JPH0383924A - 経皮投与用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、１−（２−エトキシエチル）−２−（ヘキサ
ヒドロ−４−メチル−１）１−１．４−ジアゼビン−１
−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの経皮投与用組成
物に関する。

［従来の技術］ １−（２−エトキシエチル）−２−（ヘキサヒドロ−４
−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼビン−１−イル）−１
Ｈ−ベンズイミダゾール（以下、エメダスチンと呼ぶ）
は下式 で示される化合物であって、ヒスタミンに対し強い拮抗
作用を有し、ヒスタミンに起因する疾患、例えばアレル
ギー性気管支喘息、アレルギー性皮膚疾患およびアレル
ギー性鼻炎などの予防および治療薬として有用な化合物
である（米国特許４４３０３４３号参照）。

エメダスチンまたはその薬学的に許容される塩を含有す
る経皮剤については、通常の基剤を用いて軟膏が調製し
得ると上記米国特許に開示され、エメダスチン・２フマ
ル酸塩とポリエチレングリコールとよりなる軟膏が実施
例に記載されている。

［発明が解決しようとする課題］ 上記の、エメダスチン・２フマル酸塩とポリエチレング
リコールとよりなる軟膏は、例えばアレルギー性皮膚疾
患に対する局所治療には適しているが、この、軟膏では
エメダスチンの経皮吸収性が充分とは言えない（後記試
験例１〜２参照）ので、エメダスチンの全身作用による
治療、例えばアレルギー性気管支喘息の治療には適当と
は言い難い。

本発明者等は全身作用を目的とするエメダスチンの経皮
投与用組成物、すなわちエメダスチンの経皮吸収性が良
好な、経皮投与用組成物を提供すべく検討した。本発明
の目的は、エメダスチンの経皮吸収性に優れた経皮投与
用組成物を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 種々検討の結果、本発明者等はエメダスチンと、脂肪族
モノカルボン酸低級アルキルエステルまたは脂肪族ジカ
ルボン酸ジ低級アルキルエステルとよりなる組成物を経
皮投与すると、エメダスチンの経皮吸収性が優れること
を見出し本発明を完成した。

本発明の組成物は、エメダスチンと上記エステル類とを
室温で、要すれば加温下に混合攪拌して調製することが
出来る。

なお、本発明の組成物は、エメダスチンの薬学的に許容
される塩と前記エステル類との混合物に、エメダスチン
の薬学的に許容される塩に対して約１当量のトリエタノ
ールアミン、エタノールアミン等の有機塩基、あるいは
水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の水溶
液を添加混合して調製することも出来る。

脂肪族モノカルボン酸低級アルキルエステルとしては、
その総炭素数が８〜２２の脂肪族飽和モノカルボン酸低
級アルキルエステルおよびオレイン酸低級アルキルエス
テルが好ましい、これらエステルには例えば、オクタン
酸エチル、デカン酸エチル、ヘキサン酸エチル、ラウリ
ン酸エチル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプ
ロピル、ミリスチン酸ブチル、バルミチン酸イソプロピ
ル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸メチル、オレイン
酸エチル、オレイン酸ブチル等を挙げることが出来る。

脂肪族ジカルボン酸ジ低級アルキルエステルとしては、
総炭素数が１０〜１４のものが好ましく、例えばセバシ
ン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、スペリン酸
ジエチル、アジピン酸ジエチル等を挙げることが出来る
。

上記エステル類は、１ｆ！でまたは２種以上を混合して
使用することも出来る。そしてその使用量は、エメダス
チンに対し、通常、重量比で０．５〜２０倍、好ましく
は２〜１０倍である。

本発明の組成物は常温で液状でありこれをそのまま経皮
剤として使用することが出来るが通常の医薬添加物と混
合し、油性軟膏、ゲル剤あるいはクリーム等の軟膏に製
剤化して使用する事も出来る。

