JPH07309897A - オクトレオチド−パモン酸塩及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 徐放性製剤中において安定なペプチド薬物化
合物を提供する。 【構成】 オクトレオチドをエンボン酸又はその反応性
誘導体と反応させることによって、オクトレオチド−パ
モン酸塩が製造される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、オクトレオチド−パモン酸塩及
びその製造方法に関するものである。ただし、本明細書
は、本発明に関連して、薬物、特に水溶性ペプチド、た
とえばソマトスチタン又は、たとえばオクトレオチドの
ような、ソマトスチタン類似体の、生体分解性及び生体
適合性重合体基剤、たとえばマトリックス又はコーチン
グ中の、ミクロ粒剤（ミクロカプセル又はミクロスフエ
アとも呼ばれる）の形態にある徐放性（デポ）製剤をも
開示する。

【０００２】本明細書は、さらに、特定の時間にわたっ
て申し分のないペプチド放出プロフイルを示す、かかる
製剤をも開示する。

【０００３】ペプチド薬物は、たとえば、その代謝的不
安定性によって生じる短い半減期のために、経口又は非
経口投与後に低い血中生物学的利用能を示すことが多
い。その上、経口的に又は鼻腔内に投与するときに、そ
れらは粘膜を通じる貧弱な吸収を示すにすぎないことが
多い。長時間にわたつて治療的に適切な血中濃度を維持
することは困難である。

【０００４】生体分解性重合体中のデポ製剤として、た
とえばミクロ粒剤又は植込錠としてのペプチド薬物の非
経口投与は、ペプチドを生物学的媒体の酵素的及び加水
分解影響から保護する重合体中の一定の滞留時間後の薬
物徐放を可能にするということが示唆されている。

【０００５】ミクロ粒剤は植込錠の形態にある重合体中
のペプチド薬物の非経口デポ製剤のいくつかが公知であ
るけれども、満足できるペプチド放出プロフイルを実用
的に達成しうるものはほとんどない。治療的に作用する
薬物血清濃度のための連続的なペプチド放出を達成する
ため、また、必要に応じ、望ましくない薬理学的副作用
を生じる高すぎる薬物血清濃度を避けるために、特別な
手段を用いなれければならない。

【０００６】ペプチド薬物放出パターンは、多くの要
因、たとえば、ペプチドの種類、及び、薬物が、その水
溶性に影響する、遊離の形態で、又は、その他の形態、
たとえば塩の形態のいずれで存在しているか、に依存す
る。別の重要な要因は、文献に記載されている莫大な可
能性のリストからの重合体の選択である。

【０００７】各種の重合体は、それぞれ特性的な生物学
的分解速度を有している。遊離のカルボキシル基を生成
せしめることもでき、それは重合体のpＨ値に寄与し、
従って付加的にペプチドの水溶性及びその放出パターン
に影響する。

【０００８】デポ製剤の放出パターンに影響すると思わ
れるその他の要因は、重合体基剤の薬物負荷、重合体中
の薬物の分散の仕方、粒剤及び、植込錠の場合には、加
うるにその形状である。さらに他の要因は、製剤が影響
を与える体中の部位である。

【０００９】今日まで、非経口投与のための徐放形態に
あるソマトスタチン組成物は、恐らくは満足できる血清
濃度プロフイルを示す組成物を取得することができなか
ったために、市販されるに至っていない。

【００１０】薬物の長時間にわたる放出、すなわち遅延
した放出を与えるように設計した薬物を伴なう重合体製
剤は公知である。

【００１１】米国特許第３,７７３,９１９号は、制御し
た薬物放出製剤を開示しているが、この製剤において
は、薬物、たとえば水溶性ペプチド薬物を生体分解性且
つ生体適合性線状ポリラクチド又はポリラクチド‐コー
グリコリド重合体中に分散させる。しかしながら、薬物
放出パターンについての記述は全くなく、且つソマトス
タチンについても言及していない。米国特許第４,２９
３,５３９号は、ミクロ粒剤形態にある抗菌性製剤を記
している。

【００１２】米国特許第４,６７５,１８９号は、ポリラ
クチド‐コーグリコリド重合体中のＬＨＲＨ類似体デカ
ペプチドナフアレリン及び類似のＬＨＲＨコンジナーの
徐放製剤を記している。

【００１３】Ｔ．チヤン、ジヤーナル オブ ビオエン
ジニヤリング、第１巻、２５〜３２頁、１９７６は、極
微粒からの生化学的薬剤、酵素及びワクチンの遅延放出
を記している。

【００１４】乳酸の重合体／共重合体及びラクチド／グ
リコリド共重合体及び関連する組成物の外科的投与に対
する作用及び持続放出並びに生体分解については、米国
特許第３,９９１,７７６号；４,０７６,７９８号及び
４,１１８,４７０号中に記されている。

【００１５】ヨーロッパ特許明細書第０２０３０３１号
は、縦欄１５〜１６中に、一連のソマトスタチンオクタ
ペプチド類似体、たとえば下式を有する化合物ＲＣ‐１
６０を記している。式中で‐Ｃys‐部分間に橋かけが存
在する。

【００１６】 D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH₂ ポリラクチド‐コ‐グリコリド重合体によってソマトス
タチンをミクロカプセル化する可能性は、特許請求の範
囲第１８中に記載されているが、連続的に治療的に活性
な血清濃度を達成するための方法については開示してい
ない。

【００１７】米国特許第４,０１１,３１２号は、植込錠
の形態にある、低分子量（２０００以下）と比較的高い
グリコリド含量を有するポリラクチド‐コ‐グリコリド
マトリックスからの抗菌剤、たとえば水溶性ポリミキシ
ンＢの連続放出性植込錠をウシの乳腺中に挿入すること
によって達成できることを記している。共に重合体の急
速な生体分解及びそれに伴なう薬物の急速な放出を刺激
する重合体の低い分子量と高いグリコリド含量のため
に、薬物は短時間の中に放出される。その上、比較的高
い薬物含量が迅速な薬物放出の原因となる。ソマトスタ
チンについて、または薬物放出パターンについては記載
がない。

【００１８】ヨーロッパ特許第８５４,８１号は、ポリ
ラクチド重合体植込錠からの水溶性ペプチドの連続放出
は、重合体分子の少なくとも一部分の分子量を低下させ
ることによって、重合体分子中にグリコリド単位を導入
することによって、ポリラクチド‐コ‐グリコリド分子
を用いる場合には重合体のブロック重合体性を増大させ
ることによって、重合体マトリックス中の薬物量の増大
によって、且つ植込錠の表面を広くすることによって、
刺激されることを開示している。水溶性ペプチドとして
ソマトスタチンを挙げてはいるが、ソマトスタチンの放
出プロフイルについては記載がなく、たとえば、少なく
とも１週間、たとえば１ヶ月にわたって連続的なソマト
スタチン血清濃度を取得するためには、これらのすべて
の要因をどのように組合わせればよいかについての指示
も与えられていない。

【００１９】ヨーロッパ特許第９２９１８号は、ペプチ
ド、好ましくは親水性ペプチドの、長時間にわたる連続
放出が、たとえば、ポリエチレングリコール、ポリビニ
ルアルコール、デキストラン、ポリメタクリルアミドの
ような親水性単位を分子中に導入することによって親水
性が高めてある、たとえば、ポリラクチドの通常の疎水
性重合体マトリックス中にペプチドを導入することによ
って、達成することができるということを記している。
両親媒性重合体に対する親水性の寄与は、ポリエチレン
グリコール単位の場合にはエチレンオキシド基によっ
て、ポリビニルアルコール単位又はデキストラン単位の
場合には遊離のヒドロキシル基によって、且つポリメタ
アクリルアミド単位の場合にはアミド基によって、与え
られる。重合体分子中の親水性単位の存在のために、植
込錠は水の吸収後にヒドロゲルの性質を取得する。親水
性ペプチドとしてはソマトスタチンを挙げているが、放
出プロフイルについての記載はなく、このペプチドに対
してはどのような種類の重合体が好適であるかというこ
と及び重合体がどの程度の数の親水性基を有する必要が
あるかについての指示は存在しない。

【００２０】英国特許ＧＢ２,１４５,４２２Ｂ号は、各
種の薬物、たとえば、ビタミン、酵素、抗生物質、抗原
の持続放出が、薬物を、たとえば、一つ以上、好ましく
は３のポリラクチドエステル基を有する、ポリオール、
たとえばグルコース又はアンニトールの重合体から成
る、たとえばミクロ粒剤の大きさの、植込錠中に包含さ
せるときに、達成することができるということを記して
いる。ポリラクチド エステル基は、たとえば、グリコ
リド単位を含有することが好ましい。薬物として何らの
ペプチド、たとえばソマトスタチンをも挙げてはいず、
血清薬物濃度をも何ら開示していない。

