JPH0832624B2 - 水溶性ペプチドの徐放性製剤 - Google Patents
水溶性ペプチドの徐放性製剤Info
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- JPH0832624B2 JPH0832624B2 JP2177665A JP17766590A JPH0832624B2 JP H0832624 B2 JPH0832624 B2 JP H0832624B2 JP 2177665 A JP2177665 A JP 2177665A JP 17766590 A JP17766590 A JP 17766590A JP H0832624 B2 JPH0832624 B2 JP H0832624B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本明細書は、薬物、特に水溶性ペプチド、たとえばソ
マトスタチン又は、たとえばオクトレオチドのような、
ソマトスタチン類似体の、生体分解性及び生体適合性重
合体基剤、たとえばマトリックス又はコーチング中の、
たとえば植込錠又は好ましくはミクロ粒剤（ミクロカプ
セル又はミクロスフエアともう呼ばれる）の形態にある
徐放性（デポ）製剤を開示する。
マトスタチン又は、たとえばオクトレオチドのような、
ソマトスタチン類似体の、生体分解性及び生体適合性重
合体基剤、たとえばマトリックス又はコーチング中の、
たとえば植込錠又は好ましくはミクロ粒剤（ミクロカプ
セル又はミクロスフエアともう呼ばれる）の形態にある
徐放性（デポ）製剤を開示する。
本明細書は、さらに、特定の時間にわたって申し分の
ないペプチド放出プロフイルを示す、かかる製剤を開示
する。
ないペプチド放出プロフイルを示す、かかる製剤を開示
する。
ペプチド薬物は、たとえば、その代謝的不安定性によ
って生じる短い半減期のために、経口又は非経口投与後
に低い血中生物学的利用能を示すことが多い。その上、
経口的に又は鼻腔内に投与するときに、それらは粘膜を
通じる貧弱な吸収を示すにすぎないことが多い。長期間
にわたって治療的に適切な血中濃度を維持することは困
難である。
って生じる短い半減期のために、経口又は非経口投与後
に低い血中生物学的利用能を示すことが多い。その上、
経口的に又は鼻腔内に投与するときに、それらは粘膜を
通じる貧弱な吸収を示すにすぎないことが多い。長期間
にわたって治療的に適切な血中濃度を維持することは困
難である。
生体分解性重合体中のデポ製剤として、たとえばミク
ロ粒剤又は植込錠としてのペプチド薬物の非経口投与
は、ペプチドを生物学的媒体の酵素的及び加水分解影響
から保護する重合体中の一定の滞留時間後の薬物徐放を
可能にするということが示唆されている。
ロ粒剤又は植込錠としてのペプチド薬物の非経口投与
は、ペプチドを生物学的媒体の酵素的及び加水分解影響
から保護する重合体中の一定の滞留時間後の薬物徐放を
可能にするということが示唆されている。
ミクロ粒剤は植込錠の形態にある重合体中のペプチド
薬物の非経口デポ製剤のいくつかが公知であるけれど
も、満足できるペプチド放出プロフイルを実用的に達成
しうるものはほとんどない。治療的に作用する薬物血清
濃度のための連続的なペプチド放出を達成するため、ま
た、必要に応じ、望ましくない薬理学的副作用を生じる
高すぎる薬物血清濃度を避けるために、特別な手段を用
いなければならない。
薬物の非経口デポ製剤のいくつかが公知であるけれど
も、満足できるペプチド放出プロフイルを実用的に達成
しうるものはほとんどない。治療的に作用する薬物血清
濃度のための連続的なペプチド放出を達成するため、ま
た、必要に応じ、望ましくない薬理学的副作用を生じる
高すぎる薬物血清濃度を避けるために、特別な手段を用
いなければならない。
ペプチド薬物放出パターンは、多くの要因、たとえ
ば、ペプチド種類、及び、薬物が、その水溶性に影響す
る、遊離の形態で、又は、その他の形態、たとえば塩の
形態のいずれで存在しているか、に依存する。別の重要
な要因は、文献に記載されている莫大な可能性のリスト
からの重合体の選択である。
ば、ペプチド種類、及び、薬物が、その水溶性に影響す
る、遊離の形態で、又は、その他の形態、たとえば塩の
形態のいずれで存在しているか、に依存する。別の重要
な要因は、文献に記載されている莫大な可能性のリスト
からの重合体の選択である。
各種の重合体は、それぞれ特性的な生物学的分解速度
を有している。遊離のカルボキシル基を生成せしめるこ
ともでき、それは重合体のpH値に寄与し、従って付加的
にペプチドの水溶性及びその放出パターンに影響する。
を有している。遊離のカルボキシル基を生成せしめるこ
ともでき、それは重合体のpH値に寄与し、従って付加的
にペプチドの水溶性及びその放出パターンに影響する。
デポ製剤の放出パターンに影響すると思われるその他
の要因は、重合体基剤の薬物負荷、重合体中の薬物の分
散の仕方、粒剤及び、植込錠の場合には、加うるにその
形状である。さらに他の要因は、製剤が影響を与える体
中の部位である。
の要因は、重合体基剤の薬物負荷、重合体中の薬物の分
散の仕方、粒剤及び、植込錠の場合には、加うるにその
形状である。さらに他の要因は、製剤が影響を与える体
中の部位である。
今日まで、非経口投与のための徐放形態にあるソマト
スタチン組成物は、恐らくは満足できる血清濃度プロフ
イルを示す組成物を取得することができなかったため
に、市販されるに至っていない。
スタチン組成物は、恐らくは満足できる血清濃度プロフ
イルを示す組成物を取得することができなかったため
に、市販されるに至っていない。
従来の方法の説明 薬物の長期間にわたる放出、すなわち遅延した放出を
与えるように設計した薬物を伴なう重合体製剤は公知で
ある。
与えるように設計した薬物を伴なう重合体製剤は公知で
ある。
米国特許第3,773,919号は、制御した薬物放出製剤を
開示しているが、この製剤においては、薬物、たとえば
水溶性ペプチド薬物を生体分解性且つ生体適合性線状ポ
リラクチド又はポリラクチド−コ−グリコリド重合体中
に分散させる。しかしながら、薬物放出パターンについ
ての記述は全くなく、且つソマトスタチンについても言
及していない。
開示しているが、この製剤においては、薬物、たとえば
水溶性ペプチド薬物を生体分解性且つ生体適合性線状ポ
リラクチド又はポリラクチド−コ−グリコリド重合体中
に分散させる。しかしながら、薬物放出パターンについ
ての記述は全くなく、且つソマトスタチンについても言
及していない。
米国特許第4,293,539号は、ミクロ粒剤形態にある抗
菌性製剤を記している。
菌性製剤を記している。
米国特許第4,675,189号は、ポリラクチド−コ−グリ
コリド重合体中のLHRH類似体デカペプチドナフアレリン
及び類似のLHRHコンジナーの徐放製剤を記している。
コリド重合体中のLHRH類似体デカペプチドナフアレリン
及び類似のLHRHコンジナーの徐放製剤を記している。
T.チヤン、ジヤーナル オブ ビオエンジニヤリン
グ、第１巻、25〜32頁、1976は、極微粒からの生化学的
薬剤、酵素及びワクチンの遅延放出を記している。
グ、第１巻、25〜32頁、1976は、極微粒からの生化学的
薬剤、酵素及びワクチンの遅延放出を記している。
乳酸の重合体／共重合体及びラクチド／グリコリド共
重合体及び関連する組成物の外科的投与に対する作用及
び持続放出並びに生体分解については、米国特許第3,99
1,776号;4,076,798号及び4,118,470号中に記されてい
る。
重合体及び関連する組成物の外科的投与に対する作用及
び持続放出並びに生体分解については、米国特許第3,99
1,776号;4,076,798号及び4,118,470号中に記されてい
る。
ヨーロッパ特許明細書第0203031号は、縦欄15〜16中
に、一連のソマトスタチンオクタペプチド類似体、たと
えば下式を有する化合物RC-160を記している。式中で−
Cys−部分間に橋かけが存在する。
に、一連のソマトスタチンオクタペプチド類似体、たと
えば下式を有する化合物RC-160を記している。式中で−
Cys−部分間に橋かけが存在する。
Ｄ−Phe−Cys−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Val−Cys−Trp−NH
2 ポリラクチド−コ−グリコリド重合体によってソマト
スタチンをミクロカプセル化する可能性は、特許請求の
範囲第18中に記載されているが、連続的に治療的に活性
な血清濃度を達成するための方法については開示してい
ない。
2 ポリラクチド−コ−グリコリド重合体によってソマト
スタチンをミクロカプセル化する可能性は、特許請求の
範囲第18中に記載されているが、連続的に治療的に活性
な血清濃度を達成するための方法については開示してい
ない。
米国特許第4,011,312号は、植込錠の形態にある、低
分子量（2000以下）と比較的高いグリコリド含量を有す
るポリラクチド−コ−グリコリドマトリックスからの抗
菌剤、たとえば水溶性ポリミキシンＢの連続放出性植込
錠をウシの乳腺中に挿入することによって達成できるこ
とを記している。共に重合体の急速な生体分解及びそれ
に伴なう薬物の急速な放出を刺激する重合体の低い分子
量と高いグリコリド含量のために、薬物は短時間の中に
放出される。その上、比較的高い薬物含量が迅速な薬物
放出の原因となる。ソマトスタチンについて、または薬
物放出パターンについては記載がない。
分子量（2000以下）と比較的高いグリコリド含量を有す
るポリラクチド−コ−グリコリドマトリックスからの抗
菌剤、たとえば水溶性ポリミキシンＢの連続放出性植込
錠をウシの乳腺中に挿入することによって達成できるこ
とを記している。共に重合体の急速な生体分解及びそれ
に伴なう薬物の急速な放出を刺激する重合体の低い分子
量と高いグリコリド含量のために、薬物は短時間の中に
放出される。その上、比較的高い薬物含量が迅速な薬物
放出の原因となる。ソマトスタチンについて、または薬
物放出パターンについては記載がない。
ヨーロッパ特許第854,81号は、ポリラクチド重合体植
込錠からの水溶性ペプチドの連続放出は、重合体分子の
少なくとも一部分の分子量を低下させることによって、
重合体分子中にグリコリド単位を導入することによっ
て、ポリラクチド−コ−グリコリド分子をい用いる場合
には重合体のブロック重合体性を増大させることによっ
て、重合体マトリックス中の薬物量の増大によって、且
つ植込錠の表面を広くすることによって、刺激されるこ
とを開示している。水溶性ペプチドとしてソマトスタチ
ンを挙げてはいるが、ソマトスタチンの放出プロフイル
については記載がなく、たとえば、少なくとも１週間、
たとえば１ヶ月にわたって連続的なソマトスタチン血清
濃度を取得するためには、これらのすべての要因をどの
ように組合わせればよいかについての指示も与えられて
いない。
込錠からの水溶性ペプチドの連続放出は、重合体分子の
少なくとも一部分の分子量を低下させることによって、
重合体分子中にグリコリド単位を導入することによっ
て、ポリラクチド−コ−グリコリド分子をい用いる場合
には重合体のブロック重合体性を増大させることによっ
て、重合体マトリックス中の薬物量の増大によって、且
つ植込錠の表面を広くすることによって、刺激されるこ
とを開示している。水溶性ペプチドとしてソマトスタチ
ンを挙げてはいるが、ソマトスタチンの放出プロフイル
については記載がなく、たとえば、少なくとも１週間、
たとえば１ヶ月にわたって連続的なソマトスタチン血清
濃度を取得するためには、これらのすべての要因をどの
ように組合わせればよいかについての指示も与えられて
いない。
ヨーロッパ特許第92918号は、ペプチド、好ましくは
親水性ペプチドの、長期間にわたる連続放出が、たとえ
ば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、
デキストラン、ポリメタクリルアミドのような親水性単
位を分子中に導入することによって親水性が高めてあ
る、たとえば、ポリラクチドの通常の疎水性重合体マト
リックス中にペプチドを導入することによって、達成す
ることができるということを記している。両親媒性重合
体に対する親水性の寄与は、ポリエチレングリコール単
位の場合にはエチレンオキシド基によって、ポリビニル
アルコール単位又はデキストラン単位の場合には遊離の
ヒドロキシル基によって、且つポリメタアクルリアミド
単位の場合にはアミド基によって、与えられる。重合体
分子中の親水性単位の存在のために、植込錠は水の吸収
後にヒドロゲルの性質を取得する。親水性のペプチドと
してはソマトスタチンを挙げているが、放出プロフイル
についての記載はなく、このペプチドに対してはどのよ
うな種類の重合体が好適であるかということ及び重合体
がどの程度の数の親水性基を有する必要があるかについ
ての指示は存在しない。
親水性ペプチドの、長期間にわたる連続放出が、たとえ
ば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、
デキストラン、ポリメタクリルアミドのような親水性単
位を分子中に導入することによって親水性が高めてあ
る、たとえば、ポリラクチドの通常の疎水性重合体マト
リックス中にペプチドを導入することによって、達成す
