JPH0371406B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞ 本発明は徐放化された経皮投与用医薬製剤に関
するものである。更に詳細には、本発明は特定の
中空繊維の中空部分に薬物を含有せしめた中空繊
維を含む粘着剤層と、該層を支持する支持体とか
ら主として構成される製剤であつて、薬物の徐放
化において優れた効果を有する経皮投与用徐放化
製剤に関する。 ＜従来技術＞ 医療品の開発においては、優れた薬効をもつ新
規なる化合物を開発することと同時に、これら新
規化学物質や既に医薬品として使用されている化
学物質のもつ効果を、さらに高めるために剤型を
変更したり、投与形態を最適化することが種々検
討されている。 例えば、医薬品の体中における有効持続時間の
パラメーターでもある半減期の短い医薬品の持続
時間を長くするという目的から、医薬品を最小有
効濃度以上、最大安全濃度以下の濃度即ち、有効
血中濃度域で薬効成分が長時間に亘つて人体へ吸
収されるようにいわゆる徐放化製剤の開発が活発
に行なわれている。 徐放化製剤の一例として、軟膏、スプレー塗布
などの経皮吸収用製剤がある。これらの製剤は目
分量で皮膚へ塗るため、投与量が一定せず、また
衣服等に軟膏などが付着し汚れるといつた問題が
ある。さらに軟膏中の薬物は初期濃度と塗布した
厚み、軟膏基材中での薬物の拡散速度、皮膚での
吸収速度等に支配されて、ヒトの皮膚に吸収され
るが、使用時の不確定条件因子が多く、有効濃度
や副作用が問題となる医薬品には適用しにくいと
いう問題がある。 かかる欠点の改善策として薬効成分を、粘着剤
中に一定量含有させ、一定の大きさに成型したテ
ープ剤、貼付剤がある（例えば特開昭57−116011
号公報、特開昭58−134020号公報参照）。 テープ剤、貼付剤を用いる方法によれば、軟膏
やスプレー塗布等の方法で起る多くの問題点が解
決できる。またかかるテープ剤、貼付剤を使用し
た時に起るであろう皮膚への刺激、皮膚への残留
物、剥離時の刺激の問題についても粘着剤の種類
や組成を適当に組合せることにより、改善できる
（例えば特開昭49−18924号公報参照）。 ＜発明が解決しようとする問題点＞ 従来のテープ剤、貼付剤においては、医薬品を
最小有効濃度以上で、且つ最大安全濃度以下で、
できるだけ長い期間投与したい場合、たとえば、
単に粘着剤中の薬物濃度を高めると、初期の人体
への吸収濃度が高くなつたり皮膚障害を起こした
りする。また薬物の吸収速度を下げるため、粘着
剤の組成を変更して薬物の拡散速度を遅くすると
薬物の初期吸収濃度が下がつてしまうという問題
がある。 徐放効果を高める他の方法として、粘着剤層の
厚さを大きくする方法があるが、この場合、一般
には皮膚刺激を増大させたり、皮膚へ粘着剤の１
部が残留物として残る等の問題がある。 他の方法としては粘着剤中の薬物濃度を下げ、
皮膚への貼付する面積を大きくすることも行なわ
れている。しかし貼付する面積を大きくした場
合、貼付剤の取扱いがむづかしくなり、刺激を受
ける皮膚の面積が大きくなり好ましくない、ある
いは適用部位が限られてしまう等の問題がある。 ＜問題点を解決するための手段＞ 本発明者は、かかる欠点に鑑みて、薬効成分が
確実に小さい貼付面積で、しかも薬物の所望量が
長期間に亘つて徐々に投与できる徐放化製剤を得
ることを目的として鋭意検討した結果、中空部分
に薬物を含有せしめた特定の中空繊維を含む粘着
剤層と、該層を支持する支持体とから主としてな
る製剤が、これらの目的を達成し得ることを見出
し、本発明に到達したものである。 すなわち、本発明は外周方向に貫通した孔を有
し、該孔の繊維横断面積に占める割合は、中空部
分を除いた繊維横断面積の１〜50％であるポリエ
チレンテレフタレートからなり、かつ編物の形態
にある中空繊維であつて該中空繊維の中空部分に
薬物を含有せしめた中空繊維を含む粘着剤層と、
該層を支持する支持体とから主としてなる経皮投
与用徐放化製剤である。 本発明で用いる中空繊維は外周方向に貫通した
孔を有することが必須である。ここで外周方向に
貫通した孔を有する中空繊維としては、中空繊維
断面全体に散在し、繊維軸方向に配列し且つその
少なくとも１部は中空部まで連通している微細孔
を有する中空繊維が好ましい。 これに対して、外周壁に微細孔を有する中空繊
維であつても、その微細孔が中空繊維の中空部ま
で貫通した孔でない場合には、中空繊維の中空部
に薬物を高濃度に含有せしめることが困難であ
り、特に中空繊維が長繊維からなる織物、編物と
なつている場合には、中空部に薬物を高濃度に含
有せしめることはほとんどできない。 また、このような中空繊維の中空部に含有せし
めた薬物が放出される場合、かかる薬物は微細孔
を介さずに、むしろ中空部から中空繊維を透過し
て微細孔から放出されることとなり、薬物の放出
は非常に遅くなるか、さらには透過性に依存する
ため薬物の種類によつては放出できない場合もあ
る。 本発明の中空繊維は外周方向に貫通した孔を有