【００２１】われわれは、たとえば、生体分解性、生体
適合性重合体中の、たとえばカプセル封じ重合体マトリ
ックス中の、薬物、特に、ホルモンとして活性な水溶性
ソマトスタチン又はたとえばオクトレオチドのようなソ
マトスタチン類似体の、申し分のない薬物血清濃度を提
供する、徐放性製剤、たとえば、ミクロ粒子製剤を見出
した。

【００２２】このミクロ粒剤は、何らかの通常の方法に
よって、たとえば有機相分離方法、噴霧乾燥方法又は三
相乳濁液方法によって製造することができ、その際、相
分離又は三相乳濁液を用いる場合には、重合体を薬物と
共に沈澱させ、次いで生成物を硬化させる。

【００２３】所望するならば、徐放性製剤は植込錠の形
態をとることができる。

【００２４】われわれは薬物のミクロ粒剤の製造のため
には相分離方法の特に有用な修飾方法を見出した。

【００２５】すなわち、段階： a）重合体基剤材料を、薬物化合物を溶解しない、適当
な溶剤中に溶解し、 b）重合体に対する非溶剤である適当な溶剤、たとえば
アルコール、中の薬物化合物の溶液を段階a）の溶液中
に添加し且つ分散させ、 c）段階b）の分散物に対して相誘発剤を添加してミクロ
粒剤生成を誘発し、 d）段階c）の混合物に対して水中油形乳濁液を添加して
ミクロ粒剤を硬化させ、且つ e）ミクロ粒剤を回収する ことから成る生体分解性、生体適合性基剤中の薬物から
成るミクロ粒剤の製造方法である。

【００２６】われわれは、薬物のミクロ粒剤の製造のた
めの三相乳濁液方法の特に有用な修飾方法をも見出し
た。

【００２７】この方法は(i) 水性の媒体及び水と相溶
しない有機溶剤から形成させた、一相中に薬物を且つ他
相中に生体分解性、生体適合性重合体を含有する油中水
形乳濁液を乳化性物質又は保護コロイドを含有する過剰
の水性の媒体と激しく混合して、油中水形乳濁液に何ら
かの薬物保護物質を添加するか又は何らかの中間的な粘
度上昇段階を適用することなしに、水中油中水形乳濁液
を形成させ、(ii) それから有機溶剤を離脱させ、(ii
i) かくして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥する ことから成っている。

【００２８】われわれはさらに： a）ポリオールの４０／６０〜６０／４０ポリラクチド
‐コ‐グリコリドエステル中のペプチド薬物化合物から
なり、ポリオール単位は３〜６のヒドロキシル基を有す
る（Ｃ₃〜₆）炭素鎖含有アルコール及び単糖類又は二糖
類のグループから選択し、且つエステル化したポリオー
ルは少なくとも３のポリラクチド‐コ‐グリコリド鎖を
有する徐放性製剤； b）２５,０００〜１００,０００の分子量Ｍwと１.２〜
２の多分散度Ｍw／Ｍnの線状鎖を有する４０／６０〜６
０／４０ポリラクチド‐グリコリド重合体中の、０.２
好ましくは１０％の重量のペプチド薬物化合物の濃度に
おける、カルシトニン、リプレシン又はソマトスタチン
のグループから選択したペプチド薬物化合物から成る徐
放性製剤； c）生体分解体、生体適合性重合体基剤中のオクトレオ
チド又はその塩あるいは誘導体、をも見出した。

【００２９】われわれはオクトレオチドの新規塩は、こ
のような製剤中できわめて安定であるパモン酸塩である
ことを見出している。

【００３０】本発明は、かくして、(i)オクトレオチド
パモン酸塩及び(ii)オクトレオチドをエンボン酸（又は
その反応性誘導体）と反応させることから成るオクトレ
オチドパモン酸塩の製造方法を提供する。

【００３１】使用される薬物は水溶性薬物、特に水溶性
ペプチドであることが好ましい。ペプチドは、たとえ
ば、サケのカルシトニンのような、カルシトニン、リプ
レシン及び天然に産するソマトスタチン及びそれらの合
成類似体とすることができる。天然に産するソマトスタ
チンは好適な化合物の一つであって、下記構造を有する
テトラデカペプチドである：

【００３２】

【化１】

【００３３】このホルモンは視床下部腺及びその他の器
官、たとえばＧＩ管によって生じ、ＧＲＦと共に下垂体
成長ホルモン放出の神経調節を媒介する。下垂体による
ＧＨ放出の抑制に加えて、ソマトスタチンは、中枢及び
末梢神経、胃腸及び導管平滑筋を含有する、多くの系の
有効な抑制剤である。

【００３４】“ソマトスタチン”という用語は、その類
似体又は誘導体を包含する。誘導体及び類似体とは、そ
の中の一つ以上のアミノ酸単位が省略してあり且つ／又
は一つ以上の他のアミノ基によって置換してあり且つ／
又は一つ以上の官能基が一つ以上の他の官能基によって
置換してあり且つ／又は一以上の基が一つ以上の他の等
価の基で置換してある、直鎖、橋かけ又は環状ポリペプ
チドを意味する。一般に、この用語は未修飾のソマトス
タチンペプチドのものと定性的に類似の効果を表わす生
物学的に活性なペプチドのすべての修飾誘導体を包含す
る。

【００３５】かくしてソマトスタチンの作働薬類似体
は、生理学的機能の調節に対する効果において天然ソマ
トスタチンに置き換えるために有用である。好適な公知
のソマトスタチンは以下のものである：

【００３６】

【化２】

【００３７】ここで化合物a）〜i）のそれぞれ中で、次
の式で示すように、*記号を付したアミノ酸間には橋か
けが存在する。

【００３８】その他の好適なソマトスタチンは以下のも
のである：

【００３９】

【化３】

【００４０】（ベールら、メタボリズム、２７、補遺
1、１３９(１９７８）参照）

【００４１】

【化４】

【００４２】(ヨーロッパ特許公開第１２９５号及び出
願番号第７８号１００９９４.９参照)

【００４３】

【化５】

【００４４】(バーバーら、ライフ サイエンス、３
４、１３７１〜１３７４（１９８４）及びヨーロッパ特
許出願第８２１０６２０５.６号（第７００２１号とし
て公開）参照)、シクロとしても公知 （N-Me-Ala-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe)。

【００４５】

【化６】

【００４６】(Ｒ.Ｆ.ナットら、クリン．ヴオツヒエン
シユル（１９８６）６４補遺VII参照)

【００４７】

【化７】

【００４８】(ＥＰ-Ａ-２００、１８８参照)

【００４９】

【化８】

【００５０】及び X-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol ここでＸは特にカチオンアンカである。

【００５１】

【化９】

【００５２】(ＥＰ ０３６３５８９Ａ２参照) ここで、上に挙げたアミノ酸中で*記号を付したアミノ
酸間に橋かけが存在する。

【００５３】誘導体という用語は糖残基を有する相当す
る誘導体をも包含する。

【００５４】ソマトスタチンが糖残基を有している場合
には、それはＮ‐末端アミノ基に対して及び／又はペプ
チド側鎖中に存在する少なくとも一つのアミノ基に対し
て、より好ましくはＮ‐末端アミノ基に対して結合して
いることが好ましい。このような化合物及びそれらの製
剤は、たとえば、ＷＯ８８／０２７５６中に開示されて
いる。

【００５５】オクトレオチドという用語は、Cys残基間
に橋かけを有する、部分：

【００５６】

【化１０】

【００５７】を含むものを包含する。

【００５８】特に好適な誘導体はＮ^α‐［α‐グリコシ
ル‐（１‐４‐デオキシフルクトシル］‐DPhe‐Cys‐P
he‐DTrp‐Lys‐Thr‐Cys‐Thr‐オール及びＮ^α‐［β
‐デオキシフルクトシル‐DPhe‐Cys‐Phe‐DTrp‐Lys
‐Thr‐Cys‐Thr‐オールであり、ここでそれぞれ、‐C
ys‐部分間に橋かけを有し、酢酸塩形態であることが好
ましいく、且つ、それぞれ、上記の特許明細書の実施例
２及び１中に記されている。

【００５９】ソマトスタチンは、たとえば、遊離の形
態、塩の形態又はそれらの錯体の形態で存在することが
できる。酸付加塩は、たとえば、有機酸、高分子酸及び
無機酸を用いて生成させることができる。酸付加塩は、
たとえば、塩酸及び酢酸塩を包含する。錯体は、たとえ
ば、ソマトスタチンから無機物質、たとえば、Ｃa‐及
びＺn塩のような無機塩又は水酸化物の添加及び／又は
高分子有機物質の添加によって生成する。このような製
剤に対して、特に低下した初期薬物バーストをもたらす
ミクロ粒剤に対して好適な塩は酢酸塩である。本発明は
さらに、特に植込錠及びその製造のための方法に対して
有用な、パモン酸塩をも提供する。

