JPH0374672B2

JPH0374672B2 -

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Publication number: JPH0374672B2
Application number: JP62079688A
Authority: JP
Priority date: 1987-04-02
Filing date: 1987-04-02
Publication date: 1991-11-27
Also published as: JPS63246374A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は優れた抗アレルギー作用を有するピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン化合物の製造法に関
する。更に詳しくは下記一般式［］：（式中、R¹は水素原子又は水酸基を表わし、
R²は水素原子又は炭素数１〜４個のアルカノイ
ル基を表わし、R³は水素原子、炭素数１〜４個
のアルキル基又はアリル基を表わす。）で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン化合
物（以下単に「ピリドピリミジン化合物［］」
と略す）の製造法に関する。

従来の技術上述のピリドピリミジン化合物［］は、公知
文献未記載の新規な化合物であり、従つて、かか
る化合物の製造を目的とする方法は未だ知られて
いない。

発明が解決しようとする問題点本発明者らほかは、特願昭60−219126号におい
て、９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
ｎ−プロピルフエノキシ）メチル］−３−（1H−
テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オン（以下「化合物ａ」
と仮称する）の製造法として、９−［（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキ
シ）メチル］−３−シアノ−4H−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オンと適当なアジ化水素
酸塩とを反応させ、テトラゾール環を形成させて
得る方法をすでに呈示している。

本発明は化合物ａの別途製造法に関わるととも
に、化合物ａの周辺化合物をも含めた新規な製造
法を提供せんとするものである。

問題点を解決するための手段本発明の要旨は、３−［３−（無置換乃至三置換
フエノキシ）メチル−２−ピリジル］アミノ−２
−シアノアクリル酸エステルとアジ化水素酸塩と
を反応させ、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン環
縮合と同時にテトラゾール環形成をも図ることに
ある。

本発明を具体的に説明する。本発明方法によれ
ば、下記一般式［］：（式中、R¹は水素原子又は水酸基を表わし、
R²は水素原子又は炭素数１〜４個のアルカノイ
ル基を表わし、R³は水素原子、炭素数１〜４個
のアルキル基又はアリル基を表わし、R⁴はメチ
ル基又はエチル基を表わす。）で示されるアクリル酸エステル化合物を、アジ化
水素酸塩と反応させることにより、ピリドピリミ
ジン化合物［］を製造することができる。

R²で表わされるアルカノイル基としては、ア
セチル基、プロピオニル基又はブチリル基が、
R³で表わされるアルキル基としては、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基が夫々挙げられる。R²及びR³は、ベ
ンゼン環の２、４、５又は６位のいずれの位置に
置換してもよいが、R²は４位に、R³は２位に
夫々置換するのが最も望ましい。

使用するアジ化水素酸塩としては、アジ化アル
ミニウム、アジ化スズもしくはアジ化チタン、又
はアジ化ナトリウムもしくはアジ化カリウムなど
のアジ化アルカリ金属と塩化アルミニウムもしく
は塩化スズなどのルイス酸との組合せが挙げられ
る。本明細書において、アジ化水素酸塩という意
味には、ここでいうアジ化アルカリ金属とルイス
酸との組合せも包含する。アジ化水素酸塩の使用
量は、アクリル酸エステル化合物［］に対し、
１〜30倍モル量、望ましくは１〜10倍モル量とす
る。ただし、アジ化アルカリ金属とルイス酸との
組合せを用いる場合には、ルイス酸はアクリル酸
エステル化合物［］に対し、１〜16倍モル量、
望ましくは１〜10倍モル量とし、アジ化アルカリ
金属はルイス酸の使用量に対し、１〜12倍モル
量、望ましくは１〜４倍モル量とする。

反応溶媒としては、テトラヒドロフラン又はテ
トラヒドロフランとジオキサンとの混合液が挙げ
られる。反応は０〜100℃、望ましくは30〜70℃
で１〜24時間、加熱することにより行なう。

反応液からのピリドピリミジン化合物［］の
分離は、酸処理、カラムクロマトグラフイー又は
適当な溶媒による再結晶などを適宜組合せて行な
う。

原料となるアクリル酸エステル化合物［］
は、下記一般式［］：（式中、R¹、R²及びR³は前記と同意義であ
る。）で示されるアミノピリジン化合物を、メトキシメ
チレンシアノ酢酸メチル又はエトキシメチレンシ
アノ酢酸エチルなどのアルコキシメチレンシアノ
酢酸エステルと反応させることにより製造するこ
とができる。

