JPH0357912B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式［］ 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保
護基を；R²は、水素原子またはアシルオキシ基
で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキ
ル、アルアルキルもしくはジアルキルアミノ基
を；R³は、水素原子またはアルコキシ基を；R⁴
は、アミノ基を；Ｚは、ＳまたはＳ→Ｏ
を；および環中の点線は、２〜３または３〜４位
間が二重結合であることを、それぞれ意味する。」 で表わされる新規なセフアロスポラン酸類および
それらの製造法に関する。 すなわち、本発明は、一般式［］で表わされ
る７−アミノ−３−｛［１−（４−置換または非置
換）−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロピラジニル）］メチル｝−セフエム−４−
カルボン酸類およびそれらの塩類ならびにそれら
の製造法に関する。 而して、本発明の目的とするところは、抗菌剤
として有用な種々の新規なセフアロスポリン系抗
生物質を製造する際の中間体として有用な新規な
化合物を提供することにある。 本発明の他の目的は、新規なセフアロスポラン
酸類を製造する方法を提供することにある。 本発明のセフアロスポラン酸類は、セフエム環
の３位エキソメチレン基に式

【式】 （式中、R²は、前記したと同様の意味を有する。）
で表わされる２，３−ジオキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロピラジニル基が結合しているとこ
ろにその特徴を有する新規な化合物である。 以下、さらに本発明を詳細に説明する。 本明細書において、特にことわらない限り、ア
ルキルとは、直鎖または分枝鎖状C₁〜₁₄アルキ
ル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ドデシルまたはラウリルな
どを；アルコキシとは、上で定義したアルキル基
を有する−Ｏ−アルキルを；低級アルキルとは、
直鎖または分枝鎖状C₁〜₅アルキル、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−
ブチルまたはペンチルなどを；低級アルコキシと
は、上で定義した低級アルキル基を有する−Ｏ−
低級アルキルを；アニルとは、C₁〜₁₂アシル、た
とえば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベ
ンゾイル、ナフトイル、ペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル、フロイルまたはテノイ
ルなどを；アシルオキシとは、上で定義したアシ
ル基を有する−Ｏ−アシルを；アルキルチオと
は、上で定義したアルキル基を有する−Ｓ−アル
キルを；アルケニルとは、C₂〜₁₀アルケニル、た
とえば、ビニル、アリル、iso−プロペニル、２
−ペンテニルまたはブテニルなどを；アルキニル
とは、C₂〜₁₀アルキニル、たとえば、エチニルま
たは２−プロピニルなどを；シクロアルキルと
は、C₃〜₇シクロアルキル、たとえば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルまたはシクロヘプチルなどを；シクロア
ルケニルとは、C₅〜₇シクロアルケニル、たとえ
ば、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルな
どを；アリールとは、フエニル、ナフチルまたは
インダニルを；アルアルキルとは、ベンジル、フ
エネチル、４−メチルベンジルまたはナフチルメ
チルを；複素環式基とは、酸素、窒素および硫黄
から選択された少なくとも１個の複素原子を含む
複素環式基、たとえば、フリル、チエニル、ピロ
リル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チアト
リアゾリル、オキサトリアゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、４−（５−メチル
−２−ピロリニル）、４−（２−ピロリニル）、Ｎ
−メチルピペリジニル、キノリル、フエナジニ
ル、１，３−ベンゾジオキソラニル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリルまたはクマリニルなどを；およびハ
ロゲン原子とは、フツ素、塩素、臭素またはヨウ
素原子を、それぞれ意味する。 本明細書中の各一般式におけるR¹は、水素原
子またはカルボキシル保護基であり、カルボキシ
ル保護基としては、従来ペニシリンおよびセフア
ロスポリン系化合物の分野で通常使用されている
保護基が挙げられる。これらのカルボキシル保護
基としては、接触還元、化学的還元またはその他
の緩和な条件下で処理すれば脱離する性質を有す
るエステル形成基；生体内において容易に脱離す
るエステル形成基；水もしくはアルコールで処理
すれば容易に脱離する性質を有する有機シリル
基、有機リン基もしくは有機スズ基など；および
その他の種々の公知エステル形成基が挙げられ
る。 この種のカルボキシル保護基のうち好適なカル
ボキシル保護基としては、具体的に、つぎのもの
が挙げられる。 (イ) アルキル基。 (ロ) 置換基の少なくとも１つがハロゲン、ニト
ロ、アシル、アルコキシ、オキソ、シアノ、シ
クロアルキル、アリール、アルキルチオ、アル
キルスルフイニル、アルキルスルホニル、アル
コキシカルボニル、５−アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル、１−イン
