JPH0368511A - 水溶性ペプチドの徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬物、特に水溶性ペプチド、たとえばソマト
スチタン又は、たとえばオクトレオチドのような、ソマ
トスチタン類似体の、生体分解性及び生体適合性重合体
基剤、たとえばマトリックス又はコーチング中の、たと
えば植込錠又は好ましくはミクロ粒剤（ミクロカプセル
又はミクロスフェアとも呼ばれる）の形態にある除放性
（デポ）製剤に関する。

本発明は、さらに、特定の時間にわたって申し分のない
ペプチド放出プロフィルを示す、かかる製剤に関する。

ペプチド薬物は、たとえば、その代謝的不安定性によっ
て生じる短い半減期のために、経口又は非経口投与後に
低い血中生物学的利用能を示すことが多い。その上、経
口的に又は鼻腔内に投与するときに、それらは粘膜を通
じる貧弱な吸収を示すにすぎないことが多い。長時間に
わたって治療的に適切な血中濃度を維持することは困難
である。

生体分解性重合体中のデボ製剤として、たとえばミクロ
粒剤又は植込錠としてのペプチド薬物の非経口投与は、
ペプチドを生物学的媒体の酵素的及び加水分解影響から
保護する重合体中の一定の滞留時間後の薬物徐放を可能
にするということが示唆されている。

ミクロ粒剤は植込錠の形態にある重合体中のペプチド薬
物の非経口デボ製剤のいくつかが公知であるけれども、
満足できるペプチド放出プロフィルを実用的に達成しう
るものはほとんどない。治療的に作用する薬物血清濃度
のための連続的なペプチド放出を達成するため、また、
必要に応じ、望ましくない薬理学的副作用を生じる高す
ぎる薬物血清濃度を避けるために、特別な手段を用いな
れければならない。

ペプチド薬物放出パターンは、多くの要因、たとえば、
ペプチドの種類、及び、薬物が、その水溶性に影響する
、遊離の形態で、又は、その他の形態、Ｉ；とえば塩の
形態のいずれで存在しているか、に依存する。別の重要
な要因は、文献に記載されている莫大な可能性のリスト
からの重合体の選択である。

各種の重合体は、それぞれ特性的な生物学的分解速度を
有している。遊離のカルボキシル基を生成せしめること
もでき、それは重合体のｐＨ値に寄与し、従って付加的
にペプチドの水溶性及びその放出パターンに影響する。

デポ製剤の放出パターンに影響すると思われるその他の
要因は、重合体基剤の薬物負荷、重合体中の薬物の分散
の仕方、粒剤及び、植込錠の場合には、加うるにその形
状である。さらに他の要因は、製剤が影響を与える体中
の部位である。

今日まで、非経口投与のための徐放形態にあるソマトス
タチン組成物は、恐らくは満足できる血清濃度プロフィ
ルを示す組成物を取得することができなかったために、
市販されるに至っていない。

従来の方法の説明 薬物の長時間にわたる放出、すなわち遅延した放出を与
えるように設計した薬物を伴なう重合体製剤は公知であ
る。

米国特許第３，７７３，９１９号は、制御した薬物放出
製剤を開示しているが、この製剤においては、薬物、た
とえば水溶性ペプチド薬物を生体分解性且つ生体適合性
線状ポリラクチド又はポリラクチド−コーグリコリド重
合体中に分散させる。

しかしながら、薬物放出パターンについての記述は全く
なく、且つソマトスタチンについても言及していない。

米国特許第４，２９３，５３９号は、ミクロ粒剤形態に
ある抗菌性製剤を記している。

米国特許第４，６７５，１８９号は、ポリラクチド−コ
ーグリコリド重合体中のＬＨＲＨ類似体デカベブチドナ
ファレリン及び類似のＬＨＲＨコンシナ−の徐放製剤を
記している。

Ｔ、チャン、ジャーナル　オブ　ビオエンジニャリング
、第１巻、２５〜３２頁、１９７６は、極微粒からの生
化学的薬剤、酵素及びワクチンの遅延放出を記している
。

乳酸の重合体／共重合体及びラクチド／グリコリド共重
合体及び関連する組成物の外科的投与に対する作用及び
持続放出並びに生体分解については、米国特許第３，９
９１，７７６号；４，０７６゜７９８号及び４．ｌ１８
．４７０号中に記されている。

ヨーロッパ特許明細書第０２０３０３１号は、縦欄１５
〜１６中に、一連のソマトスタチンオクタペプチド類似
体、たとえば下式を有する化合物ＲＣ−１６０を記して
いる。式中で−Ｃｙｓ一部分間に橋かけが存在する。

Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖ
ａ１〜Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−ＮＨ２ポリラクチド−コーグリ
コリド重合体によってソマトスタチンをミクロカプセル
化する可能性は、特許請求の範囲第１８中に記載されて
いるが、連続的に治療的に活性な血清濃度を達成するた
めの方法については開示していない。

米国特許第４，０１１，３１２号は、植込錠の形態にあ
る、低分子量（２０００以下）と比較的高いグリコリド
含量を有するポリラクチド−コーグリコリドマトリック
スからの抗菌剤、たとえば水溶性ポリミキシンＢの連続
放出性植込錠をウシの乳腺中に挿入することによって達
成できることを記している。共に重合体の急速な生体分
解及びそれに伴なう薬物の急速な放出を刺激する重合体
の低い分子量と高いグリコリド含量のために、薬物は短
時間の中に放出される。その上、比較的高い薬物含量が
迅速な薬物放出の原因となる。ソマトスタチンｔこつい
て、または薬物放出パターンについては記載がない。

ヨーロッパ特許第８５４．８１号は、ポリラクチド重合
体分子中からの水溶性ペプチドの連続放出は、重合体分
子の少なくとも一部分の分子量を低下させることによっ
て、重合体分子中にグリコリド単位を導入することによ
って、ポリラクチド−コーグリコリド分子を用いる場合
には重合体のブロンク重合体性を増大させることによっ
て、重合体マトリックス中の薬物量の増大によって、且
つ植込錠の表面を広くすることによって、刺激されるこ
とを開示している。水溶性ペプチドとしてソマトスタチ
ンを挙げてはいるが、ソマトスタチンの放出プロフィル
については記載がなく、たとえば、少なくとも１週間、
たとえば１ケ月にわたって連続的なソマトスタチン血清
濃度を取得するためには、これらのすべての要因をどの
ように組合わせればよいかについての指示も与えられて
いない。

ヨーロッパ特許第９２９１８号は、ペプチド、好ましく
は親水性ペプチドの、長時間にわたる連続放出が、たと
えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール
、”デキストラン、ポリメタクリルアミドのような親水
性単位を分子中に導入することによって親水性が高めで
ある、たとえば、ポリラクチドの通常の疎水性重合体マ
トリックス中にペプチドを導入することによって、達成
することができるということを記している。両親媒性重
合体に対する親水性の寄与は、ポリエチレングリコール
単位の場合にはエチレンオキシド基によって、ポリビニ
ルアルコール単位又はデキストラン単位の場合には遊離
のヒドロキシル基によって、且つポリメタアクリルアミ
ド単位の場合にはアミド基によって、与えられる。重合
体分子中の親水性単位の存在のために、植込錠は水の吸
収後にヒドロゲルの性質を取得する。親水性ペプチドと
してはソマトスタチンを挙げているが、放出プロフィル
についての記載はなく、このペプチドに対してはどのよ
うな種類の重合体が好適であるかということ及び重合体
がどの程度の数の親水性基を有する必要があるかについ
ての指示は存在しない。

米国特許ｃＢ２．］　４５，４２２Ｂ号は、各種の薬物
、たとえば、ビタミン、酵素、抗生物質、抗原の持続放
出が、薬物を、たとえば、一つ以上、好ましくは３のポ
リラクチドエステル基を有する、ポリオール、たとえば
グルコース又はアンニトールの重合体から成る、たとえ
ばミクロ粒剤の大きさの、植込銑中に包含させるときに
、達成することができるということを記している。ポリ
ラクチド　エステル基は、たとえば、グリコリド単位を
含有することが好ましい。薬物として何らのペプチド、
たとえばソマトスフチンをも挙げてはいす、血清薬物濃
度をも何ら開示していない。

発明の要約 本発明は、たとえば、生体分解性、生体適合性重合体中
の、たとえばカプセル封じ重合体マトリックス中の、薬
物、特に、ホルモンとして活性な水溶性ソマトスフチン
又はたとえばオクトレオチドのようなソマトスフチン類
似体の、申し分のない薬物血清濃度を提供する、除放性
製剤、たとえば、ミクロ粒子製剤に関する。

本発明のミクロ粒剤は、何らかの通常の方法によって、
たとえば有機相分離方法、噴霧乾燥方法又は三相乳濁液
方法によって製造することができ、その際、相分離又は
三相乳濁液を用いる場合には、重合体を薬物と共に沈澱
させ、次いで生成物を硬化させる。

所望するならば、除数性製剤は植込錠の形態をとること
ができる。

われわれは薬物のミクロ粒剤の製造のためには相分離方
法の特に有用な修飾方法を見出した。

本発明においては、段階： ａ）重合体基剤材料を、薬物化合物を溶解しない、適当
な溶剤中に溶解し、 ｂ）重合体に対する非溶剤である適当な溶剤、たとえば
アルコール、中の薬物化合物の溶液を段階ａ）の溶液中
に添加し且つ分散させ、Ｃ）段階ｂ）の分散物に対して
相誘発剤を添加してミクロ粒剤生成を誘発し、 ｄ）段ｉｃ）の混合物に対して水中油溶乳濁液を添加し
てミクロ粒剤を硬化させ、且つ ｅ）ミクロ粒剤を回収する ことから成る生体分解性、生体適合性基剤中の薬物から
成るミクロ粒剤の製造方法をも提供する。