油性軟膏は、本発明組成物と例えばワセリン、プラスチ
ベースの　（日本スクイブ社製）、ポロイド＠（先方製
薬社製）、シリコーンフルイド（ダウコーニング社製）
などの通常の油脂性基剤とを混合して製造する事が出来
る。

ゲル化剤は、本発明組成物と例えば、カルボキシメチル
セルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニル
ポリマー等の水溶性高分子と適量の水とを混合して製造
する事が出来る。

クリームは、本発明組成物と例えば、ステアリルアルコ
ール等の高級アルコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の
界面活性剤、ワセリン、プロピレングリコールおよび適
量の水等とを混合して製造することが出来る。

また、本発明組成物をエタノール、イソプロピルアルコ
ール、アセトン等の揮発性有機溶媒に溶解しローション
あるいは噴霧剤に製剤化して使用することも出来る。

なお、上記各製剤には必要に応じ、バラオキシ安息香酸
メチル、バラオキシ安息香酸ブチル、バラオキシ安息香
酸プロピル等の防腐剤を添加する事も出来る。

本発明組成物、および本発明組成物を含有する油性軟膏
、ゲル剤、クリーム、ローション、噴霧剤は、その形態
に応じて上皮に塗布あるいは噴霧することにより経皮投
与される。

投与量は、患者の年齢、体重、症状等により異るが、通
常、成人に対してエメダスチンとして１回当り１〜５０
Ｉｌ１ｇの量を、２〜５０ｃｍ２の面積の上皮に１日１
〜３回あるいは２日に１回投与する。

［発明の効果］ 本発明組成物は公知の組成物に比べてエメダスチンの経
皮吸収性に：優れている。

例えば、経皮吸収性の評価方法として、摘出した皮膚を
拡散セル間に挿入し、これを透過する薬物量を測定し判
定する方法（以下、拡散セル法と呼ぶ）が汎用されてい
るので、この方法で試験したところ、本発明の組成物は
公知の組成物に比べて優れた皮膚透過性を示した（後記
試験例１参照）。

さらに、本発明組成物をウサギに経皮投与したところ、
本発明組成物は公知の組成物に比べてエメダスチンの良
好な経皮吸収性を示しく後記試験例２参照）、全身作用
を目的とする経皮投与用組成物として優れていることが
確認された。

従って、本発明組成物、および本発明組成物を含有する
経皮剤は、アレルギー性皮膚疾患の局所治療ばかりでな
く、ヒスタ亙ンに起因する各種アレルギー疾患の全身的
な治療に有用である。

以下試験例を挙げて本発明を説明する。

ｇエ　皮膚透過試験（拡散セル法） １）検体 実施例１〜１１の組成物および比較例１〜２の組成物 ２）試験方法 Ｗｌｓｔｅｒ系雑性ラットの腹部皮膚を剪毛して１日後
に摘出し、垂直型拡散セル（にｅｒｃｓ。

Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社製、有効面積８Ｃ１）に装着
して試験した。レセプター液には等強化したリン酸１１
衝液４５ｍ１（ｐＨ７，４）を用いた。ドナー側には検
体１ｇ　　（エメダスチンとして２００ｍｇ　）を投与
した。セル温度を３７℃に保ち、投与６時間後にレセプ
ター液を０．１■ｌ採取し、エメダスチン濃度を下記条
件の高速液体クロマトグラフィーにより定量した。

次いで、このエメダスチン濃度とレセプター液量から６
時間に皮膚を透過したエメダスチン量を求めた。

高速液体クロマトグラフィー条件 ・カラム：　Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　００５　［１５０ｍｗ
　Ｘ　４．６１１ｎ＋。

５μｍ、ガスクロ工業（株）製］ ・溶離液ニリン酸二ナトリウム３．９ｇおよびラウリル
硫酸ナトリウム２．５ｇを水１０１００Ｏ＆：ｔｒｉ解
しリン酸でｐ）１２．４に調整した溶液１容とアセトニ
トリル１容との混合溶液 ・カラム温度＝４０℃ ・流速：　１．４ａｌ／分 ・検出方法：　Ｕ　Ｖ　２８０ｎｏ＋に於ける吸光度測
定３）試験結果 第１表 上記の結果から本発明の組成物が公知組成物（比較例１
および比較例２の組成物）に比べて皮膚透過性に優れて
いる事、すなわちエメダスチンの経皮吸収性に優れてい
ることが明らかである。