するものであり、したがつて繊維中における薬物
の透過性に拘らず広い範囲の薬物を含有させるこ
とができる。 さらに本発明においては、かかる中空繊維の中
空部から貫通孔を経て放出された薬物は、さらに
粘着層によつて徐放化されるため、薬物の放出挙
動としてはほぼ０次放出挙動を得ることができ
る。 本発明の中空繊維の横断面における外形及び中
空部の形状はいずれも任意でよい。例えば外形及
び中空部がいずれも円形の場合、外形及び中空部
のいずれか一方が円形で他方が異形の場合、外形
及び中空部共に類似又は非類似の異形の場合等で
あつてもよい。また、外形の大きさについては特
に制限する必要はない。 本発明の中空繊維の中空率は任意でよいが、特
に５％以上であることが好ましく、また外周方向
に貫通した孔の繊維横断面積に占める割合いは、
中空部分を除いた繊維横断面積の１〜50％であ
る。 本発明にあつては、かかる中空繊維は繊維外径
の10倍以上の適当な長さに切断して使用するのが
好ましい。10倍以上に切断した場合、中空部に充
填された薬物の多くが横断面から放出されるより
も外周方向に貫通する孔を通して放出されるよう
になり、徐放化効果が高まるので好ましい。また
10倍以上であると、人の皮膚に触れた時、刺すよ
うな刺激を与えることが少ないので好ましい。 本発明の中空繊維は編物の形態である。かかる
形態とすることにより、繊維外径に対してはほと
んど無限に近い形状となり、良好な取扱い性、皮
膚に対する良好な感触、薬物の適度な徐放性が可
能となる。 特に、編物は伸縮性が大きく、製剤にしてヒト
に貼付したときの違和感が少ないので好ましい。
かかる編物の目付は、５〜200ｇ／m²、特に10〜
100ｇ／m²が好ましい。 本発明に用いる中空繊維の材質としては、ポリ
エチレンテレフタレートである。 特にポリエチレンテレフタレートは化学的に
安定な性質なため、薬物を中空繊維に含有せしめ
る際に用いる溶媒に安定で、化学的親和力によつ
て含有せしめられた薬物をとり込むことなく徐放
化できること、熱、光に対して安定なため、着
色したり有害な分解物を発生したりしないこと、
あるいは繊維の大きさの調節が容易なこと等か
らも、本発明の中空繊維の材質として好ましいも
のである。 本発明で用いる中空繊維は、例えば、特開昭56
−20612号公報、特開昭56−20613号公報、特開昭
56−43420号公報等に記載された方法によつて製
造することができる。 本発明では中空繊維は材質や形態の異なるもの
や中空率の異なるものを複数組み合せて用いるこ
ともできる。 本発明においては、以上に説明した外周方向に
貫通した孔を有する中空繊維の中空部分に薬物を
含有せしめた中空繊維を用いる。薬物は、薬物単
独で中空部分に存在していてもよく、あるいは後
述する粘着剤と共に存在していてもよく、あるい
は通常使用される公知の賦形剤、溶解助剤、拡散
助剤、促進剤等と共に存在していてもよい。 薬物は任意の方向によつて中空繊維の中空部分
に充填することができる。例えば、薬物を溶解し
た溶液中へ、中空繊維を一旦浸漬した後、取出し
溶媒を除去する方法；粘着剤溶液の中に薬物を溶
解せしめ、次いで中空繊維を浸漬する方法；ある
いは薬物を、賦形剤、溶解助剤、拡散助剤、皮膚
吸収促進剤等と共に混合した後、溶液状、軟層状
等にし、これに中空繊維を浸漬、若しくは接触さ
せる方法等が用いられる。中空繊維の中空部への
薬物又は薬物混合物の侵入を助けるために加熱、
加圧、真空加圧、超音波振動等の手段も用いるこ
とができる。 本発明で使用される薬物としては例えば以下の
ものがある。 (1) ニトログリセリン、１，２，３−プロパント
リオールモノニトレート、１，２，３−プロパ
ントリオールジニトレート及びこれらのエステ
ル誘導体、硝酸イソソルビド、イソソルバイド
−５−モノニトレート、四硝酸ペンタエリスリ
トール、塩酸パパベリン、へプロニカード、モ
ルシドミン、ニコモール、シンフイブラード、
ベラパミル、塩酸ジルチアゼムシンナリジン、
ジピリダモール、ニフエジピン、ニカルジピ
ン、トラピジル、塩酸トリメタジジン、カルボ
クロメン、乳酸プレニラミン、塩酸ジラゼー
プ、トラピジル等の冠血管拡張剤； (2) ピンドロール、ジソピラミド、塩酸ブプラノ
ロール、トリクロルメチアジド、フロセミド、
塩酸プラゾミン、酒石酸メトプロロール、塩酸
カルチオロール、塩酸オクスプレノール、塩酸
プロプラノロール等の抗不整脈剤もしくは狭心
症剤； (3) 塩酸プラゾシン、塩酸エカラジン、塩酸ヒド
ラジン等の血圧降下剤； (4) メチルジゴキシン、安息香酸ナトリウムカフ
エイン、カフエイン、塩酸トパミン、塩酸トブ
タミン、塩酸オクトパミン、ジプロフイリン、
ユビデカレノン、ブクラデシンナトリウム、塩
酸オクスプレノール、ジキタリス、ジコキシ
ン、ユビデカレノン等の強心剤； (5) 塩酸プロカテロール、塩酸ピリブテロール、
塩酸クロフエダノール、硫酸サルブタモール、
塩酸プロプラノロール、塩酸トリメトキノー