ダニル、２−インダニル、フリル、ピリジル、
４−イミダゾリル、フタルイミド、スクシンイ
ミド、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリジノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、Ｎ
−低級アルキルピペラジノ、ピロリル、ピラゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オ
キサジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサト
リアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キ
ノリル、フエナジニル、ベンゾフリル、ベンゾ
チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、クマリニル、２，５−ジメチルピロリジ
ノ、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ
ル、４−メチルピペリジノ、２，６−ジメチル
ピペリジノ、４−（５−メチル−２−ピロリニ
ル）、４−（２−ピロリニル）、Ｎ−メチルピペ
リジニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルオキ
シ、アシルチオ、アシルアミノ、ジアルキルア
ミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミ
ノ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アル
アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シク
ロアルケニルオキシ、複素環アルキルオキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、アルケニルオキ
シカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニ
ルオキシ、アルアルキルオキシカルボニルオキ
シ、複素環アルキルオキシカルボニルオキシ、
アルケニルオキシカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、
シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアル
ケニルオキシカルボニル、複素環アルキルオキ
シカルボニル、アルキルアニリノまたはハロゲ
ン、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置
換されたアルキルアニリノである置換低級アル
キル基。 (ハ) シクロアルキル基；低級アルキル置換シクロ
アルキルまたは（２，２−ジ低級アルキル−
１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基。 (ニ) アルケニル基。 (ホ) アルキニル基。 (ヘ) フエニル基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換フエニル、または式 「式中、−Y¹−は、−CH＝CH−Ｏ−，−CH＝
CH−Ｓ−，−CH₂CH₂S−，−CH＝Ｎ−CH＝
Ｎ−，−CH＝CH−CH＝CH−，−CO−CH＝
CH−CO−または−CO−CO−CH＝CH−であ
る。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体［置換
基は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれ
る］、または式 「式中、−Y²−は、−（CH₂）₃−または−（CH₂）₄
−のような低級アルキレン基である。」 で表わされる基もしくはその置換誘導体［置換
基は前記(ロ)で例示したものより任意に選ばれ
る］のようなアリール基。 (ト) ベンジルまたは置換基が少なくとも１つの前
記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置換
基である置換ベンジルのようなアルアルキル
基。 (チ) 複素環式基または置換基が少なくとも１つの
前記(ロ)で例示した置換基より任意に選ばれた置
換基である置換された複素環式基。 (リ) 脂環インダニルまたはフタリジルおよび置換
基がメチルもしくはハロゲンであるそれらの置
換誘導体、脂環テトラヒドロナフチルおよび置
換基がメチルもしくはハロゲンであるその置換
誘導体またはトリチル、コレステリルもしくは
ビシクロ［4.4.0］デシルなど。 (ヌ) 脂環フタリジリデン低級アルキル基または置
換基がハロゲンもしくは低級アルキル基である
それらの置換誘導体。 さらには、４位カルボキシル基とＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド、ジメチルヒドロキシアミン、ジエチルヒドロ
キシアミン、１−ヒドロキシピペリジン、オキシ
ムなどとの無水物もカルボキシル保護基として挙
げることができる。 上で例示したカルボキシル保護基は、代表例で
あり、またつぎの文献に記載されているカルボキ
シル保護基を任意に選択することもできる。 米国特許3499909号、3573296号および3641018
号；西独特許公開公報2301014号、2253287号およ
び2337105号。 それらの中で好ましいカルボキシル保護基とし
ては、たとえば、５−低級アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−低級アルキ
ル基、アシルオキシアルキル基、アシルチオアル
