JPH0368518A - テストステロン５α‐リダクターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、テストステロン　５α−リダクターゼ阻害作
用を有し、ｉ４立腺肥大、男性型脱毛症、アクネ等の治
療に有用な薬剤に関するものである。

［従来の技術および課題］ 一般に男性ホルモン作用を有する物質をアンドロゲンと
総称しており、テストステロンはヒトで最も重要なアン
ドロゲンと考えられている。

テストステロンは、真の精巣ホルモンであり、標的器官
の細胞内に取り込まれ、５α−リダクターゼによりジヒ
ドロテストステロンに変化後ホルモン作用を示すといわ
れる。

現在、ジヒドロテストステロンの産生過剰に起因する疾
患の代表的なものとして、男性型脱毛症、前立腺肥大、
アクネ等がある。一般にこれら疾患の治療剤としては、
ステロイド構造をｆ丁する薬物が投与されているが、好
ましくないホルモン逆作用の出現や投与形態等の問題が
ある。また、ステロイド構造を有さない上記疾患の治療
剤としては、未だ実用に供されているものはないのが現
状である。

そこで副作用の少なく、投与形態が簡単であり、効果の
優れたテストステロン　５α−リダクターゼ阻害剤の開
発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、優れたテストステロン　５α−リダクタ
ーゼ阻害剤を提供すべく、鋭意研究を重ねた結果、臨床
でも用いられている生薬桑白皮、その原植物である桑（
Ｍｏｒｕｓ　１ｈｏｕ等）またはその他聞届植物に含ま
れるフラボノイド類の中に、上記阻害作用を有するもの
があることを見い出し、本発［’Ｊ１を完成するに至っ
た。

すなわち、本発明は以下に示すごとくである。

（１）下記式Ｉ を示す） で表される化合物を有効成分とするテストステロン　５
α−リダクターゼ阻害剤。

（２）下記弐■ （ただし、Ｒ１は３−メチル−２ ブテニル基また （１　基　■ ■ （ただし、Ｒ２は３ メチル−２−ブテニル基または ３−ヒドロキノ−３ メチルブチル基を示す） で表される化合物を有効成分とするテストステロン　５
α−リダクターゼ阻害剤。

（３）下記式■ （４）下記式■ ■ （ただし、Ｒ８は水素原子または３．７−ジメチル２６
−オクタジェニル基を示し、 Ｒ４は水素原子または基■のいずれかを示す）で表され
る化合物を有効成分とするテストステロン　５α−リダ
クターゼ阻害剤。

（以下余白） で表される化合物を有効成分とするテストステロン　５
α−リダクターゼ阻害剤。

（５）下記式■ （ただし、Ｒ６は基■またはＩＸのいずれかを示す）で
表される化合物を有効成分とするテストステロン　５α
・リダクターゼ阻害剤。

以下、式１、■、■、■および■の化合物をまとめて式
の化合物と称する。

式の化合物を得るには例えば、次のような方法が挙げら
れる。

桑またはその聞届植物の根または全草を、必要に応じて
１１−ヘキサンで脱脂した後、ベンゼン、酢酸エチル、
エタノール、メタノール等の有機溶媒で抽出し、抽出液
から溶媒を除去して得た残渣を、適宜メタノール、ベン
ゼン、酢酸エチル等の溶媒に溶解し、水、メタノール、
エタノール、酢酸、クロロホルム、酢酸エチル、ｎ−ヘ
キサン、アセトン、ベンゼンから選ばれる少なくとも一
つを溶出溶媒としてアンバーライトＸＡＤ−２、ダイア
イオンＨＰ−２０、ＭＣＩゲルＣＨＰ　２０　Ｐ等のポ
ーラスポリマー、セファデックスＬｌ−１−２０等のセ
ファデックス、逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリア
ミド、活性炭またはセルロース等を担体に用いたカラム
クロマトグラフィーに少なくとも１回付し、薄層クロマ
トグラフィーで目的成分を確認しながら分画することに
より得ることができる。

