わし、 ｎは１，２又は３を表わし、 R₄は水素もしくは低級アルキルを表わし、 R₅は水素又は低級アルキルを表わし、 R₆は水素又はメチルを表わし、 R₇は水素又はメチルを表わし、 R₈は水素又はメチルを表わし、 R₉は水素、Ar，OAr又はNH−CO−Arを表わ
   し Arは 【式】【式】又は を表わし、 R₁₀，R₁₁およびR₁₂（同一でも又は異つていて
   もよい）は、水素、ヒドロキシ、メチル、ハロゲ
   ン、NH−R₁₃又はCONH₂を表わし、 R₁₃は水素、アシル又は低級アルキルスルホニ
   ルを表わす） で示され、ラセミ体、エナンチオマーおよびエナ
   ンチオマーの可能なジアステレオマー対の形態を
   とる、遊離塩基としての又は酸付加塩としての化
   合物を含有する気管支渙散剤。