ル、メシル酸ヒトルテロール、ピンドロール、
イソプロテノール、クエン酸イソアミニール、
カルボシステイン、セフラジン、トラニラス
ト、テオフイリン等の気管支喘息剤； (6) クロニジン、ニフエジピン、ニカルジピン、
ベラパミル等の抗高圧剤もしくはカルシウム拮
抗剤； (7) アスピリン、サルチル酸、サルチル酸メチ
ル、サルチル酸エチル、サルチル酸コリン、サ
ルチル酸ナトリウム、サルチロサリチル酸、サ
ルチルアミド、サルチル酸グリコール、ｌ−メ
ントール、アミノピリン、アンチピリン、クロ
フエゾン、ケトフエニルブタゾン、カンフル、
ハツカ油、チモール、イソプロピルアンチピリ
ン、フエニルブタゾン、フエプラゾン、ニコチ
ン酸ベンジルエステル、トウガラシエキス、カ
プサイシン、アセトアミノフエン、オキシフエ
ンブタゾン、ペンタゾジン、エプタゾジン、ジ
フルニサル、フエナゾール、メピリゾール、ピ
ロキシカム、ベンジダミン、フエナセチン、チ
アラミド、ブフエキサマツク、フルフエナム
酸、フルフエナム酸アルミニウム、インドメタ
シン、塩酸トラマドール、イブプロフエン、ア
ルクロフエナツク、アセメタシン、スルピリ
ン、グアイアズレン、ケトプロフエン、フルル
ビプロフエン、ジクロフエナツクナトリウム、
フエノプロフエン、ビルプロフエン、ナプロキ
セン、クリダナク、スリンダツク、ベノキサブ
ロフエン、インドブエン、メフエナム酸、トル
メチン、メチアジン酸、プロチジン酸、クエン
酸ペリソキサール、プラノプロフエン、ゾンタ
ール、フエニルブタゾン、フエンブフエン、フ
エンチアザツク、ジフルニザール、チアプロフ
エン酸、フエンブフエン、塩酸チノリジン、ゾ
メピラツク、ピメプロフエン、ベンダザツク、
フエノプロフエンカルシウム、プレドニゾロ
ン、ミロブロフエン、アルクロフエナツク、ア
ムフエナツク、スプロフエン並ビにこれらの誘
導体等の消炎鎮痛剤もしくは皮膚疾患用剤； (8) リドカイン、ベンゾカイン、アミノ安息香酸
エチル、塩酸プロカイン、ジプカイン、プロカ
イン等の局所麻酔剤； (9) メフルシド、ペンフルチシド、ブメタニド、
ハイドロサイアザイド、ベントロフルナサイア
ザイド、レセルピン等の降圧利尿剤； (10) メタカロン、グルテチミド、フルラゼパム、
ブロムワレリル尿素塩酸フルラゼパム、ニトラ
ゼパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フエ
ノバルビタール、抱水クロラール、ニメタゼパ
ム、エスタゾラム等の催眠鎮静剤； （11） レボドパ、フルフエナジン、フルタゾラ
ム、フエノバルビタール、フエノバルビタール
ナトリウム、メチルフエノバルビタール、チオ
リダジン、ジアゼパム、ベンズブロマロン、レ
セルビン、スルピアルプラゾム、塩酸クロカプ
ラミン、クロチアゼパム、クロルプロマジン、
ハロペリドール、ニトラゼパム、炭酸リチウム
等の中枢神経作用剤； （12） ３−（２−アミノブチル）インドールア
セテート等の精神活力剤； （13） エピネフリン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒ
ドロコルチゾン、ヒドロユルチゾン、プレドニ
ゾロン、コハク酸ヒドロユルチゾンナトリウ
ム、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシ
ノロンジアセテート、デキサメタゾンリン酸エ
ステル、メチルプレドニゾロン、酢酸ダイクロ
リジン、酢酸メチルプレドニゾロン、フルオシ
ノロンアセトニド、酢酸デキサメタゾン、デキ
サメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、
デキサメタゾンリン酸ナトリウム、酢酸パラメ
タゾン、フルオロメソロン、エステロン、エス
トラジオール、エチニルエストラジオール、ベ
タメタゾンリン酸ナトリウム、ベタメタゾン、
吉草酸ベタメタゾン、ホルモユルタール、ピバ
ル酸フルメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾ
ン、フルドロキシユルチド、酪酸ヒドロコルチ
ゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ゲメプロ
ストフルオシノニド、プロピオン酸クロベタゾ
ール、吉草酸ジフルユルトロン、ハルシノニ
ド、吉草酸プレドニゾロン、酪酸プロピオン酸
ヒドロユルチゾン等の副腎皮質ホルモン剤； （14） スルフアジメトキシン、スルフイソキサ
ゾール、スルフイソミジンのようなサルフア
剤、塩酸エタンブトール、イソニアジド、パラ
アミノサルチル酸カルシウム等の抗結核剤； （15） 塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸ジフエ
ンヒドラミン、クロルフエニラミン、ジフエニ
ルイミダゾール、マレイン酸クロルフエニラミ
ン、グリチルレチン酸、トラニラスト、ケトチ
フエン等の抗ヒスタミン剤もしくは抗アレルギ