アルコキシメチレンシアノ酢酸エステルの使用
量は、アミノピリジン化合物［］に対し、１〜
10倍モル量、望ましくは１〜５倍モル量とする。

反応は無溶媒又は反応溶媒中、80〜150℃、望
ましくは100〜120℃で１〜24時間、加熱すること
により行なう。反応溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン又はキシレンが挙げられる。

反応液からのアクリル酸エステル化合物［］
の分離は、上述のピリドピリミジン化合物［］
の分離方法とほぼ同様に操作して行なう。

作用及び発明の効果本発明方法による化合物ａの製造は、ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン環縮合とテトラゾール
環形成を同時に達成できることから、特願昭60−
219126号に記載された方法に比べ、９−［（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエ
ノキシ）メチル］−３−シアノ−4H−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得る工程
を結果的に省略することができ、化合物ａの製造
工程の相対的短縮が可能となる。また、化合物ａ
を含め、本発明方法により製造されるピリドピリ
ミジン化合物［］は、ロイコトリエンD₄に代
表されるアナフイラキシー遅反応性物質（Slow
reacting Substance of anaphylaxis）に対して
良好な拮抗作用を有し、この物質に起因するＩ型
アレルギー疾患の治療薬として利用できるもので
ある。

本発明方法を実施例をもつて更に説明する。

実施例１（ａ工程） 4′−［３−（２−アミノ）ピリジル］メトキシ−
2′−ヒドロキシ−3′−ｎ−プロピルアセトフエノ
ン3.30g（10.99ミリモル）、エトキシメチレンシア
ノ酢酸エチル1.86g（10.99ミリモル）及びトルエ
ン100mlの混合物を10時間加熱還流した。冷後、
反応溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒はクロロ
ホルム）に付して精製した。目的物を含む分画液
を採取し、これを減圧乾固したのち残渣をエタノ
ールより再結晶し、３−［３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキシ）メ
チル−２−ピリジル］アミノ−２−シアノアクリ
ル酸エチルを白色結晶として3.35g（収率72％）得
た。この結晶の融点は144〜146℃であつた。

赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 2200、1700、1630 元素分析値（C₂₃H₂₅N₃O₅として）：理論値（％）；Ｃ、65.24H、5.95N、9.92 実測値（％）；Ｃ、65、10H、5.89N、9.85 （ｂ工程）テトラヒドロフラン100mlに無水塩化アルミニ
ウム4.70g（35.25ミリモル）、アジ化ナトリウム
4.55g（69.99ミリモル）を加え、これに３−［３−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロ
ピルフエノキシ）メチル−２−ピリジル］アミノ
−２−シアノアクリル酸エチル2.10g（4.96ミリモ
ル）を添加し５時間還流した。冷後、反応液を水
にて希釈したのち希塩酸にて酸性とし、析出した
沈澱を濾過、水洗、乾燥し、ついでジメチルホル
ムアミドで再結晶し、９−［（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキシ）メチ
ル］−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを
白色結晶として1.16g（収率56％）得た。この結晶
の融点269〜271℃（分解）であつた。

赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3240、1680、1625、1270 元素分析値（C₂₁H₂₀N₆O₄として）：理論値（％）；Ｃ、59.99H、4.80N、19.99 実測値（％）；Ｃ、59.83H、4.75N、19.88 実施例２（ａ工程） 4′−［３−（２−アミノ）ピリジル］メトキシ−
2′−ヒドロキシ−3′−ｎ−プロピルアセトフエノ
ン（10.99ミリモル）を、3′−アリル−4′−［３−
（２−アミノ）ピリジル］メトキシ−2′−ヒドロ
キシアセトフエノン（10.99ミリモル）に変更し
た以外は実施例１のａ工程とほぼ同様に操作し、
３−［３−（４−アセチル−２−アリル−３−ヒド
ロキシフエノキシ）メチル−２−ピリジル］アミ
ノ−２−シアノアクリル酸エチルを白色粉末とし
て3.01g（収率65％）得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 2200、1700、1625 （ｂ工程）実施例１のｂ工程において、３−［３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエ
ノキシ）メチル−２−ピリジル］アミノ−２−シ
アノアクリル酸エチル（4.96ミリモル）を、３−
［３−（４−アセチル−２−アリル−３−ヒドロキ
シフエノキシ）メチル−２−ピリジル］アミノ−
２−シアノアクリル酸エチル（4.96ミリモル）に
変更した以外はほぼ同様に操作し、９−［（４−ア
セチル−２−アリル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）メチル］−３−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４
−オンを白色結晶として1.10g（収率53％）得た。