【００６０】パモン酸塩は常法によって、たとえば、エ
ンボニン酸（パモン酸）を、たとえば、遊離塩基の形態
にあるオクトレオチドと反応させることによって取得す
ることができる。この反応は極性溶剤中で、たとえば、
室温において行なうことができる。

【００６１】ソマトスタチンは薬物の長期間投与が計画
される疾病、たとえば、過剰のＧＨ分泌を包含するか又
はそれを伴なう病因による疾病の治療において、たとえ
ば、先端巨大症の治療において、使用するために、胃腸
病の治療において、たとえば、消化性潰瘍、腸内皮膚及
び膵臓内皮膚フイステル、炎症性腸症候群、ダンピング
症候群、水様下剤症候群、急性膵臓炎及びガストロエン
テロパシック内分泌腺腫瘍（たとえば、ビポマス、ＧＲ
Ｆマス、グリカゴノマス、インシユリノマス、ガストリ
ノマス及びカルチノイド腫瘍）並びに胃腸内出血、乳癌
及び糖尿病に伴なう併発症の治療又は予防において使用
するために、必要とされている。

【００６２】重合体基剤は生体適合性且つ生体分解性重
合体、たとえば、ポリオール部分、たとえば、グルコー
スから由来する線状連鎖である線状ポリエステル、枝分
れポリエステルから製造することができる；その他のエ
ステルはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ
酪酸、ポリカプロラクトン、ポリアルキレンオキサレー
ト、クリブスサイクル、たとえばくえん酸サイクル、の
酸のポリアルキレングリコールエステルなど及びそれら
の共重合体である。

【００６３】好適重合体は線状ポリエステル及び枝分れ
鎖ポリエステルである。線状ポリエステルはアルフアヒ
ドロキシカルボン酸、たとえば、乳酸及びグリコール酸
から、ラクトン二量体の縮合によって製造することがで
きる（たとえば米国特許第３,７７３,９１９号参照）。

【００６４】好ましい線状ポリラクチド‐コ‐グリコリ
ドは２５,０００〜１００,０００の分子量と、たとえ
ば、１.２〜２の多分散度Ｍw／Ｍnを有していることが
好都合である。

【００６５】好ましい枝分れポリエステルは、開始剤と
してポリヒドロキシ化合物、たとえばポリオール、たと
えばグルコース又はマンニトールを使用して製造するこ
とができる。これらのポリオールのエステルは公知であ
って、英国特許ＧＢ２,１４５,４２２Ｂ中に記されてい
る。ポリオールは少なくとも３のヒドロキシル基を有し
且つ２０,０００に至るまでの分子量を有しており、少
なくとも１、好ましくは少なくとも２、たとえば平均し
て３のポリオールのヒドロキシ基が、ポリラクチド又は
コーポリラクチド鎖を含有しているエステル基の形態に
ある。一般に０.２％のグルコースを重合の開始のため
に使用する。枝分れポリエステルの構造は星形である。
好適な線状及び星形重合体中の好適なポリエステル鎖
は、アルフアカルボン酸部分、乳酸及びグリコール酸、
又はラクトン二量体の共重合体である。ラクチド：グリ
コリドのモル比は約７５：２５〜２５：７５、たとえ
ば、６０：４０〜４０：６０であり、５５：４５〜４
５：５５、たとえば５５：４５〜５０：５０がもつとも
好適である。

【００６６】星形重合体は、開環重合を可能とする触媒
の存在において、ポリオールとラクチド及び好ましくは
さらにグリコリドとを高温で反応させることによって、
製造することができる。

【００６７】製剤中の星形重合体の利点は、その分子量
を比較的高くすることができることにより植込錠及びミ
クロ粒剤に対して物理的安定性、たとえばある程度の硬
度を与え、それによって相互の粘着を防ぐことができる
一方、比較的短かいポリラクチド連鎖の存在のために数
週間乃至１又は２月にわたる重合体の制御できる生体分
解速度及び相当するペプチドの持続放出をもたらし、そ
れがそれから製造したデポ製剤を、たとえば、１ケ月放
出に対して適当なものとするということである。

【００６８】星形重合体は約１０,０００〜２００,００
０、好ましくは２５,０００〜１００,０００、特に３
５,０００〜６０,０００の範囲の主分子量Ｍｗと、たと
えば、１.７〜３.０、たとえば２.０〜２.５の多分散度
を有している。Ｍｗ３５,０００及び６０,０００の星形
重合体の固有粘度は、それぞれ、クロロホルム中で、
０.３６及び０.５１ｄｌ／ｇである。Ｍｗ５２,０００
を有する星形重合体は、クロロホルム中で０.４７５ｄ
ｌ／ｇの粘度を有している。

【００６９】ミクロスフエア、ミクロカプセル及びミク
ロ粒剤の用語は、互換性があるということを了解すべき
であり且つ重合体によるペプチドのカプセル封じを意味
しており、その場合にペプチドに対するマトリツクスと
なる重合体全体にわたってペプチドが分布していること
が好ましい。その場合にはミクロスフエア又はより一般
的にはミクロ粒剤の用語を用いることが好ましい。

【００７０】相分離方法の使用により、製剤は、たとえ
ば、重合体基剤をペプチドに対する非溶剤である溶剤中
に溶解し、次いで重合体−溶剤組成物中にペプチドの溶
液を添加し且つ分散させることによって製造することが
できる。その際、相誘発剤、たとえば、シリコーン油を
添加して重合体によるペプチドのカプセル封じを誘発す
る。

【００７１】薬物バースト効果は、相分離以前に薬物溶
液を重合体溶液に添加することによる超微細薬物粒子の
その場沈殿によって著るしく低下させることができる。
従来の方法は乾燥粒子を直接に重合体溶液に添加するこ
とを包含している。

【００７２】ペプチド放出の治療的持続期間は、ミクロ
粒剤の緩衝液／ヘプタン乳濁液による硬化／洗浄によっ
て、増大させることができる。従来の方法は硬化工程後
に洗浄を行なわないか、又は、別個の水洗工程を包含し
ている。

【００７３】水中油形（＝Ｏ／Ｗ）の乳濁液を用いてミ
クロスフエアを洗浄し且つ硬化させると共に包み込まれ
ていないペプチドを除去することができる。洗浄は、ミ
クロスフエアの表面からの包み込まれていないペプチド
の除去を促進する。ミクロスフエアの表面からの過剰の
ペプチドの除去は、多くの通常のカプセル封じ製剤の特
性である、初期の薬物のバーストを低下させる。かくし
て、ある期間にわたる、より一貫した薬物放出が可能と
なる。

【００７４】乳濁液は残留重合体溶剤とシリコーン油の
除去をも助ける。乳濁液は重合体ペプチド混合物に対し
て添加してもよいし、あるいは混合物を乳濁液に加えて
もよい。重合体ペプチド混合物を乳濁液に加えることが
好ましい。

【００７５】Ｏ／Ｗ乳濁液は、たとえば、ソルビタンモ
ノ−オレエ−ト（スパン８０ＩＣＩ社）などのような乳
化剤を用いて調製して安定な乳濁液を形成させることが
できる。乳濁液は、ペプチド及び重合体材料に対して害
のない緩衝剤によって、緩衝することができる。緩衝液
は、たとえば、りん酸塩緩衝剤、酢酸緩衝剤などのよう
な酸性緩衝剤から調製することができる。緩衝液の代り
に水のみを用いることもできる。

【００７６】緩衝液の有機相としてはヘプタン、ヘキサ
ンなどを用いることができる。

【００７７】乳濁液は、たとえば、シリコーン油のよう
な分散剤を含有することができる。好適な乳濁液は、ヘ
プタン、ｐＨ４のりん酸塩緩衝液、シリコーン油及びソ
ルビタンモノ−オレエ−トから成ることができる。初期
薬物放出が望ましい場合には、単一の非溶剤硬化段階を
乳濁液硬化の代りに用いることができる。溶剤としては
ヘプタン、ヘキサンなどを用いることができる。

【００７８】Ｏ／Ｗ乳濁液に代わるものとしては、ミク
ロカプセルの硬化のために、次のようなものを用いるこ
とができる：洗浄なしでミクロカプセルを硬化させるた
めの溶剤プラス乳化剤；及び硬化のための溶剤プラス乳
化剤及びその後の別個の洗浄工程。

【００７９】Ｏ／Ｗ乳濁液は分散剤なしで使用すること
ができる。しかしながら、分散剤は静電気によるミクロ
カプセルの乾燥粒子の凝集を回避し且つ残留溶剤の濃度
の低下を助ける。

【００８０】重合体マトリツクス材料のための溶剤の例
は塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル
などを包含する。ペプチドは、重合体溶剤と相溶する、
アルコール溶剤、たとえばメタノール中に溶解すること
が好ましい。