ー剤； （16） 臭化ピリドスチグミン等の重症筋無力症
剤； （17） 塩酸ニカルジピン、マレイン酸シネパシ
ド、ペントキシフイリン，酒石酸イフエンプロ
ジル等の脳梗塞後遺症剤； （18） ペニシリン、テトラサイクリン、オキシ
テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、
クロラムフエニコール、スルホンアマイド、オ
キシテトラサイクリン、塩酸タランピシリン、
硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシン、塩
酸テトラサイクリン、塩酸バカンピシリン、フ
ラジオマイシン、ロイコマイシン、セクロキサ
ジン、セフアロスポリン、アンピシリン、セフ
アレキシン、セフアクロル、ネオマイシン硫酸
塩、バシトラシン、セフアロチンナトリウム、
硫酸カナマイシン、ホスホマイシンカルシウ
ム、ストレプトマイシン、硫酸ゲンダマイシ
ン、硫酸フラジオマイシン、グラミジンＳ、ミ
カマイシン、コリスチン等の抗生物質； （19） ヨウ素、ポピドンヨード、ホウ酸、ホウ
砂、オキシドール、過マンガン酸カリウム、エ
タノール、イソプロパノール、ホリマリン、ク
レゾール、塩酸ジマゾール、シツカニン、フエ
ニルヨードウンデシノエート、ヘキサクロロフ
エン、クレオソート、レゾルシンアクリノー
ル、塩化メチルロザリニン、塩化ベンゼトニウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化第二水銀、
メチロサール、マキユロクロム、グルコン酸ク
ロルヘキシジン、塩酸アルキルポリアミノエチ
ルグリジン、塩化ベンザルユニウム、ニトロフ
ラゾン、ナイスタチン、アセトフルフアミン、
クロトリマゾール、スルフアメチゾール、トル
ナフテート、ペンタマイシン、アムホテリシン
Ｂ、ピロールニトリン、ウンデシレン酸、ミコ
ナゾール、トリコマイシン、バリオチン、ハロ
プロミジン、塩酸ジマゾール等の抗菌もしくは
抗真菌剤； （20） モクタール、クリサロビン等の角質軟化
剤； （21） プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、ニ
トラゼバム、メプロバメートクロナゼパム等の
抗てんかん剤； （22） ピレオマイシン、アクラシノマイシン、
アドリアマイシン、カルモフー、ピポブロマ
ン、メルフアラン、カルボコン、チオイノシ
ン、クエン酸タモキシフエン、ペプレオマイシ
ン、テガフール、５−フルオロウラジルおよび
その誘導体、マイトマイシン等の抗悪性腫瘍
剤； （23） プロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシ
プロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロ
ン、テストステロン、エナント酸テストステロ
ン、トリエチステロン、酢酸クロルマジノン、
メチルエストステロン、ジメチステロン、ノル
エチステロン、メストラノール、安素香酸エス
トリオール、ジプロピオン酸エストラジオー
ル、ジピオン酸エストラジオール、トリプロピ
オン酸エストリオール、吉草酸エストラジオー
ル、カプロン酸ゲストノロン、フルオキシメチ
ステロン、酢酸シプロテイン、タナゾール、メ
ピチオスタン、エピチオスタノール、ジノプロ
ストトロメタミン、ジノプロスト、メシル酸ブ
ロモクリプチン、エチニルエストラジオール等
の性ホルモン剤； （24） 塩酸ピリドキシン、コバマシド、ニコチ
ン酸アミド、パンテチン、パントテン酸カルシ
ウム、フラビンアデニンジヌクレオチド、葉
酸、リン酸ピリドキサール、アスユルビン酸、
ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、エルゴ
カルシフエロール、アルフアカルシドール、コ
レカルシフエロール、オタトチミン、リボフラ
ビン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミン
剤； （25） プロピオン酸ベクロメタゾン、硫酸ヘキ
ソプレナリン、硫酸サルブタモール、あへん
末、塩酸エチルモルヒネ、塩酸モルヒネ、塩酸
あへんアルカロイド、クエン酸フエンタニル、
塩酸ペチジン、臭化水素酸フエノテロール、リ
ン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸
プロカテロール、ビソルビン等の鎮咳去たん
剤； （26） 塩化リゾチーム及びその他の消炎酵素
剤； （27） アスパラギン酸塩、オロチン酸、グルク
ロノラクトン、チオクト酸アミド、プロトポル
フイリンナトリウム等の肝臓疾患用剤； （28） グルタチオンのような解毒剤； （29） インシユリン、グリベンクラシド、グリ
ミジンナトリウム等の糖尿病治療剤； （30） ピコスルフアートナトリウム、ダンスロ
ン、センノシドＡ，Ｂカルシウム塩、カスカラ
サグラダ流エキス等の便秘治療剤； （31） Ｄ−ペニシラミン、ベスタチン、レバミ