キル基、フタリジル基、インダニル基、フエニル
基、置換基を有するかもしくは有しないフタリジ
リデン低級アルキル基またはつぎの式で表わされ
る基のように生体内で容易に脱離する基が挙げら
れる。

【式】

【式】

【式】 「式中、R⁵は、公知の置換基を有するかもしく
は有しない直鎖もしくは分枝鎖アルキル、アルケ
ニル、アリール、アルアルキル、脂環式または複
素環式基を；R⁶は、水素原子または公知の置換
基を有するかもしくは有しない直鎖もしくは分枝
鎖アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキ
ル、脂環式または複素環式基を；R⁷は、水素原
子、ハロゲン原子または公知の置換基を有するか
もしくは有しないアルキル、シクロアルキル、ア
リールまたは複素環式基または式−（CH₂）_oCO
OR⁶（式中、R⁶は、前記したと同様の意味を有
し、ｎは０，１または２を、それぞれ示す。）で
表わされる基を；およびｍは、０，１または２
を、それぞれ意味する。」 さらに、具体的には、たとえば、５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル−
メチル、５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル−メチルおよび５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル
−メチル基などの５−低級アルキル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル−メチル基；
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチ
ル、イソブチルオキシメチル、バレリルオキシメ
チル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシ−
ｎ−プロピル、１−ピバロイルオキシエチルおよ
び１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル基などの
アシルオキシアルキル基；アセチルチオメチル、
ピバロイルチオメチル、ベンゾイルチオメチル、
ｐ−クロロベンゾイルチオメチル、１−アセチル
チオエチル、１−ピバロイルチオエチル、１−ベ
ンゾイルチオエチルおよび１−（ｐ−クロロベン
ゾイルチオ）エチル基などのアシルチオアルキル
基；メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキ
シメチル、イソプロポキシメチルおよびｎ−ブチ
ルオキシメチル基などのアルコキシメチル基；メ
トキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボ
ニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシ
メチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチ
ル、ｎ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、
tert−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１
−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキ
シカルボニルオキシエチル、１−プロポキシカル
ボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカルボ
ニルオキシエチルおよび１−ブチルオキシカルボ
ニルオキシエチル基などのアルコキシカルボニル
オキシアルキル基；メトキシカルボニルメチルお
よびエトキシカルボニルメチル基などのアルコキ
シカルボニルメチル基；フタリジル基；インダニ
ル基；フエニル基；並びに２−（フタリジリデン）
エチル、２−（５−フルオロフタリジリデン）エ
チル、２−（６−クロロフタリジリデン）エチル
および２−（６−メトキシフタリジリデン）エチ
ル基などのフタリジリデンアルキル基などが挙げ
られる。 また、一般式［］の化合物の塩類としては、
ペニシリンおよびセフアロスポリンの分野で通常
知られている塩基性基または酸性基における塩類
を挙げることができる。塩基性基における塩類と
しては、たとえば、塩酸、硝酸もしくは硫酸など
の鉱酸との塩；シユウ酸、コハク酸、ギ酸、トリ
クロロ酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩；またはメタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン
−２−スルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、
メシチレンスルホン酸（２，４，６−トリメチル
ベンゼンスルホン酸）、ナフタレン−１−スルホ
ン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、フエニルメ
タンスルホン酸、ベンゼン−１，３−ジスルホン
酸、トルエン−３，５−ジスルホン酸、ナフタレ
ン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６
−ジスルホン酸、ナフタレン−２，７−ジスルホ
ン酸、ベンゼン−１，３，５−トリスルホン酸、
ベンゼン−１，２，４−トリスルホン酸もしくは
ナフタレン−１，３，５−トリスルホン酸などの
スルホン酸との塩が、また酸性基における塩類と
しては、たとえば、ナトリウムもしくはカリウム
などのアルカリ金属との塩；カルシウムもしくは
マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；ア
ンモニウム塩；プロカイン、ジベンジルアミン、
Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミン、１−エフ
エナミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミ
ン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ジエチルアミンもしくはジシクロヘキシル
アミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられ
る。 また、一般式［］において、

【式】で表わされる基のR² が、水素原子の場合は、つぎの平衡式： で示すように互変異性体が存在するが、それらの
互変異性体も包含される。 つぎに、本発明方法について説明する。 本発明方法は、つぎのとおりである。 「式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｚおよび環中の点
線は、前記したと同様の意味を有し；Ｘは、置換
基を有していてもよいアシルオキシまたはカルバ
モイルオキシ基を示す。」 すなわち、本発明方法は、一般式［］のセフ
アロスポラン酸類またはそれらの塩類に、酸また
は酸の錯化合物の存在下、一般式［］の１−置
換または非置換−２，３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジンまたはその塩を反
応させ、所望によりついでエステル形成基の脱離
またはカルボキシル基をエステル化もしくは塩に
誘導することにより、一般式［］の７−アミノ
−３−｛［１−（４−置換または非置換−２，３−
ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジ
ニル）］メチル｝−セフエム−４−カルボン酸類ま
たはそれらの塩類を、高収率かつ高純度に製造す
ることができる。 以下、さらに本発明方法を詳細に説明する。 一般式［］におけるＸのアシルオキシおよび
カルバモイルオキシ基としては、たとえば、アセ
トキシ、プロピオニルオキシおよびブチリルオキ
シなどのアルカノイルオキシ基；アクリロイルオ
キシのようなアルケノイルオキシ基；ベンゾイル
オキシおよびナフトイルオキシなどのアロイルオ
キシ基；並びにカルバモイルオキシ基が挙げら
れ、これらは、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシルオ
キシ基、アシルアミノ基、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、カルボキシル基、スルフアモイル基、カル
バモイル基、アルコキシカルボニルカルバモイル
基、アロイルカルバモイル基、アルコキシカルボ
ニルスルフアモイル基、アリール基およびカルバ
モイルオキシ基などの一種または二種以上の置換
基で置換されていてもよい。 上述したＸの置換基において、ヒドロキシル
基、アミノ基およびカルボキシル基などは、通常
用いられる保護基で保護されていてもよい。 ここにおいてヒドロキシル基の保護基として
は、通常ヒドロキシル保護基として使用し得るす
べての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカル
ボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、
４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、４−（フエニル
アゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メ
トキシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチ
ルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ジフエニルメトキシカルボニル、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２
−トリブロモエトキシカルボニル、２−フルフリ
ルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカ
ルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、８−キノリルオキカルボニル、ホルミル、ア
セチル、クロロアセチル、ベンゾイルもしくはト
リフルオロアセチルなどの脱離しやすいアシル
基；メタンスルホニルもしくはエタンスルホニル
などのアルキルスルホニル基；フエニルスルホニ
ルもしくはトルエンスルホニルなどのアリールス
ルホニル基；またはベンジル、トリチル、メトキ
シメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
フラニル、２−ニトロフエニルチオもしくは２，
４−ジニトロフエニルチオ基などが挙げられる。 また、アミノ基の保護基としては、通常アミノ
保護基として使用し得るすべての基を含み、たと
えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロ
モエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシ
カルボニル、ｏ−ニトロフエニルスルフイニル、
（モノー、ジー、トリー）クロロアセチル、トリ
フルオロアセチル、ホルミル、tert−アミルオキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジ
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フエ
ニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４
−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオキシカルボ
ニル、ピリジン−１−オキサイド−２−イル−メ
トキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボ
ニル、ジフエニルメトキシカルボニル、１，１−
ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボ
ニル、フタロイル、スクシニル、１−アダマンチ
ルオキシカルボニルもしくは８−キノリルオキシ
カルボニルなどの脱離しやすいアシル基；トリチ
ル、２−ニトロフエニルチオ、２，４−ジニトロ
フエニルチオ、２−ヒドロキシベンジリデン、２
−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒ
ドロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキ
シ−４−ピリジルメチレン、１−メトキシカルボ
ニル−２−プロピリデン、１−エトキシカルボニ
ル−２−プロピリデン、３−エトキシカルボニル
−２−ブチリデン、１−アセチル−２−プロピリ
デン、１−ベンゾイル−２−プロピリデン、１−
［Ｎ−（２−メトキシフエニル）カルバモイル］−
２−プロピリデン、１−［Ｎ−（４−メトキシフエ
ニル）カルバモイル］−２−プロピリデン、２−
エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エ
トキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセ
チルシクロヘキシリデンもしくは３，３−ジメチ
ル−５−オキソシクロヘキシリデンなどの脱離し
やすい基；またはジーもしくはトリーアルキルシ
リルなどのシリル基などが挙げられる。 さらに、カルボキシル基の保護基としては、通
常カルボキシル保護基として使用し得るすべての
基を含み、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピル、tert−ブチル、ｎ−ブチ
ル、ベンジル、ジフエニルメチル、トリチル、ｐ
−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン
ゾイルメチル、アセチルメチル、ｐ−ニトロベン
ゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、ｐ
−メタンスルホニルベンゾイルメチル、フタルイ
ミドメチル、２，２，２−トリクロロエチル、
１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，１−ジ
メチルプロピル、アセトキシメチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、３−
メチル−３−ブテニル、スクシンイミドメチル、
１−シクロプロピルエチル、メチルスルフイニル
メチル、フエニルチオメチル、ジメチルアミノメ
チル、キノリン−１−オキサイド−２−イル−メ
チル、ピリジン−１−オキサイド−２−イル−メ
チルもしくはビス（ｐ−メトキシフエニル）メチ
ルなどの基で保護されている場合、または四塩化
チタンのような非金属化合物で保護されている場
合、さらに、特開昭46−7073およびオランダ国公
開公報7105259号に記載されている、たとえば、
ジメチルクロロシランのようなシリル化合物で保
護されている場合などが挙げられる。 また、一般式［］の化合物の塩類および一般
式［］の化合物の塩としては、一般式［］の
化合物の塩類について説明したと同様の塩類が挙
げられる。 まず、原料化合物である一般式［］の１−置
換または非置換−２，３−ジオキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロピラジンまたはその塩は、
ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテ
イ・パーキンＩ（Journal of the Chemical
Society PerkinI）、第1888〜1890頁（1975年）に
記載の方法によつて得ることができる。 この原料には、互変異性体が存在することもあ
るが、この反応にはいずれの異性体でも、また混
合物の状態でも反応に供することができる。 さらに、１−置換−２，３−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピラジンにおいて、１
位の置換基に塩基性基または酸性基を有する場合
は、必要に応じ、それぞれの形で反応に供しても
よく、その場合の塩基性基における塩および酸性
基における塩としては、一般式［］のセフアロ
スポリンの塩類について説明したと同様の塩基性
基および酸性基における塩類が挙げられる。 なお、一般式［］の化合物の塩類は、予め単
離して用いてもよく、あるいは系内で調製しても
よい。 この反応において使用される酸または酸の錯化
合物としては、たとえば、プロトン酸、ルイス酸
またはルイス酸の錯化合物が挙げられる。 プロトン酸としては、たとえば、硫酸類、スル
ホン酸類および超強酸類（超強酸とは、100％硫
酸より強い酸を意味し、前述の硫酸類およびスル
ホン酸類の一部も含まれる。）が挙げられ、さら
に、具体的には、硫酸、クロロ硫酸およびフルオ
ロ硫酸などの硫酸類；メタンスルホン酸およびト
リフルオロメタンスルホン酸などのアルキル（モ
ノーまたはジー）スルホン酸およびｐ−トルエン