われわれは、薬物のミクロ粒剤の製造のための三相乳濁
液方法の特に有用な修飾方法をも見出しｔこ。

本発明に従ってミクロ粒剤を製造するための方法を提供
するが、この方法は （ｉ）　　水性の媒体及び水と相溶しない有機溶剤から
形成させた、一相中に薬物を且つ他相中に生体分解性、
生体適合性重合体を含有する油中水形乳濁液を乳化性物
質又は保護コロイドを含有する過剰の水性の媒体と激し
く混合して、油中水形乳濁液に何らかの薬物保護物質を
添加するが又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用す
ることなしに、水中油中水形乳濁液を形成させ、 （ロ）それから有機溶剤を離脱させ、 Ｃ山）かくして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥する ことから成っている。

本発明はさらに： ａ）ポリオールの４０／６０〜６０／４０ポリラクチド
−コーグリコリドエステル中のペプチド薬物化合物から
なり、ポリオール単位は３〜〇のヒドロキシル基を有す
る（Ｃ３〜６）炭素鎖含有アルコール及び単糖類又は二
糖類のグループから選択し、且つエステル化したポリオ
ールは少なくとも３のポリラクチド−コーグリコリドを
有する除放性製剤； ｂ）２５，０００−１００，０００の分子ｉ　Ｍ　Ｗと
１．２〜２の多分散度Ｍ　ｖ／　Ｍ　ｎの線状鎖を有す
る４　０／６０〜６０／４０ポリラクチド−グリコリド
重合体中の、０，２好ましくは１０％の重量のペプチド
薬物化合物の濃度における、カルシトニン、リプレッン
ン又はソマトスチタンのグループから選択したペプチド
薬物化合物から成る除放性製剤； Ｃ）生体分解体、生体適合性重合体基剤中のオクトレオ
チド又はその塩あるいは誘導体、をも提供する。

われわれはオクトレオチドの新規塩は、このような製剤
中できわめて安定であるパモン酸塩であることを見出し
ている。

本発明は、かくして、（１）オクトレオチドバモン酸塩
及び（ｕ）オクトレオチドをエンポン酸（又まその反応
性誘導体）と反応させることから成るオクトレオチドバ
モン酸塩の製造方法を提供する。

さらにまたは本発明は、治療を必要とする患者に対して
、特に先端巨大症又は乳癌の治療のために、上記のよう
なデボ製剤を非経口的に投与することから戊る患者への
ペプチドの投与の方法を提供する。

好適実施形態の説明 本発明の方法において使用するための薬物は水溶性薬物
、たとえばペプチドであることが好ましい。

本発明の方法及び製剤中で使用するためのペプチドは、
たとえば、サケのカルシトニンのような、カルシトニン
、リプレッシン及び天然に産するソマトスタチン及びそ
れらの合成類似体とすることができる。

天然に産するソマトスタチンは好適な化合物の一つであ
って、下記構造を有するテトラデカペプチドである： Ａ　Ｉａ−Ｇ　１ｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ
−Ｐｈｅ−ＴｒｐＣｙｓ−５ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔ
ｈｒ−Ｌｙｓこのホルモンは視床下部線及びその他の器
官、たとえばＧｌ管によって生じ、ＧＲＦと共に下垂体
成長ホルモン放出の神経調節を媒介する。下垂体による
ＧＨ放出の抑制に加えて、ソマトスタチンは、中枢及び
末梢神経、胃腸及び導管平滑筋を含有する、多くの系の
有効な抑制剤である。

゛ソマトスタチンパという用語は、その類似体又は誘導
体を包含する。誘導体及び類似体とは、その中の一つ以
上のアミノ酸単位が省略してあり且つ／又は一つ以上の
他のアミノ基によって置換してあり且つ／又は一つ以上
の官能基が一つ以上の他の官能基によって置換してあり
且つ／又は−以上の基が一つ以上の他の等価の基で置換
しである、直鎖、橘かけ又は環状ポリペプチドを意味す
る。一般に、この用語は未修飾のソマトスタチンペプチ
ドのものと定性的に類似の効果を表わす生物学的に活性
なペプチドのすべての修飾誘導体を包含する。

かくしてソマトスタチンの作働薬類似体は、生理学的機
能の調節に対する効果において天然ソマトスタチンに置
き換えるために有用である。好適な公知のソマトスタチ
ンは以下のものである：本　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　木ａ）　（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−
Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈ
ｒ−オール（包括名オクトレオチド） 木　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＊ｂ
）　（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌ
ｙｓ−Ｖａ１〜Ｃｙｓ−ＴｈｒＮＨ２京 ｃ）　　（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−（Ｄ）Ｔｒｐ
−Ｌｙｓ−Ｖａ１〜Ｃｙｓ−丁ｒｐＮＨ２ｄ）　（Ｄ）
Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈ
ｒ−Ｃｙｓ−ＴｈｒＮＨ２ｒ）　３〜（２−（ナフチノ
の−（Ｄ）Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−
Ｌｙｓ−Ｖａ１〜Ｃｙｓ−ＴｈｒＮＨ２木 ＊ ｈ）　３〜（２−ナフチル）−Ａ　１ａ−Ｃｙｓ−Ｔｙ
ｒ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａ　１−Ｃｙｓ−β−
Ｎａ１〜ＮＨ。

ｉ）　（Ｄ）Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−β−Ｎａ　Ｉ−（Ｄ）Ｔ
ｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａ　Ｉ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ＮＨｚここ
で化合物ａ）〜１）のそれぞれ中で、次の式で示すよう
に、本記号を付ししたアミノ酸間には橋かけが存在する
。

その他の好適なソマトスタチンは以下のものである： 本−一〜−−−−−−−−−−−−−−＝−−一−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−＊Ｈ−Ｃｙｓ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−
Ｃｙｓ−ＯＨ（ベールら、メタポリズム、２７、補遺Ｌ
ｉ２Ｑ（１９７８）参照） ＊　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　京Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−
Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｇａｂａ（ヨーロッパ特許公
開第１２９５号及び出願番号第７８号１００９９４．９
参照） ＊　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＊
ＭｅＡｌａ−Ｔｙｒ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａ１〜
Ｐｈｅ（ハーハーラ、サイ７　サイエンス、３４．１３
７１〜１３７４　（１９８４）及びヨーロソバ特許出願
第８２１０６２０５．６号（第７００２１号として公開
）参照）、シクロとしても公知（Ｒ，、Ｆ、ナツトら、
タリン、ヴオツヒエンシュルそれはＮ−末端アミノ基に
対して及び／又はペプチド側鎖中に存在する少なくとも
一つのアミノ基１こ対して、より好ましくはＮ−末端ア
ミノ基に対して結合していることが好ましい。このよう
な化合物及びそれらの製剤は、たとえば、ｗｏ８８１０
２７５６中に開示されている。

オクトレオチドという用語は、Ｃｙｓ残基間に橋及び Ｘ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃ
ｙｓ−Ｔｈｒ−ｏｌ（ＥＰ　　０３６３５８９Ａ２参照
） ここで、上に挙げたアミノ酸中で本記号を付したアミノ
酸量Ｉこ橋かけが存在する。

特定の化合物を包含する上記の全文献の内容を参考のた
めに特にここに編入せしめる。

誘導体という用語は糖残基を有する相当する誘導体をも
包含する。

ソマトスタチンが糖残基を有している場合には、包含す
る。

特に好適な誘導体はＮ・−［σ−グリコシルー（１−４
−デオキシフルクトシル］　−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈ
ｅ　−ＤＴｒｐ　−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｃｙｓ　−Ｔ
ｈｒ−オール及びＮ”−［β−デオキシフルクトシル−
ＤＰｈｅ　−Ｃｙｓ　−Ｐｈｅ　−ＤＴｒｐ　−Ｌｙｓ
　−Ｔｈｒ　−Ｃｙｓ　−Ｔｈｒ−オールであり、ここ
でそれぞれ、−Ｃｙｓ一部分間に橋かけを有し、酢酸塩
形態であることが好ましいく、且つ、それぞれ、上記の
特許明細書の実施例２及び１中に記されている。

ソマトスタチンは、たとえば、遊離の形態、塩の形態又
はそれらの錯体の形態で存在することができる。酸付加
塩は、たとえば、有機酸、高分子酸及び無機酸を用いて
生成させることができる。

酸付加塩は、たとえば、塩酸及び酢酸塩を包含する。錯
体は、たとえは、ソマトスタチンから無機物質、たとえ
ば、Ｃａ−及びＺｎ塩のような無機塩又は水酸化物の添
加及び／又は高分子有機物質の添加によって生成する。

このような製剤に対して、特に低下した初期薬物バース
トをもたらすミクロ粒剤１こ対して好適な塩は酢酸塩で
ある。本発明はさらに、特に植込錠及びその製造のため
の方法に対して有用な、バモン酸塩をも提供する。

バモン酸塩は常法によって、たとえば、工ンポニン酸（
バモン酸）を、たとえば、遊離塩基の形態にあるオクｉ
・レオチドと反応させることによって取得することがで
きる。この反応は極性溶剤中で、たとえば、室温におい
て行なうことができる。

ソマトスタチンは薬物の長期間投与が計画される疾病、
たとえば、過剰のＧ　Ｈ分泌を包含するか又はそれを伴
なう病因による疾病の治療において、たとえば、先端巨
大症の治療において、使用するために、胃腸病の治療に
おいて、たとえば、消化性ｆｌＲ瘍、腸内皮膚及び膵臓
的皮膚フイステル、炎症性腸症候群、ダンピング症候群
、水様下剤症候群、急性膵臓炎及びガストロエンテロパ
ンツク内分泌腺腫瘍（たとえば、ビボマス、ＧＲＦマス
、グリカゴノマス、インシュリノマス、ガストリノマス
及びカルチノイド腫瘍）並びに胃腸内出血、乳癌及び糖
尿病に伴なう併発症の治療又は予防において使用するた
めに、必要とされている。