ゾール、カルフエニール、プラトニン等の免疫
に関する薬剤； （32） カリンダシリンナトリウム、塩酸ビブメ
シリンナトリウム、セフロキサジン、カルフエ
シリンナトリウム、セフアクロール、ミノキサ
シン、セフアドロキシル、マンデル酸ヘキサミ
ン、スルフアメチゾール、ニトロフラントイ
ン、マレイン酸エルゴメトリン、マレイン酸メ
チルエルゴトメトリン、硫酸スパルテイン、ジ
ノプロスト、ジノプロストロメタシン、ジノプ
ロストン、トリコマイシン、ナイスタチン、ピ
マリシン、エストリオール、クロトリマゾー
ル、クロラムフエニコール、アムホテリシン
Ｂ、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、ト
リベノシド、塩酸フラボキサート等の膀胱炎
剤、慢性膀胱炎剤もしくは尿道炎剤； （33） マレイン酸チモロール、１−ヒドロキシ
−ピリド（３−22）５−フエノキシサゾン−３
−カルボン酸等の眼科用剤； （34） アセグルタミドアルミニウム、塩酸セト
ラキサート、塩酸ピレンゼピン、シメチジン、
Ｌ−グルタミン、ゲフアルナート等の抗潰瘍
剤； （35） クリノフイブラート、エラスターゼ、シ
ンフイブラート、フマル酸ベンシクラン、ニセ
リトロール等の動脈硬化用剤； （36） スルフイソミジンナトリウム、スルフア
メトキサゾールナトリウム、スルフアジアジン
銀、硫酸ゲンダマイシン、酢酸マフエニド等の
化膿性疾患用剤； （37） クロトリマゾール、シツカニン、エキサ
ラシド、ピマリジン、等の寄生性皮膚疾患用
剤。 これらの薬物は一種又は二種以上が適宜配合さ
れて用いられる。 薬物としては、冠血管拡張剤、抗不整脈剤、狭
心症剤、強心剤、血圧降下剤等が好適であり、特
に冠血拡張剤が好適である。薬物の使用量は、用
いる薬物の薬理作用の強さ、皮膚への吸収性など
によつて適宜決定される。 本発明の製剤においては、粘着剤層に、以上に
説明した如き中空繊維が含まれる。 本発明で使用する接着剤としては、通常の感圧
接着剤が用いられ、例えばシリコーンゴム、ポリ
イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン共重合ゴ
ム、アクリルゴム、天然ゴム等を主成分とするゴ
ム系粘性組成物；ポリビニルアルコール、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合のようなビニル系粘性組成
物；シリコン系粘着剤、ポリウレタン弾性体、ポ
リエステル弾性体、ポリブタジエン弾性体などを
主成分とする粘性組成物；アクリル系樹脂等の中
から選択することができる。なかでもアクリル系
樹脂が好ましく、特に皮膚刺激性がより少なく、
適度の粘着性、接着性と高度の内部凝集力、かつ
優れた耐溶剤性という観点から(1)炭素数４以上の
アルキル基の（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルを少なくとも90〜98モル％、(2)アクリル酸また
は／及びメタクリル酸２〜６モル％を共重合した
アクリル系樹脂が特に好ましい。炭素数４以上の
アルキル基の（メタ）アクリル酸エステルの例と
しては、たとえばブチル（メタ）アクリレート、
アミル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）
アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、
オクチル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）
アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、２
−エチルヘキシル（メタ）アクリレート等が挙げ
られる。これらの接着剤は１種あるいは２種以上
を複合して用いてもよい。 本発明においては、中空繊維の中空部分に薬物
を含有せしめる以外に、更にこれらの接着剤中に
薬物を含有せしめてもよい。接着剤中にも薬物を
含有する製剤の場合には、該製剤を投与したと
き、先ず接着剤中の薬物が拡散移動して皮膚へ吸
収される。そうすると該接着剤中の薬物濃度が低
下するが、低下した分は中空繊維の中空部分に充
填されては高濃度の薬物により補充される。この
ような機構により、より長い時間に亘つて薬物投
与量を一定の範囲に制御できる製剤となる。 即ち、本発明においては、中空繊維中に保持さ
れた薬物が中空繊維から徐放化され、さらに粘着
層で薬物が拡散され薬物の放出が制御されるた
め、徐放性に著しく優れた製剤となる。 接着剤層の厚さは、通常５〜1000ミクロン、好
ましくは10〜500ミクロンが好適である。 中空繊維を含む接着剤層は次のようにして製造
することができる。 すなわち、例えば中空繊維を後述する支持体上
に置き、中空繊維の表面へ感圧性接着剤を塗布す
る方法；中空繊維を支持体上に置き、接着剤モノ