また場合によりベンゼン、エチルエーテル、ｎヘキサン
、アセトン、メタノール、エタノール等の適当な溶媒を
用いて再結晶することによりｔ１１製してもよい。

以下に式の化合物の製造の具体例を示４−０具体例１ 栽培桑（Ｍｏｒｕｓ　Ｉｈｏｕ）の根皮を乾燥しく乾燥
重量２６ｋｇ）、ｎ−へキサンで脱脂後、ベンゼン、酢
酸エチルで順次抽出した。抽出液は減圧下溶媒を留失し
、ヘンゼン抽出エキス３００ｇ、酢酸エチル抽出エキス
１．３に９を得た。

次に、ベンゼン抽出エキス３００９をメタノールに溶解
し、メタノール可溶エキス２００ｇを得た。このメタノ
ール可溶エキス＋００１ｉ１をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−メタノール系
で溶出した。ベンゼン溶出部を、薄層クロマトグラフィ
ーで検索し、紫外線照射下、暗青色の蛍光を発するスポ
ットを含む部分を集め、この部分を分取薄層クロマトグ
ラフィーで精製し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶
することにより２００句の無色板状晶を得た。

この無色板状晶の理化学性質は、文献 ［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、９．１５９３（１９７８
）］記載のマルベロフランＡのそれと一致した。

具体例２ 具体例！のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、１％メタノール−ベンゼン溶出部を分取薄
層クロマトグラフィーで精製し、ベンゼン−エチルエー
テルより再結晶を行い、淡黄色プリズム核晶１４＋ｙを
得た。

この淡黄色プリズム状品の理化学的性質は、文献［Ｃｈ
ｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　、２６．１４５３（１
９７８）］記載のクワノンＣのそれと一致した。

具体例３ 具体例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、１％メタノール−ベンゼン溶出部を分取薄
層クロマトグラフィーで精製し、エチルエーテル−ｎ−
ヘキサンより再結晶を行い、無色プリズム状晶２３０■
を得た。

この無色プリズム核晶の理化学的性質は、文献［Ｐｌａ
ｎｔａ　Ｍｅｄ、、４２，７９（１９８１）］記載のク
ワノンＥのそれと一致した。

具体例４ 具体例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、２％メタノール−ベンゼン溶出部を分取薄
層クロマトグラフィーで検索し、塩化第２鉄反応で緑色
を示す部分を集め、メタノールより再結晶を行い、買電
）ト状晶６０贋９を得た。

この黄色針状晶の理化学的性質は、文献［Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　２６．１４５３（１９７ｇ）］
記載のオキシジヒドロモルシンのそれと一致した。

具体例５ 具体例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、０．１％メタノール−ベンゼン溶出部を分
取薄層クロマトグラフィーで検索し、塩化第２鉄反応で
緑色を示す部分を集め、メタノール可溶部を、さらにシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、水
飽和ベンゼン溶出部を分取薄層クロマトグラフィーで検
索し、塩化第２鉄反応で緑色を示す部分を集め、エチル
エーテル−〇−ヘキサンより再結晶することにより、淡
黄色プリズム核晶２，４ｇを得た。

この淡黄色プリズム核晶の理化学的性質は、文献［Ｃｈ
ｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２６，１３９４（１９
７８）］記載のモルシンのそれと一致した。

具体例６ 具体例１の酢酸エチル抽出エキスより３００９を取り、
溶出液としてベンゼン−メタノールを用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。５％メタノール−
ベンゼン溶出部を、さらにベンゼン−アセトン（３：２
）を用いた分取薄層クロマトグラフィーに付し、Ｒｒ値
が４．４で、塩化第２鉄反応で緑色を呈し、２０−３０
秒後に褐色に変色ずろ領域を集めた。

再度これを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、２５％アセトノーｎ−ヘギサン溶出部１２
９を得た。

この中から５９を取り、分取薄層クロマトグラフィーで
精製し、淡黄色粉末２ｇを得た。

この淡黄色粉末の理化学的性質は、文献［ｔｌｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ　、　１４　、１９４３（１９８０）］
記載のクワシンＩ−１のそれと一致した。

具体例７ 具体例６と同様な操作を行い、３０Ｑの淡黄色粉末を得
た。

この淡黄色粉末の理化学的性質は、文献［ＰＩａｎｔａ
　Ｍｅｄ、４７，１５１（１９８３）］記載のクワシン
Ｌのそれと一致した。

具体例８ 具体例６のベンゼン−メタノールを溶出液としたカラム
クロマトグラフィーにおいて、３％メタ／−ルーヘンゼ
ン溶出部を、シリカゲルの薄層り〔１マドグラフイーで
検索し、紫外線照射下、暗青色の蛍光を発する部分２０
９を得た。