スルホン酸などのアリール（モノー、ジーまたは
トリー）スルホン酸などのスルホン酸類；並びに
過塩素酸、マジツク酸（FSO₃H−SbF₅）、
FSO₃H−AsF₅、CF₃SO₃H−SbF₅、HF−BF₃お
よびH₂SO₄−SO₃などの超強酸が挙げられる。 また、ルイス酸としては、たとえば、三弗化硼
素などが挙げられる。 さらに、ルイス酸の錯化合物としては、たとえ
ば、三弗化硼素とジエチルエーテル、ジ−ｎ−プ
ロピルエールもしくはジ−ｎ−ブチルエーテルな
どとのジアルキルエーテル錯塩；エチルアミン、
ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミンもしくは
トリエタノールアミンなどとのアミン錯塩；ギ酸
エチルもしくは酢酸エチルなどとのカルボン酸エ
ステル錯塩；酢酸もしくはプロピオン酸などとの
脂肪酸錯塩；またはアセトニトリルもしくはプロ
ピオニトリルなどとのニトリル錯塩などが挙げら
れる。 また、この反応においては有機溶媒を用いるの
が好ましく、ここで用いられる有機溶媒として
は、反応に不活性なすべての有機溶媒を挙げるこ
とができ、たとえば、ニトロメタン、ニトロエタ
ンおよびニトロプロパンなどのニトロアルカン
類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢
酸およびプロピオン酸などの有機カルボン酸類；
アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソ
ブチルケトンなどのケトン類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、アニソールおよびジメチルセロソルブな
どのエーテル類；ギ酸エチル、炭酸ジエチル、酢
酸メチル、酢酸エチル、クロロ酢酸エチルおよび
酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリルお
よびブチロニトリルなどのニトリル類；並びにス
ルホランのようなスルホラン類などが挙げられ、
これらの溶媒を二種以上混合して用いてもよい。 また、これらの有機溶媒とルイス酸とで形成さ
れる錯化合物を溶媒として使用することもでき
る。 酸または酸の錯化合物の使用量は、一般式
［］の化合物またはそれらの塩類に対し、等モ
ル以上であればよく、好ましくは２〜10倍モルで
あり、使用される原料および溶媒などに応じ適宜
増減すればよい。 酸の錯化合物を用いる場合には、それ自体を溶
媒として用いることができ、二種以上の錯化合物
を混合して用いてもよい。 また、この反応の原料化合物である一般式
［］の１−置換または非置換−２，３−ジオキ
ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジンまた
はその塩の使用量は、一般式［］の化合物また
はそれらの塩類に対し、等モル以上であればよ
く、好ましくは、1.0〜5.5.0倍モル量である。 反応温度および反応時間は、使用される原料お
よび溶媒などに応じ適宜変更すればよく、通常、
０〜80℃で、数分〜数十時間である。 この反応の系内に水分があると原料または生成
物のラクトン化およびβ−ラクタム環の開裂など
の好ましくない副反応を惹起することがあるの
で、反応系内を無水の状態に保つことが望まし
い。この条件を満たすために、反応系内に適当な
脱水剤、たとえば、五酸化リン、ポリリン酸、五
塩化リン、三塩化リンもしくはオキシ塩化リンな
どのリン化合物；Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、トリメチルシリルアセトアミ
ド、トリメチルクロロシランもしくはジメチルジ
クロロシランなどの有機シリル化剤；アセチルク
ロリドもしくはｐ−トルエンスルホニルクロリド
などの有機酸クロリド；無水酢酸もしくは無水ト
リフルオロ酢酸などの酸無水物；または無水硫酸
などの酸無水物；または無水硫酸マグネシム、無
水塩化カルシウム、モノキユラーシーブもしくは
カルシウムカーバイドなどの無機乾燥剤などを添
加してもよい。 本発明方法によれば、△³−セフエム化合物も
△²−セフエム化合物も好ましい結果を得ること
ができ、一般式［］のセフアロスポラン酸類ま
たはその塩類として△²−セフエム化合物を用い
ても、反応後得られた△²−セフエム化合物を常
法により、一般式［］の△³−セフエム化合物
に変換することができる。 また、ＺがＳである化合物のみならず、
ＺがＳ→Ｏである化合物も原料化合物として用
いることができ、その場合、常法により反応中ま
たは後処理の段階でＳ→ＯをＳに変換するこ
とができる。 また、R¹がカルボキシル保護基である一般式
［］の化合物を原料として使用した場合、反応
後の処理により、R¹が水素原子である、対応す
る一般式［］の化合物が得られることもある
が、所望により保護基を常法で脱離させ、R¹が
水素原子である一般式［］の化合物を得ること
もできる。 このようにして得られた本発明の一般式［］
の化合物は、その７位に、アシル基、たとえば、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノアセチル、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−ヒ
ドロキシイミノアセチル、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（シン）−カルボキシメ
トキシイミノアセチルまたは２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（シン）−（２−カルボ
キシプロプ−２−オキソイミノ）アセチルなどを
導入することにより、種々の有用なセフアロスポ
リン系化合物へと誘導できる。 つぎに、本発明を実施例および参考例を挙げて