重合体基剤は生体適合性且つ生体分解性重合体、たとえ
ば、ポリオール部分、たとえば、グルコースから由来す
る線状連鎖である線状ポリエステル、枝分れポリエステ
ルから製造することができる：その他のエステルはポリ
乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカ
プロラクトン、ポリアルキレンオキサレート、クリブス
サイクル、たとえばくえん酸サイクル、の酸のポリアル
キレングリコールエステルなど及びそれらの共重合体で
ある。

本発明の好適重合体は線状ポリエステル及び枝分れ鎖ポ
リエステルである。線状ポリエステルはアルファヒドロ
キシカルボン酸、たとえば、乳酸及びグリコール酸から
、ラクトンニ量体の縮合によって製造することができる
（たとえば米国特許第３，７７３，９１９号参照）。

本発明において使用することが好ましい線状ポリラクチ
ド−コーグリコリドは２５，０００〜１ｏｏ、ｏｏｏの
分子量と、たとえば、１．２〜２の多分散度Ｍ　ｗ　／
　Ｍ　ｎを有していることが好都合である。

本発明において使用することが好ましい枝分れポリエス
テルは、開始剤としてポリヒドロキシ化合物、たとえば
ポリオール、たとえばグルコース又はマンニトールを使
用して製造することができる。これらのポリオールのエ
ステルは公知であって、英国特許ＧＢ２，１４５，４２
２Ｂ中に記さ、れている。ポリオールは少なくとも３の
ヒドロキシル基を有し且つ２０，０００に至るまでの分
子量を有しており、少なくともｌ、好ましくは少なくと
も２、たとえば平均して３のポリオールのヒドロキシ基
が、ポリラクチド又はコーポリラクチド鎖を含有してい
るエステル基の形態にある。一般に０．２％のグルコー
スを重合の開始のために使用する。枝分れポリエステル
の構造は星形である。

本発明における使用が好適な線状及び星形重合体中の好
適なポリエステル鎖は、アルファカルボン酸部分、乳酸
及びグリコール酸、又はラクトンニ量体の共重合体であ
る。ラクチド：グリコリドのモル比は約７５　：　２５
〜２５　：　７５、たとえば、６０：４０〜４０１６０
であり、５５：４５〜４５：５５、たとえば５５：４５
〜５０：５０がもつとも好適である。

星形重合体は、開環重合を可能とする触媒の存在におい
て、ポリオールとラクチド及び好ましくはさらにグリコ
リドとを高温で反応させることによって、製造すること
ができる。

本発明の製剤中の星形重合体の利点は、その分子量を比
較的高くすることができることにより植込腕及びシクロ
粒剤に対して物理的安定性、たとえばある程度の硬度を
与え、それによって相互の粘着を防ぐことができる一方
、比較的短かいポリラクチド連鎖の存在のために数週間
乃至ｌ又は２月にわたる重合体の制御できる生体分解速
度及び相当するペプチドの持続放出をもたらし、それが
それから製造したデポ製剤を、たとえば、１ケ月放出に
対して適当なものとするということである。

星形重合体は約ｔｏ、ｏｏｏ〜２００．０００、好まし
くは２５，０００〜１００，０００、特に３５．０００
〜６０，０００の範囲の主分子量Ｍｗと、たとえば、１
．７〜３．０またとえば２．０〜２．５の多分散度を有
している。Ｍｗ３５，０００及び６０．０００の星形重
合体の固有粘度は、それぞれ、クロロホルム中で、０．
３６及び０．５１ｄＱ／ｇである。Ｍｗ５２，０００を
有する星形重合体は、クロロホルム中で０．４７５ｄｉ
２／ｇの粘度を有している。

ミクロスフェア、ミクロカプセル及びミクロ粒剤の用語
は、本発明に関しては互換性があるということを了解す
べきであり且つ重合体によるペプチドのカプセル封じを
意味しており、その場合にペプチドに対するマトリック
スとなる重合体全体にわたってペプチドが分布している
ことが好ましい。その場合にはミクロスフェア又はより
一般的にはミクロ粒剤の用語を用いることが好ましい。

本発明の相分離方法の使用により、本発明の製剤は、た
とえば、重合体基剤をペプチドに対する非溶剤である溶
剤中に溶解し、次いで重合体−溶剤組成物中にペプチド
の溶液を添加し且つ分散させることによって製造するこ
とができる。その際、相誘発剤、たとえば、シリコーン
油を添加して重合体によるペプチドのカプセル封じを誘
発スる。

薬物バースト効果は、相分離以前に薬物溶液を重合体溶
液に添加することによる超微細薬物粒子のその場沈殿に
よって著るしく低下させることができる。従来の方法は
乾燥粒子を直接に重合体溶液に添加することを包含して
いる。

ペプチド放出の治療的持続期間は、ミクロ粒剤の緩衝液
／ヘプタン乳濁液による硬化／洗浄によつて、増大させ
ることができる。従来の方法は硬化工程後に洗浄を行な
わないか、又は、別個の水洗工程を包含している。

水中油形（＝○／Ｗ）の乳濁液を用いてミクロスフェア
を洗浄し且つ硬化させると共に包み込まれていないペプ
チドを除去することができる。洗浄は、ミクロスフェア
の表面からの包み込まれていないペプチドの除去を促進
する。ミクロスフェアの表面からの過剰のペプチドの除
去は、多くの通常のカプセル封じ製剤の特性である、初
期の薬物のバーストを低下させる。かくして、ある期間
にわたる、より一貫した薬物放出が可能となる。

乳濁液は残留重合体溶剤とシリコーン油の除去をも助け
る。乳濁液は重合体ペプチド混合物に対して添加しても
よいし、あるいは混合物を乳濁液に加えてもよい。重合
体ペプチド混合物を乳濁液に加えることが好ましい。

０／Ｗ乳濁液は、たとえば、ソルビタンモノ−オレエー
ト（スパン８０１Ｃ１社）などのような乳化剤を用いて
調製して安定な乳濁液を形成させることができる。乳濁
液は、ペプチド及び重合体材料に対して害のない緩衝剤
によって、緩衝することができる。緩衝液は、たとえば
、りん酸塩緩衝剤、酢酸緩衝剤などのような酸性緩衝剤
から調製することができる。緩衝液の代りに水のみを用
いることもできる。

緩衝液の有機相としてはへブタン、ヘキサンなどを用い
ることができる。

乳濁液は、たとえば、シリコーン油のような分散剤を含
有することができる。

好適な乳濁液は、ヘプタン、ｐＨ４のりん酸塩緩衝液、
シリコーン油及びソルビタンモノーオレ・エートから成
ることができる。初期薬物放出が望ましい場合には、単
一の非溶剤硬化段階を乳濁液硬化の代りに用いることが
できる。溶剤としてはへブタン、ヘキサンなどを用いる
ことができる。

０／Ｗ乳濁液に代わるものとしては、ミクロカプセルの
硬化のために、次のようなものを用いることができる： 洗浄なしでミクロカプセルを硬化させるための溶剤プラ
ス乳化剤：及び硬化のための溶剤プラス乳化剤及びその
後の別個の洗浄工程。

０／Ｗ乳濁液は分散剤なしで使用することができる。し
かしながら、分散剤は静電気によるミクロカプセルの乾
燥粒子の凝集を回避し且つ残留溶剤の濃度の低下を助け
る。

重合体マトリックス材料のための溶剤の例は塩化メチレ
ン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチルなどを包含す
る。ペプチドは、重合体溶剤と相溶する、アルコール溶
剤、たとえばメタノール中に溶解することが好ましい。

相誘発剤（コアセルベーション剤）は重合体−薬物混合
物と混合できる溶剤であり、硬化以前に未発達のミクロ
カプセルの形成を生じさせる；シリコーン油は好適な相
誘発剤である。

○／Ｗ乳濁剤は常法により有機相としてヘプタン、ヘキ
サンなどを用いて調製することができる。

本発明のミクロ粒剤は一般に公知の９Ｍ乾燥方法によっ
て製造することもできる。この方法によれば、ソマトス
タチン、又は有機溶剤、たとえば、メタノール中、水中
あるいは、たとえばｐＨ３〜８の緩衝液中のペプチドの
溶液及び上記の溶剤とは相溶しない有機溶剤、たとえば
塩化メチレン中の重合体の溶液を十分に混合する。

生成した溶液、懸濁液又は乳濁液を次いで、空気流中で
、好ましくは温空気流中で噴霧する。生成したミクロ粒
剤を、たとえばサイクロンによって集め、必要に応じ、
たとえばｐＨ３，０〜８．０、好ましくはｐＨ４，０の
緩衝液中で又は蒸留水中で洗浄したのち、たとえば２０
〜４０’Ｏの温度で減圧下に乾燥する。粒剤が、生体内
で薬物バーストを示し且つその薬物バーストの程度が望
ましくない場合には、洗浄工程を適用することができる
。