【００８１】相誘発剤（コアセルベーシヨン剤）は重合
体−薬物混合物と混合できる溶剤であり、硬化以前に未
発達のミクロカプセルの形成を生じさせる；シリコーン
油は好適な相誘発剤である。

【００８２】Ｏ／Ｗ乳濁剤は常法により有機相としてヘ
プタン、ヘキサンなどを用いて調製することができる。

【００８３】ミクロ粒剤は一般に公知の噴霧乾燥方法に
よって製造することもできる。この方法によれば、ソマ
トスタチン、又は有機溶剤、たとえば、メタノール中、
水中あるいは、たとえばｐＨ３〜８の緩衝液中のペプチ
ドの溶液及び上記の溶剤とは相溶しない有機溶剤、たと
えば塩化メチレン中の重合体の溶液を十分に混合する。

【００８４】生成した溶液、懸濁液又は乳濁液を次い
で、空気流中で、好ましくは温空気流中で噴霧する。生
成したミクロ粒剤を、たとえばサイクロンによって集
め、必要に応じ、たとえばｐＨ３.０〜８.０、好ましく
はｐＨ４.０の緩衝液中で又は蒸留水中で洗浄したの
ち、たとえば２０〜４０℃の温度で減圧下に乾燥する。
粒剤が、生体内で薬物バーストを示し且つその薬物バー
ストの程度が望ましくない場合には、洗浄工程を適用す
ることができる。緩衝液としては酢酸塩緩衝液を用いる
ことができる。

【００８５】かくして生体内で向上したソマトスタチン
放出プロフイルを示すミクロ粒剤を取得することができ
る。

【００８６】このような、ソマトスタチン又はソマトス
タチンのメタノール又は水あるいはｐＨ３〜８の緩衝液
中のソマトスタチンの溶液を塩化メチレン中のポリラク
チド−コーグリコリドの溶液と混合し且つ生成した重合
体溶液中のソマトスタチンの溶液、乳濁液又は懸濁液を
温空気流中で噴霧し、ミクロスフエアを集め、それをｐ
Ｈ３.０〜８.０の緩衝剤溶液又は蒸留水中で洗浄したの
ち、２０〜４０℃の温度で減圧下に乾燥することによっ
て製造した徐放性製剤は、相分離方法によって調製した
ミクロ粒剤と比較して、噴霧乾燥においてシリコーン油
を用いないから、全くシリコーン油を含有していない。

【００８７】製剤は三相乳化剤方法を用いて製造するこ
ともできる。典型的な方法においては、ペプチド、たと
えばオクトレオチドを適当な溶剤、たとえば水中に溶解
し、ペプチドに対して非溶剤である溶剤、たとえば、塩
化メチレン中の重合体、たとえば５０／５０ポリ（Ｄ，
Ｌ−ラクチド−コーグリコリド）グルコースの溶液中で
激しく乳化させる。重合体マトリツクス材料に対する溶
剤の例は塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸
エチルなどを包含する。生成する水／油（Ｗ／Ｏ）乳濁
液を、さらに、乳化性物質、たとえばアニオン又は非イ
オン界面活性剤又はレシチンあるいは保護コロイド、た
とえばゼラチン、デキストリン、カルボキシメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
を含有する過剰の水中に乳化させると、それによって三
相（Ｗ／Ｏ／Ｗ）乳濁液の連続的生成が生じる。重合体
の自発的沈殿によってミクロ粒剤が生成し、有機溶剤の
蒸発によって硬化する。ゼラチンはミクロスフエアの凝
集を防ぐために働らく。ミクロ粒剤の沈降後に上澄液を
傾瀉し、ミクロ粒剤を水で洗ったのち、酢酸塩緩衝液で
洗う。次いでミクロ粒剤を濾過したのち乾燥する。

【００８８】ペプチドを直接に重合体溶液中に分散さ
せ、そののちに生じた懸濁液をゼラチン含有水相と混合
することもできる。

【００８９】三相乳化剤方法は米国特許第４,６５２,４
４１号により公知である。この特許によれば、第一段階
において、溶剤中の薬物溶液（１）、たとえば、水中の
ソマトスタチン（第２縦欄、３１〜３２行）を、第一の
溶剤が、その中に溶解しない別の溶剤、たとえば塩化メ
チレン中の、過剰のポリラクチド−コーグリコリド溶液
（２）と十分に混合して溶液（２）中の（１）の微細な
薬物含有液滴の油中水形（Ｗ／Ｏ）乳濁液（３）を与え
る。溶液（１）中には付加的に、いわゆる薬物保持剤
（縦欄１，３１行）、たとえばゼラチン、アルブミン、
ペクチン又は寒天をも溶解させる。

【００９０】第二段階において、内側の相（１）の粘度
を、加熱、冷却、ｐＨ変化、金属イオンの添加又はアル
デヒドによるゼラチンの橋かけのような、適宜の手段に
よって増大させる。

【００９１】第三段階において、過剰の水をＷ／Ｏ乳濁
液（３）と十分に混合して（第７縦欄、５２〜５４
行）、Ｗ／Ｏ／Ｗ形３相乳濁液を生成させる。必要に応
じ、過剰の水中には、たとえば陰イオン又は非イオン界
面活性剤、あるいは、たとえば、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール又はゼラチンのグループから
選んだ、いわゆる乳化剤を存在させてもよい（第７縦
欄、５６行）。

【００９２】第四段階において、Ｗ／Ｏ／Ｗ乳濁液に
“水中乾燥”を施ず（第５２行）。これは油層中の有機
溶剤を脱離させてミクロ粒剤を生成させることを意味す
る。この脱離は公知の方法で（第８縦欄、３〜５行）、
たとえば撹拌しながらの圧力低下（第８縦欄、第５〜７
行）又は油層（たとえば塩化メチレン）中への窒素ガス
の吹込み（第１９行）によって達成される。

【００９３】生成したミクロ粒剤を遠心分離又は濾過に
よって回収し（２６〜２７行）且つ重合体中に組込まれ
ない成分を水洗によって除去する（２９行）。必要なら
ば、ミクロ粒剤を減圧下に加温することによって、水と
溶剤の一層良好な除去（たとえばミクロ粒剤壁からの塩
化メチレンの除去）を達成することができる（３０〜３
２行）。

【００９４】上記の方法では、しかしながら、前記のい
わゆる薬物保持物質、たとえば、ゼラチン、アルブミ
ン、ペクチン又は寒天も、やはり生成するミクロ粒剤中
に封入される。

【００９５】われわれはここに、薬物保持物質の添加
（＝溶液（１）中）及び内側の相の粘度上昇のための段
階を省き且つ三相Ｗ／Ｏ／Ｗ乳濁液の過剰の水中で、乳
化性物質又はゼラチンのような保護コロイドを添加する
手段を用いるときは、やはり申し分のないミクロ粒剤を
取得することができるということを見出した。その上、
ミクロ粒剤は薬物保持物質を何ら含有せず且つきわめて
少量の塩化メチレンを含有するのみである。

【００９６】そのようなミクロ粒剤は、 ａ） 水性の媒体、好ましくは水又は緩衝液中の、好ま
しくは０.８〜４.０ｇ／１〜１２０ｍｌ、特に２.５ｇ
／１０ｍｌの重量／容量比の、且つｐＨ３〜８の緩衝
液、特に酢酸塩緩衝液中の、薬物、好ましくはソマトス
タチン、特にオクレオチドの溶液、及び ｂ） 水性の媒体と相溶しない有機溶剤、たとえば塩化
メチレン中の好ましくは４０ｇ／９０〜４００ｍｌ、特
に４０ｇ／１００ｍｌの重量／容量比における、前記の
ような重合体、好ましくはポリラクチド−コーグリコリ
ドの溶液を、好ましくは薬物の重合体に対する重量／重
量比が１／１０〜５０、特に１／１６となり且つ水性の
媒体／有機溶剤の容量／容量比が１／１.５〜３０、特
に１／１０となるような具合に、激しく混合し、生成す
るｂ）中のａ）のＷ／Ｏ乳濁液と ｃ） 好ましくは重量で０.０１〜１５.０％の濃度の乳
化性物質又は保護コロイド、特に０.１〜３％、特に０.
５％の濃度のゼラチン、を含有する過剰の水性の媒体、
好ましくは水又は、好ましくはｐＨ３〜８の緩衝液、た
とえば酢酸塩又はりん酸塩緩衝液とを、１／１０〜１０
０、特に１／４０のａｂ）／ｃ）の容量／容量混合速度
比において、油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保持
物質を添加するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を
適用することなしに、激しく混合し、生成したＷ／Ｏ／
Ｗ乳濁液中の初期のミクロ粒剤を、有機溶剤、好ましく
は塩化メチレンの脱離によって、好ましくは蒸発によっ
て硬化させ、且つ生成したミクロ粒剤を単離し、場合に
よっては洗浄し且つ乾燥することによって製造すること
ができる。