融点：267〜270℃（分解；ジメチルホルムアミド
−エタノール混合液より再結晶）赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3270、1690、1635、1270 元素分析値（C₂₁H₁₈N₆O₄として）：理論値（％）；Ｃ、60.28H、4.34N、20.09 実測値（％）；Ｃ、60.41H、4.23N、20.21 実施例３（ａ工程） 4′−［３−（２−アミノ）ピリジル］メトキシ−
2′−ヒドロキシ−3′−ｎ−プロピルアセトフエノ
ン（10.99ミリモル）を、4′−［３−（２−アミノ）
ピリジル］メトキシ−2′−ヒドロキシアセトフエ
ノン（10.99ミリモル）に変更した以外は実施例
１のａ工程とほぼ同様に操作し、３−［３−（４−
アセチル−３−ヒドロキシフエノキシ）メチル−
２−ピリジル］アミノ−２−シアノアクチル酸エ
チルを白色粉末として3.20g（収率76％）得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 2200、1705、1625 （ｂ工程）実施例１のｂ工程において、３−［３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエ
ノキシ）メチル−２−ピリジル］アミノ−２−シ
アノアクリル酸エチル（4.96ミリモル）を、３−
［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）メチル−２−ピリジル］アミノ−２−シアノ
アクリル酸エチル（4.96ミリモル）に変更した以
外はほぼ同様に操作し、９−［（４−アセチル−３
−ヒドロキシフエノキシ）メチル］−３−（1H−
テトラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン−４−オンを白色結晶として、
1.17g（収率62％）得た。

融点：290〜295℃（分解；ジメチルホルムアミド
より再結晶）赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3230、1680、1625、1270 元素分析値（C₁₈H₁₄N₆O₄として）：理論値（％）；Ｃ、57.14H、3.73N、22.21 実測値（％）；Ｃ、56.95H、3.95N、22.09 実施例４（ａ工程） 4′−［３−（２−アミノ）ピリジル］メトキシ−
2′−ヒドロキシ−3′−ｎ−プロピルアセトフエノ
ン（10.99ミリモル）を、２−アミノ−３−（４−
ｎ−プロピルフエノキシ）メチルピリジン
（10.99ミリモル）に変更した以外は実施例１のａ
工程とほぼ同様に操作し、２−シアノ−３−［３
−（４−ｎ−プロピルフエノキシ）メチル−２−
ピリジル］アミノアクリル酸エチルを白色粉末と
して2.34g（収率58％）得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 2200、1705 （ｂ工程）実施例１のｂ工程において、３−［３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエ
ノキシ）メチル−２−ピリジル］アミノ−２−シ
アノアクリル酸エチル（4.96ミリモル）を、２−
シアノ−３−［３−（４−ｎ−プロピルフエノキ
シ）メチル−２−ピリジル］アミノアクリル酸エ
チル（4.96ミリモル）に変更した以外はほぼ同様
に操作し、９−［（４−ｎ−プロピルフエノキシ）
メチル］−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
ンを白色結晶として0.58g（収率32％）得た。