ることができるということを記している。両親媒性重合
体に対する親水性の寄与は、ポリエチレングリコール単
位の場合にはエチレンオキシド基によって、ポリビニル
アルコール単位又はデキストラン単位の場合には遊離の
ヒドロキシル基によって、且つポリメタアクルリアミド
単位の場合にはアミド基によって、与えられる。重合体
分子中の親水性単位の存在のために、植込錠は水の吸収
後にヒドロゲルの性質を取得する。親水性のペプチドと
してはソマトスタチンを挙げているが、放出プロフイル
についての記載はなく、このペプチドに対してはどのよ
うな種類の重合体が好適であるかということ及び重合体
がどの程度の数の親水性基を有する必要があるかについ
ての指示は存在しない。
英国特許GB2,145,422B号は、各種の薬物、たとえば、
ビタミン、酵素、抗生物質、抗原の持続放出が、薬物
を、たとえば、一つ以上、好ましくは３のポリラクチド
エステル基を有する、ポリオール、たとえばグリコース
又はアンニトールの重合体から成る、たとえばミクロ粒
剤の大きさの、植込錠中に包含させるときに、達成する
ことができるということを記している。ポリラクチド
エステル基は、たとえば、グリコリド単位を含有するこ
とが好ましい。薬物として何らのペプチド、たとえばソ
マトスタチンをも挙げてはいず、血清薬物濃度をも何ら
開示していない。
ビタミン、酵素、抗生物質、抗原の持続放出が、薬物
を、たとえば、一つ以上、好ましくは３のポリラクチド
エステル基を有する、ポリオール、たとえばグリコース
又はアンニトールの重合体から成る、たとえばミクロ粒
剤の大きさの、植込錠中に包含させるときに、達成する
ことができるということを記している。ポリラクチド
エステル基は、たとえば、グリコリド単位を含有するこ
とが好ましい。薬物として何らのペプチド、たとえばソ
マトスタチンをも挙げてはいず、血清薬物濃度をも何ら
開示していない。
発明の要約 本明細書は、たとえば、生体分解性、生体適合性重合
体中の、たとえばカプセル封じ重合体マトリックス中
の、薬物、特にホルモンとして活性な水溶性ソマトスタ
チン又はたとえばオクトレオチドのようなソマトスタチ
ン類似体の、申し分のない薬物血清濃度を提供する、徐
放性製剤、たとえば、ミクロ粒子製剤を開示する。
体中の、たとえばカプセル封じ重合体マトリックス中
の、薬物、特にホルモンとして活性な水溶性ソマトスタ
チン又はたとえばオクトレオチドのようなソマトスタチ
ン類似体の、申し分のない薬物血清濃度を提供する、徐
放性製剤、たとえば、ミクロ粒子製剤を開示する。
本明細書に記載のミクロ粒剤は、何らかの通常の方法
によって、たとえば有機相分離方法、噴霧乾燥方法又は
三相乳濁液方法によって製造することができ、その際、
相分離又は三相乳濁液を用いる場合には、重合体を薬物
と共に沈澱させ、次いで生成物を硬化させる。
によって、たとえば有機相分離方法、噴霧乾燥方法又は
三相乳濁液方法によって製造することができ、その際、
相分離又は三相乳濁液を用いる場合には、重合体を薬物
と共に沈澱させ、次いで生成物を硬化させる。
所望するならば、徐放性製剤は植込錠の形態をとるこ
とができる。
とができる。
われわれは薬物のミクロ粒剤の製造のためには相分離
方法の特に有用な修飾方法を見出した。
方法の特に有用な修飾方法を見出した。
生体分解性、生体適合性重合体基剤中の薬物から成る
ミクロ粒剤は、 段階： ａ）重合体基剤材料を、薬物化合物を溶解しない、適当
な溶剤中に溶解し、 ｂ）重合体に対する非溶剤である適当な溶剤、たとえば
アルコール、中の薬物化合物の溶液を段階ａ）の溶液中
に添加し且つ分散させ、 ｃ）段階ｂ）の分散物に対して相誘発剤を添加してミク
ロ粒剤生成を誘発し、 ｄ）段階ｃ）の混合物に対して水中油形乳濁液を添加し
てミクロ粒剤を硬化させ、且つ ｅ）ミクロ粒剤を回収する ことから成る方法によって製造される。
ミクロ粒剤は、 段階： ａ）重合体基剤材料を、薬物化合物を溶解しない、適当
な溶剤中に溶解し、 ｂ）重合体に対する非溶剤である適当な溶剤、たとえば
アルコール、中の薬物化合物の溶液を段階ａ）の溶液中
に添加し且つ分散させ、 ｃ）段階ｂ）の分散物に対して相誘発剤を添加してミク
ロ粒剤生成を誘発し、 ｄ）段階ｃ）の混合物に対して水中油形乳濁液を添加し
てミクロ粒剤を硬化させ、且つ ｅ）ミクロ粒剤を回収する ことから成る方法によって製造される。
われわれは、薬物のミクロ粒剤の製造のための三相乳
濁液方法の特に有用な修飾方法をも見出した。
濁液方法の特に有用な修飾方法をも見出した。
この方法は （ｉ）水性の媒体及び水と相溶しない有機溶剤から形成
させた、一相中に薬物を且つ他相中に生体分解性、生体
適合性重合体を含有する油中水形乳濁液を乳化性物質又
は保護コロイドを含有する過剰の水性の媒体と激しく混
合して、油中水形乳濁液に何らかの薬物保護物質を添加
するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用するこ
となしに、水中油中水形乳濁液を形成させ、 （ii）それから有機溶剤を離脱させ、 （iii）かくして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥す
る ことから成っている。
させた、一相中に薬物を且つ他相中に生体分解性、生体
適合性重合体を含有する油中水形乳濁液を乳化性物質又
は保護コロイドを含有する過剰の水性の媒体と激しく混
合して、油中水形乳濁液に何らかの薬物保護物質を添加
するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用するこ
となしに、水中油中水形乳濁液を形成させ、 （ii）それから有機溶剤を離脱させ、 （iii）かくして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥す
る ことから成っている。
われわれは、本明細書の開示のうち、生体分解性、生
体適合性重合体基剤中にペプチド薬物化合物又はその塩
あるいは誘導体が含まれて成る徐放性製剤であって、該
重合体基剤が、ポリオールの40/60〜60/40ポリラクチド
−コ−グリコリドエステルであって、ポリオール単位が
３〜６ヒドロキシル基を有する（Ｃ３〜６）炭素鎖含有
アルコール及び単糖類又は二糖類のグループから選択さ
れ且つエステル化したポリオールが少なくとも３のポリ
ラクチド−コ−グリコリド鎖を有するものであり、該ペ
プチド薬物化合物が、オクトレオチド又はその塩であ
る、 ことを特徴とする徐放性製剤について、特許を請求す
る。
体適合性重合体基剤中にペプチド薬物化合物又はその塩
あるいは誘導体が含まれて成る徐放性製剤であって、該
重合体基剤が、ポリオールの40/60〜60/40ポリラクチド
−コ−グリコリドエステルであって、ポリオール単位が
３〜６ヒドロキシル基を有する（Ｃ３〜６）炭素鎖含有
アルコール及び単糖類又は二糖類のグループから選択さ
れ且つエステル化したポリオールが少なくとも３のポリ
ラクチド−コ−グリコリド鎖を有するものであり、該ペ
プチド薬物化合物が、オクトレオチド又はその塩であ
る、 ことを特徴とする徐放性製剤について、特許を請求す
る。
われわれはオクトレオチドの新規塩は、このような製
剤中できわめて安定であるパモン酸塩であることを見出
している。
剤中できわめて安定であるパモン酸塩であることを見出
している。
オクトレオチドパモン酸塩はオクトレオチドをエンボ
ン酸（又はその反応性誘導体）と反応させることによっ
て製造することができる。
ン酸（又はその反応性誘導体）と反応させることによっ
て製造することができる。
好適実施形態の説明 本明細書に記載の方法及び製剤で使用するためのペプ
チドは、たとえば、サケのカルシトニンのような、カル
シトニン、リプレシン及び天然に産するソマトスタチン
及びそれらの合成類似体とすることができる。
チドは、たとえば、サケのカルシトニンのような、カル
シトニン、リプレシン及び天然に産するソマトスタチン
及びそれらの合成類似体とすることができる。
天然に産するソマトスタチンは好適な化合物の一つで
あって、下記構造を有するテトラデカペプチドである： このホルモンは視床下部腺及びその他の器官、たとえ
ばGI管によって生じ、GRFと共に下垂体成長ホルモン放
出の神経調節を媒介する。下垂体によるGH放出の抑制に
加えて、ソマトスタチンは、中枢及び末梢神経、胃腸及
び導管平滑筋を含有する、多くの系の有効な抑制剤であ
る。
あって、下記構造を有するテトラデカペプチドである： このホルモンは視床下部腺及びその他の器官、たとえ
ばGI管によって生じ、GRFと共に下垂体成長ホルモン放
出の神経調節を媒介する。下垂体によるGH放出の抑制に
加えて、ソマトスタチンは、中枢及び末梢神経、胃腸及
び導管平滑筋を含有する、多くの系の有効な抑制剤であ
る。
“ソマトスタチン”という用語は、その類似体又は誘
導体を包含する。誘導体及び類似体とは、その中の一つ
以上のアミノ酸単位が省略してあり且つ／又は一つ以上
の他のアミノ基によって置換してあり且つ／又は一つ以
上の官能基が一つ以上の他の官能基によって置換してあ
り且つ／又は一以上の基が一つ以上の他の等価の基で置
換してある、直鎖、橋かけ又は環状ポリペプチドを意味
する。一般に、この用語は未修飾のソマトスタチンペプ
チドのものと定性的に類似の効果を表わす生物学的に活
性なペプチドのすべての修飾誘導体を包含する。
導体を包含する。誘導体及び類似体とは、その中の一つ
以上のアミノ酸単位が省略してあり且つ／又は一つ以上
の他のアミノ基によって置換してあり且つ／又は一つ以
上の官能基が一つ以上の他の官能基によって置換してあ
り且つ／又は一以上の基が一つ以上の他の等価の基で置
換してある、直鎖、橋かけ又は環状ポリペプチドを意味
する。一般に、この用語は未修飾のソマトスタチンペプ
チドのものと定性的に類似の効果を表わす生物学的に活
性なペプチドのすべての修飾誘導体を包含する。
かくしてソマトスタチンの作働薬類似体は、生理学的
機能の調節に対する効果において天然ソマトスタチンに
置き換えるために有用である。好適な公知のソマトスタ
チンは以下のものである： ここで化合物ａ）〜ｉ）のそれぞれ中で、次の式で示す
ように、＊記号を付したアミノ酸間には橋かけが存在す
る。
機能の調節に対する効果において天然ソマトスタチンに
置き換えるために有用である。好適な公知のソマトスタ
チンは以下のものである： ここで化合物ａ）〜ｉ）のそれぞれ中で、次の式で示す
ように、＊記号を付したアミノ酸間には橋かけが存在す
る。
その他の好適なソマトスタチンは以下のものである： （ベールら、メタボリズム、27、補遺１、139（1978）
参照） （ヨーロッパ特許公開第1295号及び出願番号第78号1009
94.9参照） （バーバーら、ライフ サイエンス、34、1371〜1374
（1984）及びヨーロッパ特許出願第82106205.6号（第70
021号として公開）参照）、シクロとしても公知（Ｎ−M
e−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Val−Phe）。
参照） （ヨーロッパ特許公開第1295号及び出願番号第78号1009
94.9参照） （バーバーら、ライフ サイエンス、34、1371〜1374
（1984）及びヨーロッパ特許出願第82106205.6号（第70
021号として公開）参照）、シクロとしても公知（Ｎ−M
e−Ala−Tyr−Ｄ−Trp−Lys−Val−Phe）。
（R.F.ナットら、クリン、ヴオツヒエンシユル（1986）
64補遺VII参照） （EP−Ａ−200、188参照） 及び Ｘ−Cys−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Thr−Cys−Thr−ol ここでＸは特にカチオンアンカである。
64補遺VII参照） （EP−Ａ−200、188参照） 及び Ｘ−Cys−Phe−Ｄ−Trp−Lys−Thr−Cys−Thr−ol ここでＸは特にカチオンアンカである。
（EP 0363589A2参照） ここで、上に挙げたアミノ酸中で＊記号を付したアミ
ノ酸間に橋かけが存在する。
ノ酸間に橋かけが存在する。
誘導体という用語は糖残基を有する相当する誘導体を
も包含する。
も包含する。
ソマトスタチンが糖残基を有している場合には、それ
はＮ−末端アミノ基に対して及び／又はペプチド側鎖中
に存在する少なくとも一つのアミノ基に対して、より好
ましくはＮ−末端アミノ基に対して結合していることが
好ましい。このような化合物及びそれらの製剤は、たと
えば、WO88/02756中に開示されている。
はＮ−末端アミノ基に対して及び／又はペプチド側鎖中
に存在する少なくとも一つのアミノ基に対して、より好
ましくはＮ−末端アミノ基に対して結合していることが
好ましい。このような化合物及びそれらの製剤は、たと
えば、WO88/02756中に開示されている。
オクトレオチドという用語は、Cys残基間に橋かけを
有する、部分： を含むものを包含する。
有する、部分： を含むものを包含する。
特に好適な誘導体はＮα［α−グリコシル−（１−４
−デオキシフルクトシル］−DPhe−Cys−Phe−DTrp−Ly
s−Thr−Cys−Thr−オール及びＮα［β−デオキシフル
クトシル−DPhe−Cys−Phe−DTrp−Lys−Thr−Cys−Thr