【００９７】さらに、薬物を直接に重合体溶液中に分散
させ、その後に生成分散液をゼラチン含有水相と混合す
ることから成る変更方法をとることもできる。

【００９８】これらの方法によって製造したミクロ粒剤
は、噴霧乾燥法によって製造したミクロ粒剤と同様に、
シリコーン油を含有していない。公知の三相乳濁液方法
に従って調製したミクロ粒剤と異なって、それらは全く
保護コロイドを含有していない。

【００９９】徐放性製剤は、たとえば、下記のような別
の方法によって製造することもできる：−ペプチドが植
込錠の製造に対して十分なように安定であるときは、特
に前記のようにして、ポリラクチド−コーグリコリド中
のペプチド、たとえば、ソマトスタチンを含有するミク
ロ粒剤又はペプチドと重合体を混合することによって取
得したその混合物を、たとえば７０〜１００℃の温度で
加熱し且つ押出しと緻密な物質への冷却及びその後に押
出物を切断し且つ場合によっては洗浄および乾燥する。

【０１００】製剤は無菌の条件下に製造することが好都
合である。

【０１０１】製剤はデポ形態、たとえば、注射できるミ
クロスフエア又は植込錠として利用することができる。

【０１０２】それらは通常の方法によって、たとえば、
その中に含まれる薬物に対して公知の適応症に対して、
皮下又は筋肉内注射によって、投与することができる。

【０１０３】オクトレオチドを含有する徐放性製剤は、
オクトレオチド又はその誘導体のすべての公知の適応症
に対して、たとえば英国特許第２,１９９,８２９Ａ、８
９〜９６頁中に開示するもの、並びに先端巨大症及び乳
癌に対して投与することができる。

【０１０４】本発明のミクロ粒剤は約１〜２５０ミクロ
ン、好ましくは１０〜２００、特に１０〜１３０、たと
えば１０〜９０ミクロンの粒径範囲を有することができ
る。植込錠は、たとえば、約１〜１０立方ｍｍの大きさ
とすることができる。製剤中に存在する薬物、すなわ
ち、ペプチドの量は、望ましい１日当りの放出用量、従
ってマトリツクス重合体の生体分解速度に依存する。ペ
プチドの正確な量は生物学的利用能試験によって確かめ
ることができる。製剤は重合体マトリツクスに対して重
量で３.０〜６％の量でぺプチドを含有することができ
る。

【０１０５】ミクロ粒剤からのペプチドの放出時間は１
〜２週間乃至約１ケ月とすることができる。

【０１０６】徐放性製剤は、生体分解性、生体適合性重
合体基剤中のソマトスタチン、たとえばオクトレオチド
を包含しており、それは、体重ｋｇ当り１０ｍｇのソマ
トスタチンの投与量でラツトの皮下に投与するときに、
３０日の期間にわたって、又は都合がよければ６０日間
にわたって、少なくとも０.３ｎｇ／ｍｌで且つ好まし
くは２０ｎｇ／ｍｌ未満の血清中のソマトスタチンの濃
度を示すことが好都合である。

【０１０７】あるいは、徐放性製剤は、体重ｋｇ当り５
ｍｇの投与量で筋肉内的にウサギに対して投与するとき
に５０日間にわたって少なくとも０.３ｎｇ／ｍｌの濃
度で且つ具合がよければ最大２０ｎｇ／ｍｌの濃度を表
わす、生体分解性、生体適合性重合体基剤中のソマトス
タチン、たとえば、オクトレオチドから成ることが好都
合である。

【０１０８】取得したソマトスタチン、たとえばオクト
レオチド含有デポ製剤のその他の好適な性質は、使用す
る製造方法に依存して、以下のものである：相分離方法 ウサギ ：ソマトスタチン５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内 遅延 (0〜42日) 76％ 平均血清濃度(Cp.理想的) (0〜42日) 4ng/ｍｌ AUC (0〜42日) 170ng/ｍｌ×日噴霧乾燥方法 ラツト ：ソマトスタチン１０ｍｇ／ｋｇ、皮下 遅延 (0〜42日) >75％ 平均血清濃度(Cp.理想的) (0〜42日) 4〜6ng/ｍｌ AUC (0〜42日) 170〜210ng/ｍｌ
×日ウサギ ：ソマトスタチン５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内 遅延 (0〜43日) >75％ 平均血清濃度(Cp.理想的) (0〜43日) 4〜6ng/ｍｌ AUC (0〜43日) 200〜240ng/ｍｌ
×日三相乳濁法 ラツト ：ソマトスタチン１０ｍｇ／ｋｇ、皮下 遅延 (0〜42日) >75％ 平均血清濃度(Cp.理想的) (0〜42日) 4〜6.5ng/ｍｌ AUC (0〜42日) 170〜230ng/ｍｌ
×日ウサギ ：ソマトスタチン５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内 遅延 (0〜42/43日) >74％ 平均血清濃度(Cp.理想的) (0〜42/43日) 3.5〜6.5ng/ｍ
ｌ AUC (0〜42/43日) 160〜270ng/ｍ
ｌ×日 かくして、下記の性質を有するソマトスタチン、好まし
くはオクトレオチド及びオクトレオチド類似体組成物が
提供される。

【０１０９】１．０〜４２又は４３日の期間にわたる少
なくとも７０％、好ましくは少なくとも７４％、たとえ
ば少なくとも７５％、８０％、８８％又は少なくとも８
９％の遅延、及び／又は ２．ラツト中に、１０ｍｇのソマトスタチンを皮下投与
するときに、０〜４２日間にわたる２.５〜６.５、好ま
しくは４〜６.５ｎｇ／ｍｌの平均血清濃度及び／又
は、ウサギ中に５ｍｇのソマトスタチンを筋肉内投与す
るときに、０〜４２又は４３日間にわたる３.５〜６.
５、たとえば４〜６.５ｎｇ／ｍｌの平均血清濃度、及
び／又は ３．１０ｍｇのソマトスタチンを皮下投与したラツトに
対する、０〜４２日間にわたっての少なくとも１６０、
好ましくは１７０〜２３０ｎｇ／ｍｌ×日のＡＵＣ、及
び／又は５ｍｇのソマトスタチンを筋肉内投与したウサ
ギに対する、０〜４２又は４３日間にわたっての、少な
くとも１６０、好ましくは１８０〜２７５、たとえば２
００〜２７５ｎｇ／ｍｌ×日のＡＵＣ。

【０１１０】上記の徐放性製剤の定量的特性に対して
は、ここではＦ．ニンマーフオール及びＪ．ローゼンタ
ラー、インターナシヨナル ジヤーナル オブ フアーマ
シユート．３２，１〜６（１９８６）に記載の面積偏差
（ＡＤ）の方法を用いる。

【０１１１】簡単にいえば、ＡＤ方法は、実験による血
清濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下の面積の等面積の長方形
への変換によって生じる一定平均血清濃度（＝Ｃｐ，理
想的）である理想プロフイルからの実験血清プロフイル
からの実験血清プロフイルの面積偏差を計算する。面積
偏差百分率（ＡＵＣと記す）から遅延％を次のようにし
て計算する： 遅延％＝１００×（１−ＡＤ／ＡＵＣ） この方法によって、あらかじめ選んだ時間にわたって測
定した全血清プロフイルを単一数学的指数によって特徴
付ける。

【０１１２】プロシーデイング オブ ナシヨナル アカ
デミー オブ サイエンス，ＵＳＡ８５（１９８８）５６
８２〜５６９２において、第４図中に下式のソマトスタ
チンのオクタペプチド類似体のラツト中の血清濃度プロ
フイルが示されている。

【０１１３】

【化１１】

【０１１４】しかしながら、上記の、ラツトにおける上
記組成物の血清濃度データとの明確な比較は、記載の血
清濃度プロフイルは別の投与方法（筋肉内注射）に基づ
いており、且つ一層重要なこととして、ミクロカプセル
の負荷水準（２〜６％）と投与量（少なくとも４５日間
にわたり定量を行なっているけれども、２０〜５０ｍｇ
のミクロカプセルの部分を３０日間）が正確に指示され
ていないから、明確な比較を行なうことはできない。そ
の上、使用したポリ（Ｄｌ−ラクチド−コーグリコリ
ド）の種類は正確に記されてはいない。