緩衝液としては酢酸塩緩衝液を用いることができる。

かくして生体内で向上したソマトスフチン放出プロフィ
ルを示すミクロ粒剤を取得することができる。

かくして本発明はさらに、本発明の方法によって製造し
たミクロ粒剤に関する。かくして本発明はさらにソマト
スタチン又はソマトスタチンのメタノール又は水あるい
はｐＨ３〜８の緩衝液中のソマトスタチンの溶液を塩化
メチレン中のポリラクチド−コーグリコリドの溶液と混
合し且つ生成した重合体溶液中のソマトスタチンの溶液
、乳濁液又は懸濁液を温空気流中で噴霧し、ミクロスフ
ェアを集め、それをｐＨ３，０〜８．０の緩衝剤溶液又
は蒸留水中で洗浄したのち、２０〜４０°Ｃの温度で減
圧下に乾燥することによって製造した徐放性製剤を提供
する。相分離方法によって調製したミクロ粒剤と比較し
て、噴霧乾燥方法においてはシリコーン油を用いないか
ら、それらは全くシリコーン油を含有していない。

本発明の製剤は三相乳化剤方法を用いて製造することも
できる。典型的な方法においては、ペプチド、たとえば
オクトレオチドを適当な溶剤、たとえば水中に溶解し、
ペプチドに対して非溶剤である溶剤、たとえば、塩化メ
チレン中の重合体、たとえば５０１５０ポリ（Ｄ、Ｌ−
ラクチドーコーグリコリド）グルコースの溶液中で激し
く乳化させる。重合体マトリックス材料に対する溶剤の
例は塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチ
ルなどを包含する。生成する水／油（Ｗ／○）乳濁液を
、さらに、乳化性物質、たとえばアニオン又は非イオン
界面活性剤又はレシチンあるいは保護コロイド、たとえ
ばゼラチン、デキストリン、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールを含
有する過剰の水中に乳化させると、それによって三相（
Ｗ１０／Ｗ）乳濁液の連続的生成が生じる。重合体の自
発的沈殿によってミクロ粒剤が生成し、有機溶剤の蒸発
によって硬化する。ゼラチンはミクロスフェアの凝集を
防ぐために働らく。ミクロ粒剤の沈降後に上澄液を傾瀉
し、ミクロ粒剤を水で洗ったのち、酢酸塩緩衝液で洗う
。次いでミクロ粒剤を濾過したのち乾燥する。

ペプチドを直接に重合体溶液中に分散させ、そののちに
生じた懸濁液をゼラチン含有水相と混合することもでき
る。

三相乳化剤方法は米国特許第４．６５２．４４１号によ
り公知である。この特許によれば、第一段階において、
溶剤中の薬物溶液（１）、たとえば、水中のソマトスタ
チン（第２縦欄、３１〜３２行）を、第一の溶剤が、そ
の中に溶解しない別の溶剤、たとえば塩化メチレン中の
、過剰のポリラクチドコーゴリコリド溶液（２）と十分
に混合して溶液（２）中の（１）の微細な薬物含有液滴
の油中水形（Ｗ７／○）乳濁液（３）を与える。溶液（
１）中には付加的に、いわゆる薬物保持剤（縦側１゜３
１行）、たとえばゼラチン、アルブミン、ペクチン又は
寒天をも溶解させる。

第二段階において、内側の相（１）の粘度を、加熱、冷
却、ｐＨ変化、金属イオンの添加又はアルデヒドによる
ゼラチンの橋かけのような、適宜の手段１こよって増大
させる。

第三段階において、過剰の水をＷ／○乳濁液（３）と十
分に混合して（第７縦欄、５２〜５４行）　、Ｗ１０／
Ｗ形３相乳濁液を生成させる。必要に応じ、過剰の水中
には、たとえば陰イオン又は非イオン界面活性剤、ある
いは、たとえば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコール又はゼラチンのグループから選んだ、いわゆる
乳化剤を存在させてもよい（第７縦欄、５６行）。

第四段階において、Ｗ１０／Ｗ乳濁液に“′水中乾燥″
を施ず（第５２行）。これは油層中の有機溶剤を脱離さ
せてミクロ粒剤を生成させることを意味する。この脱離
は公知の方法で（第８縦欄、３〜５行）、たとえば撹拌
しながらの圧力低下（第８縦欄、第５〜７行）又は油層
（たとえば塩化メチレン）中への窒素ガスの吹込み（第
１９行）によって達成される。

生成したミクロ粒剤を遠心分離又は濾過によって回収し
く２６〜２７行）且つ重合体中に組込まれない成分を水
洗によって除去する（２９行）。

必要ならば、ミクロ粒剤を減圧下に加温することによっ
て、水と溶剤の一層良好な除去（たとえばミグ０粒剤壁
からの塩化メチレンの除去）を達成することができる（
３０〜３２行）。

上記の方法は本発明による製剤の製造に対しても申し分
ないけれども、しかしながら、前記のいわゆる薬物保持
物質、たとえげ、ゼラチン、アルブミン、ペクチン又は
寒天も、やはり生成するミクロ粒剤中に封入される。

われわれはここに、薬物保持物質の添加（＝溶液（１）
中）及び内側の相の粘度上昇のだめの段階を省き且つ三
相Ｗ１０／Ｗ乳濁液の過剰の水中で、乳化性物質又はゼ
ラチンのような保護コロイドを添加する手段を用いると
きは、やはり申し分のないミクロ粒剤を取得することが
できるということを見出した。その上、ミクロ粒剤は薬
物保持物質を何ら含有せず且つきわめて少量の塩化メチ
レンを含有するのみである。

それ故、本発明は： ａ）　水性の媒体、好ましくは水又は緩衝液中の、好ま
しくは０．８〜４．０ｇ／ｌ〜１２０ｔｓＱ、特に２．
５ｇ／ｌｏｍＱの重量／容量比の、且ツｐＨ３〜８の緩
衝液、特に酢酸塩緩衝液中の、薬物、好ましくはソマト
スタチン、特にオクレオチドの溶液、及び ｂ）　水性の媒体と相溶しない有機溶剤、たとえば塩化
メチレン中の好ましくは４０ｇ／９０〜４００ｍＱ、特
に４０　ｇ／　１．００ｍＱの重量／容量比における、
前記のような重合体、好ましくはポリラクチド−コーグ
リコリドの溶液を、好ましくは薬物の重合体に対する重
量／Ｉｉ量比が１／１０〜５０、特に１／１６となり且
つ水性の媒体／有機溶剤の容量／容量比が１／１．５〜
３０、特に１／ｌ　Ｏとなるような具合に、激しく混合
し、生成するｂ）中のａ）のＷ１０乳濁液と Ｃ）　好ましくは重量で０．０１〜１５．０％の濃度の
乳化性物質又は保護コロイド、特に０．１〜３％、特に
０．５％の濃度のゼラチン、を含有する過剰の水性の媒
体、好ましくは水又は、好ましくはｐＨ３〜８の緩衝液
、たとえば酢酸塩又はりん酸塩緩衝液とを、１／１０〜
１００、特に１／４０のａ　ｂ　）　／　ｃ　）の容量
／容量混合速度比において、 油中水形孔濁液に対して何らかの薬物保持物質を添加す
るか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用すること
なしに、激しく混合し、生成したＷ１０／Ｗ乳濁液中の
初期のミクロ粒剤を、有機溶剤、好ましくは塩化メチレ
ンの脱離によって、好ましくは蒸発によって硬化させ、
且つ生成したミクロ粒剤を単離し、場合によっては洗浄
し且つ乾燥することによって製造したミクロ粒剤の製造
方法を提供する。

本発明はさらに、薬物を直接に重合体溶液中に分散させ
、その後に生成分散液をゼラチン含有水相と混合するこ
とから成る、変更方法をも提供する。

さらに本発明は、これらの方法によって製造した、ミク
ロ粒剤をも提供する。噴霧乾燥法によって製造したミク
ロ粒剤と同様に、それらはシリコーン油を含有していな
い。公知の三相乳濁液方法に従って調製したミクロ粒剤
と異なって、それらは全く保護コロイドを含有していな
い。

徐放性製剤は、たとえば、下記のようなＥｌｌの方法に
よって製造することもできるニ ーペプチドが植込錠の製造に対して十分なように安定で
あるときは、特に前記のようにして、ボリラクチドーコ
ーグリコリド中のペプチド、ｌ二とえば、ソマトスタチ
ンを含有するミクロ粒剤又はペプチドと重合体を混合す
ることによって取得したその混合物を、たとえば７０〜
ｉ　ｏ　ｏ　’ｃの温度で加熱し且つ押出しと緻密な物
質への冷却及びその後に押出物を切断し且つ場合によっ
ては洗浄および乾燥する。

本発明による製剤は無菌の条件下に製造することが好都
合である。

本発明による製剤はデボ形態、たとえば、注射できるミ
クロスフェア又は植込錠として利用することができる。

それらは通常の方法によって、たとえば、その中に含ま
れる薬物に対して公知の適応症に対して、皮下又は筋肉
内注射によって、投与することができる。

オクトレオチドを含有する徐放性製剤は、オクトレオチ
ド又はその誘導体のすべての公知の適応症に対して、た
とえば英国特許第２，１９９，８２９Ａ、８９〜９６頁
中に開示するもの、並びに先端巨大症及び乳癌に対して
投与することができる。

本発明のミクロ粒剤は約１〜２５０ミクロン、好ましく
は１０〜２００．特に１０〜１３０、たとえば１０〜９
０ミクロンの粒径範囲を有することができる。植込錠は
、たとえば、約１−１０立方ｍｍの大きさとすることが
できる。製剤中に存在する薬物、すなわち、ペプチドの
量は、望ましい１日当りの放出用量、従ってマトリック
ス重合体の生体分解速度に依存する。ペプチドの正確な
量は生物学的利用能試験によって確かめることができる
。製剤は重合体マトリックスに対して重量で３．０〜６
％の量でペプチドを含有することができる。