−オールであり、ここでそれぞれ、−Cys−部分間に橋
かけを有し、酢酸塩形態であることが好ましく、且つ、
それぞれ、上記の特許明細書の実施例２及び１中に記さ
れている。
−デオキシフルクトシル］−DPhe−Cys−Phe−DTrp−Ly
s−Thr−Cys−Thr−オール及びＮα［β−デオキシフル
クトシル−DPhe−Cys−Phe−DTrp−Lys−Thr−Cys−Thr
−オールであり、ここでそれぞれ、−Cys−部分間に橋
かけを有し、酢酸塩形態であることが好ましく、且つ、
それぞれ、上記の特許明細書の実施例２及び１中に記さ
れている。
ソマトスタチンは、たとえば、遊離の形態、塩の形態
又はそれらの錯体の形態で存在することができる。酸付
加塩は、たとえば、有機酸、高分子酸及び無機酸を用い
て生成させることができる。酸付加塩は、たとえば、塩
酸及び酢酸塩を包含する。錯体は、たとえば、ソマトス
タチンから無機物質、たとえば、Ca−及びZn塩のような
無機塩又は水酸化物の添加及び／又は高分子有機物質の
添加によって生成する。
又はそれらの錯体の形態で存在することができる。酸付
加塩は、たとえば、有機酸、高分子酸及び無機酸を用い
て生成させることができる。酸付加塩は、たとえば、塩
酸及び酢酸塩を包含する。錯体は、たとえば、ソマトス
タチンから無機物質、たとえば、Ca−及びZn塩のような
無機塩又は水酸化物の添加及び／又は高分子有機物質の
添加によって生成する。
このような製剤に対して、特に低下した初期薬物バー
ストをもたらすミクロ粒剤に対して好適な塩は酢酸塩で
ある。本発明はさらに、特に植込錠及びその製造のため
の方法に対して有用な、パモン酸塩をも提供する。
ストをもたらすミクロ粒剤に対して好適な塩は酢酸塩で
ある。本発明はさらに、特に植込錠及びその製造のため
の方法に対して有用な、パモン酸塩をも提供する。
パモン酸塩は常法によって、たとえば、エンボニン酸
（パモン酸）を、たとえば、遊離塩基の形態にあるオク
トレオチドと反応させることによって取得することがで
きる。この反応は極性溶剤中で、たとえば、室温におい
て行なうことができる。
（パモン酸）を、たとえば、遊離塩基の形態にあるオク
トレオチドと反応させることによって取得することがで
きる。この反応は極性溶剤中で、たとえば、室温におい
て行なうことができる。
ソマトスタチンは薬物の長期間投与が計画される疾
病、たとえば、過剰のGH分泌を包含するか又はそれを伴
なう病因による疾病の治療において、たとえば、先端巨
大症の治療において、使用するために、胃腸病の治療に
おいて、たとえば、消化性潰瘍、腸内皮膚及び膵臓内皮
膚フイステル、炎症性腸症候群、ダンピング症候群、水
様下剤症候群、急性膵臓炎及びガストロエンテロパシッ
ク内分泌腺腫瘍（たとえば、ビポマス、GRFマス、グリ
カゴノマス、インシユリノマス、ガストリノマス及びカ
ルチノイド腫瘍）並びに胃腸内内出血、乳癌及び糖尿病
に伴なう併発症の治療又は予防において使用するため
に、必要とされている。
病、たとえば、過剰のGH分泌を包含するか又はそれを伴
なう病因による疾病の治療において、たとえば、先端巨
大症の治療において、使用するために、胃腸病の治療に
おいて、たとえば、消化性潰瘍、腸内皮膚及び膵臓内皮
膚フイステル、炎症性腸症候群、ダンピング症候群、水
様下剤症候群、急性膵臓炎及びガストロエンテロパシッ
ク内分泌腺腫瘍（たとえば、ビポマス、GRFマス、グリ
カゴノマス、インシユリノマス、ガストリノマス及びカ
ルチノイド腫瘍）並びに胃腸内内出血、乳癌及び糖尿病
に伴なう併発症の治療又は予防において使用するため
に、必要とされている。
重合体基剤は生体適合性且つ生体分解性の重合体、た
とえば、線状ポリエステル、又はグルコースのようなポ
リオールからの放射線状連鎖を有する枝分れポリエステ
ル、から製造することができる；その他のエステルはポ
リ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ
カプロラクトン、ポリアルキレンオキサレート、クリブ
スサイクル、たとえばくえん酸サイクル、の酸のポリア
ルキレングリコールエステルなど及びそれらの共重合体
である。
とえば、線状ポリエステル、又はグルコースのようなポ
リオールからの放射線状連鎖を有する枝分れポリエステ
ル、から製造することができる；その他のエステルはポ
リ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ
カプロラクトン、ポリアルキレンオキサレート、クリブ
スサイクル、たとえばくえん酸サイクル、の酸のポリア
ルキレングリコールエステルなど及びそれらの共重合体
である。
線状ポリエステルはアルフアヒドロキシカルボン酸、
たとえば、乳酸及びグリコール酸から、ラクトン二量体
の縮合によって製造することができる（たとえば米国特
許第3,773,919号参照）。
たとえば、乳酸及びグリコール酸から、ラクトン二量体
の縮合によって製造することができる（たとえば米国特
許第3,773,919号参照）。
線状ポリラクチド−コ−グリコリドは25,000〜100,00
0の分子量と、たとえば、1.2〜２の多分散度Mw/Mnを有
していることが好都合である。
0の分子量と、たとえば、1.2〜２の多分散度Mw/Mnを有
していることが好都合である。
枝分れポリエステルは、開始剤としてポリヒドロキシ
化合物、たとえばポリオール、たとえばグリコース又は
マンニトールを使用して製造することができる。これら
のポリオールのエステルは公知であって、英国特許GB2,
145,422B中に記されている。ポリオールは少なくとも３
のヒドロキシル基を有し且つ20,000に至るまでの分子量
を有しており、少なくとも１、好ましくは少なくとも
２、たとえば平均して３のポリオールのヒドロキシ基
が、ポリラクチド又はコーポリラクチド鎖を含有してい
るエステル基の形態にある。一般に0.2％のグリコース
を重合の開始のために使用する。枝分れポリエステルの
構造は星形である。本発明においては、重合体基剤とし
て星形重合体が使用される。星形重合体中の好適なポリ
エステル鎖は、アルフアカルボン酸部分、乳酸及びグリ
コール酸、又はラクトン二量体の共重合体である。ラク
チド：グリコリドのモル比は約75:25〜25:75、たとえ
ば、60:40〜40:60であり、55:45〜45:55、たとえば55:4
5〜50:50がもつとも好適である。
化合物、たとえばポリオール、たとえばグリコース又は
マンニトールを使用して製造することができる。これら
のポリオールのエステルは公知であって、英国特許GB2,
145,422B中に記されている。ポリオールは少なくとも３
のヒドロキシル基を有し且つ20,000に至るまでの分子量
を有しており、少なくとも１、好ましくは少なくとも
２、たとえば平均して３のポリオールのヒドロキシ基
が、ポリラクチド又はコーポリラクチド鎖を含有してい
るエステル基の形態にある。一般に0.2％のグリコース
を重合の開始のために使用する。枝分れポリエステルの
構造は星形である。本発明においては、重合体基剤とし
て星形重合体が使用される。星形重合体中の好適なポリ
エステル鎖は、アルフアカルボン酸部分、乳酸及びグリ
コール酸、又はラクトン二量体の共重合体である。ラク
チド：グリコリドのモル比は約75:25〜25:75、たとえ
ば、60:40〜40:60であり、55:45〜45:55、たとえば55:4
5〜50:50がもつとも好適である。
星形重合体は、開環重合を可能とする触媒の存在にお
いて、ポリオールとラクチド及び好ましくはさらにグリ
コリドとを高温で反応させることによって、製造するこ
とができる。
いて、ポリオールとラクチド及び好ましくはさらにグリ
コリドとを高温で反応させることによって、製造するこ
とができる。
本発明の製剤中の星形重合体の利点は、その分子量を
比較的高くすることができることにより植込錠及びミク
ロ粒剤に対して物理的安定性、たとえばある程度の硬度
を与え、それによって相互の粘着を防ぐことができる一
方、比較低短かいポリラクチド連鎖の存在のために数週
間乃至１又は２月にわたる重合体の制御できる生体分解
速度及び相当するペプチドの持続放出をもたらし、それ
がそれから製造したデポ製剤を、たとえば１ケ月放出に
対して適当なものとするということである。
比較的高くすることができることにより植込錠及びミク
ロ粒剤に対して物理的安定性、たとえばある程度の硬度
を与え、それによって相互の粘着を防ぐことができる一
方、比較低短かいポリラクチド連鎖の存在のために数週
間乃至１又は２月にわたる重合体の制御できる生体分解
速度及び相当するペプチドの持続放出をもたらし、それ
がそれから製造したデポ製剤を、たとえば１ケ月放出に
対して適当なものとするということである。
星形重合体は約10,000〜200,000、好ましくは25,000
〜100,000、特に35,000〜60,000の範囲の主分子量Mw
と、たとえば、1.7〜3.0、たとえば、2.0〜2.5の多分散
度を有している。Mw35,000及び60,000の星形重合体の固
有粘度は、それぞれ、クロロホルム中で、0.36及び0.15
dl/gである。Mw52,000を有する星形重合体は、クロロホ
ルム中で0.475dl/gの粘度を有している。
〜100,000、特に35,000〜60,000の範囲の主分子量Mw
と、たとえば、1.7〜3.0、たとえば、2.0〜2.5の多分散
度を有している。Mw35,000及び60,000の星形重合体の固
有粘度は、それぞれ、クロロホルム中で、0.36及び0.15
dl/gである。Mw52,000を有する星形重合体は、クロロホ
ルム中で0.475dl/gの粘度を有している。
ミクロスフエア、ミクロカプセル及びミクロ粒剤の用
語は、本発明に関して互換性があるということを了解す
べきであり且つ重合体によるペプチドのカプセル封じを
意味しており、その場合にペプチドに対するマトリツク
スとなる重合体全体にわたってペプチドが分布している
ことが好ましい。その場合にはミクロスフエア又はより
一般的にはミクロ粒剤の用語を用いることが好ましい。
語は、本発明に関して互換性があるということを了解す
べきであり且つ重合体によるペプチドのカプセル封じを
意味しており、その場合にペプチドに対するマトリツク
スとなる重合体全体にわたってペプチドが分布している
ことが好ましい。その場合にはミクロスフエア又はより
一般的にはミクロ粒剤の用語を用いることが好ましい。
本発明の相分離方法の使用により、本発明の製剤は、
たとえば、重合体基剤をペプチドに対する非溶剤である
溶剤中に溶解し、次いで重合体−溶剤組成物中にペプチ
ドの溶液を添加し且つ分散させることによって製造する
ことができる。その際、相誘発剤、たとえば、シリコー
ン油を添加して重合体によるペプチドのカプセル封じを
誘発する。
たとえば、重合体基剤をペプチドに対する非溶剤である
溶剤中に溶解し、次いで重合体−溶剤組成物中にペプチ
ドの溶液を添加し且つ分散させることによって製造する
ことができる。その際、相誘発剤、たとえば、シリコー
ン油を添加して重合体によるペプチドのカプセル封じを
誘発する。
薬物バースト効果は、相分離以前に薬物溶液を重合体
溶液に添加すうことによる超微細薬物粒子のその場沈殿
によって著るしく低下させることができる。従来の方法
は乾燥粒子を直接に重合体溶液に添加することを包含し
ている。
溶液に添加すうことによる超微細薬物粒子のその場沈殿
によって著るしく低下させることができる。従来の方法
は乾燥粒子を直接に重合体溶液に添加することを包含し
ている。
ペプチド放出の治療的持続期間は、ミクロ粒剤の緩衝
液／ヘプタン乳濁液による硬化／洗浄によって、増大さ
せることができる。従来の方法は硬化工程後に洗浄を行
なわないが、又は、別個の水洗工程を包含している。
液／ヘプタン乳濁液による硬化／洗浄によって、増大さ
せることができる。従来の方法は硬化工程後に洗浄を行
なわないが、又は、別個の水洗工程を包含している。
水中油形（＝O/W）の乳濁液を用いてミクロスフエア
を洗浄し且つ硬化させると共に包み込まれていないペプ
チドを除去することができる。洗浄は、ミクロスフエア
の表面からの包み込まれていないペプチドの除去を促進
する。ミクロスフエアの表面からの過剰のペプチドの除
去は、多くの通常のカプセル封じ製剤の特性である。初
期の薬物のバーストを低下させる。かくして、ある期間
にわたる、より一貫した薬物放出が可能となる。
を洗浄し且つ硬化させると共に包み込まれていないペプ
チドを除去することができる。洗浄は、ミクロスフエア
の表面からの包み込まれていないペプチドの除去を促進
する。ミクロスフエアの表面からの過剰のペプチドの除
去は、多くの通常のカプセル封じ製剤の特性である。初
期の薬物のバーストを低下させる。かくして、ある期間
にわたる、より一貫した薬物放出が可能となる。
乳濁液は残留重合体溶剤とシリコーン油の除去をも助
ける。乳濁液は重合体ペプチド混合物に対して添加して
もよいし、あるいは混合物を乳濁液に加えてもよい。重
合体ペプチド混合物を乳濁液に加えることが好ましい。
ける。乳濁液は重合体ペプチド混合物に対して添加して
もよいし、あるいは混合物を乳濁液に加えてもよい。重
合体ペプチド混合物を乳濁液に加えることが好ましい。
O/W乳濁液は、たとえば、ソルビタンモノ−オレエー