【０１１５】以下の実施例によって上記を例証するが、
実施例１０が本発明例である。

【０１１６】重合体のＭｗはポリスチレンを標準として
用いるＧＬＰＣによって測定したときの平均分子量であ
る。

【０１１７】実施例１ １ｇのポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コーグリコリド）（モ
ル比５０／５０、Ｍｗ＝４５,０００；多分散度約１.
７）を磁気撹拌機を用いて１５ｍｌの塩化メチレン中に
溶解し、次いで０.５ｍｌのメタノール中に溶解した７
５ｍｇのオクトレオチドの酢酸エステルを添加した。１
５ｍｌのシリコーン油（ダウ３６０医用シリコーン油、
１０００ｃｓ）を重合体ペプチド混合物に加えた。かく
して生じた混合物を４００ｍｌのｎ−ヘプタン、１００
ｍｌのｐＨ４のりん酸緩衝液、４０ｍｌのダウ３６０医
用シリコーン油、３５０ｃｓ及び２ｍｌのスパン８０
（乳化剤）を含有する撹拌乳濁液に加えた。撹拌を最低
１０分間続けた。かくして得たミクロ粒剤を減圧濾過に
よって回収して、真空オーブン中で終夜乾燥した。収率
は１０〜４０ミクロンの粒径範囲のミクロ粒剤約９０％
であった。

【０１１８】ミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させて、ニュ
ージーランド白ウサギに対して４ｍｇのオクトレオチド
の筋肉内用量で投与した。定期的に血液試料を採取する
と、放射性免疫検定（ＲＩＡ）分析によって測定すると
きに、３０日間にわたり０.５〜１.０ng／ｍｌ血清濃度
を示した。

【０１１９】実施例２ １ｇのポリ（Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）グル
コース（Ｍw＝４５,０００、多分散度約１.７モル比５
５／４５、英国特許第２,１４５,４２２Ｂ号の方法に従
がい、０.２％のグルコースから製造した）を磁気撹拌
機を用いて２５ｍｌ酢酸エチル中に溶解したのち、３ｍ
ｌのメタノール中に溶解した７５ｍｇオクトレオチドを
添加した。重合体−ペプチド混合物に対して１５ｍｌの
シリコーン油（ダウ３６０ブランド医用シリコーン油、
１０００cs）を加えた。生成した混合物を実施例１に記
した乳濁液に加えた。撹拌を最低１０分間続けた。かく
して得たミクロ粒剤を減圧濾過によって回収し、真空オ
ーブン中で終夜乾燥した。１０〜４０ミクロンの粒径範
囲のミクロン粒剤の８０％を越える収率を得た。

【０１２０】ミクロン粒剤を賦形剤中に懸濁させ、ニュ
ージーランド白ウサギに対して４ｍｇのオクトレオチド
の用量で筋肉内投与した。血液試料を定期的に採取して
ＲＩＡによって測定すると、２１日間にわたって０.５
〜２ng／ｍｌの血清濃度を示した。

【０１２１】実施例３ ２０ｍｌのメタノール中の１.５ｇのオクトレオチド酢
酸エステルの溶液を撹拌と共に５００ｍｌの塩化メチレ
ン中の１８.５ｇのポリ（Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコ
リド）グルコース（モル比５０／５０、Ｍw＝４５,００
０）に加えた。ペプチド−重合体懸濁液に対して５００
ｍｌのダウ３６０医用シリコーン油（１０００cs）と８
００ｍｌのダウ３６０医用シリコーン油（３５０cs）を
添加することによって相分離を達成した。かくして得た
混合物を１８００ｍｌのｎ−ヘプタン、２０００ｍｌの
無菌の水及び４０ｍｌのスパン８０から成る撹拌した乳
濁液に加えた。１０分間の撹拌後に、ミクロスフエアを
減圧濾過によって回収した。

【０１２２】生成物の半分を真空オーブン中で３７℃で
終夜乾燥した。残留塩化メチレン濃度は１.２％であっ
た。

【０１２３】生成物の他の半分を、１ｍｌのスパン８０
を含有する１０００ｍｌのエタノールと共に撹拌するこ
とによって、洗浄した。１時間の撹拌後に、エタノール
を傾瀉し、そのミクロ粒剤を１ｍｌのスパン８０を含有
する１０００ｍｌのｎ−ヘプタンと共に撹拌した。１時
間の撹拌後に、真空濾過によってミクロ粒剤を集め、３
７℃の真空オーブン中で終夜乾燥した。このようにして
洗浄したミクロ粒剤の残留塩化メチレン濃度は１.２か
ら０.１２％に低下した。

【０１２４】生成物の合わせた収量は、５.６％のオク
トレオチドを含有する、平均直径２４ミクロン、残留ヘ
プタン１.５％の１８.２ｇ（９１％）のミクロ粒剤であ
った。

【０１２５】このミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させ、白
ウサギに対して５ｍｇ／ｋｇのオクトレオチドの用量で
筋肉内に注射した。血液試料を定期的に採取して、ＲＩ
Ａによって測定すると、４９日間にわたって０.３〜７.
７ｍｇ／ｍｌの血清濃度を示した。

【０１２６】実施例４ １ｇのポリ（Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）グル
コース（Ｍw＝４６,０００、多分散度約１.７；英国特
許第２,１４５,４２２号Ｂの方法に従がい、０.２％の
グルコースから５０／５０のモル比で製造した）を磁気
撹拌機を用いて１０ｍｌの塩化メチレン中に溶解したの
ち、０.１３３ｍｌのメタノール中に溶解した７５ｍｇ
のオクトレオチドを添加した。その混合物をたとえば、
ウルトラ−ツラツクスを用いて２０,０００rpmで１分間
激しく混合することによって重合体溶液中のオクトレオ
チドのきわめて小さな結晶の懸濁液を生じさせた。

【０１２７】この懸濁液を高速タービン（ニトロアトマ
イザー）を用いて噴霧し、小さな液滴を温空気流中で乾
燥してミクロ粒剤を生じさせた。ミクロ粒剤を“ジクロ
ン”によって収集し、真空オーブン中で室温で終夜乾燥
した。

【０１２８】ミクロ粒剤をpＨ４.０の１／１５モル濃度
の酢酸塩緩衝液を用いて５分間洗浄し、真空オーブン中
で室温で再び乾燥した。７２時間後にミクロ粒剤をふる
い（ふるい寸法０.１２５mm）にかけて最終生成物を取
得した。

【０１２９】このミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させ、白
ウサギ（チンチラ−バスタード）に対して５ｍｇ／ｋｇ
のオクトレオチドの用量で筋肉内に且つオスのラツトに
対して１０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下に投与した。血液試
料を定期的に採取し、放射性免疫検定（ＲＩＡ）分析に
よって測定すると、４２日間にわたってウサギにおいて
０.３〜１０.０nｇ／ｍｌ（用量５ｍｇ）、ラツトにお
いて０.５〜７.０nｇ／ｍｌの血清濃度を示した。

【０１３０】実施例５ オクトレオチドを、メタノールの使用なしに、直接に重
合体溶液中に懸濁させることを唯一の相違とする以外は
実施例４に記した方法と同様な噴霧乾燥によってミクロ
粒剤を製造した。

【０１３１】そのミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させ、雄
のラツトに対して１０ｍｇ／ｋｇのオクトレオチドの用
量で皮下投与した。血液試料を定期的に採取して、放射
性免疫検定（ＲＩＡ）分析によって測定すると、４２日
間にわたって０.５〜１０.０nｇ／ｍｌの血清濃度を示
した。

【０１３２】実施例６ １ｇのポリ（Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）グル
コース（Ｍw＝４６,０００、多分散度約１.７；モル比
５０／５０；英国特許第２,１４５,４２２号Ｂに従がっ
て、０.２％のグルコースを用いて製造した）を２.５ｍ
ｌの塩化メチレン中に溶解したのち、０.１２５ｍｌの
脱イオン水中に溶解した７５ｍｇのオクトレオチドを加
えた。混合物を、たとえば、ウルトラ−ツラツクスを用
いて２０,０００rpmで１分間激しく混合した（内側Ｗ／
Ｏ相）。

【０１３３】１ｇのゼラチンＡを２００ｍｌの５０℃の
脱イオン水中に溶解し、その溶液を２０℃に冷却した
（外側Ｗ相）。Ｗ／Ｏ相とＷ相を激しく混合した。それ
によって内側のＷ／Ｏ相は小液滴に分離し、それは外側
のＷ相中に均一に分散していた。かくして得た三相乳濁
液をゆっくりと１時間撹拌した。それによって塩化メチ
レンが蒸発し、ミクロ粒剤は内側の相の液滴から硬化し
た。ミクロ粒剤の沈降後に上澄液を吸引除去し、減圧濾
過によってミクロ粒剤を回収し、水洗によってゼラチン
を除いた。実施例４に対して記したようにしてミクロ粒
剤の乾燥、ふるい分け、洗浄及び第二の乾燥を行った。
ミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させ、白ウサギ（チンチラ
−バスタード）に対して５ｍｇ／ｋｇのオクトレオチド
の用量で筋肉内に、また、雄のラツトに対して１０ｍｇ
／ｋｇの用量で皮下に投与した。血液試料を定期的に採
取して、放射性免疫検定（ＲＩＡ）分析によって測定す
るきとに、４２日間にわたってウサギにおいて０.３〜
１５.０nｇ／ｍｌ（５ｍｇの用量）及びラツトにおいて
０.５〜８.０nｇ／ｍｌの血清濃度を示した。