ミクロ粒剤からのペプチドの放出時間は１〜２週間乃至
約１７月とすることができる。

徐放性製剤は、生体分解性、生体適合性重合体基剤中の
ソマトスタチン、たとえばオクトレオチドを包含してお
り、それは、体重ｋｇ当りｌｏｍｇのソマトスタチンの
投与量でラットの皮下に投与するときに、３０日の期間
にわたって、又は都合がよければ６０日間にわたって、
少なくとも０゜３ｎｇ／ｍ（ｌで且つ好ましくは２０ｎ
ｇ／ｒｔｒ（１未満の血清中のソマトスタチンの濃度を
示すことが好都合である。

あるいは、徐放性製剤は、体重ｋｇ当り５ｍｇの投与量
で筋肉内的にウサギに対して投与するときに５０日間に
わたって少なくとも０．３ｎｇ／ｍＱの濃度で且つ具合
がよければ最大２０　ｎ　ｇ／ｍＱの濃度を表わす、生
体分解性、生体適合性重合体基剤中のソマトスタチン、
たとえば、オクトレオチドから成ることが好都合である
。

取得したソマトスタチン、たとえばオクトレオチド含有
デボ製剤のその他の好適な性質は、使用する製造方法に
依存して、以下のものである：相分離方法 ウサギ：ソマトスタチン５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内遅延　　
　　　　　　　　（０〜４２日）７６％平均血清濃度（
Ｃｐ、理想的）　（０−４２日）　　４ｎｇ／ｍＱＡｔ
ｌＣ（０−４２ｆＥＩ）　１７０ｎｇ／ｍＱｙ８噴霧乾
燥方法 ラット：ンマトスタチン１０ｍｇ／ｋｇ、皮下遅延　　
　　　　　　　　（０〜４２日）〉７５％平均血清濃度
（Ｃｐ　、理想的）（０−４２日）　４〜６ｎｇ／ｒｎ
ＱＡｔｌＣ（０〜４２日）　　１７０〜２１０ｎｇ／ｍ
ＱＸ日 ウサ≠：ソマトスタチン５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内遅延　　
　　　　　　　　（０〜４３日）〉７５％平均血清濃度
（Ｃｐ　、理想的）　（０〜４３１１１１）　４〜６ｎ
ｇ／ｍＱＡＵＣ（０−４３日）　２０Ｑ〜２４０ｎｇ／
＋ｌＩＱ×日 三重乳化剤方法 ラット：ソマトスタチン１０ｍｇ／ｋｇ、皮下遅延　　
　　　　　　　　（０〜４２日）〉７５％平均血清濃度
（Ｃｐ、理想的）　（０−４２日）　４−６．５ｎｇ／
ｔｒＱ ＡＵＧ　　　　　　　　　　　　　　　（０−４２日）
　　１ｌ７０−２３０ｎ／ｒＲＱＸ日 ウサギ：ソマトスタチン５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　ｓ筋
肉内遅延　　　　　　　　　　　　　　（Ｏ〜４２／４
３日）〉７４％平均血清濃度（Ｏｐ、理想的）　（０〜
４２／４３日）３．５〜６．５ｎｇ／ｍＯ。

ＡＵＧ　　　　　　　　　　　　　　　（Ｑ〜４２／４
３日）１６０〜２７０ｎｇ／ｍＱ×日 かくして本発明は、下記の性質を有するソマトスタチン
、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオチド類似体
組成物をも提供する： １．０〜４２又は４３日の期間にわたる少なくとも７０
％、好ましくは少なくとも７４％、たとえば少なくとも
７５％、８０％、８８％又は少なくとも８９％の遅延、
及び／又は ２、ラット中に、１０ｍｇのソマトスタチンを皮下投与
するときに、０〜４２日間にわたる２゜５〜６．５、好
ましくは４〜６．５ｎｇ／ｍｆ２の平均血清濃度及び／
又は、ウサギ中に５ｍｇのソマトスタチンを筋肉内投与
するときに、０〜４２又は４３日間にわたる３．５〜６
．５、たとえば４〜６．５ｎｇ／ｍ（ｌの平均血清濃度
、及び／又は３．１０ｍｇのソマトスタチンを皮下投与
したラットに対する、０〜４２日間にわたっての少なく
とも１６０１好ましくは１ｌ７０−２３０ｎ／ｍｒｌ　
Ｘ日のＡＵＧ、及び／又は５ｍｇのソマトスタチンを筋
肉的投与したウサギに対する、０〜４２又は４３日間に
わたっての、少なくとも１６０、好ましくは１８０〜２
７５、たとえば２００〜２７５ｎｇ／ｍＱｘ日のＡＵＧ
。

上記の徐放性製剤の定量的特性に対しては、ここではＦ
、ニンマーフォール及びＪ、ローゼンタラー、インター
ナンヨナルジャーナルオプ７アーマシュート、３２，１
〜６（１９８６）に記載の面積偏差（ＡＤ）の方法を用
いる。

簡単にいえば、ＡＤ方法は、実験による血清濃度−時間
曲線（ＡＵＧ）下の面積の等面積の長方形への変換によ
って生じる一定平均血清濃度（−Ｃｐ、理想的）である
理想プロフィルからの実験血清プロフィルからの実験血
清プロフィルの面積偏差を計算する。面積偏差百分率（
ＡＵＧと記す）から遅延％を次のようにして計算する：
遅延％＝　１００　ｘ　（１−ＡＤ／ＡＵＧ）この方法
によって、あらかじめ選んだ時間にわたって測定した全
血清プロフィルを単一数学的指数によって特徴付ける。

プロシーデイングオブナショナルアカデミーオブサイエ
ンス、ＵＳＡ８５　（１９８ｇ）５６８２〜５６９２に
おいて、第４図中に下式のソマトスタチンのオクタペプ
チド類似体のラット中の血清濃度プロフィルが示されて
いる。

＊　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＊Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａ　Ｉ−
Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−ＮＨ。

しかしながら、上記の、ラットにおける本発明の組成物
の血清濃度データとの明確な比較は、記載の血清濃度プ
ロフィルは別の投与方法（筋内内注射）に基づいており
、且つ一層重要なこととして、ミクロカプセルの負荷水
準（２〜６％）と投与量（少なくとも４５日間にわたり
定量を行なっているけれども、２０〜５０ｍｇのミクロ
カプセルの部分を３０日間）が正確に指示されていない
から、明確な比較を行なうことはできない。その上、使
用したポリ（ＤＩ−ラクチドーコーグリコリド）の種類
は正確に記されてはいない。

かくして文献の開示値は、本発明を妨げる公知の文献で
あると認めるには低すぎる。

以下の実施例によって本発明を例証する。

重合体のＭｗはポリスチレンを標準としテ用いるＧＬＰ
Ｃによって測定したときの平均分子量である。

実施例１ １ｇのポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチドーコーグリコリド）（モ
ル比５０１５０、Ｍｗ＝４５，０００　；多分散度約１
．７）を磁気撹拌機を用いて１５ｍＱの塩化メチレン中
に溶解し、次いで０．５ｍＱのメタノール中に溶解した
７　５ｍｇのオクトレオチドの酢酸エステルを添加した
。１５ｍＱのシリコーン油（ダウ３６０医用シリコーン
油、１ｏｏｏｃＳ）を重合体ペプチド混合物に加えた。

かくして生じた混合物を４００ｍ（ｌのｎ−へブタン、
１０Ｏ＋ＩＱのｐＨ４のりん酸緩衝液、４０ｍｆｆのダ
ウ３６０医用シリコーン油、３５０ｃｓ及び２ｍＱのス
パン８０（乳化剤）を含有する撹拌乳濁液に加えた。撹
拌を最低ＩＯ分間続けた。かくして得たミクロ粒剤を減
圧濾過によって回収して、真空オーブン中で終夜乾燥し
た。収率は１０〜４０ミクロンの粒径範囲のミクロ粒剤
約９０％であった。

ミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させて、ニューシーラント
白ウサギに対して４■のオクトレオチドの筋肉内用量で
投与した。定期的に血液試料を採取すると、放射性免疫
検定（ＲＩ　Ａ）分析によって測定するときに、３０日
間にわたり０．５〜ｌ。

Ｏｎｇ／ｍＱの血清濃度を示した。

実施例２ １９のポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチドーコーグリコリド）グル
コース（Ｍｗ＝　４５．０００．多分散度約１．７モル
比５５／４５、英国特許第２，１４５゜４２２Ｂ号の方
法に従がい、０．２％のグルコースから製造した）を磁
気撹拌機を用いて２５−の酢酸エチル中に溶解したのち
、３〜のメタノール中に溶解した７５■のオクトレオチ
ドを添加した。

重合体−ペプチド混合物に対して１５−のシリコーン油
（ダウ３６０ブランド医用シリコーン油、１０００ｃｓ
）を加えた。生皮した混合物を実施例１に記した乳濁液
に加えた。撹拌を最低１０分間続けた。かくして得たミ
クロ粒剤を減圧濾過によって回収し、真空オーブン中で
終夜乾燥した。１０〜４０ミクロンの粒径範囲のミクロ
ン粒剤の８０％を越える収率を得た。

ミクロン粒剤を賦形剤中に懸濁させ、ニューシーラント
白ウサギに対して４　ｍｐのオクトレオチドの用量で筋
肉内投与した。血液試料を定期的に採取してＲＩＡによ
って諌１定すると、２１日間にわたって０．５〜２　ｎ
ｇ／−の血清濃度を示した。