Ｌ牲亘ユ　経皮吸収性試験 １）検体 実施例５、実施例８および比較例１の組成物２）試験方
法 ２４時時間量した日本在来白色家兎（１群３例）の左耳
介内側（船状窩側）　１５ｃｓ＋’に、実施例５、実施
例８あるいは比較例１の組成物を塗布することにより経
皮投与した（エメダスチンとしての投与量、ＬＬ、３Ｂ
／ｋｇ）、その後、右耳介静脈より経時的に採血し、ヘ
パリンを加え遠心分離して血漿を得た。血漿中のエメダ
スチン濃度を浜田等の方法（Ｃｈｔｓ、Ｐｈａｒｍ、Ｂ
ｕｌｌ　、３４％、１１６８頁、　１９８６年参照）に
従って、ガスクロマトグラフィーにより定量した。

３）試験結果 エメダスチンの血漿中濃度（それぞれ１群３例の平均値
）の経時推移を第１図に示す、第１図において曲線ａは
実施例５の組成物を経皮投与した時のエメダスチンの血
漿中濃度の経時推移を示し、曲線すは実施例８の組成物
を投与した時のそれを、そして曲線Ｃは比較例１の組成
物を投与しに時のそれを示す。

また、血漿中濃度−時間曲線下面ｆｉｌ！　（＾ｌＩｃ
０−１２ｈ）を計算したところ、実施例５の組成物を投
与した場合は２１０４　ｎｇ−ｈ／ｍｌ、実施例８の組
成物を投与した場合は２５５１　ｎｇ−ｈ／ｍｌ、比較
例１の組成物を投与した場合はｌａｓ　ｎｇ−ｈ／鳳ｌ
であった。

この様に本発明の組成物は、家兎を用いた試験に於いて
も、比較組成物に比ベエメダスチンの極めて優れた経皮
吸収性を示す。

［実施例］ 以下、実施例および比較例を挙げて本発明を説明する。

実施例１ エメダスチン２ｇとオクタン酸エチル８ｇとを室温にて
混合し、２０重量％のエメダスチンを含有する液状の組
成物を得た。

実施例２〜１１ オクタン酸エチルのかわりに、それぞれ第２表に示すエ
ステルを用いる以外は実施例１と同様にして２０重量％
のエメダスチンを含有する実施例２〜１１の組成物を得
た。

第２表 比較例１ エメダスチン２ｇを、日本薬局方マクロゴール軟膏（ポ
リエチレングリコール４０００　５０　ｇとポリエチレ
ングリコール４００５０ｇとを６５℃に加温混合して製
する）８ｇに加え、６５℃で混合後室温まで冷却して２
０重量％のエメダスチンを含有する半固形の組成物を得
た。

比較例２ エメダスチン２ｇのかわりに工、メダスチン・２フマル
酸塩３．５ｇを使用する以外は比較例１の場合と同様に
してエメダスチン・２フマル酸塩を含有する組成物を得
た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の組成物あるいは比較例の組成物をウ
サギに経皮投与した時のエメダスチンの血漿中濃度の経
時推移を示す図である０図中、曲線ａは実施例５の組成
物を経皮投与した時のエメダスチンの血漿中濃度の経時
推移を示し、曲線すは実施例８の組成物を投与した時の
それを、そして曲線Ｃは比較例１の組成物を投与した時
のそれを示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）１−（２−エトキシエチル）−２−（ヘキサヒド
   ロ−４−メチル−１Ｈ−１，４−ジアゼビン−１−イル
   ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールと、脂肪族モノカルボン
   酸低級アルキルエステルまたは脂肪族ジカルボン酸ジ低
   級アルキルエステルとよりなる経皮投与用組成物。