マーを塗布した後、加熱若しくはUV照射、電離
線放射により反応させる方法；あるいは、あらか
じめ支持体上に接着剤の層を作つておき、次いで
中空部分に薬物の充填された中空繊維を、この接
着剤の層へ押しつけて、中空繊維を必要な程度ま
で埋没させる方法等を採用できる。 本発明の製剤は、以上の如き粘着層を支持する
支持体を設ける。支持体としては、薬物の逃散を
さまたげず、皮膚への密着性を低下させず、皮膚
取付時違和感を与えないという要件を満たすもの
が好ましく、例えばポリエチレン、ポリピロプレ
ンのようなポリオレフイン、ポリエチレンテレフ
タレートのようなポリエステル、ナイロン６やナ
イロン66のようなポリアミド、ポリビニルアルコ
ール、塩化ビニリデン、ポリウレタン、エチレン
−酢酸ビニル共重合体、金属箔、ゴム等のシー
ト、フイルム、織物、編物、不織布、箔等を用い
ることができる。これらの支持体は単体で用いて
もよく、複合したりまた積層して用いてもよい。 本発明では、必要に応じて支持体と接着剤層の
間に、エチレン−酢酸ビニル共重合物、ポリ酢酸
ビニルなどの高分子物質層を設けてもよい。この
高分子物質層は、接着剤中に存在する薬物を一時
的に吸収して薬物の結晶化を防止し、また接着剤
層中の薬物が減少すると、高分子物質層の薬物が
接着剤層中へ移行し、徐放効果を高めるという作
用を有するので好ましい。 また本発明では、薬物が例えばニフエジピンの
ように耐光性が悪い場合には、支持体と接着層の
間に、あるいは積層した支持体の中間に、黄色４
号等の着色剤含有粘着剤層を設けてもよい。 また本発明では、粘着剤層の上に剥離シートを
設けてもよい。剥離シートは通常使用されるもの
でよく例えば表面をコーテイングした紙等が挙げ
られる。 粘着剤層と支持体層から主として構成される本
発明の製剤は、必要に応じて吸収助剤、溶解助
剤、拡散助剤、充填剤などを含有していてもよ
い。 本発明で用いられる吸収助剤又は拡散助剤とし
ては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル
ベンゼンスルフオン酸ナトリウム、アルキルジフ
エニルエーテルジスルフオン酸ナトリウム、ジオ
クチルスルホコハク酸塩、ポリオキシアルキルフ
エニルエーテルサルフエートアンモニウム塩など
の界面活性剤；エタノール、グリセリン、ジエチ
レングリコール、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、高級脂肪酸アルコールなどの
アルコール類；ジメチルスルホキシド及びアルキ
ルメチル誘導体；サリチル酸、尿素、ジメチルア
セトアミド、ジエチルトルアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジオクチルカバケート、ラノリン、ア
ラントイン、スクアレン、カーボポール、ジイソ
プロピルアジペート、ピログルタミン酸ラウリル
エステル、エチルラウレート、ニコチン酸メチ
ル、ソルビトール及びドデシルピロリドン、メチ
ルピロリドンのようにピロリドン誘導体、オリー
ブ油、ヒマシ油、流動パラフイン、ワセリン、ゼ
ラチン、アミノ酸、ニコチン酸ベンジル、ｌ−メ
ントール、カンフアー、ドーデシルアザシクロヘ
プタン−２−オンなどを用いることができる。 充填剤としては水、酸化チタン、炭酸カルシウ
ム、カーボンブラツク、ベンガラ、各種の染顔
料、流動パラフイン、ワセリン、乳糖、香料、脱
臭剤、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエス
テル、ポリスチレン等の合成樹脂の粉末や成型物
等を挙げることができる。 本発明においては、前述した如く外周方向に貫
通した孔を有する中空繊維の中空部分に薬物を含
有せしめたものを用いるわけで、該中空繊維をそ
のまま徐放化製剤として使用することができる。
従つて本発明によれば、外周方向に貫通した孔を
有し、該孔の繊維横断面積に占める割合は、中空
部分を除いた繊維横断面積の１〜50％であるポリ
エチレンテレフタレートからなり、かつ編物の形
態にある中空繊維の中空部分に薬物を含有せしめ
てなる徐放化製剤も同時に提供される。 ここで用いる中空繊維は前記したものと全く同
様であり、中空繊維断面全体に散在し、繊維軸方
向に配列し且つその少なくとも１部は中空部まで
連通している微細孔を有する中空繊維が好まし
い。 薬物を中空繊維の中空部分に充填するには前記
したと同様の方法を採用することができる。 例えば薬物を、グリセリン、ポリピロピレング
リコール、ポリエチレングリコールの溶液に溶解
せしめ、該溶液中へ中空繊維を浸漬する方法；前
述した接着剤溶液の中に薬物を溶解せしめ、次い
で中空繊維を浸漬する方法；あるいは薬物を通常
使用される賦形剤、溶解助剤、拡散助剤、皮膚吸
収促進剤等と共に混合し、次いで溶液状、軟膏状
等にし、これに中空繊維を浸漬もしくは接触させ
る方向等がある。これらの方法においては、中空
繊維の中空部への薬物の侵入を助けるために加