この中から２９を取り、分取薄層クロマトグラフィーで
分離し、さらにセファデックスＬ　ｌ−１２０のカラム
クロマトグラフィーで精製することにより、無色粉末３
０ｍ９を得た。

この無色粉末の理化学的性質は、文献［Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　Ｊ３，３１９５（１９８５）
］記載のマルベロフランＧのそれと一致した。

具体例９ 市販桑白皮３　ｈを、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、メタノ
ールで順次抽出し、メタノール抽出液の溶媒を減圧下留
尖することにより、メタノールエキス３００ｇを得た。

このメタノール抽出エキスを酢酸エチルに溶解し、溶媒
を留去することにより、酢酸エチル可溶エキス７０９を
得た。この酢酸エチル可溶部をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに付し、２０−４１！５％アセト
ンーベンゼン溶出部８？を得た。これをさらに分取薄層
クロマトグラフィーで精製し、黄色粉末２ｇを得た。

この黄色粉末の理化学的性質は、文献 ［１１ｅＬｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　１６，２１４１．（
１９８１）］記載のサンゲノンＣのそれと一致した。

次に式の化合物がテストステロン　５α−リダクターゼ
阻害作用を有することについて実験例を挙げて説明する
。

実験例１ 〈テストステロン　５α−リダクターゼの調製〉１１週
齢のＦ３４４系雄性ラットを解剖して前立腺を摘出した
。得られた前立腺の被膜および脂肪組織を取り除き、こ
れに対して５１ｄ１ｇの割合で０．２５Ｍンユークロー
ス溶液を加え、細胞破砕機（ＰＯＬＹＴＲＯＮ）でホモ
ジナイズした。得られたホモジネートをガーゼ濾過し、
濾肢をさらにダウンス（Ｄａｕｎｃｅ）ホモジナイザー
でホモジナイズし、超音波処理後、遠心分離によりミク
ロソーム画分を得た。このミクロソーム画分を３．３７
の０．２５Ｍシュークロースを含む０．０５Ｍカリウム
−リン酸緩衝液（ｐｉ−４６、６）に懸濁し、これを酵
素溶酸とした。

〈テストステロン　５α−リダクターゼ阻害活性の測定
〉上記の酵素溶液５０Ｉｉ！に０，０５Ｍカリウム−リ
ン酸緩衝液（ｐＨ６，６）、Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｈ（終濃
度　１×１０−’Ｍ）、グルコース−６−リン酸（５ｘ
　ｌ　Ｏ−３Ｍ）グルコース−６−リン酸デヒドロゲナ
ーゼ（０，５１Ｕ）、ウシ血清アルブミン（０゜１％）
、［４−”Ｃ］−テストステロンおよび式の化合物を加
え総量を６００成とした。この混合液を３０℃、６０分
間反応後、ＩＮ塩酸を加えて反応を終了した。次いで担
体としてテストステロンおよび５α−ジヒドロテストス
テロンを加え、酢酸エチル１、ｊｄにより反応生成物を
抽出した。抽出肢を濃縮後、薄層クロマトグラフィーで
テストステロンと５α−ジヒドロテストステロンとを分
離し、肢体ノンチレーノヨンカウンターで５α−ジヒド
ロテストステロンの放射活性を測定した。

なお、式の化合物を加えない以外は」二足と同様にした
しのを対韻として、下記の式により阻害率を算出した。

−Ｂ 阻害率（％）−Ｘ　Ｉ　ＯＯ Ａ；式の化合物を加えない場合の５α ジヒドロテストステロン生成量 Ｂ：式の化合物を加えた場合の５α ノヒドロテストステロン生成量 その結果を第１表に示した。

第１表 以上の結果より式の化合物のテストステロン５α−リダ
クターゼ阻害作用が確認された。

次に、式の化合物の急性毒性試験をＩＣＲ系雄性マウス
を用いて行ったところ、１．０９７ｋｓｌの経口投Ｌ＞
で死亡例はなく、安全性の高い薬物であった。

このように、式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の
高いものである。

次に、式の化合物の投与量および製剤化について説明す
る。

式の化合物番よそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共
に動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、架剤等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾屯の程度により異なるが、通常成人で式の
化合物の重量として５０ｍｇ〜５曾を、１日数回に分け
ての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動外促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくであろ。