説明するが、本発明は、これらに限定されるもの
ではない。 実施例 １ 三弗化硼素2.71ｇを含む酢酸エチル溶液10ml
に、７−アミノセフアロスポラン酸（以下、７−
ACAと略記する。）2.72ｇおよび４−エチル−
２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジン1.54ｇを加え、室温で16時間反応させ
る。反応終了後、反応混合物を氷冷下、メタノー
ル50mlに導入し、ついで、ピリジン3.16ｇを滴下
する。析出晶を取し、メタノール30mlで十分洗
浄し、乾燥すれば、融点191〜195℃（分割）を示
す７−アミノ−３−｛［１−（４−エチル−２，３
−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラ
ジニル）］メチル｝−△³−セフエム−４−カルボ
ン酸3.10ｇ（収率88.1％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1795、1670、1620 NMR （CF₃COOD）δ値； 1.44（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、NCH₂CH₃）、 3.69（2H、bs、C₂−Ｈ）、 4.08（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、NCH₂CH₃）、 5.14、5.51（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、

【式】）、 5.48（2H、ｓ、C₆−Ｈ、C₇−Ｈ）、 6.74、7.00（2H、ABq、Ｊ＝６Hz、

【式】） 実施例 ２ 三弗化硼素2.72ｇを含む酢酸エチル溶液10ml
に、７−ACA2.72ｇおよび４−ｎ−ペンチル−
２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロピラジン2.0ｇを加え、室温で16時間反応させ
る。反応終了後、反応混合物を氷水15mlに導入
し、氷冷下、28％アンモニア水でPH3.5に調整す
る。析出晶を取し、水５mlおよびアセトン５ml
で順次洗浄し、乾燥すれば、融点196〜199℃（分
解）を示す７−アミノ−３−｛［１−（４−ｎ−ペ
ンチル−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロピラジニル）］メチル−△³−セフエム
−４−カルボン酸3.22ｇ（収率81.7％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1800、1678、1630 NMR（d₆−DMSO＋CF₃COOD）δ値； 0.91（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、Ｎ（CH₂）₄CH₃）、 1.10〜1.95（6H、ｍ、NCH₂（CH₂）₃CH₃）、 3.63（2H、bs、C₂−Ｈ）、 3.77（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz、NCH₂
（CH₂）₃CH₃）、 4.34、4.82（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、

【式】 5.32（2H、bs、C₆−Ｈ、C₇−Ｈ） 6.76（2H、bs、

【式】） 同様にして、表−１の化合物を得た。 なお、表−１中のR²は、つぎの式の置換基を
示す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保
   護基を；R²は、水素原子またはアシルオキシ基
   で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキ
   ル、アルアルキルもしくはジアルキルアミノ基
   を；R³は、水素原子またはアルコキシ基を；R⁴
   は、アミノ基を；Ｚは、ＳまたはＳ→Ｏ
   を；および環中の点線は、２〜３または３〜４位
   間が二重結合であることを、それぞれ意味する。」 で表わされる７−アミノ−３−｛［１−（４−置換
   または非置換−２，３−ジオキソ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロピラジニル）］メチル｝−セフエ
   ム−４−カルボン酸類およびその塩類。 ２ 点線で表わされる二重結合が、３〜４位間に
   あるΔ³−セフエム化合物である特許請求の範囲
   第１項記載の７−アミノ−３−｛［１−（４−置換
   または非置換−２，３−ジオキソ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロピラジニル）］メチル｝−セフエ
   ム−４−カルボン酸類およびそれらの塩類。 ３ Ｚが、Ｓである特許請求の範囲第１また
   は２項記載の７−アミノ−３−｛［１−（４−置換
   または非置換−２，３−ジオキソ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロピラジニル）］メチル｝−セフエ
   ム−４−カルボン酸類およびそれらの塩類。 ４ R³が、水素原子である特許請求の範囲第１
   〜３項いずれかの項記載の７−アミノ−３−｛［１
   −（４−置換または非置換−２，３−ジオキソ−
   １，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）］メ
   チル｝−セフエム−４−カルボン酸類およびそれ
   らの塩類。 ５ R²が、水素原子である特許請求の範囲第１
   〜４項いずれかの項記載の７−アミノ−３−｛［１