実施例３ ２０ｆｆ１１２のメタノール中の１．５９のオクトレオ
チド酢酸エステルの溶液を撹拌と共に５００ｍ１２の塩
化メチレン中の１８．５２のポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチトー
コーグリコリド）グルコース（モル比５０１５０、Ｍｗ
＝　４５　、ＯＯＯ）に加えた。ペプチド−重合体懸濁
液に対して５００−のダウ３６０医用シリコーン油（１
０００ｃｓ）と８００−のダウ３６０医用シリコーン油
（３５０ｃｓ）を添加することによって相分離を達成し
た。かくして得た混合物を１８００−のｎ−へブタン、
２０００ｍ１２の無菌の水及び４０−のスパン８０から
成る撹拌した乳濁液に加えた。１０分間の撹拌後に、ミ
クロスフェアを減圧−過によって回収した。

生成物の半分を真空オーブン中で３７℃で終夜乾燥した
。残留塩化メチレン濃度は１．２％であっｌこ　。

生成物の他の半分を、１−のスパン８０を含有する１０
００−のエタノールと共に撹拌することによって、洗浄
した。１時間の撹拌後に、エタノールを傾瀉し、そのミ
クロ粒剤を１ｒｒｌｆｌのスパン８０を含有する１００
０−のｎ−へブタンと共に撹拌した。１時間の撹拌後に
、真空濾過によ−）てミクロ粒剤を集め、３７°Ｃの真
空オーブン中で終夜乾燥した。このようにして洗浄した
ミクロ粒剤の残留塩化メチレン濃度は１．２から０．１
２％に低下した。

生成物の合わせた収量は、５．６％のオクトレオチドを
含有する、平均直径２４ミクロン、残留へブタン１．５
％の１８．２ｊ／　　（９１％）のミクロ粒剤であった
。

このミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させ、白ウサギに対し
て５■／に９のオクトレオチドの用量で筋肉内に注射し
た。血液試料を定期的に採取して、ＰＴＡによって測定
すると、４９日間にわたって０６３〜７６７■／−の血
清濃度を示した。

実施例４ １２のポリ（Ｄ　、Ｌ−ラクチドーコーグリコリド）グ
ルコース（Ｍｖ＝４６，０００、多分散度約１．７；英
国特許第２，１４５，４２２号Ｂの方法に従がい、０，
２％のグルコースから５０１５０のモル比で製造した）
を磁気撹拌機を用いて１０赦の塩化メチレン中に溶解し
たのち、０．１３３〜のメタノール中に溶解した７５■
のオクトレオチドを添加した。その混合物をたとえば、
ウルトラーツラツクスを用いて２０．ＯＯＯｒｐｍで１
分間激しく混合することによって重合体溶液中のオクト
レオチドのきわめて小さな結晶の懸濁液を生じさせた。

この懸濁液を高速タービンにトロアトマイザ−）を用い
て噴霧し、小さな液滴を温空気流中で乾燥してミクロ粒
剤を生じさせた。ミクロ粒剤を゛′ジクロン”によって
収集し、真空オーブン中で室温で終夜乾燥した。

ミクロ粒剤をｐＨ４，０のｌ／１５モル濃度の酢酸塩緩
衝液を用いて洗浄し、真空オーブン中で室温で再び乾燥
した。７２時間後にミクロ粒剤をふるい（ふるい寸法０
．１２５ｍｍ）にかけて最終生成物を取得した。

このミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させ、白ウサギ（チン
ヂラーパスタード）に対して５■／　ｋｇのオクトレオ
チドの用量で筋肉内ｉ且つオスのラットに対してｌｏｍ
ｆｆ／ｋｙの用量で皮下に投与した。

血液試料を定期的に採取し、放射性免疫検定（ＲｒＡ）
分析によって測定すると、ウサギにおいて０．３〜１０
．０ｒｌ／ｍｆｆ　（用ｆ［５■）、ラットにおいて０
．５〜７　、　Ｏｎ、？／−の血清濃度を示した。

実施例５ オクトレオチドを、メタノールの使用なしに、直接に重
合体溶液中に懸濁させることを唯一の相違とする以外は
実施例４に記した方法と同様な噴霧乾燥によってミクロ
粒剤を製造した。

そのミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させ、雄のラットに対
して１０■／ｋｇのオクトレオチドの用量で皮下投与し
た。血液試料を定期的に採取して、放射性免疫検定（Ｒ
ＩＡ）分析によって測定すると、４２日間にわｌコツて
０．５−１０．０＋Ｊ／−の血清濃度を示した。

実施例６ １２のポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチドーコーグリコリド）グル
コース（Ｍｗ＝４６．０００、多分散度約１．７：モル
比５０１５０；英国特許第２，１４５゜４２２号Ｂに従
がって、０．２％のグルコースを用いて製造した）を２
，５−の塩化メチレン中に溶解したのち、０．１２５−
の脱イオン水中に溶解した７５ｍ３のオクトレオチドを
加えた。混治物を、たとえば、ウルトラーツラツクスを
用いて２０．０００ｒｐｍで１分間激しく混合した（内
側Ｗ２Ｏ相）。

１２のゼラチンＡを２００−の５０℃の脱イオン水中に
溶解し、その溶液を２０°Ｃに冷却した（外側Ｗ相）。

Ｗ２Ｏ相とＷ相を激しく混合した。

それによって内側のＷ／○相は小液滴に分離し、それは
外側のＷ相中に均一に分散していた。かくして得た三相
乳濁液をゆっくりと１時間撹拌した。

それによって塩化メチレンが蒸発し、ミクロ粒剤は内側
の相の液滴から硬化した。ミクロ粒剤の沈降後に上澄液
を吸引除去し、減圧濾過によってミクロ粒剤を回収し、
水洗によってゼラチンを除いた。実施例４に対して記し
たようにしてミクロ粒剤の乾燥、ふるい分け、洗浄及び
第二の乾燥を行った。ミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させ
、白ウサギ（チンチラーバスタート）に対して５ｍ３／
−のオクトレオチドの用量で筋肉内に、また、雄のラッ
トに対して１０＋ｎｙ／ｌｖの用量で皮下に投与した。

血液試料を定期的に採取して、放射性免疫検定（ＲＩＡ
）分析によって測定するきとに、４２日間にわたってウ
サギにおいて０．３〜１５．Ｏｒ＋９／ｒＭｌ（５■の
用ｊｌ）及びラットにおいて０．５〜８゜０　ｎｌ／−
の血清濃度を示した。

実施例７ 下記の三つの点を変化させたほかは、実施例６に対して
記したものと同様にして、三相乳濁液法によってミクロ
粒剤を製造した。

１、内側Ｗ２Ｏ相の調製に対してＯ，１２５ｍ１２の水
の代りに０．２５ｍｆｆのｐＨ４，０の酢酸塩緩衝液を
用いた。

２、ミクロ粒剤の収集後の洗浄を、水の代りにｌ／４５
モル濃度のｐＨ４，０の酢酸塩緩衝液を用いて行なった
。

３、ミクロ粒剤の二度目の洗浄を省略した。

実施例８ 酢酸塩緩衝液の代りに０．７％（重量／容量）の塩化ナ
トリウムを含有する水を用いて内側のＷ２Ｏ相を調製す
ることのみを変化させるほかは、実施例７に対して記し
たものと同様にして三相乳濁液方法によってミクロ粒剤
を調製した。

実施例９ 薬物化合物を直接に重合体溶液中に分散させ、その後に
、生成分散液をゼラチン含有水相と混合するという点の
みを変化させて、実施例６において記すと同様にしてミ
クロ粒剤を調製した。

実施例１０ オクトレオチドパモン酸塩 １０．１９２のオクトレオチド遊離塩基（１０ｍＭ）と
３．８８１のエンボニン酸（ｌｏｍＭ）をＩＱの水／ジ
オキサン（１：　ｌ）中に溶解した。反応混合物を濾過
し、凍結乾燥してオクトレオチドパモン酸塩水和物の黄
色粉末［α］　２　Ｑ　Ｄ−十７　、５゜（ｃ−０，３
５、ＤＭＦ中）を得た。係数−１，４、ここで係数−凍
結乾燥物の重量／その中に含まれるオクトレオチドの重
量。

バモン酸塩は実施例１〜９のミクロ粒剤中に存在するオ
クトレオチド酢酸の代りに用いることができ、且つすぐ
れた安定性を有する。

実施例１１ ２０ｍ０の塩化メチレン中の１２のポリ（Ｄ、Ｌラクチ
ドーコーグリコリド）（モル比５０：５０、分子量＝３
６，１００）の溶液を撹拌と共に１．５−のメタノール
中にＩ’ＯＯ■のカルシトニンの溶液に加えた。２０ｍ
（２のシリコーン油（ダウ３６０医用シリコーン油、１
０００ｃｓ）の添加によって相分離を行なった。かくし
て得た混合物を１００礼のｐＨ４のりん酸塩緩衝液、４
００−のｎ−へブタン、４−のスパン８０及び４０−の
シリコーン油（ダウ３６０医用シリコーン油、１０００
ｃｓ）から成る撹拌乳濁液に対して加えた。１０分間の
撹拌後に、減圧濾過によってミクロ粒剤を集め、３７°
Ｃの真空オーブン中で終夜乾燥した。

５．９％のカルシトニンを含有する１、１．？のミクロ
粒剤の収量を得た。

実施例１２ １４０ｍ１２の塩化メチレン中の９．９２のポリ［ＤＬ
−ラクチドーコーグリコリド］　（モル比５０１５０、
Ｍｖ＝　４４．３００）を１００■のリプレツシンに加
えた。この分散液を１時間磁気撹拌したのち、１４０−
のシリコーン油（ダウ３６０医用シリコーン油、１ｏｏ
ｏｃｓ）と２．５−のスパン８０を加えた。その混合物
を２０００−のへブタンに加え、１０分間撹拌した。か
くして得たミクロカプセルを真空濾過によって集め、ヘ
ゲタンで３回洗ったのち、吸引下に１０分間乾燥した。