ト（スパン80ICI社）などのような乳化剤を用いて調製
して安定な乳濁液を形成させることができる。乳濁液
は、ペプチド及び重合体材料に対して害のない緩衝剤に
よって、緩衝することができる。緩衝液は、たとえば、
りん酸塩緩衝剤、酢酸緩衝剤などのような酸性緩衝剤か
ら調製することができる。緩衝液の代りに水のみを用い
ることもできる。
ト（スパン80ICI社）などのような乳化剤を用いて調製
して安定な乳濁液を形成させることができる。乳濁液
は、ペプチド及び重合体材料に対して害のない緩衝剤に
よって、緩衝することができる。緩衝液は、たとえば、
りん酸塩緩衝剤、酢酸緩衝剤などのような酸性緩衝剤か
ら調製することができる。緩衝液の代りに水のみを用い
ることもできる。
緩衝液の有機相としてはヘプタン、ヘキサンなどを用
いることができる。
いることができる。
乳濁液は、たとえば、シリコーン油のような分散剤を
含有することができる。
含有することができる。
好適な乳濁液は、ヘプタン、pH4のりん酸塩緩衝液、
シリコーン油及びソルビタンモノ−オレエ−トから成る
ことができる。初期薬物放出が望ましい場合には、単一
の非溶剤硬化段階を乳濁液硬化代りに用いることができ
る。溶剤としては、ヘプタン、ヘキサンなどを用いるこ
とができる。
シリコーン油及びソルビタンモノ−オレエ−トから成る
ことができる。初期薬物放出が望ましい場合には、単一
の非溶剤硬化段階を乳濁液硬化代りに用いることができ
る。溶剤としては、ヘプタン、ヘキサンなどを用いるこ
とができる。
O/W乳濁液に代わるものとしては、ミクロカプセルの
硬化のために、次のようなものを用いることができる： 洗浄なしでミクロカプセルを硬化させるための溶剤プ
ラス乳化剤；及び硬化のための溶剤プラス乳化剤及びそ
の後の別個の洗浄工程。
硬化のために、次のようなものを用いることができる： 洗浄なしでミクロカプセルを硬化させるための溶剤プ
ラス乳化剤；及び硬化のための溶剤プラス乳化剤及びそ
の後の別個の洗浄工程。
O/W乳濁液は分散剤なしで使用することができる。し
かしながら、分散剤は静電気によるミクロカプセルの乾
燥粒子の凝集を回避し且つ残留溶剤の濃度の低下を助け
る。
かしながら、分散剤は静電気によるミクロカプセルの乾
燥粒子の凝集を回避し且つ残留溶剤の濃度の低下を助け
る。
重合体マトリツクス材料のための溶剤の例は塩化メチ
レン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチルなどを包含
する。ペプチドは、重合体溶剤と相溶する、アルコール
溶剤、たとえばメタノール中に溶解することが好まし
い。
レン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチルなどを包含
する。ペプチドは、重合体溶剤と相溶する、アルコール
溶剤、たとえばメタノール中に溶解することが好まし
い。
相誘発剤（コアセルベーシヨン剤）は重合体−薬物混
合物と混合できる溶剤であり、硬化以前に未発達のミク
ロカプセルの形成を生じさせる；シリコーン油は好適な
相誘発剤である。
合物と混合できる溶剤であり、硬化以前に未発達のミク
ロカプセルの形成を生じさせる；シリコーン油は好適な
相誘発剤である。
O/W乳濁液は常法により有機相としヘプタン、ヘキサ
ンなどを用いて調製することができる。
ンなどを用いて調製することができる。
本発明のミクロ粒剤は一般に公知の噴霧乾燥方法によ
って製造することもできる。この方法によれば、オクト
レオチド、又は有機溶剤、たとえば、メタノール中、水
中あるいは、たとえばpH3〜８の緩衝液中のペプチドの
溶液及び上記の溶剤とは相溶しない有機溶剤、たとえば
塩化メチレン中の重合体の溶液を十分に混合する。
って製造することもできる。この方法によれば、オクト
レオチド、又は有機溶剤、たとえば、メタノール中、水
中あるいは、たとえばpH3〜８の緩衝液中のペプチドの
溶液及び上記の溶剤とは相溶しない有機溶剤、たとえば
塩化メチレン中の重合体の溶液を十分に混合する。
生成した溶液、懸濁液又は乳濁液を次いで、空気流中
で、好ましくは温空気流中で噴霧する。生成したミクロ
粒剤を、たとえばサイクロンによって集め、必要に応
じ、たとえばpH3.0〜8.0、好ましくはpH4.0の緩衝液中
で又は蒸留水中で洗浄したのち、たとえば20〜40℃の温
度で減圧下に乾燥する。粒剤が、生体内で薬物バースト
を示し且つその薬物バーストの程度が望ましくない場合
には、洗浄工程を適用することができる。緩衝液として
は酢酸塩緩衝液を用いることができる。
で、好ましくは温空気流中で噴霧する。生成したミクロ
粒剤を、たとえばサイクロンによって集め、必要に応
じ、たとえばpH3.0〜8.0、好ましくはpH4.0の緩衝液中
で又は蒸留水中で洗浄したのち、たとえば20〜40℃の温
度で減圧下に乾燥する。粒剤が、生体内で薬物バースト
を示し且つその薬物バーストの程度が望ましくない場合
には、洗浄工程を適用することができる。緩衝液として
は酢酸塩緩衝液を用いることができる。
かくして生体内で向上したオクトレオチド放出プロフ
イルを示すミクロ粒剤を取得することができる。
イルを示すミクロ粒剤を取得することができる。
本発明はさらにオクトレオチド又はオクトレオチドの
メタノール又は水あるいはpH3〜８の緩衝液中の溶液を
塩化メチレン中の前記重合体基剤の溶液と混合し且つ生
成した重合体溶液中のオクトレオチドの溶液、乳濁液又
は懸濁液を温空気流中で噴霧し、ミクロスフエアを集
め、それをpH3.0〜8.0の緩衝剤溶液又は蒸留水中で洗浄
したのち、20〜40℃の温度で減圧下に乾燥することによ
って製造した徐放性製剤を提供する。相分離方法によっ
て調製したミクロ粒剤と比較して、噴霧乾燥方法におい
てはシリコーン油を用いながら、それらは全くシリコー
ン油を含有していない。
メタノール又は水あるいはpH3〜８の緩衝液中の溶液を
塩化メチレン中の前記重合体基剤の溶液と混合し且つ生
成した重合体溶液中のオクトレオチドの溶液、乳濁液又
は懸濁液を温空気流中で噴霧し、ミクロスフエアを集
め、それをpH3.0〜8.0の緩衝剤溶液又は蒸留水中で洗浄
したのち、20〜40℃の温度で減圧下に乾燥することによ
って製造した徐放性製剤を提供する。相分離方法によっ
て調製したミクロ粒剤と比較して、噴霧乾燥方法におい
てはシリコーン油を用いながら、それらは全くシリコー
ン油を含有していない。
本発明の製剤は三相乳化剤方法を用いて製造すること
もできる。典型的な方法においては、オクトレオチドを
適当な溶剤、たとえば水中に溶解し、オクトレオチドに
対して非溶剤である溶剤、たとえば、塩化メチレン中の
重合体、たとえば50/50ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリ
コリド）グリコースの溶液中で激しく乳化させる。重合
体マトリツクス材料に対する溶剤の例は塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチルなどを包含する。
生成する水／油（W/O）乳濁液を、さらに、乳化性物
質、たとえばアニオン又は非イオン界面活性剤又はレシ
チンあるいは保護コロイド、たとえばゼラチン、デキス
トリン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコールを含有する過剰の水中に
乳化させると、それによって三相（W/O/W）乳濁液の連
続的生成が生じる。重合体の自発的沈殿によってミクロ
粒剤が生成し、有機溶剤の蒸発によって硬化する。ゼラ
チンはミクロスフエアの凝集を防ぐために働く。ミクロ
粒剤の沈降後の上澄液を傾瀉し、ミクロ粒剤を水で洗っ
たのち、酢酸塩緩衝液で洗う。次いでミクロ粒剤を濾過
したのち乾燥する。
もできる。典型的な方法においては、オクトレオチドを
適当な溶剤、たとえば水中に溶解し、オクトレオチドに
対して非溶剤である溶剤、たとえば、塩化メチレン中の
重合体、たとえば50/50ポリ（D,L−ラクチド−コ−グリ
コリド）グリコースの溶液中で激しく乳化させる。重合
体マトリツクス材料に対する溶剤の例は塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチルなどを包含する。
生成する水／油（W/O）乳濁液を、さらに、乳化性物
質、たとえばアニオン又は非イオン界面活性剤又はレシ
チンあるいは保護コロイド、たとえばゼラチン、デキス
トリン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコールを含有する過剰の水中に
乳化させると、それによって三相（W/O/W）乳濁液の連
続的生成が生じる。重合体の自発的沈殿によってミクロ
粒剤が生成し、有機溶剤の蒸発によって硬化する。ゼラ
チンはミクロスフエアの凝集を防ぐために働く。ミクロ
粒剤の沈降後の上澄液を傾瀉し、ミクロ粒剤を水で洗っ
たのち、酢酸塩緩衝液で洗う。次いでミクロ粒剤を濾過
したのち乾燥する。
オクトレオチドを直接に重合体溶液中に分散させ、そ
ののちに生じた懸濁液をゼラチン含有水相と混合するこ
ともできる。
ののちに生じた懸濁液をゼラチン含有水相と混合するこ
ともできる。
三相乳化剤方法は米国特許第4,652,441号により公知
である。この特許によれば、第一段階において、溶剤中
の薬物溶液（１）、たとえば、水中のソマトスタチン
（第２縦欄、31〜32行）を、第一の溶剤が、その中に溶
解しない別の溶剤、たとえば、塩化メチレン中の、過剰
のポリラクチド−コ−グリコリド溶液（２）と十分に混
合して溶液（２）中の（１）の微細な薬物含有液滴の油
中水形（W/O）乳濁液（３）を与える。溶液（１）中に
は付加的に、いわゆる薬物保持剤（縦欄1,31行）、たと
えばゼラチン、アルブミン、ペクチン又は寒天をも溶解
させる。
である。この特許によれば、第一段階において、溶剤中
の薬物溶液（１）、たとえば、水中のソマトスタチン
（第２縦欄、31〜32行）を、第一の溶剤が、その中に溶
解しない別の溶剤、たとえば、塩化メチレン中の、過剰
のポリラクチド−コ−グリコリド溶液（２）と十分に混
合して溶液（２）中の（１）の微細な薬物含有液滴の油
中水形（W/O）乳濁液（３）を与える。溶液（１）中に
は付加的に、いわゆる薬物保持剤（縦欄1,31行）、たと
えばゼラチン、アルブミン、ペクチン又は寒天をも溶解
させる。
第二段階において、内側の相（１）の粘度を、加熱、
冷却、pH変化、金属イオンの添加又はアルデヒドによる
ゼラチンの橋かけのような、適宜の手段によって増大さ
せる。
冷却、pH変化、金属イオンの添加又はアルデヒドによる
ゼラチンの橋かけのような、適宜の手段によって増大さ
せる。
第三段階において、過剰の水をW/O乳濁液（３）と十
分に混合して（第７縦欄、52〜54行）、W/O/W形３相乳
濁液を生成させる。必要に応じ、過剰の水中には、たと
えば陰イオン又は非イオン界面活性剤、あるいは、たと
えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又
はゼラチンのグループから選んだ、いわゆる乳化剤を存
在させてもよい（第７縦欄、56行）。
分に混合して（第７縦欄、52〜54行）、W/O/W形３相乳
濁液を生成させる。必要に応じ、過剰の水中には、たと
えば陰イオン又は非イオン界面活性剤、あるいは、たと
えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール又
はゼラチンのグループから選んだ、いわゆる乳化剤を存
在させてもよい（第７縦欄、56行）。
第四段階において、W/O/W乳濁液に、“水中乾燥”を
施ず（第52行）。これは油層中の有機溶剤を脱離させて
ミクロ粒剤を生成させることを意味する。脱離は公知の
方法で（第８縦欄、３〜５行）、たとえば攪拌しながら
の圧力低下（第８縦欄、第５〜７行）又は油層（たとえ
ば塩化メチレン）中への窒素ガスの吹込み（第19行）に
よって達成される。
施ず（第52行）。これは油層中の有機溶剤を脱離させて
ミクロ粒剤を生成させることを意味する。脱離は公知の
方法で（第８縦欄、３〜５行）、たとえば攪拌しながら
の圧力低下（第８縦欄、第５〜７行）又は油層（たとえ
ば塩化メチレン）中への窒素ガスの吹込み（第19行）に
よって達成される。
生成したミクロ粒剤を遠心分離又は濾過によって回収
（26〜27行）且つ重合体中に組込まれない成分を水洗に
よって除去する（29行）。必要ならば、ミクロ粒剤を減
圧下に加温することによって、水と溶剤の一層良好な除
去（たとえばミクロ粒剤壁からの塩化メチレンの除去）
を達成することができる（30〜32行）。
（26〜27行）且つ重合体中に組込まれない成分を水洗に
よって除去する（29行）。必要ならば、ミクロ粒剤を減
圧下に加温することによって、水と溶剤の一層良好な除
去（たとえばミクロ粒剤壁からの塩化メチレンの除去）
を達成することができる（30〜32行）。
上記の方法は本発明による製剤の製造に対しても申し
分ないけれども、しかしながら、前記のいわゆる薬物保
持物質、たとえば、ゼラチン、アルブミン、ペクチン又
は寒天も、やはり生成するミクロ粒剤中に封入される。
分ないけれども、しかしながら、前記のいわゆる薬物保
持物質、たとえば、ゼラチン、アルブミン、ペクチン又
は寒天も、やはり生成するミクロ粒剤中に封入される。
われわれはここに、薬物保持物質の添加（＝溶液