融点：270〜273℃（分解；酢酸より再結晶）赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3220、1675、1585、1270 元素分析値（C₁₉H₁₈N₆O₄として）：理論値（％）；Ｃ、62.97H、5.01N、23.19 実測値（％）；Ｃ、63.10H、4.95N、23.30 実施例５（ａ工程） 4′−［３−（２−アミノ）ピリジル］メトキシ−
2′−ヒドロキシ−3′−ｎ−プロピルアセトフエノ
ン（10.99ミリモル）及びエトキシメチレンシア
ノ酢酸エチル（10.99ミリモル）及びエトキシメ
チレンシアノ酢酸エチル（10.99ミリモル）を、
２−アミノ−３−（２−ｎ−プロピルフエノキシ）
メチルピリジン（10.99ミリモル）及びメトキシ
メチレンシアノ酢酸メチル（32.97ミリモル）に
変更した以外は実施例１のａ工程とほぼ同様に操
作し、２−シアノ−３−［３−（２−ｎ−プロピル
フエノキシ）メチル−２−ピリジル］アミノアク
リル酸メチルを白色粉末として2.89g（収率75％）
得た。

赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 2200、1705 （ｂ工程）実施例１のｂ工程において、３−［３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエ
ノキシ）メチル−２−ピリジル］アミノ−２−シ
アノアクリル酸エチル（4.96ミリモル）を、２−
シアノ−３−［３−（２−ｎ−プロピルフエノキ
シ）メチル−２−ピリジル］アミノアクリル酸メ
チル（4.96ミリモル）に変更した以外はほぼ同様
に操作し、９−［（２−ｎ−プロピルフエノキシ）
メチル］−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−
4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オ
ンを白色結晶として1.31g（収率73％）得た。

融点：255〜260℃（分解；ジメチルホルムアミド
より再結晶）赤外線吸収スペクトル（KBr、cm^-1）： 3250、1670、1585、1270 元素分析値（C₁₉H₁₈N₆O₄として）：理論値（％）；Ｃ、62.97H、5.01N、23.19 実測値（％）；Ｃ、62.89H、5.09N、23.23 そのほか上述の実施例１のａ及びｂ工程に夫々
準じて以下に列記する化合物も製造した。

◎３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−メチルフエノキシ）メチル−２−ピリジル］
アミノ−２−シアノアクリル酸エチル。

９−［（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
メチルフエノキシ）メチル］−３−（1H−テト
ラゾール−５−イル）−4H−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン−４−オン。

◎２−シアノ−３−［３−（３−ヒドロキシフエノ
キシ）メチル−２−ピリジル］アミノアクリル
酸エチル。

９−［（３−ヒドロキシフエノキシ）メチル］
−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

◎３−［３−（４−アセチルフエノキシ）メチル−
２−ピリジル］アミノ−２−シアノアクリル酸
エチル。

９−［（４−アセチルフエノキシ）メチル］−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

◎３−［３−（４−ブチリルフエノキシ）メチル−
２−ピリジル］アミノ−２−シアノアクリル酸
エチル。

９−［（４−ブチリルフエノキシ）メチル］−
３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

◎３−［３−（４−アリルフエノキシ）メチル−２
−ピリジル］アミノ−２−シアノアクリル酸エ
チル。

９−［（４−アリルフエノキシ）メチル］−３
−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

◎３−［３−（２−ｎ−ブチルフエノキシ）メチル
−２−ピリジル］アミノ−２−シアノアクリル
酸メチル。

９−［（２−ｎ−ブチルフエノキシ）メチル］
−３−（1H−テトラゾール−５−イル）−4H−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン。

◎３−［３−（２−アリル−３−ヒドロキシフエノ
キシ）メチル−２−ピリジル］アミノ−２−シ
アノアクリル酸エチル。

９−［（２−アリル−３−ヒドロキシフエノキ
シ）メチル］−３−（1H−テトラゾール−５−
イル）−4H−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
−４−オン。

◎２−シアノ−３−（３−フエノキシメチル−２
−ピリジル）アミノアクリル酸エチル。

９−フエノキシメチル−３−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）−4H−ピリド［１，２−ａ］
ピリミジン−４−オン。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：（式中、R¹は水素原子又は水酸基を表わし、
R²は水素原子又は炭素数１〜４個のアルカノイ
ル基を表わし、R³は水素原子、炭素数１〜４個
のアルキル基又はアリル基を表わし、R⁴はメチ
ル基又はエチル基を表わす。）で示されるアクリル酸エステル化合物を、アジ化
水素酸塩と反応させることを特徴とする一般式：（式中、R¹，R²及びR³は前記と同意義であ
る。）で示されるピリド［１，２−ａ］ピリミジン化合
物の製造法。