熱、加圧、真空加圧、超音波振動等の手段を採用
することもできる。 かくして得られる中空繊維はそのままの形態で
徐放化製剤として使用することができる。また他
の医療用材料を併用して徐放化製剤として用いる
こともできる。 薬物としては、前述したものが同様に用いられ
るが、特に消炎鎮痛剤、皮膚疾患用剤、局所麻酔
剤、抗菌剤、抗真菌剤などが好ましい対象であ
る。 以上に詳述した如く、本発明の製剤は、その接
着剤層中に薬物を含む中空繊維を設けたものであ
り、薬物の徐放化効果において、著しく優れた製
剤である。 ＜実施例＞ 以下に実施例をあげて本発明を、さらに詳細に
説明する。実施例中の部は重量部を示し、実施例
中に出てくる特性は以下の方法で測定した。 （） 吸水速度試験法（JIS−L1018に準ず） 繊維を布帛になし、この布帛をアニオン性洗剤
ザブ（花王石鹸社製）の0.3％水溶液で家庭用電
気洗濯機により40℃で30分の洗濯を所定回数くり
返し、次いで乾燥して得られる試料を水平に張
り、試料の上１cmの高さから水滴を１滴（0.04
c.c.）滴下し、水が完全に試料に吸収され反射光が
観測されなくなるまで時間を測定する。 （） 吸水率測定法 布帛を乾燥して得られる試料を水中に30分以上
浸漬した後家庭用電気洗濯機の脱水機で５分間脱
水する。乾燥試料の重量と脱水後の試料の重量か
ら下記式により求めた。 吸水率＝脱水後の試料重量−乾燥試料重量／乾燥試料重
量(%) （） 硝酸イソソルビドの血中濃度測定法 ３mlの採取血液より、血漿を分離した後、４ml
のｎ−ヘキサンで抽出し濃縮して、酢酸エチルを
加えて100μとし、GC−ECDにより定量した。 また、実施例で使用する中空繊維及び粘着剤溶
液は以下の方法で作成した。 (1) 中空糸試料(1) テレフタル酸ジメチル297部、エチレングリコ
ール265部、３，５−ジ（カルボメトキシ）ベン
ゼンスルホン酸ナトリウム53部（テレフタル酸ジ
メチルに対して11.7モル％）、酢酸マンガン４水
塩0.084部及び酢酸ナトリウム３水塩1.22部を精
留塔付ガラスフラスコに入れ、常法に従つてエス
テル交換反応を行ない、理論量のメタノールが留
出した後反応生成物を精留塔付重縮合用フラスコ
に入れ、安定剤として正リン酸の56％水溶液
0.090部及び重縮合触媒として三酸化アンチモン
0.135部を加え、温度275℃で、常圧下20分、30mm
Hgの減圧化15分反応させた後高真空下で100分間
反応させた。最終内圧は0.38mmHgであり、得ら
れた共重合ポリマーの極限粘度は0.405、軟化点
は200℃であつた。反応終了後共重合ポリマーを
常法に従いチツプ化した。 この共重合ポリマーのチツプ15部と極限粘度
0.640のポリエチレンテレフタレートのチツプ85
部とをナウタ・ミキサー（細川鉄工所製）中で５
分間混合した後、窒素気流中にて110℃で２時間、
更に150℃で７時間乾燥した後、二軸のスクリウ
式押出機を用いて290℃で溶融混練してチツプ化
した。このチツプの極限粘度は0.520、軟化点は
262℃であつた。 このチツプを常法により乾燥し、紡糸口金に巾
0.05mm、径0.6mmである円形スリツトの２個所が
閉じた円弧状の開口部をもつものを使用し、常法
に従つて紡糸し、外径と内径の比が２：１の中空
繊維（中空率25％）を作つた。この原糸は300デ
ニール／24フイラメントであり、この原糸を用い
常法に従つて延伸倍率4.2倍で延伸し、71デニー
ル／24フイラメントのマルチフイラメントを得
た。このマルチフイラメントをメリヤス編地にな
し、常法により精練、乾燥後、１％のカセイソー
ダ水溶液で沸騰温度にて２時間処理してアルカリ
減量率15％、吸水速度３秒、吸水率80％の布帛を
得た。 得られた中空繊維は、該中空繊維断面全体に散
在し繊維方向に配列し、且つその少なくとも１部
は中空部まで連通している微細孔を有する中空繊
維であつた。 (2) 中空糸試料(2) 中空糸試料(1)の作成において得られたメリヤス
編地にアルカリ処理を行わないものであり、吸水
速度は230秒、吸収率は38％の布帛である。 この中空糸は外周方向に貫通した孔を有さな
い。 (3) 粘着剤溶液 ２−エチルヘキシルアクリレート97.4部、メタ
アクリル酸2.5部、ポリエチレングリコール（重
合度14）ジメタクリレート0.1部、過酸化ベンゾ
イル1.0部および酢酸エチル100部を還流冷却器、
かきまぜ機を有する反応容器に仕込み窒素雰囲気
下60℃でゆつくり攪拌しながら９時間重合を続け
た。重合転化率は99.9％であつた。 得られた重合体溶液に酢酸エチル500部を加え
て固形分濃度を約20％に調節した。 実施例 １ 硝酸イソソルビド50部を含むアセトン溶液100
部のはいつた容器へ中空糸試料(1)10部を浸漬した
状態で一夜放置した後、中空試料(1)をひき上げ風
乾した。 この硝酸イソソルビドを含有した中空糸試料を
厚み5μのポリエチレンテレフタレートからなる
支持体の上に置き、粘着剤溶液の固形分100部に
対し硝酸イソソルビド５部を添加した粘着剤溶液