   −（４−置換または非置換−２，３−ジオキソ−
   １，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）］メ
   チル｝−セフエム−４−カルボン酸類およびそれ
   らの塩類。 ６ R²が、アシルオキシ基で置換されていても
   よいアルキル基である特許請求の範囲第１〜４項
   いずれかの項記載の７−アミノ−３−｛［１−（４
   −置換または非置換−２，３−ジオキソ−１，
   ２，３，４−テトラヒドロピラジニル）］メチル｝
   −セフエム−４−カルボン酸類およびそれらの塩
   類。 ７ R²が、シクロアルキル基である特許請求の
   範囲第１〜４項いずれかの項記載の７−アミノ−
   ３−｛［１−（４−置換または非置換−２，３−ジ
   オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニ
   ル）］メチル｝−セフエム−４−カルボン酸類およ
   びそれらの塩類。 ８ R²が、アルアルキル基である特許請求の範
   囲第１〜４項いずれかの項記載の７−アミノ−３
   −｛［１−（４−置換または非置換−２，３−ジオ
   キソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニ
   ル）］メチル｝−セフエム−４−カルボン酸類およ
   びそれらの塩類。 ９ R²が、ジアルキルアミノ基である特許請求
   の範囲第１〜４項いずれかの項記載の７−アミノ
   −３−｛［１−（４−置換または非置換−２，３−
   ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジ
   ニル）］メチル｝−セフエム−４−カルボン酸類お
   よびそれらの塩類。 １０ 一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保
   護基を；R³は、水素原子またはアルコキシ基
   を；R⁴は、アミノ基を；Ｘは、置換基を有して
   いてもよいアシルオキシまたはカルバモイルオキ
   シ基を；Ｚは、ＳまたはＳ→Ｏを；および
   環中の点線は、２〜３または３〜４位置が二重結
   合であることを、それぞれ意味する。」 で表わされるセフアロスポラン酸類またはそれら
   の塩類に、酸または酸の錯化合物の存在下、 一般式 「式中、R²は、水素原子またはアシルオキシ基
   で置換されていてもよいアルキル、シクロアルキ
   ル、アルアルキルもしくはジアルキルアミノ基を
   示す。」 で表わされる１−置換または非置換−２，３−ジ
   オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン
   またはその塩を反応させ、所望によりついでエス
   テル形成基の脱離またはカルボキシル基をエステ
   ルまたは塩とすることを特徴とする、 一般式 「式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｚおよび環中の点
   線は、前記したと同様の意味を有する。」 で表わされる７−アミノ−３−｛［１−（４−置換
   または非置換−２，３−ジオキソ−１，２，３，
   ４−テトラヒドロピラジニル）］メチル｝−セフエ
   ム−４−カルボン酸類またはそれらの塩類の製造
   法。 １１ 点線で表わされる二重結合が、３〜４位間
   にあるΔ³−セフエム化合物である特許請求の範
   囲第１０項記載の７−アミノ−３−｛［１−（４−
   置換または非置換−２，３−ジオキソ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロピラジニル）］メチル｝−セ
   フエム−４−カルボン酸類またはそれらの塩類の
   製造法。 １２ Ｚが、Ｓである特許請求の範囲第１０
   または１１項記載の７−アミノ−３−｛［１−（４
   −置換または非置換−２，３−ジオキソ−１，
   ２，３，４−テトラヒドロピラジニル）］メチル｝
   −セフエム−４−カルボン酸類またはそれらの塩
   類の製造法。 １３ 酸または酸の錯化合物が、ルイス酸または
   ルイス酸の錯化合物である特許請求の範囲第１０
   〜１２項いずれかの項記載の７−アミノ−３−
   ｛［１−（４−置換または非置換−２，３−ジオキ
   ソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル）］
   メチル｝−セフエム−４−カルボン酸類またはそ
   れらの塩類の製造法。 １４ ルイス酸またはルイス酸の錯化合物が、三
   弗化硼素または三弗化硼素の錯化合物である特許
   請求の範囲第１３項の７−アミノ−３−｛［１−
   （４−置換または非置換−２，３−ジオキソ−１，
   ２，３，４−テトラヒドロピラジニル）］メチル｝
   −セフエム−４−カルボン酸類またはそれらの塩
   類の製造法。 １５ Ｘが、アセトキシ基である特許請求の範囲
   第１０〜１４項いずれかの項記載の７−アミノ−
   ３−｛［１−（４−置換または非置換−２，３−ジ
   オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジニ
   ル）］メチル｝−セフエム−４−カルボン酸類また
   はそれらの塩類の製造法。 １６ 反応を有機溶媒中で行うことを特徴とする
   特許請求の範囲第１０〜１５項いずれかの項記載
   の７−アミノ−３−｛［１−（４−置換または非置
   換−２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロピラジニル）］メチル｝−セフエム−４−カ
   ルボン酸類またはそれらの塩類の製造法。