【０１３４】実施例７ 下記の三つの点を変化させたほかは、実施例６に対して
記したものと同様にして、三相乳濁液法によってミクロ
粒剤を製造した。

【０１３５】１．内側Ｗ／Ｏ相の調製に対して０.１２
５ｍｌの水の代りに０.２５ｍｌのpＨ４.０の酢酸塩緩
衝液を用いた。

【０１３６】２．ミクロ粒剤の収集後の洗浄を、水の代
りに１／４５モル濃度のpＨ４.０の酢酸塩緩衝液を用い
て行なった。

【０１３７】３．ミクロ粒剤の二度目の洗浄を省略し
た。

【０１３８】実施例８ 酢酸塩緩衝液の代りに０.７％（重量／容量）の塩化ナ
トリウムを含有する水を用いて内側のＷ／Ｏ相を調製す
ることのみを変化させるほかは、実施例７に対して記し
たものと同様にして三相乳濁液方法によってミクロ粒剤
を調製した。

【０１３９】実施例９ 薬物化合物を直接に重合体溶液中に分散させ、その後
に、生成分散液をゼラチン含有水相と混合するという点
のみを変化させて、実施例６において記すと同様にして
ミクロ粒剤を調製した。

【０１４０】実施例１０オクトレオチドパモン酸塩 １０.１９ｇのオクトレオチド遊離塩基（１０mＭ）と
３.８８ｇのエンボン酸（１０mＭ）を１ｌの水／ジオキ
サン（１：１）中に溶解した。反応混合物を濾過し、凍
結乾燥してオクトレオチドパモン酸塩水和物の黄色粉末
[α]²⁰Ｄ＝＋７.５°(ｃ＝０.３５、ＤＭＦ中）を得
た。係数＝１.４、ここで係数＝凍結乾燥物の重量／そ
の中に含まれるオクトレオチドの重量。

【０１４１】パモン酸塩は実施例１〜９のミクロ粒剤中
に存在するオクトレオチド酢酸の代りに用いることがで
き、且つすぐれた安定性を有する。

【０１４２】実施例１１ ２０ｍｌの塩化メチレン中の１ｇのポリ（Ｄ,Ｌ−ラク
チド−コ−グリコリド）（モル比５０：５０、分子量＝
３６,１００）の溶液を撹拌と共に１.５ｍｌのメタノー
ル中に１００ｍｇのカルシトニンの溶液に加えた。２０
ｍｌのシリコーン油（ダウ３６０医用シリコーン油、１
０００cs）の添加によって相分離を行なった。かくして
得た混合物を１００ｍｌのpＨ４のりん酸塩緩衝液、４
００ｍｌのｎ−ヘプタン、４ｍｌのスパン８０及び４０
ｍｌのシリコーン油（ダウ３６０医用シリコーン油、１
０００cs）から成る撹拌乳濁液に対して加えた。１０分
間の撹拌後に、減圧濾過によってミクロ粒剤を集め、３
７℃の真空オーブン中で終夜乾燥した。５.９％のカル
シトニンを含有する１.１ｇのミクロ粒剤の収量を得
た。

【０１４３】実施例１２ １４０ｍｌの塩化メチレン中の９.９ｇのポリ[Ｄ,Ｌ−
ラクチド−コ−グリコリド］（モル比５０／５０、Ｍw
＝４４,３００）を１００ｍｇのリプレシンに加えた。
この分散液を１時間磁気撹拌したのち、１４０ｍｌのシ
リコーン油（ダウ３６０医用シリコーン油、１０００c
s）と２.５ｍｌのスパン８０を加えた。その混合物を２
０００ｍｌのヘプタンに加え、１０分間撹拌した。かく
して得たミクロカプセルを真空濾過によって集め、ヘプ
タンで３回洗ったのち、吸引下に１０分間乾燥した。試
料の半分を水中の撹拌によって１０分間撹拌し；他の半
分は洗わずにおいた。両試料を３０℃の真空オーブン中
で終夜乾燥した。全収量は１０.６５ｇのミクロカプセ
ルであった。洗浄した試料の分析は０.５％のリプレシ
ンを、水洗しなかった試料に対しては０.５％のちリプ
レシンを示した。

【０１４４】本発明の主な特徴および態様を記すと次の
とおりである。

【０１４５】１．a）重合体基剤材料を薬物化合物を溶
解しない適当な溶剤中に溶解し、 b）段階a）の溶液中の重合体に対する非溶剤である適当
な溶剤中の薬物化合物の溶液を添加し且つ分散させ、 c）段階b）の分散物に相誘発剤を添加することによって
ミクロ粒剤の形成を誘発させ、 d）段階c）の混合物に対して水中油形乳濁液を添加する
ことによってミクロ粒剤を硬化させ、且つ e）ミクロ粒剤を回収する 段階からなる生体分解性、生体適合性重合体基剤中の薬
物を包含するミクロ粒剤の製造方法。

【０１４６】２．上記第１項記載の方法によって取得し
たミクロ粒剤。

【０１４７】３.(i) 一相中に薬物を且つ他の相中に生
体分解性、生体適合性重合体を含有する水性の媒体及び
水と相溶しない有機溶剤から成る油中水形乳濁液を乳化
性物質又は保護コロイドを含有する過剰の水性の媒体と
激しく混合することによって油中水形乳濁液に対して何
らかの薬物維持物質を添加するか又は何らかの中間体粘
度上昇段階を適用することなしに、水中油中形乳濁液を
形成させ、 ii）それから有機溶剤を脱離させ、 iii）かくして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥する ことから成る、生体分解性、生体適合性基剤中の薬物を
包含するミクロ粒剤の製造方法。

【０１４８】４．i）薬物化合物及び生体分解性、生体
適合性重合体を含有する水と相溶しない有機溶剤から成
る薬物化合物懸濁液を乳化性物質又は保護コロイドを含
有する過剰の水性媒体と激しく混合することによって、
何らかの薬物保護物質を添加するか又は何らかの中間的
な粘度上昇段階を適用することなしに、薬物化合物が油
成分中に分散している水中油形乳濁液を形成させ、 ii）それから有機溶媒を離脱させ、 iii）かくして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥する ことから成る、生体分解性、生体適合性重合体中の薬物
化合物を含有するミクロ粒剤の製造方法。

【０１４９】５．a）水性媒体中の薬物の溶液、及び b）水性の媒体と相溶しない有機溶剤中の重合体の溶液
を激しく混合し、生成したa）中のb）の油中水形乳濁液
を、 c）油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添
加するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用する
ことなしに、保護コロイドを含有する過剰の水性の媒体
と共に激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中の
初期のミクロ粒剤を脱離によって硬化させ、且つ生成し
たミクロ粒剤を単離することから成るミクロ粒剤の製造
方法。

【０１５０】６．薬物はソマトスタチンである上記第５
項記載の方法。

【０１５１】７．薬物はオクトレオチドである上記第５
項記載の方法。

【０１５２】８．薬物はオクトレオチド パモエート塩
である上記第５項記載の方法。

【０１５３】９．重合体はポリラクチド‐コ‐グリコリ
ドである上記第５項記載の方法。

【０１５４】１０．水性の媒体は水又は緩衝液である上
記第５項記載の方法。

【０１５５】１１．水性の媒体はpＨ３〜８の緩衝液で
ある上記第５項記載の方法。

【０１５６】１２．有機溶剤は塩化メチレンである上記
第５項記載の方法。

【０１５７】１３．a）０.８〜４.０g／１〜１２０ｍｌ
の重量／容量比における水又は緩衝液中のソマトスタチ
ンの溶液及び b）水性の媒体と相溶しない有機溶剤中のポリラクチド
‐コーグリコリドの溶液を、薬物の重合体に対する重量
／重量比は１／１０〜５０となり且つ水性の媒体／有機
溶剤の容量／容量比は１／１.５〜３０となるような具
合に激しく混合し、生成したb）中のa）の油中水形乳濁
液と c）保護コロイドを含有する過剰の水又は緩衝液とを、
１／１０〜１００のab)／c）の容量／容量混合速度にお
いて、油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を
添加するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用す
ることなしに、激しく混合し、生成した水中油中水形乳
濁液中の初期のミクロ粒剤を有機溶剤の蒸発によって硬
化させ且つ生成したミクロ粒剤を単離することから成る
ミクロ粒剤の製造方法。