試料の半分を水中の撹拌によって１０分間撹拌し；他の
半分は洗わずにおいた。両試料を３０’Ｃ！の真空オー
ブン中で終夜乾燥した。全収量は１０．６５２のミクロ
カプセルであった。洗浄した試料の分析は０．５％のり
プレツシンを、水洗しなかった試料に対しては０．５％
のちりプレツシンを示し　Ｉこ　。

本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである
。

１、ａ）重合体基剤材料を薬物化合物を溶解しない適当
な溶剤中に溶解し、 ｂ）段階ａ）の溶液中の重合体に対する非溶剤である適
当な溶剤中の薬物化合物の溶液を添加し且つ分散させ、 Ｃ）段階ｂ）の分散物に相誘発剤を添加することによっ
てミクロ粒剤の形成を誘発させ、ｄ）段階Ｃ）の混合物
に対して水中油層乳濁液を添加することによってミクロ
粒剤を硬化させ、且つ ｅ）ミクロ粒剤を回収する 段階からなる生体分解性、生体適合性重合体基剤中の薬
物を包含するミクロ粒剤の製造方法。

２、上記第１項記載の方法によって取得したミクロ粒剤
。

３、（ｉ）　　一相中に薬物を且つ他の相中に生体分解
性、生体適合性重合体を含有する水性の媒体及び水と相
溶しない有機溶剤から成る油中水形乳濁液を乳化性物質
又は保護コロイドを含有する過剰の水性の媒体と激しく
混合することｌ二よって油中水形乳濁液に対して何らか
の薬物維持物質を添加するか又は何らかの中間体粘度上
昇段階を適用することなしに、水中油中形乳濁液を形成
させ、１、ｉ）それから有機溶剤を脱離させ、ｉｉ）か
くして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥する ことから成る、生体分解性、生体適合性基剤中の薬物を
包含するミクロ粒剤の製造方法。

４．１）薬物化合物１び生体分解性、生体適合性重合体
を含有する水と相溶しない有機溶剤から成る薬物化合物
懸濁液を乳化性物質又は保護コロイドを含有する過剰の
水性媒体と激しく混合することによって、何らかの薬物
保護物質を添加するか又は何らかの中間的な粘度上昇段
階を適用することなしに、薬物化合物が油成分中に分解
している水中油層乳濁液を形成させ、 Ｌｉ）それから有機溶媒を離脱させ、 ｉｉ）かくして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥する ことから成る、生体分解性、生体適合性重合体中の薬物
化合物を含有するミクロ粒剤の製造方法。

５、ａ）水性媒体中の薬物の溶液、及びｂ）水性の媒体
と相溶しない有機溶剤中の重合体の溶液を激しく混合し
、生皮したａ）中のｂ）の油中水形乳濁液を、 Ｃ）油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添
加するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用する
ことなしに、保護コロイドを含有する過剰の水性の媒体
と共に激しく混合し、生皮した水中油中水形乳濁液中の
初期のミクロ粒剤を脱離によって硬化させ、且つ生成し
たミクロ粒剤を単離する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。

６、薬物はソマトスタチンである上記第５項記載の方法
。

７、薬物はオクトレオチドである上記第５項記載の方法
。

８、薬物はオクトレオチド　パモエート塩である上記第
５項記載の方法。

９、重合体はポリラクチド−コーグリコリドである上記
第５項記載の方法。

１０９水性の媒体は水又は緩衝液である上記第５項記載
の方法。

ｌｌ、水性の媒体はｐＨ３〜８の緩衝液である上記第５
項記載の方法。

１２、有機溶剤は塩化メチレンである上記第５項記載の
方法。

１３、　ａ）　０．８〜４．０ｇ／　ｌ〜ｌ　２　Ｏｍ
Ｑの重量／容量比における水又は緩衝液中のソマトスタ
チンの溶液及び ｂ）水性の媒体と相溶しない有機溶剤中のポリラクチド
−コーグリコリドの溶液を、薬物の重合体に対する重量
／重量比は１／１０〜５０となり且つ水性の媒体／有機
溶剤の容量／容量比はｌ／１．５〜３０となるような具
合に激しく混合し、生成したｂ）中のａ）の油中水形乳
濁液とＣ）保護コロイドを含有する過剰の水又は緩衝液
とを、ｌ／１０〜１００のａｂ）／ｃ）の容量／容量混
合速度において、 油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添加す
るか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用すること
なしに、激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中
の初期のミクロ粒剤を有機溶剤の蒸発によって硬化させ
且つ生成したミクロ粒剤を単離する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。

１４、保護コロイドはゼラチンである上記第１３項記載
の方法。

１５、　ａ）　２．５ｇ／　１　ＯｍＱの重量／容量比
における水性媒体中のソマトスタチンの溶液及びｂ）　
４０ｇ／　ｌ　ＯＯｍＱの重量／容量比ｉ：　オケ６　
水性の媒体と相溶しない有機溶剤中のポリラクチド−コ
ーグリコリドの溶液を薬物の重合体に対する重量／重量
比が１／１６となり且つ水性の媒体／有機溶剤の容量／
容量比がＩ／ｌ　Ｏとなるような具合に激しく混合し、
生成したｂ）中のａ）の油中水形乳濁液と ｃ）０．０１〜１５．０％の濃度で保護コロイドを含有
する過剰の水性の媒体とを１／４のａｂ）　／ｃ）の容
量／容ｉ混合速度比において、油中水形乳濁液に対して
何らかの薬物保護物質を添加するか又は何らかの中間的
な粘度上昇段階を適用することなしに、激しく混合し、
生成した水中油中水形乳濁液中の初期のミクロ粒剤を有
機溶剤の蒸発によって硬化させ且つ生成したミクロ粒剤
を単離する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。

１６、ａ）ｐＨ３〜８の緩衝液中の２．５ｇ／１０ｍＱ
の重量／容量比におけるオクトレオチドの溶液及び ｂ）　４０ｇ／　１００ｍ１２の重量／容量比＋：　ｓ
　＋ｔ　ル塩化メチレン中のポリアクリドーコーグリコ
リドの溶液を薬物の重合体に対する重量／重量比がｌ／
１６となり且つ水性の媒体／有機溶剤の容量／容量比が
１／Ｉ　Ｏとなるような具合に激しく混合し、生成した
ｂ）中のａ）の油中水形乳濁液とＣ）重量で０．５％の
濃度でゼラチンを含有する、ｐＨ３〜８の過剰の緩衝液
とを、１／４０のａｂ）／ｃ）の容量／容量混合速度比
において油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質
を添加するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用
することなしに、激しく混合し、生成した水中油中水形
乳濁液中の初期のミクロ粒剤を有機溶剤の蒸発によって
硬化させ且つ生成したミクロ粒剤を単離し、洗浄し且つ
乾燥する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。

１７、上記第３項記載の方法によって取得したミクロ粒
剤。

１８、生体分解比、生体適合性重合体基剤中のオクトレ
オチド又はその塩あるいは誘導体から或る徐放性製剤。

１９．重合体はポリ−（ＤＬ−ラクチドーコーグリコリ
ド）グルコースである上記第１８項記載の徐放性製剤。

２０、表面には実質的に薬物化合物が存在しないミクロ
粒剤の形態にある上記第１８項記載の徐放製剤。

２１、薬物混合物又はメタノール又は水あるいはｐＨ３
〜８の緩衝液中のその溶液と塩化メチレン中のポリラク
チド−コーグリコリドの溶液を混合し、且つ生成した重
合体溶液中の薬物化合物の懸濁溶液又は乳濁液を温空気
流中で噴霧し、ミクロスフェアを収集し且つそれをｐＨ
３，０〜８．０の緩衝溶液又は蒸留水中で洗浄したのち
、それを真空中で２０〜４０°Ｃの温度で感想すること
によって製造した上記第１８項記載の徐放性製剤。

２２、オクトレオチドの濃度は重量で２．０〜１０％で
ある上記第１８項記載の徐放性製剤。

２３．１〜２５０ミクロンの直径を有するミクロ粒剤形
態の上記第１８項記載の徐放性製剤。

２４、ポリオールの４０／６０〜６０／４０ポリラクチ
ド−グリコリドエステルとしてのペプチド薬物化合物を
包含し、ポリオールは３〜６のヒドロキシル基を有する
（Ｃ３〜６）炭素鎖含有アルコール及び単糖類又は三糖
類のグループから選択し、且つエステル化したポリオー
ルは少なくとも３のポリラクチド−コーグリコリドを有
する徐放性製剤。

２５．２５．０００〜１００，０００の分子量Ｍｗと１
．２〜２の多分散度Ｍ　Ｗ／　Ｍ　ｎの分子鎖を有する
線状４０／６０〜６０／４０ポリラクチド−コーグリコ
リド重合体中の重量で０．２〜１０％のペプチド薬物化
合物の濃度でカルシトニン、リプレッシン又はソマトス
チタンのグループから選択したペプチド薬物化合物を包
含する徐放性製剤。

２６．１０，０００〜２００，０００の主分子量Ｍｙと
１．７−３．０の多分散度Ｍ　ｗ／　Ｍ　ｎを有する上
記第２４項記載の徐放性製剤。

２７、Ｍｗは３５，００　Ｑ〜６０，０００である上記
第２４項記載の徐放性製剤。

２８、Ｍｗ／Ｍｎは２．０−２．５である上記第２４項
記載の徐放性製剤。

２９、体重１ｋｇ当りｌｏｍｇの薬物化合物の投与量で
ラットに対して皮下的に投与するときに３０日間にわた
って少なくとも０　、３　ｎｇ／　ｍＱで２０ｎｇ／ｍ
Ｑ未満の血清中における薬物化合物濃度を表わす上記第
１８．２４又は２５項記載の徐放性製剤。