を塗布、乾燥して厚み約200μであり、且つ粘着
層中に硝酸イソソルビドを含有した中空糸を埋没
した粘着剤層を形成した。 この製剤を２cm×４cmに裁断し、体重約2.8Kg
のウサギの脱毛した背部に貼付し、所定時間に血
液を採取し、血中濃度を測定した。 結果を表−１に示す。 実施例 ２ 粘着剤溶液の固形分100部に対し20部の硝酸ソ
ルビドを含む粘着剤溶液の中に、中空糸試料(1)を
攪拌浸漬した状態で一夜放置した後、中空糸試料
(1)をひき上げ、酢酸エチルの中を１秒以内で通過
した後、60℃で２時間乾燥した。さらにこの粘着
剤と薬物を含む中空糸試料について再度上記の操
作をくり返し、硝酸イソソルビドを含む粘着剤を
充填した中空糸試料を得た。この中空糸試料を厚
み5μのポリエチレンテレフタレートからなる支
持体の上に置き、以下実施例１と同じ方法で製剤
し、ウサギでの血中濃度変化を測定した。 結果を表−１に示す。 比較例 １ 中空糸試料(1)の代りに中空糸試料(2)を用いた以
外は実施例１の要領で製剤をつくり、血中濃度を
測定した。 結果を表−１に示す。 比較例 ２ 中空糸試料(1)を用いなかつた以外は、実施例１
と同じ方法で硝酸イソソルビドを含有した厚み
200μの粘着剤層を持つ製剤をつくり、血中濃度
を測定した。 結果を表−１に示す。 実施例 ３ 第１図に示した如き、本発明の製剤を以下の方
法により製造した。 粘着剤溶液の固形分100部に対し20部のニフエ
ジピンを含む粘着剤溶液の中に、中空糸試料(1)を
攪拌浸漬した状態で一夜放置した後、中空試料(1)
をひき上げ、酢酸エチルの中を１秒以内で通過し
た後、40℃で６時間乾燥した。さらにこのニフエ
ジピンと粘着剤を含む中空糸試料について再度上
記の操作をくり返し、ニフエジピンを含む粘着剤
を充填した中空糸試料を得た。 一方、5μのポリエチレンテレフタレートフイ
ルム〔第１図の裏打ち部材(1)〕の片面に粘着剤溶
液中の固形分100部に対し５部の日局黄色５号を
含有した粘着剤溶液を塗布し、60℃で２時間乾燥
し粘着層厚み100μとして着色剤含有粘着剤層
〔第１図の５〕を設けた後、裏打ち部材〔第１図
の裏打ち部材(2)〕として5μのポリエチレンテレ
フタレートフイルムを圧着した支持体〔第１図の
７〕を作つた。 該支持体の上にニフエジピンを含む粘着剤層を
充填した中空糸試料を置き、粘着剤の固形分100
部に対してニフエジピン10部を添加した粘着剤溶
液を塗布し40℃で６時間乾して厚み約200μであ
り、且つ粘着層中に中空繊維を埋没した粘着剤層
〔第１図の２〕を形成した。 この製剤を２cm×４cmに裁断し、体重約2.7Kg
のウサギの脱毛した背部に貼付し、12時間及び24
時間後の製剤中の残存ニフエジピンをガスクロマ
トグラフイ法で測定したところ、それぞれ76％、
53％であつた。 また同一組成の製剤を別に２cm×４cmに裁断
し、剥離シート〔第１図の４〕をとりつけ室内照
明下に放置したものの、24時間後のニフエジピン
残存量は99.7％であつた。

【表】 実施例１及び２の製剤においては、取扱い性及
び皮膚刺激性の問題はなかつた。引用例１及び２
の製剤においては、48時間貼付後に紅緻が認めら
れた。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の徐放化製剤で、実施例３で得
られる製剤の断面図の例示である。 １……裏打ち部材(1)、２……粘着剤層、３……
外周方向に貫通した孔を有する中空繊維、４……
剥離シート、５……着色剤含有粘着剤層、６……
裏打ち部材(2)、７……支持体。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 外周方向に貫通した孔を有し、該孔の繊維横
   断面積に占める割合は、中空部分を除いた繊維横
   断面積の１〜50％であるポリエチレンテレフタレ
   ートからなり、かつ編物の形態にある中空繊維で
   あつて該中空繊維の中空部分に薬物を含有せしめ
   た中空繊維を含む粘着剤層と、該層を支持する支
   持体とから主としてなる経皮投与用徐放化製剤。 ２ 中空繊維が、中空繊維断面全体に散在し繊維
   軸方向に配列し且つその少なくとも１部は中空部
   分まで貫通している微細孔を有する、中空繊維で
   ある特許請求の範囲第１項記載の経皮投与用徐放
   化製剤。 ３ 薬物が、冠血管拡張剤である特許請求の範囲
   第１項又は第２項に記載の経皮投与用徐放化製
   剤。 ４ 粘着剤層がアクリル系樹脂からなる特許請求
   の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の経皮
   投与用徐放化製剤。 ５ 外周方向に貫通した孔を有し、該孔の繊維横
   断面積に占める割合は、中空部分を除いた繊維横
   断面積の１〜50％であるポリエチレンテレフタレ
   ートからなり、かつ編物の形態にある中空繊維の
   中空部分に薬物を含有せしめてなる徐放化製剤。