（１）中）及び内側の相の粘度上昇のための段階を省き
且つ三相W/O/W乳濁液の過剰の水中で、乳化性物質又は
ゼラチンのような保護コロイドを添加する手段を用いる
ときは、やはり申し分のないミクロ粒剤を取得すること
ができるということを見出した。その上、ミクロ粒剤は
薬物保持物質を何ら含有せず且つきわめて少量の塩化メ
チレンを含有するのみである。
（１）中）及び内側の相の粘度上昇のための段階を省き
且つ三相W/O/W乳濁液の過剰の水中で、乳化性物質又は
ゼラチンのような保護コロイドを添加する手段を用いる
ときは、やはり申し分のないミクロ粒剤を取得すること
ができるということを見出した。その上、ミクロ粒剤は
薬物保持物質を何ら含有せず且つきわめて少量の塩化メ
チレンを含有するのみである。
それ故、本発明は： ａ）水性の媒体、好ましくは水又は緩衝液中の、好まし
くは0.8〜4.0g/1〜120ml、特に2.5g/10mlの重量／容量
比の、且つpH3〜８の緩衝液、特に酢酸塩緩衝液中のオ
クトレオチドの溶液、及び ｂ）水性の媒体と相溶しない有機溶剤、たとえば塩化メ
チレン中の好ましくは40g/90〜400ml、特に40g/100mlの
重量／容量比における、前記のような重合体基剤の溶液
を、好ましくは薬物の重合体に対する重量／重量比が1/
10〜50、特に1/16となり且つ水性の媒体／有機溶剤の容
量／容量比が1/1.5〜30、特に1/10となるような具合
に、激しく混合し、生成するｂ）中のａ）のW/O乳濁液
と ｃ）好ましくは重量で0.01〜15.0％の濃度の乳化性物質
又は保護コロイド、特に0.1〜３％、特に0.5％の濃度の
ゼラチン、を含有する過剰の水性の媒体、好ましくは水
又は、好ましくはpH3〜８の緩衝液、たとえば酢酸塩又
はりん酸塩緩衝液とを、1/10〜100、特に1/40のab）/
c）の容量／容量混合速度比において、 油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保持物質を添加
するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用するこ
となしに、激しく混合し、生成したW/O/W乳濁液中の初
期のミクロ粒剤を、有機溶剤、好ましくは塩化メチレン
の脱離によって、好ましくは蒸発によって硬化させ、且
つ生成したミクロ粒剤を単離し、場合によっては洗浄し
且つ乾燥することによって製造したミクロ粒剤の製造方
法を提供する。
くは0.8〜4.0g/1〜120ml、特に2.5g/10mlの重量／容量
比の、且つpH3〜８の緩衝液、特に酢酸塩緩衝液中のオ
クトレオチドの溶液、及び ｂ）水性の媒体と相溶しない有機溶剤、たとえば塩化メ
チレン中の好ましくは40g/90〜400ml、特に40g/100mlの
重量／容量比における、前記のような重合体基剤の溶液
を、好ましくは薬物の重合体に対する重量／重量比が1/
10〜50、特に1/16となり且つ水性の媒体／有機溶剤の容
量／容量比が1/1.5〜30、特に1/10となるような具合
に、激しく混合し、生成するｂ）中のａ）のW/O乳濁液
と ｃ）好ましくは重量で0.01〜15.0％の濃度の乳化性物質
又は保護コロイド、特に0.1〜３％、特に0.5％の濃度の
ゼラチン、を含有する過剰の水性の媒体、好ましくは水
又は、好ましくはpH3〜８の緩衝液、たとえば酢酸塩又
はりん酸塩緩衝液とを、1/10〜100、特に1/40のab）/
c）の容量／容量混合速度比において、 油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保持物質を添加
するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用するこ
となしに、激しく混合し、生成したW/O/W乳濁液中の初
期のミクロ粒剤を、有機溶剤、好ましくは塩化メチレン
の脱離によって、好ましくは蒸発によって硬化させ、且
つ生成したミクロ粒剤を単離し、場合によっては洗浄し
且つ乾燥することによって製造したミクロ粒剤の製造方
法を提供する。
本発明はさらに、薬物を直接に重合体溶液中に分散さ
せ、その後に生成分散液をゼラチン含有水相と混合する
ことから成る、変更方法をも提供する。
せ、その後に生成分散液をゼラチン含有水相と混合する
ことから成る、変更方法をも提供する。
さらに本発明は、これらの方法によって製造した、ミ
クロ粒剤をも提供する。噴霧乾燥法によって製造したミ
クロ粒剤と同様に、それらはシリコーン油を含有してい
ない。公知の三相乳濁液方法に従って調製したミクロ粒
剤と異なって、それらは全く保護コロイドを含有してい
ない。
クロ粒剤をも提供する。噴霧乾燥法によって製造したミ
クロ粒剤と同様に、それらはシリコーン油を含有してい
ない。公知の三相乳濁液方法に従って調製したミクロ粒
剤と異なって、それらは全く保護コロイドを含有してい
ない。
徐放性製剤は、たとえば、下記のような別の方法によ
って製造することもできる。すなわち、前記重合体基剤
中のオクトレオチドを含有するミクロ粒剤又はオクトレ
オチドと重合体基剤とを混合することによって取得した
その混合物を、たとえば70〜100℃の温度で加熱し且つ
押出しと緻密な物質への冷却及びその後に押出物を切断
し且つ場合によっては洗浄および乾燥する。
って製造することもできる。すなわち、前記重合体基剤
中のオクトレオチドを含有するミクロ粒剤又はオクトレ
オチドと重合体基剤とを混合することによって取得した
その混合物を、たとえば70〜100℃の温度で加熱し且つ
押出しと緻密な物質への冷却及びその後に押出物を切断
し且つ場合によっては洗浄および乾燥する。
本発明による製剤は無菌の条件下に製造することが好
都合である。
都合である。
本発明による製剤はデポ形態、たとえば、注射できる
ミクロスフエア又は植込錠として利用することができ
る。
ミクロスフエア又は植込錠として利用することができ
る。
それらは通常の方法によって、たとえば、その中に含
まれる薬物に対し公知の適応症に対して、皮下又は筋肉
内注射によって、投与することができる。
まれる薬物に対し公知の適応症に対して、皮下又は筋肉
内注射によって、投与することができる。
オクトレオチドを含有する徐放性製剤は、オクトレオ
チド又はその誘導体のすべての公知の適応症に対して、
たとえば英国特許第2,199,829A、89〜96頁中に開示する
もの、並びに先端巨大及び乳癌に対して投与することが
できる。
チド又はその誘導体のすべての公知の適応症に対して、
たとえば英国特許第2,199,829A、89〜96頁中に開示する
もの、並びに先端巨大及び乳癌に対して投与することが
できる。
本発明のミクロ粒剤は約１〜250ミクロン、好ましく
は10〜200、特に10〜130、たとえば10〜90ミクロンの粒
径範囲を有することができる。植込錠は、たとえば、約
１〜10立方mmの大きさとすることができる。製剤中に存
在する薬物、すなわち、オクトレオチドの量は、望まし
い１日当りの放出用量、従ってマトリツクス重合体の生
体分解速度に依存する。オクトレオチドの正確な量は生
物学的利用能試験によって確かめることができる。製剤
は重合体マトリツクスに対して重量で0.2〜10％好まし
くは3.0〜６％の量でオクトレオチドを含有することが
できる。
は10〜200、特に10〜130、たとえば10〜90ミクロンの粒
径範囲を有することができる。植込錠は、たとえば、約
１〜10立方mmの大きさとすることができる。製剤中に存
在する薬物、すなわち、オクトレオチドの量は、望まし
い１日当りの放出用量、従ってマトリツクス重合体の生
体分解速度に依存する。オクトレオチドの正確な量は生
物学的利用能試験によって確かめることができる。製剤
は重合体マトリツクスに対して重量で0.2〜10％好まし
くは3.0〜６％の量でオクトレオチドを含有することが
できる。
ミクロ粒剤からのオクトレオチドの放出時間は１〜２
週間乃至約２ケ月とすることができる。
週間乃至約２ケ月とすることができる。
徐放性製剤は、生体分解性、生体適合性重合体基剤中
のオクトレオチドを包含しており、それは、体重kg当り
10mgのオクトレオチドの投与量でラツトの皮下に投与す
るときに、30日の期間にわたって、又は都合がよければ
60日間にわたって、少なくとも0.3ng/mlで且つ好ましく
は20ng/ml未満の血清中のオクトレオチドの濃度を示す
ことが好都合である。
のオクトレオチドを包含しており、それは、体重kg当り
10mgのオクトレオチドの投与量でラツトの皮下に投与す
るときに、30日の期間にわたって、又は都合がよければ
60日間にわたって、少なくとも0.3ng/mlで且つ好ましく
は20ng/ml未満の血清中のオクトレオチドの濃度を示す
ことが好都合である。
あるいは、徐放性製剤は、体重kg当り5mgの投与量で
筋肉内的にウサギに対して投与するときに50日間にわた
って少なくとも0.3ng/mlの濃度で且つ具合がよければ最
大20ng/mlの濃度を表わす、生体分解性、生体適合性重
合体基剤中のオクトレオチドから成ることが好都合であ
る。
筋肉内的にウサギに対して投与するときに50日間にわた
って少なくとも0.3ng/mlの濃度で且つ具合がよければ最
大20ng/mlの濃度を表わす、生体分解性、生体適合性重
合体基剤中のオクトレオチドから成ることが好都合であ
る。
取得したオクトレオチド含有デポ製剤のその他の好適
な性質は、使用する製造方法に依存して、以下のもので
ある： 相分離方法 ウサギ：オクトレオチド5mg/kg、筋肉内 遅延 （０〜42日）76％ 平均血清濃度（Cp.理想的） （０〜42日）4ng/ml AUC （０〜42日）170ng/ml×
日 噴霧乾燥方法 ラツト：オクトレオチド10mg/kg、皮下 遅延 （０〜42日）＞75％ 平均血清濃度（Cp.理想的） （０〜42日）４〜6ng/ml AUC （０〜42日）170〜210ng
/ml×日ウサギ ：オクトレオチド5mg/kg、筋肉内 遅延 （０〜43日）＞75％ 平均血清濃度（Cp.理想的） （０〜43日）４〜6ng/ml AUC （０〜43日）200〜240ng
/ml×日 三相乳濁法 ラツト：オクトレオチド10mg/kg、皮下 遅延 （０〜42日）＞75％ 平均血清濃度（Cp.理想的） （０〜42日）４〜6.5ng/
ml AUC （０〜42日）170〜230ng
/ml×日 ウサギ：オクトレオチド5mg/kg、筋肉内 遅延 （０〜42/43日）＞74％ 平均血清濃度（Cp.理想的） （０〜42/43日）3.5〜6.
5ng/ml AUC （０〜42/43日）160〜27
0ng/ml×日 かくして本発明は、下記の性質を有するオクトレオチ
ド及びオクトレオチド類似体組成物をも提供する： 1.0〜42又は43日の期間にわたる少なくとも70％、好
ましくは少なくとも74％、たとえば少なくとも75％、80
％、88％又は少なくとも89％の遅延、及び／又は 2.ラツト中に、10mgのオクトレオチドを皮下投与すると
きに、０〜42日間にわたる2.5〜6.5、好ましくは４〜6.
5ng/mlの平均血清濃度及び／又は、ウサギ中に5mgのオ
クトレオチドを筋肉内投与するときに、０〜42又は43日
間にわたる3.5〜6.5、たとえば４〜6.5ng/mlの平均血清
濃度、及び／又は 3.10mgのオクトレオチドを皮下投与したラツトに対す
る、０〜42日間にわたっての少なくとも160、好ましく
は170〜230ng/ml×日のAUC、及び／又は5mgのオクトレ
オチドを筋肉内投与したウサギに対する、０〜42又は43
日間にわたっての、少なくとも160、好ましくは180〜27
5、たとえば200〜275ng/ml×日のAUC。
な性質は、使用する製造方法に依存して、以下のもので
ある： 相分離方法 ウサギ：オクトレオチド5mg/kg、筋肉内 遅延 （０〜42日）76％ 平均血清濃度（Cp.理想的） （０〜42日）4ng/ml AUC （０〜42日）170ng/ml×
日 噴霧乾燥方法 ラツト：オクトレオチド10mg/kg、皮下 遅延 （０〜42日）＞75％ 平均血清濃度（Cp.理想的） （０〜42日）４〜6ng/ml AUC （０〜42日）170〜210ng
/ml×日ウサギ ：オクトレオチド5mg/kg、筋肉内 遅延 （０〜43日）＞75％ 平均血清濃度（Cp.理想的） （０〜43日）４〜6ng/ml AUC （０〜43日）200〜240ng
/ml×日 三相乳濁法 ラツト：オクトレオチド10mg/kg、皮下 遅延 （０〜42日）＞75％ 平均血清濃度（Cp.理想的） （０〜42日）４〜6.5ng/
ml AUC （０〜42日）170〜230ng
/ml×日 ウサギ：オクトレオチド5mg/kg、筋肉内 遅延 （０〜42/43日）＞74％ 平均血清濃度（Cp.理想的） （０〜42/43日）3.5〜6.
5ng/ml AUC （０〜42/43日）160〜27
0ng/ml×日 かくして本発明は、下記の性質を有するオクトレオチ
ド及びオクトレオチド類似体組成物をも提供する： 1.0〜42又は43日の期間にわたる少なくとも70％、好
ましくは少なくとも74％、たとえば少なくとも75％、80
％、88％又は少なくとも89％の遅延、及び／又は 2.ラツト中に、10mgのオクトレオチドを皮下投与すると
きに、０〜42日間にわたる2.5〜6.5、好ましくは４〜6.