３０、体重１ｋｇ当り５ｍｇの薬物化合物の投与量でウ
サギに対して筋肉内的に投与するときに５０日間にわた
って少なくとも０．３ｎｇ／ｍＱで多くとも２０ｎｇ／
ｍｆｆの血清中における薬物化合物濃度を表わす上記１
８．２４又は２５項記載の徐放性製剤。

３１、体重１ｋｇ当り５ｍｇの薬物化合物の投与量でウ
サギに対して筋肉内的に投与するときにＯ〜４２又は４
３日の期間にわたって少なくとも７０％の抑制を表わす
上記第１８．２４又は２５項記載の徐放性製剤。

３２、体重１ｋｇ当りｌｏｍｇの薬物化合物の投与量で
ラットに対して皮下的に投与するときにＯ〜４２日間に
わたって２．５〜ｆｉ　、　５　ｎｇ／　ｍ（ｌの平均
血清濃度（Ｃｐ理想的）を表わす上記第１８．２４又は
２５項記載の徐放性製剤。

３３、体重１ｋｇ当り５ｍｇの薬物化合物の投与量でウ
サギに対して筋肉内的に投与するときに３゜５〜６．５
ｎｇ／ｍ４の平均血清濃度（Ｃｐ理想的）を表わす上記
第１８．２４又は２５項記載の徐放性製剤。

３４、体重１ｋｇ当りｌｏｍｇの薬物化合物の投与量で
ラットに皮下的に投与するときに０〜４２又（ま４３日
間にわＩコツて１６０〜２３０ｎｇ／ｍＱｘ日のＡＵＧ
を表わす上記第１８．２４又は２５項記載の徐放性製剤
。

３５、体重１ｋｇ当り５ｍｇの薬物化合物の投与量でウ
サギに対して筋肉内的に投与するときにＯ〜４２又は４
３日間にわたって１６０〜２７５ｎｇ／ｍＱＸ日のＡＵ
Ｇを表わす上記第１８．２４又は２５項記載の徐放性製
剤。

３６、先端巨大症又は乳癌の治療又は予防において使用
するための上記第１８項記載の除放性製剤。

３７．治療を必要とする患者に対して上記第１８項記載
のデボ製剤を非経口的に投与することから成る患者に対
するペプチド薬物の投与のための方法。

３８、先端巨大症又は乳癌の治療のための上記第３７項
記載の方法。

３つ、オクトレオチド−パモン酸塩。

４０、オクトレオチドをエンボニン酸又はその反応性誘
導体と反応させるオクトレオチド−パモン酸塩の製造方
法。

４１４生体分解性、生体適合性重合体マトリックス中の
、カルシトニン及びリプレッシン及びそれらの製薬学的
に許容できる塩類のグループから選択したペプチド薬物
化合物から成る徐放性製剤。

４２、カルシトニン及びリプレッシンのグループから選
択したペプチド薬物化合物から成る上記第２５項記載の
徐放性製剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）重合体基剤材料を薬物化合物を溶解しない適当
   な溶剤中に溶解し、 ｂ）段階ａ）の溶液中の重合体に対する非溶剤である適
   当な溶剤中の薬物化合物の溶液を添加し且つ分散させ、 ｃ）段階ｂ）の分散物に相誘発剤を添加することによっ
   てミクロ粒剤の形成を誘発させ、 ｄ）段階ｃ）の混合物に対して水中油形乳濁液を添加す
   ることによってミクロ粒剤を硬化させ、且つ ｅ）ミクロ粒剤を回収する 段階からなる生体分解性、生体適合性重合体基剤中の薬
   物を包含するミクロ粒剤の製造方法。 ２、（ｉ）一相中に薬物を且つ他の相中に生体分解性、
   生体適合性重合体を含有する水性の媒体及び水と相溶し
   ない有機溶剤から成る油中水形乳濁液を乳化性物質又は
   保護コロイドを含有する過剰の水性の媒体と激しく混合
   することによって油中水形乳濁液に対して何らかの薬物
   維持物質を添加するか又は何らかの中間体粘度上昇段階
   を適用することなしに、水中油中形乳濁液を形成させ、
   ｉｉ）それから有機溶剤を脱離させ、 ｉｉｉ）かくして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥す
   る ことから成る、生体分解性、生体適合性基剤中の薬物を
   包含するミクロ粒剤の製造方法。 ３、ｉ）薬物化合物及び生体分解性、生体適合性重合体
   を含有する水と相溶しない有機溶剤から成る薬物化合物
   懸濁液を乳化性物質又は保護コロイドを含有する過剰の
   水性媒体と激しく混合することによって、何らかの薬物
   保護物質を添加するか又は何らかの中間的な粘度上昇段
   階を適用することなしに、薬物化合物が油成分中に分解
   している水中油形乳濁液を形成させ、 ｉｉ）それから有機溶媒を離脱させ、 ｉｉｉ）かくして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥す
   る ことから成る、生体分解性、生体適合性重合体中の薬物
   化合物を含有するミクロ粒剤の製造方法。 ４、ａ）水性媒体中の薬物の溶液、及び ｂ）水性の媒体と相溶しない有機溶剤中の重合体の溶液
   を激しく混合し、生成したａ）中のｂ）の油中水形乳濁
   液を、 ｃ）油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添
   加するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用する
   ことなしに、保護コロイドを含有する過剰の水性の媒体
   と共に激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中の
   初期のミクロ粒剤を脱離によって硬化させ、且つ生成し
   たミクロ粒剤を単離する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。 ５、ａ）０．８〜４．０ｇ／１〜１２０ｍｌの重量／容
   量比における水又は緩衝液中のソマトスタチンの溶液及
   び ｂ）水性の媒体と相溶しない有機溶剤中のポリラクチド
   −コーグリコリドの溶液を、薬物の重合体に対する重量
   ／重量比は１／１０〜５０となり且つ水性の媒体／有機
   溶剤の容量／容量比は１／１．５〜３０となるような具
   合に激しく混合し、生成したｂ）中のａ）の油中水形乳
   濁液と ｃ）保護コロイドを含有する過剰の水又は緩衝液とを、
   １／１０〜１００のａｂ）／ｃ）の容量／容量混合速度
   において、 油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添加す
   るか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用すること
   なしに、激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中
   の初期のミクロ粒剤を有機溶剤の蒸発によって硬化させ
   且つ生成したミクロ粒剤を単離する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。 ６、ａ）２．５ｇ／１０ｍｌの重量／容量比における水
   性媒体中のソマトスタチンの溶液及び ｂ）４０ｇ／１００ｍｌの重量／容量比における水性の
   媒体と相溶しない有機溶剤中のポリラクチド−コーグリ
   コリドの溶液を薬物の重合体に対する重量／重量比が１
   ／１６となり且つ水性の媒体／有機溶剤の容量／容量比
   が１／１０となるような具合に激しく混合し、生成した
   ｂ）中のａ）の油中水形乳濁液と ｃ）０．０１〜１５．０％の濃度で保護コロイドを含有
   する過剰の水性の媒体とを１／４０のａｂ）／ｃ）の容
   量／容量混合速度比において、 油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添加す
   るか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用すること
   なしに、激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中
   の初期のミクロ粒剤を有機溶剤の蒸発によって硬化させ
   且つ生成したミクロ粒剤を単離する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。 ７、ａ）ｐＨ３〜８の緩衝液中の２．５ｇ／１０ｍｌの
   重量／容量比におけるオクトレオチドの溶液及び ｂ）４０ｇ／１００ｍｌの重量／容量比における塩化メ
   チレン中のポリアクチド−コーグリコリドの溶液を薬物
   の重合体に対する重量／重量比が１／１６となり且つ水
   性の媒体／有機溶剤の容量／容量比が１／１０となるよ
   うな具合に激しく混合し、生成したｂ）中のａ）の油中
   水形乳濁液と ｃ）重量で０．５％の濃度でゼラチンを含有する、ｐＨ
   ３〜８の過剰の緩衝液とを、１／４０のａｂ）／ｃ）の
   容量／容量混合速度比において 油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添加す
   るか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用すること
   なしに、激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中
   の初期のミクロ粒剤を有機溶剤の蒸発によって硬化させ
   且つ生成したミクロ粒剤を単離し、洗浄し且つ乾燥する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。 ８、生体分解性、生体適合性重合体基剤中のオクトレオ
   チド又はその塩あるいは誘導体から成る除放性製剤。 ９、ポリオールの４０／６０〜６０／４０ポリラクチド
   −グリコリドエステルとしてのペプチド薬物化合物を包
   含し、ポリオールは３〜６のヒドロキシル基を有する（
   Ｃ＿３＿〜＿６）炭素鎖含有アルコール及び単糖類又は
   二糖類のグループから選択し、且つエステル化したポリ
   オールは少なくとも３のポリラクチド−コーグリコリド
   を有する除放性製剤。 １０、２５，０００〜１００，０００の分子量Ｍｗと１
   ．２〜２の多分散度Ｍｗ／Ｍｎの分子鎖を有する線状４
   ０／６０〜６０／４０ポリラクチド−コーグリコリド重
   合体中の重量で０．２〜１０％のペプチド薬物化合物の
   濃度でカルシトニン、リプレッシン又はソマトスチタン
   のグループから選択したペプチド薬物化合物を包含する
   除放性製剤。 １１、オクトレオチド−パモン酸塩。 １２、オクトレオチドをエンボニン酸又はその反応性誘
   導体と反応させるオクトレオチド−パモン酸塩の製造方
   法。 １３、生体分解性、生体適合性重合体マトリックス中の
   カルニシトン及びリプレッシン並びにそれらの薬学的に
   許容できる塩類から選択したペプチド薬物化合物から成
   る除放性製剤。