【０１５８】１４．保護コロイドはゼラチンである上記
第１３項記載の方法。

【０１５９】１５．a）２.５g／１０ｍｌの重量／容量
比における水性媒体中のソマトスタチンの溶液及び b）４０g／１００ｍｌの重量／容量比における水性の媒
体と相溶しない有機溶剤中のポリラクチド‐コーグリコ
リドの溶液を薬物の重合体に対する重量／重量比が１／
１６となり且つ水性の媒体／有機溶剤の容量／容量比が
１／１０となるような具合に激しく混合し、生成した
b）中のa）の油中水形乳濁液と c）０.０１〜１５.０％の濃度で保護コロイドを含有す
る過剰の水性の媒体とを１／４のab）／c）の容量／容
量混合速度比において、油中水形乳濁液に対して何らか
の薬物保護物質を添加するか又は何らかの中間的な粘度
上昇段階を適用することなしに、激しく混合し、生成し
た水中油中水形乳濁液中の初期のミクロ粒剤を有機溶剤
の蒸発によって硬化させ且つ生成したミクロ粒剤を単離
することから成るミクロ粒剤の製造方法。

【０１６０】１６．a）pＨ３〜８の緩衝液中の２.５g／
１０ｍｌの重量／容量比におけるオクトレオチドの溶液
及び b）４０g／１００ｍｌの重量／容量比における塩化メチ
レン中のポリアクリド‐コーグリコリドの溶液を薬物の
重合体に対する重量／重量比が１／１６となり且つ水性
の媒体／有機溶剤の容量／容量比が１／１０となるよう
な具合に激しく混合し、生成したb）中のa）の油中水形
乳濁液と c）重量で０.５％の濃度でゼラチンを含有する、pＨ３
〜８の過剰の緩衝液とを、１／４０のab）／c）の容量
／容量混合速度比において油中水形乳濁液に対して何ら
かの薬物保護物質を添加するか又は何らかの中間的な粘
度上昇段階を適用することなしに、激しく混合し、生成
した水中油中水形乳濁液中の初期のミクロ粒剤を有機溶
剤の蒸発によって硬化させ且つ生成したミクロ粒剤を単
離し、洗浄し且つ乾燥することから成るミクロ粒剤の製
造方法。

【０１６１】１７．上記第３項記載の方法によって取得
したミクロ粒剤。

【０１６２】１８．生体分解性、生体適合性重合体基剤
中のオクトレオチド又はその塩あるいは誘導体から成る
徐放性製剤。

【０１６３】１９．重合体はポリ‐（ＤＬ‐ラクチド‐
コ‐グリコリド）グルコースである上記第１８項記載の
徐放性製剤。

【０１６４】２０．表面には実質的に薬物化合物が存在
しないミクロ粒剤の形態にある上記第１８項記載の徐放
製剤。

【０１６５】２１．薬物混合物又はメタノール又は水あ
るいはpＨ３〜８の緩衝液中のその溶液と塩化メチレン
中のポリラクチド‐コ‐グリコリドの溶液を混合し、且
つ生成した重合体溶液中の薬物化合物の懸濁溶液又は乳
濁液を温空気流中で噴霧し、ミクロスフエアを収集し且
つそれをpＨ３.０〜８.０の緩衝溶液又は蒸留水中で洗
浄したのち、それを真空中で２０〜４０℃の温度で感想
することによって製造した上記第１８項記載の徐放性製
剤。

【０１６６】２２．オクトレオチドの濃度は重量で２.
０〜１０％である上記第１８項記載の徐放性製剤。

【０１６７】２３．１〜２５０ミクロンの直径を有する
ミクロ粒剤形態の上記第１８項記載の徐放性製剤。

【０１６８】２４．ポリオールの４０／６０〜６０／４
０ポリラクチド‐コ−グリコリドエステル中にペプチド
薬物化合物を包含し、ポリオール単位は３〜６のヒドロ
キシル基を有する（Ｃ₃〜₆）炭素鎖含有アルコール及び
単糖類又は二糖類のグループから選択し、且つエステル
化したポリオールは少なくとも３のポリラクチド‐コ‐
グリコリド鎖を有する徐放性製剤。

【０１６９】２５．２５,０００〜１００,０００の分子
量Ｍwと１.２〜２の多分散度Ｍw／Ｍnの分子鎖を有する
線状４０／６０〜６０／４０ポリラクチド‐コ‐グリコ
リド重合体中の重量で０.２〜１０％のペプチド薬物化
合物の濃度でカルシトニン、リプレシン又はソマトスタ
チンのグループから選択したペプチド薬物化合物を包含
する徐放性製剤。

【０１７０】２６．１０,０００〜２００,０００の主分
子量Ｍwと１.７〜３.０の多分散度Ｍw／Ｍnを有する上
記第２４項記載の徐放性製剤。

【０１７１】２７．Ｍwは３５,０００〜６０,０００で
ある上記第２４項記載の徐放性製剤。

【０１７２】２８．Ｍw／Ｍnは２.０〜２.５である上記
第２４項記載の徐放性製剤。

【０１７３】２９．体重１ｋｇ当り１０ｍｇの薬物化合
物の投与量でラットに対して皮下的に投与するときに３
０日間にわたって少なくとも０.３ng／ｍｌで２０ng／
ｍｌ未満の血清中における薬物化合物濃度を表わす上記
第１８、２４又は２５項記載の徐放性製剤。

【０１７４】３０．体重１ｋｇ当り５ｍｇの薬物化合物
の投与量でウサギに対して筋肉内的に投与するときに５
０日間にわたって少なくとも０.３ng／ｍｌで多くとも
２０ng／ｍｌの血清中における薬物化合物濃度を表わす
上記１８、２４又は２５項記載の徐放性製剤。

【０１７５】３１．体重１ｋｇ当り５ｍｇの薬物化合物
の投与量でウサギに対して筋肉内的に投与するときに０
〜４２又は４３日の期間にわたって少なくとも７０％の
抑制を表わす上記第１８、２４又は２５項記載の徐放性
製剤。

【０１７６】３２．体重１ｋｇ当り１０ｍｇの薬物化合
物の投与量でラットに対して皮下的に投与するときに０
〜４２日間にわたって２.５〜６.５ng／ｍｌの平均血清
濃度(Ｃp理想的)を表わす上記第１８、２４又は２５項
記載の徐放性製剤。

【０１７７】３３．体重１ｋｇ当り５ｍｇの薬物化合物
の投与量でウサギに対して筋肉内的に投与するときに
３.５〜６.５ng／ｍｌの平均血清濃度(Ｃp理想的)を表
わす上記第１８、２４又は２５項記載の徐放性製剤。

【０１７８】３４．体重１ｋｇ当り１０ｍｇの薬物化合
物の投与量でラットに皮下的に投与するときに０〜４２
又は４３日間にわたって１６０〜２３０ng／ｍｌ×日の
ＡＵＣを表わす上記第１８、２４又は２５項記載の徐放
性製剤。

【０１７９】３５．体重１ｋｇ当り５ｍｇの薬物化合物
の投与量でウサギに対して筋肉内的に投与するときに０
〜４２又は４３日間にわたって１６０〜２７５ng／ｍｌ
×日のＡＵＣを表わす上記第１８、２４又は２５項記載
の徐放性製剤。

【０１８０】３６．先端巨大症又は乳癌の治療又は予防
において使用するための上記第１８項記載の徐放性製
剤。

【０１８１】３７．治療を必要とする患者に対して上記
第１８項記載のデポ製剤を非経口的に投与することから
成る患者に対するペプチド薬物の投与のための方法。

【０１８２】３８．先端巨大症又は乳癌の治療のための
上記第３７項記載の方法。

【０１８３】３９．オクトレオチド‐パモン酸塩。

【０１８４】４０．オクトレオチドをエンボン酸又はそ
の反応性誘導体と反応させるオクトレオチド‐パモン酸
塩の製造方法。

【０１８５】４１．生体分解性、生体適合性重合体マト
リックス中の、カルシトニン及びリプレシン及びそれら
の製薬学的に許容できる塩類のグループから選択したペ
プチド薬物化合物から成る徐放性製剤。

【０１８６】４２．カルシトニン及びリプレシンのグル
ープから選択したペプチド薬物化合物から成る上記第２
５項記載の徐放性製剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 38/04 (72)発明者 トーマス・キセル ドイツ連邦共和国デイ−7813シユタウフエ ン・イムシユタイナー９ (72)発明者 ホーキンズ・バリアント・モールデイング アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07945 メンダム・コレイレイン２ (72)発明者 オスカル・ナゲレ スイス国シーエイチ−4450ジサツハ・オー ベラーミユーレステツテンベーク28 (72)発明者 ジエイン・エドナ・ピアソン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07439 オジエンデンズバーグ・メインストリート 13

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 オクトレオチド‐パモン酸塩。
2. 【請求項２】 オクトレオチドをエンボン酸又はその反
   応性誘導体と反応させることを特徴とするオクトレオチ
   ド‐パモン酸塩の製造方法。