5ng/mlの平均血清濃度及び／又は、ウサギ中に5mgのオ
クトレオチドを筋肉内投与するときに、０〜42又は43日
間にわたる3.5〜6.5、たとえば４〜6.5ng/mlの平均血清
濃度、及び／又は 3.10mgのオクトレオチドを皮下投与したラツトに対す
る、０〜42日間にわたっての少なくとも160、好ましく
は170〜230ng/ml×日のAUC、及び／又は5mgのオクトレ
オチドを筋肉内投与したウサギに対する、０〜42又は43
日間にわたっての、少なくとも160、好ましくは180〜27
5、たとえば200〜275ng/ml×日のAUC。
上記の徐放性製剤の定量的特性に対しては、ここでは
F.ニンマーフオール及びJ.ローゼンタラー、インターナ
シヨナル ジヤナール オブ フアーマシユート．32,1
〜６（1986）に記載の面積偏差（AD）の方法を用いる。
F.ニンマーフオール及びJ.ローゼンタラー、インターナ
シヨナル ジヤナール オブ フアーマシユート．32,1
〜６（1986）に記載の面積偏差（AD）の方法を用いる。
簡単にいえば、AD方法は、実験による血清濃度−時間
曲線（AUC）下に面積の等面積の長方形への変換によっ
て生じる一定平均血清濃度（＝Cp,理想的）である理想
プロフイルからの実験血清プロフイルからの実験血清プ
ロフイルの面積偏差を計算する。面積偏差百分率（AUC
と記す）から遅延％を次のようにして計算する： 遅延％＝100×（１−AD/AUC） この方法によって、あらかじめ選んだ時間にわたって
測定した全血清プロフイルを単一数学的指数によって特
徴付ける。
曲線（AUC）下に面積の等面積の長方形への変換によっ
て生じる一定平均血清濃度（＝Cp,理想的）である理想
プロフイルからの実験血清プロフイルからの実験血清プ
ロフイルの面積偏差を計算する。面積偏差百分率（AUC
と記す）から遅延％を次のようにして計算する： 遅延％＝100×（１−AD/AUC） この方法によって、あらかじめ選んだ時間にわたって
測定した全血清プロフイルを単一数学的指数によって特
徴付ける。
プロシーデイング オブ ナシヨナル アカデミーオ
ブ サイエンス,USA85（1985）5682〜5692において、第
４図中に下式のソマトスタチンのオクタペプチド類似体
のラツト中の血清濃度プロフイルが示されている。
ブ サイエンス,USA85（1985）5682〜5692において、第
４図中に下式のソマトスタチンのオクタペプチド類似体
のラツト中の血清濃度プロフイルが示されている。
しかしながら、上記の、ラツトにおける本発明の組成
物の血清濃度データとの明確な比較は、記載の血清濃度
プロフイルは別の投与方法（筋肉内注射）に基づいてお
り、且つ一層重要なこととして、ミクロカプセルの負荷
水準（２〜６％）と投与量（少なくとも45日間にわたり
定量を行なっているけれども、20〜50mgのミクロカプセ
ルの部分を30日間）が正確に指示されていないから、明
確な比較を行なうことはできない。その上、使用したポ
リ（Dl−ラクチド−コ−グリコリド）の種類は正確に記
されてはいない。
物の血清濃度データとの明確な比較は、記載の血清濃度
プロフイルは別の投与方法（筋肉内注射）に基づいてお
り、且つ一層重要なこととして、ミクロカプセルの負荷
水準（２〜６％）と投与量（少なくとも45日間にわたり
定量を行なっているけれども、20〜50mgのミクロカプセ
ルの部分を30日間）が正確に指示されていないから、明
確な比較を行なうことはできない。その上、使用したポ
リ（Dl−ラクチド−コ−グリコリド）の種類は正確に記
されてはいない。
かくして文献の開示値は、本発明を妨げる公知の文献
であると認めるには低すぎる。
であると認めるには低すぎる。
以下の実施例によって本発明を例証する。
重合体のMwはポリスチレンを標準として用いるGLPCに
よって測定したときの平均分子量である。
よって測定したときの平均分子量である。
実施例１（参考例） 1gのポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）（モル
比50/50、Mw＝45,000;多分散度約1.7）を磁気攪拌機を
用いて15mlの塩化メチレン中に溶解し、次いで0.5mlの
メタノール中に溶解した75mgのオクトレオチドの酢酸エ
ステルを添加した。15mlのシリコーン油（ダウ360医用
シリコーン油、1000cs）を重合体ペプチド混合物に加え
た。かくして生じた混合物を400mlのｎ−ヘプタン、100
mlのpHのりん酸緩衝液、40mlのダウ360医用シリコーン
油、350cs及び2mlのスパン80（乳化剤）を含有する攪拌
乳濁液に加えた。攪拌を最低10分間続けた。かくして得
たミクロ粒剤を減圧濾過によって回収して、真空オーブ
ン中で終夜乾燥した。収率は10〜40ミクロンの粒径範囲
のミクロ粒剤約90％であった。
比50/50、Mw＝45,000;多分散度約1.7）を磁気攪拌機を
用いて15mlの塩化メチレン中に溶解し、次いで0.5mlの
メタノール中に溶解した75mgのオクトレオチドの酢酸エ
ステルを添加した。15mlのシリコーン油（ダウ360医用
シリコーン油、1000cs）を重合体ペプチド混合物に加え
た。かくして生じた混合物を400mlのｎ−ヘプタン、100
mlのpHのりん酸緩衝液、40mlのダウ360医用シリコーン
油、350cs及び2mlのスパン80（乳化剤）を含有する攪拌
乳濁液に加えた。攪拌を最低10分間続けた。かくして得
たミクロ粒剤を減圧濾過によって回収して、真空オーブ
ン中で終夜乾燥した。収率は10〜40ミクロンの粒径範囲
のミクロ粒剤約90％であった。
ミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させて、ニュージーラン
ド白ウサギに対して4mgのオクトレオチドの筋肉内用量
で投与した。定期的に血液試料を採取すると、放射性免
疫検定（RIA）分析によって測定するときに、30日間に
わたり0.5〜1.0ng/mlの血清濃度を示した。
ド白ウサギに対して4mgのオクトレオチドの筋肉内用量
で投与した。定期的に血液試料を採取すると、放射性免
疫検定（RIA）分析によって測定するときに、30日間に
わたり0.5〜1.0ng/mlの血清濃度を示した。
実施例２ 1gのポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）グリコ
ース（Mw＝45,000、多分散度約1.7モル比55/45、英国特
許第2,145,422B号の方法に従がい、0.2％のグリコース
から製造した）を磁気攪拌機を用いて25mlの酢酸エチル
中に溶解したのち、3mlのメタノール中に溶解した75mg
のオクトレオチドを添加した。重合体−ペプチド混合物
に対して15mlのシリコーン油（ダウ360ブランド医用シ
リコーン油、1000cs）を加えた。生成した混合物を実施
例１に記した乳濁液に加えた。攪拌を最低10分間続け
た。かくして得たミクロ粒剤を減圧過によって回収
し、真空オーブン中で終夜乾燥した。10〜40ミクロンの
粒径範囲のミクロン粒剤の80％を越える収率を得た。
ース（Mw＝45,000、多分散度約1.7モル比55/45、英国特
許第2,145,422B号の方法に従がい、0.2％のグリコース
から製造した）を磁気攪拌機を用いて25mlの酢酸エチル
中に溶解したのち、3mlのメタノール中に溶解した75mg
のオクトレオチドを添加した。重合体−ペプチド混合物
に対して15mlのシリコーン油（ダウ360ブランド医用シ
リコーン油、1000cs）を加えた。生成した混合物を実施
例１に記した乳濁液に加えた。攪拌を最低10分間続け
た。かくして得たミクロ粒剤を減圧過によって回収
し、真空オーブン中で終夜乾燥した。10〜40ミクロンの
粒径範囲のミクロン粒剤の80％を越える収率を得た。
ミクロン粒剤を賦形剤中に懸濁させ、ニュージーラン
ド白ウサギに対して4mgのオクトレオチドの用量で筋肉
内投与した。血液試料を定期的に採取してRIAによって
測定すると、21日間にわたって0.5〜2ng/mlの血清濃度
を示した。
ド白ウサギに対して4mgのオクトレオチドの用量で筋肉
内投与した。血液試料を定期的に採取してRIAによって
測定すると、21日間にわたって0.5〜2ng/mlの血清濃度
を示した。
実施例３ 20mlのメタノール中の1.5gのオクトレオチド酢酸エス
テルの溶液の攪拌と共に500mlの塩化メチレン中の18.5g
のポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）グリコース
（モル比50/50、Mw＝45,000）に加えた。ペプチド−重
合体懸濁液に対して500mlのダウ360医用シリコーン油
（1000cs）と800mlのダウ360医用シリコーン油（350c
s）を添加することによって相分離を達成した。かくし
て得た混合物を1800mlのｎ−ヘプタン、2000mlの無菌の
水及び40mlのスパン80から成る攪拌した乳濁液に加え
た。10分間の攪拌後に、ミクロスフエアを減圧過によ
って回収した。
テルの溶液の攪拌と共に500mlの塩化メチレン中の18.5g
のポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）グリコース
（モル比50/50、Mw＝45,000）に加えた。ペプチド−重
合体懸濁液に対して500mlのダウ360医用シリコーン油
（1000cs）と800mlのダウ360医用シリコーン油（350c
s）を添加することによって相分離を達成した。かくし
て得た混合物を1800mlのｎ−ヘプタン、2000mlの無菌の
水及び40mlのスパン80から成る攪拌した乳濁液に加え
た。10分間の攪拌後に、ミクロスフエアを減圧過によ
って回収した。
生成物の半分を真空オーブン中で37℃で終夜乾燥し
た。残留塩化メチレン濃度は1.2％であった。
た。残留塩化メチレン濃度は1.2％であった。
生成物の他の半分を、1mlのスパン80を含有する1000m
lのエタノールと共に攪拌することによって、洗浄し
た。１時間の攪拌後に、エタノールを傾瀉し、そのミク
ロ粒剤を1mlのスパン80を含有する1000mlのｎ−ヘプタ
ンと共に攪拌した。１時間の攪拌後に、真空過によっ
てミクロ粒剤を集め、37℃の真空オーブン中で終夜乾燥
した。このようにして洗浄したミクロ粒剤の残留塩化メ
チレン濃度は1.2から0.12％に低下した。
lのエタノールと共に攪拌することによって、洗浄し
た。１時間の攪拌後に、エタノールを傾瀉し、そのミク
ロ粒剤を1mlのスパン80を含有する1000mlのｎ−ヘプタ
ンと共に攪拌した。１時間の攪拌後に、真空過によっ
てミクロ粒剤を集め、37℃の真空オーブン中で終夜乾燥
した。このようにして洗浄したミクロ粒剤の残留塩化メ
チレン濃度は1.2から0.12％に低下した。
生成物の合わせた収量は、5.6％のオクトレオチドを
含有する、平均直径24ミクロン、残留ヘプタン1.5％の1
8.2g（91％）のミクロ粒剤であった。
含有する、平均直径24ミクロン、残留ヘプタン1.5％の1
8.2g（91％）のミクロ粒剤であった。
このミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させ、白ウサギに対
して5mg/kgのオクトレオチドの用量で筋肉内に注射し
た。血液試料を定期的に採取して、RIAによって測定す
ると、49日間にわたって0.3〜7.7mg/mlの血清濃度を示
した。
して5mg/kgのオクトレオチドの用量で筋肉内に注射し
た。血液試料を定期的に採取して、RIAによって測定す
ると、49日間にわたって0.3〜7.7mg/mlの血清濃度を示
した。
実施例４ 1gのポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）グリコ
ース（Mw＝46,000、多分散度約1.7;英国特許第2,145,42
2号Ｂの方法に従がい、0.2％のグリコースから50/50の
モル比で製造した）を磁気攪拌機を用いて10mlの塩化メ
チレン中に溶解したのち、0.133mlのメタノール中に溶
解した75mgのオクトレオチドを添加した。その混合物を
たとえば、ウルトラ−ツラツクスを用いて20,000rpmで
１分間激しく混合することによって重合体溶液中のオク
トレオチドのきわめて小さな結晶の懸濁液を生じさせ
た。
ース（Mw＝46,000、多分散度約1.7;英国特許第2,145,42
2号Ｂの方法に従がい、0.2％のグリコースから50/50の
モル比で製造した）を磁気攪拌機を用いて10mlの塩化メ
チレン中に溶解したのち、0.133mlのメタノール中に溶
解した75mgのオクトレオチドを添加した。その混合物を
たとえば、ウルトラ−ツラツクスを用いて20,000rpmで
１分間激しく混合することによって重合体溶液中のオク
トレオチドのきわめて小さな結晶の懸濁液を生じさせ
た。
この懸濁液を高速タービン（ニトロアトマイザー）を
用いて噴霧し、小さな液滴を温空気流中で乾燥してミク
ロ粒剤を生じさせた。ミクロ粒剤を“ジクロン”によっ
て収集し、真空オーブン中で室温で終夜乾燥した。
用いて噴霧し、小さな液滴を温空気流中で乾燥してミク
ロ粒剤を生じさせた。ミクロ粒剤を“ジクロン”によっ
て収集し、真空オーブン中で室温で終夜乾燥した。
ミクロ粒剤をpH4.0の1/15モル濃度の酢酸塩緩衝液を
用いて５分間洗浄し、真空オーブン中で室温で再び乾燥
した。72時間後にミクロ粒剤をふるい（ふるい寸法0.12
5mm）にかけて最終生成物を取得した。
用いて５分間洗浄し、真空オーブン中で室温で再び乾燥
した。72時間後にミクロ粒剤をふるい（ふるい寸法0.12
5mm）にかけて最終生成物を取得した。
このミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させ、白ウサギ（チ
ンチラ−バスタード）に対して5mg/kgのオクトレオチド
の用量で筋肉内に且つオスのラツトに対して10mg/kgの
用量で皮下に投与した。血液試料を定期的に採取し、放
射性免疫検定（RIA）分析によって測定すると、42日間
にわたってウサギにおいて03〜10.0ng/ml（用量5mg）、
ラツトにおいて0.5〜7.0ng/mlの血清濃度を示した。
ンチラ−バスタード）に対して5mg/kgのオクトレオチド
の用量で筋肉内に且つオスのラツトに対して10mg/kgの
用量で皮下に投与した。血液試料を定期的に採取し、放
射性免疫検定（RIA）分析によって測定すると、42日間
にわたってウサギにおいて03〜10.0ng/ml（用量5mg）、
ラツトにおいて0.5〜7.0ng/mlの血清濃度を示した。
実施例５ オクトレオチドを、メタノールの使用なしに、直接に
重合体溶液中に懸濁させることを唯一の相違とする以外
は実施例４に記した方法と同様な噴霧乾燥によってミク
ロ粒剤を製造した。
重合体溶液中に懸濁させることを唯一の相違とする以外
は実施例４に記した方法と同様な噴霧乾燥によってミク
ロ粒剤を製造した。
そのミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁させ、雄のラツトに
対して10mg/kgのオクトレオチドの用量で皮下投与し
た。血液試料を定期的に採取して、放射性免疫検定（RI
A）分析によって測定すると、42日間にわたって0.5〜1
0.0ng/mlの血清濃度を示した。
対して10mg/kgのオクトレオチドの用量で皮下投与し
た。血液試料を定期的に採取して、放射性免疫検定（RI
A）分析によって測定すると、42日間にわたって0.5〜1
0.0ng/mlの血清濃度を示した。
実施例６ 1gのポリ（D,L−ラクチド−コ−グリコリド）グリコ
ース（Mw＝46,000、多分散度約1.7;モル比50/50;英国特
許第2,145,422号Ｂに従がって、0.2％のグリコースを用
いて製造した）を2.5mlの塩化メチレン中に溶解したの
ち、0.125mlの脱イオン水中に溶解した75mgのオクトレ
オチドを加えた。混合物を、たとえば、ウルトラ−ツラ
ツクスを用いて20,000rpmで１分間激しく混合した（内