［結合剤］ デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキンメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキンプロピルスターチ、カルボキンメ
チルセルロースナトリウム、カルポキンメチルセルロー
スカルノウム、カルポキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ンヨ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ノヨ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ツＪルン
ウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコ
ール。

［流動社促進剤］ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネノウム。

また、本発明の化合物は、懸濁族、エマルジョン剤、ソ
ロツブ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有して
もよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０　、　ｌ　ｙｙ〜＋ｇまで
の静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶族、注射
用蒸留水、ゴマ油、ラッカセイ浦、ダイズ油、トウモロ
コノ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてらよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えてら良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための処刑等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれにより回答制限されるものではない。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　４４９ ■結晶セルロース　　　　　　４０９ ■カルボキンメチル セルロースカルシウム　　　５ｇ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■ステアリン酸
マグネンウム　０．５ｇ■具体例１で得た化合物　　　
＋０９ 計　　　　　１００り 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００１！９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体飼１で得た化合物２０ｍｇが含
有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４．５Ｌｉ■ステアリン
酸マグネシウム　０．５９■カルボキソメチル セルロースカルシウム　　　　５９ ■具体例２で得た化合物　　　ｔｏｇ 計　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００　Ｑの錠
剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例２で得た化合物２０■か含有
されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服用
する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　４９．５９■１０％ヒドロ
キンプロピル セルロースエタノール溶液　３５ｇ ■カルホキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■ステアリン酸マグネシウム　０５９ ■具体例３て得た化合物　　　１０ｇ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部２００　ｍｇのｊｉ２剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例３で得た化合物２０次９が含
有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　３４．５ｙ■ステアリン酸
マグネシウム　５０９ ■カルボキシメチル セルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９０具体例４で得
た化合物　　　１０ｇ 計　　　　　１００ｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１ｇには、具体例４で得た化合物ｌ００Ｒ９
が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけて服
用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５ｇ ■ＩＯ％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液３５９ ■具体例５で得た化合物　　　ｌｏｇ 計　　　　　　１００３ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１１？には、具体例５で得た化合物＋ｏｏｘ
９が含有されており、成人１日２〜５９を数回にわけて
服用する。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５Ｌｊ■軽質無水ケ
イ酸　　　　　　９　、５　ｇ■具体例６で得た化合物
　　　ｔｏ、１計　　　　　ｒｏｏｇ 上記の処方に従って■〜■を均一に屁合し、２００１１
９を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、具体例６で得た化合物
２０ｍｇが含有されており、成人１日ｌＯ〜２５カプセ
ルを数回にわけて服用する。

実施例７ ■大豆＃Ｉｂ　　　　　　　　　　　　５９■注射用蒸
留水　　　　　８９．５ｇ ■大豆リン脂質　　　　　　２．５９ ■グリセリン　　　　　　　　　２ｇ ■具体例７で得た化合物　　　　１９ 全量　　　　　　　１００ｇ Ｌ記の処方に従って■を■むよび■に溶解し、これに■
と■のｎ１戚を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿１は３−メチル−２−ブテニル基または
   基II ▲数式、化学式、表等があります▼ を示す） で表される化合物を有効成分とするテストステロン５α
   −リダクターゼ阻害剤。
2. （２）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿２は３−メチル−２−ブテニル基または
   ３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基を示す）で表され
   る化合物を有効成分とするテストステロン５α−リダク
   ターゼ阻害剤。
3. （３）下記式IV ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿３は水素原子または３，７−ジメチル−
   ２，６−オクタジエニル基を示し、 Ｒ＿４は水素原子または基Ｖのいずれかを示す）▲数式
   、化学式、表等があります▼ で表される化合物を有効成分とするテストステロン５α
   −リダクターゼ阻害剤。
4. （４）下記式VI ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を有効成分とするテストステロン５α
   −リダクターゼ阻害剤。
5. （５）下記式VII ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿５は基VIIIまたはIXのいずれかを示す）
   ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を有効成分とするテストステロン５α
   −リダクターゼ阻害剤。