側W/O相）。
ース（Mw＝46,000、多分散度約1.7;モル比50/50;英国特
許第2,145,422号Ｂに従がって、0.2％のグリコースを用
いて製造した）を2.5mlの塩化メチレン中に溶解したの
ち、0.125mlの脱イオン水中に溶解した75mgのオクトレ
オチドを加えた。混合物を、たとえば、ウルトラ−ツラ
ツクスを用いて20,000rpmで１分間激しく混合した（内
側W/O相）。
1gのゼラチンＡを200mlの50℃の脱イオン水中に溶解
し、その溶液を20℃に冷却した（外側Ｗ相）。W/O相と
Ｗ相を激しく混合した。それによって内側のW/O相は小
液滴に分離し、それは外側のＷ相中に均一に分散してい
た。かくして得た三相乳濁液をゆっくりと１時間攪拌し
た。それによって塩化メチレンが蒸発し、ミクロ粒剤は
内側の相の液滴から硬化した。ミクロ粒剤の沈降後に上
澄液を吸引除去し、減圧過によってミクロ粒剤を回収
し、水洗によってゼラチンを除いた。実施例４に対して
記したようにしてミクロ粒剤の乾燥、ふるい分け、洗浄
及び第二の乾燥を行った。ミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁
させ、白ウサギ（チンチラ−バスタード）に対して5mg/
kgのオクトレオチドの用量で筋肉内に、また、雄のラツ
トに対して10mg/kgの用量で皮下に投与した。血液試料
を定期的に採取して、放射性免疫検定（RIA）分析によ
って測定するきとに、42日間にわたってウサギにおいて
0.3〜15.0ng/ml（5mgの用量）及びラツトにおいて0.5〜
8.0ng/mlの血清濃度を示した。
し、その溶液を20℃に冷却した（外側Ｗ相）。W/O相と
Ｗ相を激しく混合した。それによって内側のW/O相は小
液滴に分離し、それは外側のＷ相中に均一に分散してい
た。かくして得た三相乳濁液をゆっくりと１時間攪拌し
た。それによって塩化メチレンが蒸発し、ミクロ粒剤は
内側の相の液滴から硬化した。ミクロ粒剤の沈降後に上
澄液を吸引除去し、減圧過によってミクロ粒剤を回収
し、水洗によってゼラチンを除いた。実施例４に対して
記したようにしてミクロ粒剤の乾燥、ふるい分け、洗浄
及び第二の乾燥を行った。ミクロ粒剤を賦形剤中に懸濁
させ、白ウサギ（チンチラ−バスタード）に対して5mg/
kgのオクトレオチドの用量で筋肉内に、また、雄のラツ
トに対して10mg/kgの用量で皮下に投与した。血液試料
を定期的に採取して、放射性免疫検定（RIA）分析によ
って測定するきとに、42日間にわたってウサギにおいて
0.3〜15.0ng/ml（5mgの用量）及びラツトにおいて0.5〜
8.0ng/mlの血清濃度を示した。
実施例７ 下記の三つの点を変化させたほかは、実施例６に対し
て記したものと同様にして、三相乳濁液法によってミク
ロ粒剤を製造した。
て記したものと同様にして、三相乳濁液法によってミク
ロ粒剤を製造した。
1.内側W/O相の調製に対して0.125mlの水の代りに0.25ml
のpH4.0の酢酸塩緩衝液を用いた。
のpH4.0の酢酸塩緩衝液を用いた。
2.ミクロ粒剤の収集後の洗浄を、水に代りに1/45モル濃
度のpH4.0の酢酸塩緩衝液を用いて行なった。
度のpH4.0の酢酸塩緩衝液を用いて行なった。
3.ミクロ粒剤の二度目の洗浄を省略した。
実施例８ 酢酸塩緩衝液の代りに0.7％（重量／容量）の塩化ナ
トリウムを含有する水を用いて内側のW/O相を調製する
ことのみを変化させるほかは、実施例７に対して記した
ものと同様にして三相乳濁液方法によってミクロ粒剤を
調製した。
トリウムを含有する水を用いて内側のW/O相を調製する
ことのみを変化させるほかは、実施例７に対して記した
ものと同様にして三相乳濁液方法によってミクロ粒剤を
調製した。
実施例９ 薬物化合物を直接に重合体溶液中に分散させ、その後
に、生成分散液をゼラチン含有水相と混合するという点
のみを変化させて、実施例６において記すと同様にして
ミクロ粒剤を調製した。
に、生成分散液をゼラチン含有水相と混合するという点
のみを変化させて、実施例６において記すと同様にして
ミクロ粒剤を調製した。
実施例10（参考例） オクトレオチドパモン酸塩 10.19gのオクトレオチド遊離塩基（0mM）と3.88gのエ
ンボン酸（10mM）を１の水／ジオキサン（1:1）中に
溶解した。反応混合物を過し、凍結乾燥してオクトレ
オチドパモン酸塩水和物の黄色粉末〔α〕20Ｄ＝＋7.5
°（ｃ＝0.35、DMF中）を得た。係数＝1.4、ここで係数
＝凍結乾燥物の重量／その中に含まれるオクトレオチド
の重量。
ンボン酸（10mM）を１の水／ジオキサン（1:1）中に
溶解した。反応混合物を過し、凍結乾燥してオクトレ
オチドパモン酸塩水和物の黄色粉末〔α〕20Ｄ＝＋7.5
°（ｃ＝0.35、DMF中）を得た。係数＝1.4、ここで係数
＝凍結乾燥物の重量／その中に含まれるオクトレオチド
の重量。
パモン酸塩は実施例１〜９のミクロ粒剤中に存在する
オクトレオチド酢酸の代りに用いることができ、且つす
ぐれた安定性を有する。
オクトレオチド酢酸の代りに用いることができ、且つす
ぐれた安定性を有する。
実施例11（参考例） 20mlの塩化メチレン中の1gのポリ（D,L−ラクチド−
コ−グリコリド）（モル比50:50、分子量＝36,100）の
溶液を攪拌と共に1.5mlのメタノール中に100mgのカルシ
トニンの溶液に加えた。20mlのシリコーン油（ダウ360
医用シリコーン油、1000cs）の添加によって相分離を行
なった。かくして得た混合物を100mlのpH4のりん酸塩緩
衝液、400mlのｎ−ヘプタン、4mlのスパン80及び40mlの
シリコーン油（ダウ360医用シリコーン油、1000cs）か
ら成る攪拌乳濁液に対して加えた。10分間の攪拌後に、
減圧過によってミクロ粒剤を集め、37℃の真空オーブ
ン中で終夜乾燥した。5.9％のカルシトニンを含有する
1.1gのミクロ粒剤の収量を得た。
コ−グリコリド）（モル比50:50、分子量＝36,100）の
溶液を攪拌と共に1.5mlのメタノール中に100mgのカルシ
トニンの溶液に加えた。20mlのシリコーン油（ダウ360
医用シリコーン油、1000cs）の添加によって相分離を行
なった。かくして得た混合物を100mlのpH4のりん酸塩緩
衝液、400mlのｎ−ヘプタン、4mlのスパン80及び40mlの
シリコーン油（ダウ360医用シリコーン油、1000cs）か
ら成る攪拌乳濁液に対して加えた。10分間の攪拌後に、
減圧過によってミクロ粒剤を集め、37℃の真空オーブ
ン中で終夜乾燥した。5.9％のカルシトニンを含有する
1.1gのミクロ粒剤の収量を得た。
実施例12（参考例） 140mlの塩化メチレン中の9.9gのポリ［（D,L−ラクチ
ド−コ−グリコリド］（モル比50/50、Mw＝44,300）を1
00mgのリプレシンに加えた。この分散液を１時間磁気攪
拌したのち、140mlのシリコーン油（ダウ360医用シリコ
ーン油、1000cs）と2.5mlのスパン80を加えた。その混
合物を200mlのヘプタンに加え、10分間攪拌した。かく
して得たミクロカプセルを真空過によって集め、ヘプ
タンで３回洗ったのち、吸引下に10分間乾燥した。試料
の半分を水中の攪拌によって10分間攪拌し；他の半分は
洗わずにおいた。両試料を30℃の真空オーブン中で終夜
乾燥した。全収量は10.65gのミクロカプセルであった。
洗浄した試料の分析は0.5％のリプレシンを、水洗しな
かった試料に対しては0.5％のちリプレシンを示した。
ド−コ−グリコリド］（モル比50/50、Mw＝44,300）を1
00mgのリプレシンに加えた。この分散液を１時間磁気攪
拌したのち、140mlのシリコーン油（ダウ360医用シリコ
ーン油、1000cs）と2.5mlのスパン80を加えた。その混
合物を200mlのヘプタンに加え、10分間攪拌した。かく
して得たミクロカプセルを真空過によって集め、ヘプ
タンで３回洗ったのち、吸引下に10分間乾燥した。試料
の半分を水中の攪拌によって10分間攪拌し；他の半分は
洗わずにおいた。両試料を30℃の真空オーブン中で終夜
乾燥した。全収量は10.65gのミクロカプセルであった。
洗浄した試料の分析は0.5％のリプレシンを、水洗しな
かった試料に対しては0.5％のちリプレシンを示した。
本発明の記載を要約すると次のとおりである。
1.a）重合体基剤材料を薬物化合物を溶解しない適当な
溶剤中に溶解し、 ｂ）段階ａ）の溶液中に重合体に対する非溶剤である適
当な溶剤中の薬物化合物の溶液を添加し且つ分散させ、 ｃ）段階ｂ）の分散物に相誘発剤を添加することによっ
てミクロ粒剤の形成を誘発させ、 ｄ）段階ｃ）の混合物に対して水中油形乳濁液を添加す
ることによってミクロ粒剤を硬化させ、且つ ｅ）ミクロ粒剤を回収する 段階からなる生体分解性、生体適合性重合体基剤中の薬
物を包含するミクロ粒剤の製造方法。
溶剤中に溶解し、 ｂ）段階ａ）の溶液中に重合体に対する非溶剤である適
当な溶剤中の薬物化合物の溶液を添加し且つ分散させ、 ｃ）段階ｂ）の分散物に相誘発剤を添加することによっ
てミクロ粒剤の形成を誘発させ、 ｄ）段階ｃ）の混合物に対して水中油形乳濁液を添加す
ることによってミクロ粒剤を硬化させ、且つ ｅ）ミクロ粒剤を回収する 段階からなる生体分解性、生体適合性重合体基剤中の薬
物を包含するミクロ粒剤の製造方法。
2.上記第１項記載の方法によって取得したミクロ粒剤。
3.（ｉ）一相中に薬物を且つ他の相中に生体分解性、生
体適合性重合体を含有する水性の媒体及び水と相溶しな
い有機溶剤から成る油中水形乳濁液を乳化性物質又は保
護コロイドを含有する過剰の水性の媒体と激しく混合す
ることによって油中水形乳濁液に対して何らかの薬物維
持物質を添加するか又は何らかの中間体粘度上昇段階を
適用することなしに、水中油中水形乳濁液を形成させ、 ii）それから有機溶剤を脱離させ、 iii）かくして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥する ことから成る、生体分解性、生体適合性基剤中の薬物を
包含するミクロ粒剤の製造方法。
体適合性重合体を含有する水性の媒体及び水と相溶しな
い有機溶剤から成る油中水形乳濁液を乳化性物質又は保
護コロイドを含有する過剰の水性の媒体と激しく混合す
ることによって油中水形乳濁液に対して何らかの薬物維
持物質を添加するか又は何らかの中間体粘度上昇段階を
適用することなしに、水中油中水形乳濁液を形成させ、 ii）それから有機溶剤を脱離させ、 iii）かくして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥する ことから成る、生体分解性、生体適合性基剤中の薬物を
包含するミクロ粒剤の製造方法。
4.i）薬物化合物及び生体分解性、生体適合性重合体を
含有する水と相溶しない有機溶剤から成る溶剤化合物懸
濁液を乳化性物質又は保護コロイドを含有する過剰の水
性媒体と激しく混合することによって、何らかの薬物保
護物質を添加するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階
を適用することなしに、薬物化合物が油成分中に分散し
ている水中油形乳濁液を形成させ、 ii）それから有機溶媒を離脱させ、 iii）かくして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥する ことから成る、生体分解性、生体適合性重合体中の薬物
化合物を含有するミクロ粒剤の製造方法。
含有する水と相溶しない有機溶剤から成る溶剤化合物懸
濁液を乳化性物質又は保護コロイドを含有する過剰の水
性媒体と激しく混合することによって、何らかの薬物保
護物質を添加するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階
を適用することなしに、薬物化合物が油成分中に分散し
ている水中油形乳濁液を形成させ、 ii）それから有機溶媒を離脱させ、 iii）かくして生じたミクロ粒剤を単離し且つ乾燥する ことから成る、生体分解性、生体適合性重合体中の薬物
化合物を含有するミクロ粒剤の製造方法。
5.a）水性媒体中の薬物の溶液、及び ｂ）水性の媒体と相溶しない有機溶剤中の重合体の溶液
を激しく混合し、生成したａ）中のｂ）の油中水形乳濁
液を、 ｃ）油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添
加するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用する
ことなしに、保護コロイドを含有する過剰の水性の媒体
と共に激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中の
初期のミクロ粒剤を脱離によって硬化させ、且つ生成し
たミクロ粒剤を単離する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。
を激しく混合し、生成したａ）中のｂ）の油中水形乳濁
液を、 ｃ）油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添
加するか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用する
ことなしに、保護コロイドを含有する過剰の水性の媒体
と共に激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中の
初期のミクロ粒剤を脱離によって硬化させ、且つ生成し
たミクロ粒剤を単離する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。
6.薬物はソマトスタチンである上記第５項記載の方法。
7.薬物はオクトレオチドである上記第５項記載の方法。
8.薬物はオクトレオチド パモエート塩である上記第５
項記載の方法。
項記載の方法。
9.重合体はポリラクチド−コ−グリコリドである上記第
５項記載の方法。
５項記載の方法。
10.水性の媒体は水又は緩衝液である上記第５項記載の
方法。
方法。
11.水性の媒体はpH3〜８の緩衝液である上記第５項記載
の方法。
の方法。
12.有機溶剤は塩化メチレンである上記第５項記載の方
法。
法。
13.a）0.8〜4.0g/1〜120mlの重量／容量比における水又
は緩衝液中のソマトスタチンの溶液及び ｂ）水性の媒体と相溶しない有機溶剤中のポリラクチド
−コ−グリコリドの溶液を、薬物の重合体に対する重量
／重量比は1/10〜50となり且つ水性の媒体／有機溶剤の
容量／容量比は1/1.5〜30となるような具合に激しく混
合し、生成したｂ）中のａ）の油中水形乳濁液と ｃ）保護コロイドを含有する過剰の水又は緩衝液とを、
1/10〜100のab）/c）の容量／容量混合速度において、 油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添加す
るか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用すること
なしに、激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中
の初期のミクロ粒剤を有機溶剤の蒸発によって硬化させ
且つ生成したミクロ粒剤を単離する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。
は緩衝液中のソマトスタチンの溶液及び ｂ）水性の媒体と相溶しない有機溶剤中のポリラクチド
−コ−グリコリドの溶液を、薬物の重合体に対する重量
／重量比は1/10〜50となり且つ水性の媒体／有機溶剤の
容量／容量比は1/1.5〜30となるような具合に激しく混
合し、生成したｂ）中のａ）の油中水形乳濁液と ｃ）保護コロイドを含有する過剰の水又は緩衝液とを、
1/10〜100のab）/c）の容量／容量混合速度において、 油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添加す
るか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用すること
なしに、激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中
の初期のミクロ粒剤を有機溶剤の蒸発によって硬化させ
且つ生成したミクロ粒剤を単離する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。
14.保護コロイドはゼラチンである上記第13項記載の方
法。
法。
15.a）2.5g/10mlの重量／容量比における水性媒体中の
ソマトスタチンの溶液及び ｂ）40g/100mlの重量／容量比における水性の媒体と相
溶しない有機溶剤中のポリラクチド−コ−グリコリドの
溶液を薬物の重合体に対する重量／容量比が1/16となり
且つ水性の媒体／有機溶剤の容量／容量比が1/10となる
ような具合に激しく混合し、生成したｂ）中のａ）の油
中水形乳濁液と ｃ）0.01〜15.0％の濃度で保護コロイドを含有する過剰
の水性の媒体とを1/4のab）/c）の容量／容量混合速度
比において、 油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添加す
るか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用すること
なしに、激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中
の初期のミクロ粒剤を有機溶剤の蒸発によって硬化させ
且つ生成したミクロ粒剤を単離する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。
ソマトスタチンの溶液及び ｂ）40g/100mlの重量／容量比における水性の媒体と相
溶しない有機溶剤中のポリラクチド−コ−グリコリドの
溶液を薬物の重合体に対する重量／容量比が1/16となり
且つ水性の媒体／有機溶剤の容量／容量比が1/10となる
ような具合に激しく混合し、生成したｂ）中のａ）の油
中水形乳濁液と ｃ）0.01〜15.0％の濃度で保護コロイドを含有する過剰
の水性の媒体とを1/4のab）/c）の容量／容量混合速度
比において、 油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添加す
るか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用すること
なしに、激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中
の初期のミクロ粒剤を有機溶剤の蒸発によって硬化させ
且つ生成したミクロ粒剤を単離する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。
16.a）pH3〜８の緩衝液中の2.5g/10mlの重量／容量比に
おけるオクトレオチドの溶液 及び ｂ）40g/100mlの重量／容量比における塩化メチレン中
のポリアクリド−コ−グリコリドの溶液を薬物の重合体
に対する重量／重量比が1/16となり且つ水性の媒体／有
機溶剤の容量／容量比が1/10となるような具合に激しく
混合し、生成したｂ）中のａ）の油中水形乳濁液と ｃ）重量で0.5％の濃度でゼラチンを含有する、pH3〜８
の過剰の緩衝液とを、1/40のab）/c）の容量／容量混合
速度比において 油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添加す
るか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用すること
なしに、激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中
の初期のミクロ粒剤を有機溶剤の蒸発によって硬化させ
且つ生成したミクロ粒剤を単離し、洗浄し且つ乾燥する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。
おけるオクトレオチドの溶液 及び ｂ）40g/100mlの重量／容量比における塩化メチレン中
のポリアクリド−コ−グリコリドの溶液を薬物の重合体
に対する重量／重量比が1/16となり且つ水性の媒体／有
機溶剤の容量／容量比が1/10となるような具合に激しく
混合し、生成したｂ）中のａ）の油中水形乳濁液と ｃ）重量で0.5％の濃度でゼラチンを含有する、pH3〜８
の過剰の緩衝液とを、1/40のab）/c）の容量／容量混合
速度比において 油中水形乳濁液に対して何らかの薬物保護物質を添加す
るか又は何らかの中間的な粘度上昇段階を適用すること
なしに、激しく混合し、生成した水中油中水形乳濁液中
の初期のミクロ粒剤を有機溶剤の蒸発によって硬化させ
且つ生成したミクロ粒剤を単離し、洗浄し且つ乾燥する ことから成るミクロ粒剤の製造方法。
17.上記第３項記載の方法によって取得したミクロ粒
剤。
剤。
18.生体分解性、生体適合性重合体基剤中のオクトレオ
チド又はその塩あるいは誘導体から成る徐放性製剤。
チド又はその塩あるいは誘導体から成る徐放性製剤。
19.重合体はポリ−（DL−ラクチド−コ−グリコリド）
グリコースである上記第18項記載の徐放性製剤。
グリコースである上記第18項記載の徐放性製剤。
20.表面には実質的に薬物化合物が存在しないミクロ粒
剤の形態にある上記第18項記載の徐放性製剤。
剤の形態にある上記第18項記載の徐放性製剤。
21.薬物混合物又はメタノール又は水あるいはpH3〜８の
緩衝液中のその溶液と塩化メチレン中のポリラクチド−
コ−グリコリドの溶液を混合し、且つ生成した重合体溶
液中の薬物化合物の懸濁溶液又は乳濁液を温空気流中で
噴霧し、ミクロスフエアを収集し且つそれをpH3.0〜8.0
の緩衝溶液又は蒸留水中で洗浄したのち、それを真空中
で20〜40℃の温度で感想することによって製造した上記
第18項記載の徐放性製剤。
緩衝液中のその溶液と塩化メチレン中のポリラクチド−
コ−グリコリドの溶液を混合し、且つ生成した重合体溶
液中の薬物化合物の懸濁溶液又は乳濁液を温空気流中で
噴霧し、ミクロスフエアを収集し且つそれをpH3.0〜8.0
の緩衝溶液又は蒸留水中で洗浄したのち、それを真空中
で20〜40℃の温度で感想することによって製造した上記
第18項記載の徐放性製剤。
22.オクトレオチドの濃度は重量で2.0〜10％である上記
第18項記載の徐放性製剤。
第18項記載の徐放性製剤。
23.1〜250ミクロンの直径を有するミクロ粒剤形態の上
記第18項記載の徐放性製剤。
記第18項記載の徐放性製剤。
24.ポリオールの40/60〜60/40ポリラクチド−コ−グリ
コリドエステル中にペプチド薬物化合物を包含し、ポリ
オール単位は３〜６のヒドロキシル基を有する（Ｃ
３〜６）炭素鎖含有アルコール及び単糖類又は二糖類の
グループから選択し、且つエステル化したポリオールは
少なくとも３のポリラクチド−コ−グリコリド鎖を有す
る徐放性製剤。
コリドエステル中にペプチド薬物化合物を包含し、ポリ
オール単位は３〜６のヒドロキシル基を有する（Ｃ
３〜６）炭素鎖含有アルコール及び単糖類又は二糖類の
グループから選択し、且つエステル化したポリオールは
少なくとも３のポリラクチド−コ−グリコリド鎖を有す
る徐放性製剤。
25.25,000〜100,000の分子量Mwと1.2〜２の多分散度Mw/
Mnの分子鎖を有する線状40/60〜60/40ポリラクチド−コ
−グリコリド重合体中の重量で0.2〜10％のペプチド薬
物化合物の濃度でカルシトニン、リプレシン又はソマト
スタチンのグループから選択したペプチド薬物化合物を
包含する徐放性製剤。
Mnの分子鎖を有する線状40/60〜60/40ポリラクチド−コ
−グリコリド重合体中の重量で0.2〜10％のペプチド薬
物化合物の濃度でカルシトニン、リプレシン又はソマト
スタチンのグループから選択したペプチド薬物化合物を
包含する徐放性製剤。
26.10,000〜200,000の主分子量Mwと1.7〜3.0の多分散度
Mw/Mnを有する上記第24項記載の徐放性製剤。
Mw/Mnを有する上記第24項記載の徐放性製剤。
27.Mwは35,000〜60,000である上記第24項記載の徐放性
製剤。
製剤。
28.Mw/Mnは2.0〜2.5である上記第24項記載の徐放性製
剤。
剤。
29.体重1kg当り10mgの薬物化合物の投与量でラットに対
して皮下的に投与するときに30日間にわたって少なくと
も0.3ng/mlで20ng/ml未満の血清中における薬物化合物
濃度を表わす上記第18、24又は25項記載の徐放性製剤。
して皮下的に投与するときに30日間にわたって少なくと
も0.3ng/mlで20ng/ml未満の血清中における薬物化合物
濃度を表わす上記第18、24又は25項記載の徐放性製剤。
30.体重1kg当り5mgの薬物化合物の投与量でウサギに対
して筋肉内的に投与するときに50日間にわたって少なく
とも0.3ng/mlで多くとも20ng/mlの血清中における薬物
化合物濃度を表わす上記18、24又は25項記載の徐放性製
剤。
して筋肉内的に投与するときに50日間にわたって少なく
とも0.3ng/mlで多くとも20ng/mlの血清中における薬物
化合物濃度を表わす上記18、24又は25項記載の徐放性製
剤。
31.体重1kg当り5mgの薬物化合物の投与量でウサギに対
して筋肉内的に投与するときに０〜42又は43日の期間に
わたって少なくとも70％の抑制を表わす上記18、24又は
25項記載の徐放性製剤。
して筋肉内的に投与するときに０〜42又は43日の期間に
わたって少なくとも70％の抑制を表わす上記18、24又は
25項記載の徐放性製剤。
32.体重1kg当り10mgの薬物化合物の投与量でラットに対
して皮下的に投与するときに０〜42日間にわたって2.5
〜6.5ng/mlの平均血清濃度（Cp理想的）を表わす上記1
8、24又は25項記載の徐放性製剤。
して皮下的に投与するときに０〜42日間にわたって2.5
〜6.5ng/mlの平均血清濃度（Cp理想的）を表わす上記1
8、24又は25項記載の徐放性製剤。
33.体重1kg当り5mgの薬物化合物の投与量でウサギに対
して筋肉内的に投与するときに3.5〜6.5ng/mlの平均血
清濃度（Cp理想的）を表わす上記18、24又は25項記載の
徐放性製剤。
して筋肉内的に投与するときに3.5〜6.5ng/mlの平均血
清濃度（Cp理想的）を表わす上記18、24又は25項記載の
徐放性製剤。
34.体重1kg当り10mgの薬物化合物の投与量でラットに対
して皮下的に投与するときに０〜42又は43日間にわたっ
て160〜230ng/ml×日のAUCを表わす上記18、24又は25項
記載の徐放性製剤。
して皮下的に投与するときに０〜42又は43日間にわたっ
て160〜230ng/ml×日のAUCを表わす上記18、24又は25項
記載の徐放性製剤。
35.体重1kg当り5mgの薬物化合物の投与量でウサギに対
して筋肉内的に投与するときに０〜42又は43日間にわた
って160〜275ng/ml×日のAUCを表わす上記18、24又は25
項記載の徐放性製剤。
して筋肉内的に投与するときに０〜42又は43日間にわた
って160〜275ng/ml×日のAUCを表わす上記18、24又は25
項記載の徐放性製剤。
30.先端巨大症又は乳癌の治療又は予防において使用す
るための上記第18項記載の徐放性製剤。
るための上記第18項記載の徐放性製剤。
37.治療を必要とする患者に対して上記第18項記載のデ
ポ製剤を非経口的に投与することから成る患者に対する
ペプチド薬物の投与のための方法。
ポ製剤を非経口的に投与することから成る患者に対する
ペプチド薬物の投与のための方法。
38.先端巨大症又は乳癌の治療のための上記第37項記載
の方法。
の方法。
39.オクトレオチド−パモン酸塩。
40.オクトレオチドをエンボン酸又はその反応性誘導体
と反応させるオクトレオチド−パモン酸塩の製造方法。
と反応させるオクトレオチド−パモン酸塩の製造方法。
41.生体分解性、生体適合性重合体マトリックス中の、
カルシトニン及びリプレシン及びそれらの製薬学的に許
容できる塩類のグループから選択したペプチド薬物化合
物から成る徐放性製剤。
カルシトニン及びリプレシン及びそれらの製薬学的に許
容できる塩類のグループから選択したペプチド薬物化合
物から成る徐放性製剤。
42.カルシトニン及びリプレシンのグループから選択し
たペプチド薬物化合物から成る上記第25項記載の徐放性
製剤。
たペプチド薬物化合物から成る上記第25項記載の徐放性
製剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/04 38/23 47/34 Ｃ Ａ６１Ｋ 37/43 (72)発明者 ホーキンズ・バリアント・モールデイング アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07945 メンダム・コレイレイン ２ (72)発明者 オスカル・ナゲレ スイス国シーエイチ‐4450ジサツハ・オー ベラーミユーレステツテンベーク 28 (72)発明者 ジエイン・エドナ・ピアソン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07439 オジエンデンズバーグ・メインストリー ト 13 (56)参考文献 特開 昭57−150609（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−236729（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−76531（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】生体分解性、生体適合性重合体基剤中にペ
プチド薬物化合物又はその塩あるいは誘導体が含まれて
成る徐放性製剤であって、該重合体基剤が、ポリオール
の40/60〜60/40ポリラクチド−コ−グリコリドエステル
であって、ポリオール単位が３〜６のヒドロキシル基を
有する（C3〜6）炭素鎖含有アルコール及び単糖類又は
二糖類のグループから選択され且つエステル化したポリ
オールが少なくとも３のポリラクチド−コ−グリコリド
鎖を有するものであり、該ペプチド薬物化合物が、オク
トレオチド又はその塩である、ことを特徴とする徐放性
製剤。 - 【請求項２】ポリラクチド−コ−グリコリドエステルが
35,000〜60,000のMw及び2.0〜2.5のMw/Mnを有するもの
である、特許請求の範囲第１項記載の徐放性製剤。 - 【請求項３】ペプチド薬物化合物が重合体基剤中に0.2
〜10重量％の濃度で含まれている、特許請求の範囲第１
項又は第２項記載の徐放性製剤。
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|---|---|---|---|
| US37702389A | 1989-07-07 | 1989-07-07 | |
| US377023 | 1989-07-07 | ||
| US41134789A | 1989-09-22 | 1989-09-22 | |
| US411347 | 1989-09-22 |
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| JP7116486A Division JP2931773B2 (ja) | 1989-07-07 | 1995-04-18 | ミクロ粒剤の製造方法 |
| JP7228646A Division JPH08198771A (ja) | 1989-07-07 | 1995-08-15 | 水溶性ペプチドの徐放性製剤 |
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| NZ (1) | NZ234384A (ja) |
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